專利名稱：含有3,3－取代的二氫吲哚衍生物的避孕組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及聯(lián)合施用黃體酮受體拮抗劑和孕激素或雌激素，或兩者的療法。
背景技術(shù)：
細胞內(nèi)受體(IR)形成一類結(jié)構(gòu)相關(guān)的基因調(diào)節(jié)劑，稱為“配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子”(R.M.Evans，Science，240，889，1988)。類固醇受體家族是IR家族的一個亞類，包括黃體酮受體(PR)、雌激素受體(ER)、雄激素受體(AR)、糖皮質(zhì)激素受體(GR)和鹽皮質(zhì)激素受體(MR)。
對PR而言天然激素或配體是類固醇黃體酮，但也合成了化合物如甲羥孕酮醋酸酯或左炔諾孕酮作為配體。一旦細胞周圍的液體中存在配體，配體就通過被動擴散穿過膜，并與IR結(jié)合產(chǎn)生受體/配體復(fù)合物。這種復(fù)合物與細胞DNA中存在的特異性基因啟動子結(jié)合。一旦結(jié)合于DNA，該復(fù)合物就調(diào)節(jié)mRNA和該基因編碼的蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。
將結(jié)合于IR且模擬天然激素作用的化合物稱為促效劑，而抑制激素作用的化合物稱為拮抗劑。
PR拮抗劑可用于避孕。在這種情況下它們可以單獨給予(Ulmann等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，261，248，1995)，也可與PR促效劑聯(lián)用(Kekkonen等人，F(xiàn)ertilityand Sterility，60，610，1993)或與部分ER拮抗劑(如他莫昔芬)聯(lián)用(WO96/19997，1996年7月4日出版)。
PR拮抗劑可以用于治療激素依賴性乳腺癌(Horwitz等人，Horm.Cancer，283，出版商Birkhaeuser，Boston，Mass編著Vedeckis)和子宮和卵巢癌。PR拮抗劑還可用于治療非惡性慢性病如纖維瘤(Murphy等人，J.Clin.Endo.Metab.，76，513，1993)和子宮內(nèi)膜異位(Kettel等人，F(xiàn)ertility and Sterility，56，402，1991)。PR拮抗劑還可用于激素替代治療，與部分ER拮抗劑(如他莫昔芬)聯(lián)用治療絕經(jīng)后的患者(US5719136)。已顯示在激素依賴性前列腺癌模型中，PR拮抗劑(如米非司酮和奧那司酮)是有效的，表明它們可用于治療男性的這類疾病(Michna等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，761，224，1995)。
Jones等人(美國專利號5,688,810)描述的化合物是PR拮抗劑二氫喹啉A。 Jones等描述了作為PR配體的烯醇醚B(美國專利號5,693,646)。 Jones等人描述了作為PR配體的化合物C(美國專利No.5,696,127)。 Zhi等人描述了作為PR拮抗劑的內(nèi)酯D、E和F(J.Med.Chem.，41，291，1998)。

DE FZhi等人描述了作為PR拮抗劑的醚G(J.Med.Chem.，41，291，1998)。 Combs等人公開了作為PR配體的酰胺H(J.Med.Chem.，38，4880，1995)。 Perlman等人描述了作為PR配體的維生素D類似物I(Tet.Letters，35，2295，1994)。 Hamann等人描述了PR拮抗劑J(Ann.N.Y. Acad.Sci.，761，383，1995). Chen等人描述了PR拮抗劑K(Chen等人POI-37，16thInt.Cong.Het.Chem.，Montana，1997)。 Kurihari等人描述了PR配體L(J.Antibiotics，50，360，1997)。 Elliott(Smith Kline Beecham)公開了通用的二氫吲哚M作為可能的內(nèi)皮素受體拮抗劑(WO 94/14434)。該專利未公開二氫吲哚，并缺少合適的5-芳基取代，如CN和NO2。 R1，R10，P1和P2＝H，1-8C烷基，Phn＝0R3＝HR2＝HR4＝Ar(取代的)其中R4＝H，Ar，R11，OH，1-5C烷氧基(最佳被OH、OMe或鹵素取代)，-S(O)qR11，N(R6)2，XR11，鹵素或NHCOR6；X＝(CH2)n，O，NR6或S(O)q；n＝0-6；q＝0-2；R6＝H或1-4C烷基；R11＝1-8C烷基，2-8C鏈烯基或2-8C炔基(全部最佳取代)；Ar＝(i)被苯基或(a)或(b)苯并稠合基團；或(ii)萘基，吲哚基，吡啶基，噻吩基，噁唑啉基，噁唑基，噻唑基，異噻唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，咪唑基，咪唑烷基，噻唑烷基，異噁唑基，噁二唑基，噻二唑基、嗎啉基，哌啶基，吡咯基或嘧啶基，它們都優(yōu)選被一個或多個R1或R2基團取代。 A＝CO或(C(R6)2)mB＝CH2或O美國專利號5,521,166(Grubb)指出周期激素療法包括抗孕激素和孕激素，其中改變抗孕激素的存在或不存在，施用孕激素。還提供了使用雌激素2-4日來防止穿破性出血。
發(fā)明描述本發(fā)明提供了利用抗孕藥聯(lián)合一種或多種促孕藥的組合治療和劑量方案。本發(fā)明還提供了將這些抗孕藥和促孕藥與雌激素(如乙炔雌二醇)聯(lián)用的治療方法和劑量方案。
可將這些療法和組合給予哺乳動物，以引起避孕或治療和/或預(yù)防繼發(fā)性閉經(jīng)、功能失調(diào)性出血、子宮平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜異位；多囊性卵巢綜合征，子宮粘膜、卵巢、乳腺、結(jié)腸、前列腺的癌和腺癌。本發(fā)明的其他用途包括刺激食物攝取。本文用于治療和/或預(yù)防上述情況或疾病的用途包括，根據(jù)本發(fā)明連續(xù)施用或定期不連續(xù)施用，使得有效劑量最小或副作用或周期性經(jīng)血最少。
本發(fā)明的避孕用途包括，將抗孕激素與雌激素或孕激素或兩者聯(lián)用，一起施給(優(yōu)選口服)育齡婦女。這些給藥方案宜連續(xù)進行28天，在該周期的最終期間不施用孕激素、雌激素或抗孕激素。
在周期頭14-24日，這些組合中的孕激素可單獨給予或聯(lián)合雌激素給予，給予的孕激素劑量范圍在促孕活性上相當(dāng)于每日約35-150微克左炔諾孕酮，較佳的相當(dāng)于每日約35-100微克左炔諾孕酮。然后在第14-24日之間的周期日開始單獨給予抗孕激素或聯(lián)合雌激素給予抗孕激素，持續(xù)1-11日。這些組合中的抗孕激素可以每日約2-50微克的劑量給予，雌激素可以每日約10-35微克的劑量給予。在口服給藥中，含有28片片劑的包裝或藥盒將包括在不給予抗孕激素或孕激素或雌激素的那些日子所給予的安慰劑片劑。
在本發(fā)明的一個較佳實施方案中，可在28日周期的頭18-21日單獨或聯(lián)合雌激素給予本發(fā)明的孕激素，然后單獨或聯(lián)合雌激素給予抗孕激素，持續(xù)1-7日。
本發(fā)明的組合物和制劑中使用的雌激素優(yōu)選是乙炔雌二醇。
本發(fā)明中有用的促孕藥包括，但不限于左炔諾孕酮、炔諾孕酮、去氧孕烯、3-酮去氧孕烯、炔諾酮、孕二烯酮、乙酸炔諾酮、諾孕酯、奧沙孕酮(osaterone)、乙酸環(huán)丙孕酮、曲美孕酮(trimegestone)、地諾孕素、屈螺利酮(drospirenone)、諾美孕酮或(17-脫乙?；?諾孕酯。用于本發(fā)明組合中的較佳孕激素是左炔諾孕酮、孕二烯酮和曲美孕酮。
本發(fā)明的在28日周期內(nèi)經(jīng)口給藥的方案例子包括，在前21日單獨給予促孕藥，其日劑量在促孕活性上相當(dāng)于約35-100微克的左炔諾孕酮。然后在第22-24日以日劑量為約2-50毫克給予本發(fā)明的抗孕激素化合物，然后在第25-28日不給藥或給予安慰劑。最佳的是，將日劑量的各有關(guān)活性組分合并成組合的單個日劑量單位中，28日周期每日一個單位，共28個日單位。
在另一方案中，前21日可共同給予促孕藥(日劑量在促孕活性上相當(dāng)于約35-150微克左炔諾孕酮，較佳的是相當(dāng)于約35-100微克左炔諾孕酮)和雌激素(如乙炔雌二醇，日劑量范圍約10-35微克)。在這之后可如上所述在第22-24日給予日劑量約2-50毫克的抗孕激素，然后在第25-28日不給藥或給予安慰劑。
本發(fā)明范圍中的其他方案包括在第1-21日聯(lián)合給予促孕藥和雌激素，所述促孕藥宜為左炔諾孕酮，其日劑量的促孕活性相當(dāng)于約35-100微克左炔諾孕酮，所述雌激素(如乙炔雌二醇)的日劑量范圍約為10-35微克。然后，在第22-24日聯(lián)合給予抗孕激素(2-50毫克/日)和雌激素(如乙炔雌二醇，其日劑量是約10-35微克)。在第25-28日，不給藥或給予安慰劑。
本發(fā)明還包括設(shè)計用于本發(fā)明所述方案的藥物制劑的藥盒或包裝。這些藥盒宜設(shè)計成用于在28日周期內(nèi)每日經(jīng)口給藥，較佳的是每日經(jīng)口給藥一次，并組織起來，以表明在28日周期的每日要服用的單份口服制劑或口服制劑的組合。較佳的是，各藥盒包括在指定的每日要服用的口服片劑，較佳的是一片口服片劑將含有標(biāo)明的各種組合的日劑量。
根據(jù)上述方案，一種28日藥盒可含有
a)用于開始階段的14-21個日劑量單位的促孕藥，其促孕活性相當(dāng)于約35-150微克左炔諾孕酮，較佳的是促孕活性相當(dāng)于約35-100微克左炔諾孕酮；b)用于第二階段的1-11個日劑量單位的本發(fā)明抗孕激素化合物，各日劑量單位含有日劑量約為2-50毫克的抗孕激素化合物；和b)第二部分，1-11個本發(fā)明抗孕激素化合物的每日劑量單位，各每日劑量單位含有每日劑量約2-50毫克的抗孕激素化合物；和c)可任選的，用于第三階段的周期剩余日的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑，其中未給予抗孕激素、孕激素或雌激素。
該試劑盒的優(yōu)選例可包括a)用于第一階段的21個日劑量單位的促孕藥，其促孕活性相當(dāng)于約35-150微克左炔諾孕酮，較佳的是促孕活性相當(dāng)于約35-100微克左炔諾孕酮；b)用于第二階段第22-24日的3個日劑量的本發(fā)明抗孕激素化合物，各日劑量單位含有日劑量約2-50毫克的抗孕激素化合物；和c)可任選的用于第三階段的4個日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑，用于第25-28日。
本發(fā)明另一種28日周期包裝方案或藥盒包含a)用于第一階段的18-21個含促孕藥和雌激素的日劑量單位，促孕藥的促孕活性相當(dāng)于約35-150微克左炔諾孕酮，較佳的是促孕活性相當(dāng)于約35-100微克左炔諾孕酮，作為雌激素的乙炔雌二醇的日劑量范圍約為10-35微克；和b)用于第二階段的有1-7個日劑量約為2-50毫克的本發(fā)明抗孕激素化合物的日劑量單位；和c)可任選的，用于28日周期剩余0-9日中每日的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑，其中未給予抗孕激素、孕激素或雌激素。
上述藥盒的一個較佳實施方案可包括a)用于第一階段的21個日劑量單位的促孕藥和雌激素，促孕藥的促孕活性相當(dāng)于約35-150微克左炔諾孕酮，較佳的是相當(dāng)于約35-100微克左炔諾孕酮，作為雌激素的乙炔雌二醇日劑量范圍約為10-35微克；和b)用于第二階段第22-24日的3個日劑量單位的抗孕激素，其每日給予劑量約為2-50毫克；和c)可任選的，用于第三階段第25-28日中每日的4個日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑。
本發(fā)明另一種28日包裝方案或藥盒包含
a)用于第一階段的18-21個日劑量單位，各單位含有本發(fā)明的促孕藥和乙炔雌二醇，促孕藥的日劑量在促孕活性上相當(dāng)于約35-150微克左炔諾孕酮，較佳的是相當(dāng)于約35-100微克左炔諾孕酮，乙炔雌二醇日劑量范圍約為10-35微克；和b)用于第二階段的1-7個日劑量單位，各日劑量單位含有濃度約2-50毫克的本發(fā)明抗孕激素化合物和濃度為約10-35微克的乙炔雌二醇；和c)可任選的，用于28日周期剩余0-9日中每日的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑，其中未給予孕激素、雌激素或抗孕激素。
上述包裝或藥盒的一個較佳實施方案包含a)用于第一階段的21個日劑量單位，各單位含有本發(fā)明的促孕藥和乙炔雌二醇，促孕藥的日劑量相當(dāng)于約35-150微克，優(yōu)選約35-100微克左炔諾孕酮的促孕活性，乙炔雌二醇的日劑量范圍是約10-35微克；和b)用于第二階段第22-24日的3個日劑量單位，各劑量單位含有濃度約2-50毫克的本發(fā)明抗孕激素以及濃度約10-35微克的乙炔雌二醇；和c)可任選的，用于第三階段第25-28日中每日的4個日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑。
在上述各方案和藥盒中，較佳的是，各方案中藥物活性成分的日劑量在每個特定給藥階段中是固定的。還應(yīng)理解，所述的日劑量單位以所述順序給予，第一階段后依次是第二和第三階段。為了與各方案一致，另外較佳的是藥盒還含有在周期最后幾日使用的所述安慰劑。另外，每個包裝或藥盒宜有藥物學(xué)上可接受的包裝，它具有對應(yīng)于28日周期每日的標(biāo)志，如本領(lǐng)域內(nèi)已知的帶標(biāo)記的泡罩包裝或帶刻度的給藥器包裝。
在該文中，術(shù)語抗孕藥、抗孕激素和黃體酮受體拮抗劑應(yīng)理解成同義詞。類似的，孕激素、促孕藥和黃體酮受體促效劑理解成具有相同活性的化合物。
這些劑量方案可作調(diào)節(jié)，以提供最佳的治療反應(yīng)。例如，根據(jù)治療情況，可每日以幾個分開的劑量給予每種成分，或按比例增加或減少劑量。在本文的描述中，所謂“日劑量單位”還可包括在周期每日過程中分開給予的劑量單位。
可用作本文所述藥盒、方法和方案中的抗孕藥的本發(fā)明的化合物，是具有式1的那些化合物 其中R1和R2各是選自以下的取代基H、烷基、取代的烷基；OH；O(烷基)；O(取代的烷基)；OAc芳基；可任選取代的芳基；雜芳基；可任選取代的雜芳基；烷芳基；烷基雜芳基；1-丙炔基；或3-丙炔基；其中或R1和R2合起來形成環(huán)，包括下列-CH2(CH2)nCH2-；-CH2CH2CMe2CH2CH2-；-O(CH2)mCH2-；O(CH2)pO-；-CH2CH2OCH2CH2-；-CH2CH2N(H或烷基)CH2CH2-；n是0-5的整數(shù)；m是1-4的整數(shù)；p是1-4的整數(shù)；或R1和R2一起構(gòu)成與＝C(CH3)2；＝C(C3-C6環(huán)烷基)、＝O或＝C(環(huán)醚)連接的雙鍵，其中環(huán)醚選自四氫呋喃基或六氫吡喃基；R3是H，OH，NH2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C6鏈烯基，炔基或取代的炔基，或CORA；RA是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；R4是H、鹵素、CN、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨烷基、或取代的C1-C6氨烷基；R5選自a)、b)或c)a)R5是如下所示的含有取代基X、Y和Z的三取代苯環(huán) X選自鹵素、OH、CN、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、取代的C1-C3烷硫基、S(O)烷基、S(O)2烷基、C1-C3氨烷基、取代的C1-C3氨烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含有1-3個雜原子的5或6元雜環(huán)、CORB、OCORB、或NRCCORB；RB是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RC是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；Y和Z分別選自以下的取代基包括H、鹵素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、或C1-C3烷硫基；或b)R5是5或6元環(huán)，含有1、2、或3個選自包括O、S、SO、SO2或NR6的雜原子，且含有1或2個各選自以下的獨立的取代基包括H、鹵素、CN、NO2、和C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、CORD、或NRECORD；RD是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RE是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；R6是H或C1-C3烷基；或c)R5是吲哚-4-基、吲哚-7-基或苯并2-噻吩基，該基團可被1-3個取代基任選取代，這些取代基選自鹵素、低級烷基、CN、NO2、低級烷氧基或CF3；其中R6和R7分別選自H、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、環(huán)己基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
式II描述了一組優(yōu)選的本發(fā)明抗孕激素化合物 其中R5是如下所示的含有取代基X和Y的二取代苯環(huán) X選自鹵素、CN、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含有1-3個雜原子的5元雜環(huán)或C1-C3硫代烷氧基；Y是4′或5′位上的取代基，選自H、鹵素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基或C1-C3烷硫基；或R5是具有如下結(jié)構(gòu)的5元環(huán) U是O、S、或NR6，R6是H、或C1-C3烷基、或C1-C4CO2烷基；X’選自鹵素、CN、NO2、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；Y’選自H、F、CN、NO2或C1-C4烷基；或R5是具有如下結(jié)構(gòu)的6元環(huán) X1是N或CX2；X2是鹵素、CN或NO2或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的化合物可含有不對稱碳原子，且本發(fā)明的一些化合物可含有一個或多個不對稱中心，并因此可以有光學(xué)異構(gòu)體和非對映體。雖然式I和II并未以立體化學(xué)顯示，但本發(fā)明包括此類光學(xué)異構(gòu)體和非對映體；以及消旋的和拆解的對映體純R和S立體異構(gòu)體；以及R和S立體異構(gòu)體的其他混合物和它們藥學(xué)上可接受的鹽。
本文所用的術(shù)語“烷基”指直鏈或支鏈飽和的含有1-8個碳原子的脂族烴類基團，優(yōu)選地為含有1-6個碳原子；“鏈烯基”包括含有至少1或2個碳碳雙鍵和2-8個碳原子的直鏈和支鏈烴基，較佳地含有2-6個碳原子；“炔基”包括含有至少1或2個碳碳三鍵和2-8個碳原子的直鏈和支鏈烴基，較佳地含有2-6個碳原子。
術(shù)語“取代的烷基”、“取代的鏈烯基”和“取代的炔基”指被一個或多個選自以下的取代基取代的上述烷基、鏈烯基和炔基鹵素、CN、OH、NO2、氨基、芳基、雜環(huán)、取代的芳基、取代的雜環(huán)、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、芳硫基。這些取代基可連接于烷基、鏈烯基或炔基基團的任何碳原子上，但條件是這種連接構(gòu)成穩(wěn)定的化學(xué)部分。
本文的術(shù)語“芳基”指芳族體系，可以是單環(huán)或稠合的或連接在一起的單或多芳環(huán)，從而稠合或連接環(huán)的至少一個部分形成共軛的芳系。芳基基團可包括(但不限制于)苯基、萘基、聯(lián)苯基、蒽基、四氫萘基、菲基。
術(shù)語“取代的芳基”指被1-4個選自以下的基團取代的上述芳基鹵素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基或芳硫基。
本文所用的術(shù)語“雜環(huán)”指穩(wěn)定的4-到7-元單環(huán)或穩(wěn)定的多環(huán)雜環(huán)，可以是飽和的、部分不飽和的或不飽和的，且由碳原子和選自以下的1-4個雜原子構(gòu)成N、O和S原子。N和S原子可以被氧化。雜環(huán)還可包括任何多環(huán)，其中任一上述雜環(huán)可稠合于芳環(huán)。該雜環(huán)可連接于任何雜原子或碳原子，但所生成的結(jié)構(gòu)必須是化學(xué)穩(wěn)定的。這些雜環(huán)包括如四氫呋喃、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌啶基、吖庚因基、吡咯烷基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、異噁唑基、嗎啉基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜和異喹啉基。
本文所用的術(shù)語“取代的雜環(huán)”指被以下1-4個取代的取代基上述雜環(huán)鹵素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、或芳基硫。本文所用的術(shù)語“烷硫基”指SR基團，其中R是含有1-8個碳原子的烷基或取代的烷基。本文所用的術(shù)語“烷氧基”指OR基團，其中R是含有1-8個碳原子的烷基或取代的烷基。本文的術(shù)語“芳氧基”指OR基團，其中R是如上定義的芳基或取代的芳基。本文的術(shù)語“烷基羰基”指RCO基團，其中R是烷基或取代的烷基，含有1-8個碳原子，優(yōu)選1-6個碳原子。本文的術(shù)語“烷基羧基”指COOR基團，其中R是烷基或取代的烷基，含有1-8個碳原子，優(yōu)選1-6個碳原子。術(shù)語“氨烷基”指仲胺或叔胺，其中烷基或取代的烷基含有1-8個碳原子，可以是相同的或不同的，且連接點是在氮原子上。術(shù)語“鹵素”指Cl、Br、F或I。
本發(fā)明的抗孕激素化合物可以由藥學(xué)上或生理學(xué)可接受的酸或堿衍生的鹽形式使用。這些鹽包括(但不限制于)與如下無機酸形成的鹽如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸，有機酸則指乙酸、草酸、丁二酸和順丁烯二酸。其他鹽包括與堿金屬或堿土金屬的鹽，如鈉、鉀、鈣或鎂，乙酯、氨基甲酸酯或其他常規(guī)的“前體藥物”的形式(當(dāng)給予這種形式時，在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成活性部分)。
當(dāng)本療法的活性化合物用于上述用途時，它們可與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑混合，如溶劑、稀釋劑等，而且可以如下形式口服給藥片劑、膠囊、可分散的粉末、顆?；驊腋∫?含有如約0.05-5％懸浮劑)、糖漿(含有如10-50％糖)、和酏劑(含有約20-50％乙醇)等，或以無菌可注射溶液或懸浮液形式(在等滲介質(zhì)中含有約0.05-5％懸浮劑)腸胃外給藥。這些藥物制劑可含有如與載體混合的約25-90％活性成分，更通常約為5％-60％(重量)間。
可通過口服以及靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下途徑給予本發(fā)明的這些藥物活性劑。固態(tài)載體包括淀粉、乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素、蔗糖和白陶土，而液態(tài)載體包括無菌水、聚乙二醇、非離子型表面活性劑和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，只要適應(yīng)于活性成分的特性和所需的給藥形式?？梢杂欣匕谥苽渌幬锝M合物中通常使用的佐劑包括如調(diào)味劑、色素、防腐劑和抗氧化劑如維生素E、維生素C、BHT和BHA。
從易于制備和給藥來看，優(yōu)選的藥物組合物是固態(tài)組合物，尤其是片劑和硬填充的或充液的膠囊?；衔锏目诜o藥是優(yōu)選的。
這些活性化合物也可腸胃外或腹腔內(nèi)給藥。也可在適當(dāng)混合有表面活性劑(如羥丙基纖維素)的水中制備這些活性化合物(游離堿或藥學(xué)上可接受的鹽)的溶液或懸浮液。還可在甘油、液體聚乙二醇和它們在油中的混合物中制備分散液。在普通儲存和使用條件下，這些制劑中含有防腐劑以防止微生物生長。
適應(yīng)于注射的藥物形式包括無菌水溶液或分散液和無菌粉末(用于臨時制備無菌注射溶液或分散液)。在所有情況中，這些形式必須是無菌的且必須是流體以易于注射器的使用。在制造和儲存條件下必須是穩(wěn)定的，且必須能抵抗微生物(如細菌和真菌)的污染影響。載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，含有如水、乙醇(如甘油、丙二醇和液態(tài)聚乙二醇)、它們的適當(dāng)混合物和植物油。
可按如下流程制備本發(fā)明的化合物如流程I所示，通常本發(fā)明的化合物可用適當(dāng)?shù)呐悸?lián)反應(yīng)以趨同方式制備。例如，使芳基鹵與芳基硼酸在鈀介導(dǎo)下偶聯(lián)得到所要的二-芳基取代的目標(biāo)。芳基鹵-芳基硼酸組合的選擇是通過實驗建立的。
流程1 Z＝I，Br，或B(OH)2 Z＝I，Br，或B(OH)2如流程2中所述，本發(fā)明抗孕化合物“右側(cè)”可通過Letcher，R.M.等，J.Chem.Soc.Perkin Trans，1993，卷1939-944頁中所述的方法制備。
流程2 例如，右側(cè)模板2是通過使合適取代的苯肼和合適的酮縮合，得到相應(yīng)的腙。將該物質(zhì)在回流的乙酸中環(huán)化成亞胺，然后還原成所需的二氫吲哚模板2。通過該途徑用合適的酮制備了實施例1-7和10-20。
如流程3中所述制備了其他右側(cè)模板。用合適的堿和相應(yīng)的烷基鹵在C-3二烷基化商品購得的羥吲哚，得到3，3-二烷基-羥吲哚、8、或螺環(huán)羥吲哚9。然后在標(biāo)準(zhǔn)條件下溴化這些羥吲哚，用氫化物介導(dǎo)的還原將羰基還原成所需的亞甲基。芳基偶聯(lián)和2-位羰基的還原時間通過實驗建立。
流程3 用合適的鈀(0)催化劑，流程4偶聯(lián)右側(cè)的模板和合適的芳基硼酸。例如，在標(biāo)準(zhǔn)Suzuki條件下偶聯(lián)化合物10和合適的取代的芳基硼酸得到化合物11。
流程4 本發(fā)明的化合物是穩(wěn)定的半固體，可通過用酸處理方便的轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)的鹽。當(dāng)用HCl在二噁烷中處理實施例1，化合物11(R1＝R2＝R3＝Me)時得到白色固態(tài)的HCl鹽(實施例2)?？蓪⑿庑远溥胚嵊檬中訦PLC分離成對映體，得到各對映體＞98％EE。
本發(fā)明可用下列非限制性實施例進一步理解。
實施例12，3，3-三甲基-5-(3-硝基-苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-溴-2，3，3-三甲基-2，3-二氫-1H-吲哚用Letcher，R.M.等，J.Chem.Soc.Perkin Trans，1939-944，1993的方法制備了該化合物。
在4-溴-苯肼鹽酸鹽(2.59克，11.6毫摩爾)和3-甲基-2-丁酮(1.0克，11.6毫摩爾)的20毫升苯的溶液中加入乙酸(催化量)，共沸回流得到的溶液14小時，除去H2O。將得到的混合物冷卻至室溫并濃縮。用乙酸抽提得到的半固體，回流12小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并濃縮。用乙醚抽提半固體剩余物，用K2CO3中和。干燥乙醚層并濃縮。將得到的固體亞胺溶于THF-MeOH(6∶1)，冷卻至0℃，加入硼氫化鈉(0.5克，13.2毫摩爾)。使溶液溫至室溫，攪拌0.5小時。將反應(yīng)混合物倒入15％鹽酸水溶液中，用K2CO3堿化。分離有機層，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。用柱層析(SiO2，己烷-乙酸乙酯9∶1)純化粗產(chǎn)物。分離出橙色液態(tài)產(chǎn)物(2.1克，75％)1H-NMR(CDCl3)δ1.03(s，3H)，1.15(d，J＝6.6Hz，3H)，1.25(s，3H)，3.50(q，J＝6.6Hz，1H)，3.70(br.s，1H)，6.45(d，J＝8.7Hz，1H)，7.09(m，2H)；13C-NMR(CDCl3)δ15.10，22.25，26.11(q)，43.72(s)，65.47(d)，110.32(s)，110.70，125.47，129.75(d)，141.48，148.33(s)；MS(EI)m/z 240，242(M+H)+。
5-溴-2，3，3-三甲基-2，3-二氫-1H-吲哚(0.5克，2.1毫摩爾)和四-(三苯膦)合鈀(0.14克，0.12毫摩爾)的二甲氧基乙烷(10毫升)在N2-真空下循環(huán)(4x)，然后在N2下攪拌0.5小時。然后在該混合物中加入3-硝基苯基硼酸(0.42克，2.5毫摩爾)，然后是Na2CO3(0.36克，3.4毫摩爾)的5毫升水溶液，在N2-真空中循環(huán)(3x)?；亓魅芤?小時，然后冷卻至室溫，倒入水中，用EtOAc抽提。用水、鹽水洗滌合并的有機抽提物，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。用柱層析(SiO2，二氯甲烷∶己烷1∶3)純化殘余物得到橙色半固體標(biāo)題化合物(0.48克，82％)1H NMR(CDCl3)δ1.12(s，3H)，1.21(d，J＝6.6Hz，3H)，1.35(s，3H)，3.60(q，J＝6.6Hz，1H)，3.9(brs，1H)，6.69(d，J＝7.9Hz，1H)，7.28-7.29(m，2H)，7.32(d，J＝1.9Hz，1H)，7.53(dd，J＝7.9，7.9Hz，1H)，7.85(ddd，J＝7.9，2.0，2.0Hz，1H)，8.07(ddd，J＝7.9，2.0，2.0Hz，1H)，8.08(d，J＝7.9Hz，1H)，8.39(dd，J＝2.0，2.0Hz，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ15.27，22.54，26.39(q)，43.53(s)，65.57(d)，109.48，120.67，121.04，121.10，126.58(d)，129.15(s)，129.53，132.35(d)，140.18，143.64，148.78，150.11(s)；MS(EI)m/z 283(M+H)+。
實施例22，3，3-三甲基-5-(3-硝基-苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚鹽酸鹽用1.5毫升4M HCl/二噁烷溶液在室溫下處理2，3，3-三甲基-5-(3-硝基-苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚(0.8克，2.79毫摩爾)的20毫升1∶1乙醚∶二噁烷溶液。過濾分離得到的固體并用己烷洗滌，得到褐色固態(tài)標(biāo)題化合物(0.81克，90％)熔點240-241℃；1H-NMR(CDCl3)δ1.37(s，3H)，1.51(s，3H)，4.01(d，J＝6.5 Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.59(d，J＝7.3Hz，1H)，7.7(dd，J＝7.9，7.9Hz，1H)，7.8(d，J＝7.9，Hz，1H)，7.89(d，J＝7.7Hz，1H)，8.3(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，8.42(s，1H)，11.9(br s.2H)；13C-NMR(CDCl3)δ；MS(EI)m/z 283(M+H)+。
實施例3(2-R或S)-2，3，3-三甲基-5-(3-硝基-苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚和實施例4(2-S或R)-2，3，3-三甲基-5-(3-硝基-苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚用手性制備級HPLC[柱Chiralcel OD，4.6×250毫米，isocratic，5∶95 IPA∶己烷，流速＝1毫升/分鐘；注射體積＝5微升；保持時間3，9.2分鐘和4，10.39分鐘]分離實施例2中制備的旋光2，3，3-三甲基-5-(3-硝基-苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚(25毫克)，得到橙色半固態(tài)的對映體3和4。手性分析HPLC確定對映體具有＞99％的EE。實施例3和4具有與旋光物質(zhì)實施例1相同的光譜數(shù)據(jù)1H-NMR(CDCl3)δ1.12(s，3H)，1.21(d，J＝6.6Hz，3H)，1.35(s，3H)，3.60(q，J＝6.6Hz，1H)，3.9(br s，1H)，6.69(d，J＝7.9Hz，1H)，7.28-7.29(m，2H)，7.32(d，J＝1.9Hz，1H)，7.53(dd，J＝7.9，7.9Hz，1H)，7.85(ddd，J＝7.9，2.0，2.0Hz，1H)，8.07(ddd，J＝7.9，2.0，2.0Hz，1H)，8.08(d，J＝7.9Hz，1H)，8.39(dd，J＝2.0，2.0Hz，1H)；MS(EI)m/z 283(M+H)+。
實施例52，3，3-二乙基-2-甲基-5-(3-硝基-苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-溴-3，3-二乙基-2-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚根據(jù)實施例1的方法，用4-溴-苯肼鹽酸鹽(5.9克，26.3毫摩爾)和3-乙基-2-戊酮(3.0克，26.3毫摩爾)制備了化合物。獲得了產(chǎn)率為65％的淺黃色油狀副標(biāo)題化合物(4.5克)1H-NMR(CDCl3)δ0.81(t，J＝7.4Hz，3H)，0.83(t，J＝7.4Hz，3H)，1.18(d，J＝6.5Hz，3H)，1.42(dq，J＝14.0，7.4Hz，1H)，1.66(dq，J＝14.0，7.4Hz，3H)，3.73(q，J＝6.5Hz，1H)，6.47(d，J＝8.2Hz，1H)，7.02(d，J＝2Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ10.46，10.66，17.70(q)，26.5，29.67(t)，52.25(s)，64.80(d)，111.64(s)，112.41，129.07，131.58(d)，139.57，151.04(s)；MS(EI)m/z268，270(M+H)+。
用實施例1中提供的標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)條件，從5-溴-3，3-二乙基-2-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚(0.13克，0.45毫摩爾)、四-(三苯膦)合鈀(0.05克，0.04毫摩爾)的二甲氧基乙烷(4毫升)溶液和3-硝基苯基硼酸(0.09克，0.54毫摩爾)和碳酸鈉(0.15克，4.95毫摩爾)的2毫升水溶液反應(yīng)制備了標(biāo)題化合物。獲得紅棕色玻璃狀標(biāo)題化合物(0.09克，65％)1H NMR(CDCl3)δ0.86(DT，J＝4.0，4.0Hz，3H)，0.88(dt，J＝4.0，4.0Hz，3H)，1.24(d，J＝6.6Hz，3H)，1.5(dq，J＝14.1，7.3Hz，1H)，1.66-1.84(m，3H)，3.81(q，J＝6.6Hz，1H)，6.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(d，J＝1.9Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，7.85(dd，J＝7.9，1.1Hz，1H)，8.09(dd，J＝7.9，1.1Hz，1H)，8.4(dd，J＝1.9Hz，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ8.99，9.14，16.24(q)，24.87，28.14(t)，50.30(s)，63.31(d)，109.56，120.80，121.22，123.19，126.76(d)，128.64(s)，129.67，132.55(d)，136.5，143.92，148.95，151.07(s)；MS(EI)m/z 310(M)+。
實施例64a-甲基-6-(3-硝基-苯基)-2，3，4，4a，9，9a-六氫-1H-咔唑6-溴-4a-甲基-2，3，4，4a，9，9a-六氫-1H-咔唑用實施例1的方法，用4-溴-苯肼乙酸乙酯(2.0克，8.95毫摩爾)和2-甲基環(huán)己酮(1.0克，8.95毫摩爾)制備了該化合物。獲得黃色油狀的亞標(biāo)題化合物(1.5克，65％)1H NMR(CDCl3)δ1.26(s，3H)，1.38-1.46(m，4H)，1.56-1.68(m，4H)，3.4(t，J＝4.4Hz，1H)，3.6(br s，1H)，6.53(d，J＝8Hz，1H)，7.08(d，J＝2.0Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ21.45，21.87(t)，23.96(q)，27.92，35.32(t)，43.56(s)，66.65(d)，110.73(s)，111.88，125.25，129.99(d)，142.17，149.03(s)；MS(EI)m/z268，270(M+H)+。
用實施例1中給出的標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)條件，用6-溴-4a-甲基-2，3，4，4a，9，9a-六氫-1H-咔唑(1.6克，6.0毫摩爾)、四(三苯膦)合鈀(0.4克，0.35毫摩爾)的二甲氧基乙烷(30毫升)溶液與3-硝基苯基硼酸(1.2克，7.2毫摩爾)和碳酸鈉(1.9克，18毫摩爾)在10毫升水中制備了標(biāo)題化合物。獲得了橙色泡沫狀純產(chǎn)物(1.2克，70％)1H NMR(CDCl3)δ1.36(s，3H)，1.44-1.74(m，8H)，3.49(t，J＝4.4Hz，1H)，3.83(br s，1H)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(d，J＝1.9Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，7.86(d，J＝7.8Hz，1H)，8.08(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，8.39(dd，J＝2.0，2.0Hz，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ21.27，21.71(t)，23.87(q)，27.76，35.29(t)，43.06(s)，66.46(d)，110.41，120.57，120.83，121.24，126.55(d)，129.26(s)，129.68，132.55(d)，140.66，143.86，148.95，150.51(s)；MS(EI)m/z 309(M+H)+。
實施例71，2-二氫-2-甲基-5-(3-硝基-苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]5-溴-1，2-二氫-2-甲基螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]用實施例1中的條件，用4-溴-苯肼HCl(3.5克，15.7毫摩爾)和環(huán)己基甲基酮(2.0克，15.7毫摩爾)制備了亞標(biāo)題化合物。獲得了油狀純物質(zhì)(3.0克，68％)1H NMR(CDCl3)δ1.09(d，J＝6.5Hz，3H)，1.25-1.73(m，10H)，3.45(br s，1H)，3.71(q，J＝6.5Hz，1H)，6.47(d，J＝8.2Hz，1H)，7.09，dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.19(d，J＝2.0Hz，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ17.22(q)，23.19，23.44，26.16，30.17，36.70(t)，47.99(s)，62.34(d)，110.08(s)，111.07，126.83，130.08(d)，139.98，148.49(s)；MS(EI)m/z 280，282(M+H)+。
用實施例1中給出的標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)條件，用5-溴-1，2-二氫-2-甲基螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚](0.5克，1.65毫摩爾)、四(三苯膦)合鈀(0.08克，0.07毫摩爾)的二甲氧基乙烷(5毫升)溶液與3-硝基苯基硼酸(0.33克，1.98毫摩爾)和碳酸鈉(0.53克，4.95毫摩爾)在5毫升水中制備了標(biāo)題化合物。獲得了橙棕色半固態(tài)純產(chǎn)物(0.35克，55％)1H NMR(CDCl3)δ1.16(d，J＝6.4Hz，3H)，1.38-1.83(m，10H)，3.7(br s，1H)，3.8(q，J＝6.4Hz，1H)，6.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，7.86(d，J＝7.3Hz，1H)，8.09(d，J＝8.0Hz，1H)，8.39(dd，J＝1.9，1.9Hz，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ17.45(q)，23.32，23.70，26.21，30.31，37.07(t)，47.77(s)，62.11(d)，109.81，120.78，121.23，122.40，126.92(d)，128.96(s)，129.66，132.51(d)，138.63，143.92，148.94，150.1(s)；MS(EI)m/z 322(M)+。
實施例83，3-二甲基-5-(3-硝基-苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚(WAY-160655)3，3-二甲基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮用A.Kende，Synth.Commun.，112(1982)所述的通用方法制備了該化合物。柱層析(SiO2，二氯甲烷∶己烷1∶3)純化粗物質(zhì)得到亞標(biāo)題化合物，與報道的光譜數(shù)據(jù)一致。
在乙酸(5.0毫升)中攪拌上述羥吲哚(0.65克，4.03毫摩爾)和乙酸鈉(0.334克，4.07毫摩爾)。在反應(yīng)混合物中滴加溴(0.66克，0.00413摩爾)的乙酸(5.0毫升)溶液。攪拌反應(yīng)物50分鐘，然后倒入水(10毫升)中。用碳酸鈉堿化混合物，用乙酸乙酯抽提，干燥(MgSO4)，過濾，并蒸發(fā)得到5-溴-1，3-二氫-3，3-二甲基-2H-吲哚-2-酮(0.89克，92％)1H NMR(DMSO-d6)1.21(s，6H)，6.76(d，J＝8.22Hz，1H)，7.29(dd，J＝2.1，8.2Hz，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，10.4(s，1H)。
在5-溴-1，3-二氫-3，3-二甲基-2H-吲哚-2-酮(0.9克，3.7毫摩爾)的20毫升THF溶液中，在0℃加入硼烷-甲基硫復(fù)合物(2M的THF溶液，38毫升，75毫摩爾)。反應(yīng)混合物溫至室溫后使之回流4小時。冷卻混合物至室溫，倒入H2O/CH2Cl2中，用5％NaHCO3洗滌。用鹽水洗滌有機層，干燥(Na2SO4)并濃縮。用MeOH抽提粗產(chǎn)物，加入三甲胺N-氧化物(2.0克，26.6毫摩爾)，溶液回流2小時。冷卻反應(yīng)混合物，濃縮并柱層析(SiO2，二氯甲烷)純化粗剩余物，得到黃色油狀的5-溴-3，3-二甲基-2，3-二氫-1H-吲哚(0.074克，87％)1H NMR(CDCl3)δ1.29(s，6H)，3.30(s，2H)，3.5(br s，1H)，6.49(d，J＝8.8Hz，1H)，7.08-7.12(m，2H)；13C-NMR(CDCl3)δ27.69(q)，42.21(s)，62.01(d)，110.38(s)，111.09，125.46，130.09(d)，141.03，149.52(s)；MS(EI)m/z 225，227(M)+。
用實施例1中給出的標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)條件，用5-溴-3，3-二甲基-2，3-二氫-1H-吲哚(0.25克，1.1毫摩爾)、四(三苯膦)合鈀(0.08克，0.07毫摩爾)的二甲氧基乙烷(5毫升)溶液與3-硝基苯基硼酸(0.22克，1.3毫摩爾)和碳酸鈉(0.35克，3.3毫摩爾)在5毫升水中制備了標(biāo)題化合物。獲得了棕色半固態(tài)標(biāo)題化合物(0.17克，60％)1H NMR(CDCl3)δ1.38(s，3H)，3.40(s，2H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29-7.34(m，2H)，7.54(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，7.86(d，J＝7.8Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，8.40(dd，J＝2.0，2.0Hz，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ27.89(q)，41.93(s)，62.05(d)，109.78，120.87，121.02，121.23，126.87(d)，129.19(s)，129.69，132，52(d)，139.64，143.75，148.94，151.17(s)；MS(EI)m/z 268(M)+。
實施例95′-(3-氯苯基)-1′，2′-二氫螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚-2-(1′H)酮]將羥吲哚(25克，190毫摩爾)的800毫升無水THF溶液冷卻至-20℃，緩慢加入正丁基鋰(2.5M的己烷溶液，152毫升，0.38摩爾)，然后加入N，N，N′，N′-四亞甲基二胺(51毫升，0.38摩爾)。15分鐘后，緩慢加入1，5-二碘戊烷(174克，0.54摩爾)，將混合物溫至室溫。攪拌16小時后，加入飽和氯化胺水溶液(1升)和乙酸乙酯(1升)。15分鐘后，分離各層，用乙酸乙酯抽提水相。用鹽酸(1N，500毫升)抽提合并的有機層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮獲得油。用己烷(200毫升)和苯(20毫升)研磨油。收集沉淀，真空干燥得到無色晶狀螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(1′H)酮(26.3克，69.6％)熔點110-114℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.67(m，10H)，6.84(d，1H，J＝8 Hz)，6.94(t，1H，J＝8 Hz)，7.17(t，1H，J＝8 Hz)，7.44(d，1H，J＝8Hz)，10.3(s，1H)。
在上述羥吲哚(17.6克，90.0毫摩爾)的乙酸(300毫升)溶液中一邊攪拌一邊加入乙酸鈉(8.0克，100.0毫摩爾)和溴(14.6克，91.0毫摩爾)。室溫下30分鐘后，在水和乙酸乙酯之間分配反應(yīng)混合物。用乙酸乙酯抽提水相。用水洗滌合并的有機層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。用己烷研磨剩余物。收集沉淀，真空干燥得到米色晶狀5-溴-螺[環(huán)己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’(1’H)-酮(16.5克，67％)熔點196-199℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.62(m，10H)，6.8(d，1H，J＝6.8Hz)，7.36(d，1H，J＝8.2，1.8Hz)，7.58(dd，1H，J＝8.2，1.8Hz)，10.44(s，1H)。
用實施例1中給出的標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)條件，用上述溴-羥吲哚(0.32克，1.14毫摩爾)、四(三苯膦)合鈀(0.08克，0.07毫摩爾)和3-氯苯基硼酸(0.21克，1.37毫摩爾)和碳酸鈉(0.36克，3.4毫摩爾)的水溶液(3毫升)制備了標(biāo)題化合物。獲得了黃色固態(tài)的5-(3-氯苯基)-螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮(0.28克，80％)熔點164-165℃；1H NMR(CDCl3)δ1.60-1.78(m，6H)，1.81-1.99(m，4H)，7.04(d，J＝8.1Hz，1H)，7.22-7.47(m，4H)，7.53(s，1H)，7.61(s，1H)，9.28(br s，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ20.17，24.12，31.92(t)，47.22(s)，109.21，121.94，124.06，125.50，125.79，125.97，126.38，128.96(d)，132.88，133.59，135.60，139.14，142.17，182.89(s)；MS(EI)m/z 310，312(M-H)+。
在5-(3-氯苯基)-螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮(0.42克，1.4毫摩爾)的20毫升THF溶液中，在0℃加入硼烷-二甲基硫復(fù)合物(2M的THF溶液，14毫升，28毫摩爾)。將反應(yīng)混合物溫至室溫，然后回流4小時。將混合物冷至室溫，與CH2Cl2一起倒入H2O中，用5％NaHCO3洗滌。用鹽水洗滌有機層，干燥(Na2SO4)并濃縮。用MeOH抽提粗產(chǎn)物，加入三甲胺N-氧化物(1.0克，9.0毫摩爾)?；亓魅芤?小時，冷卻混合物，濃縮并用柱層析(SiO2，二氯甲烷)純化粗剩余物，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(0.25克，63％)1H NMR(CDCl3)δ1.3-1.55(m，3H)，1.6-1.85(m，7H)，3.1(br s，1H).3.5(s，2H)，6.6(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18-7.32(m，4H)，7.4(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.5(s，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ23.65，26.24，37.00(t)，46.58(s)，57.49(t)，109.95，121.82，125.07，126.36，126.98，127.08，130.29(d)，130.64，134.91，139.65，144.29，151.09(s)；MS(EI)m/z 298，300(M+H)+。
實施例103-(2′，3′，3′-三甲基-2′，3′-二氫-1H-吲哚-5′-基)苯腈在5-溴-2，3，3-三甲基-2，3-二氫-1H-吲哚(2.03克，8.45毫摩爾)的二甲氧基乙烷(50毫升)溶液中，在氮氣下加入四(三苯膦)合鈀(0.47克，0.4毫摩爾)。室溫20分鐘后，加入3-甲?；交鹚?2.36克，16.4毫摩爾)和碳酸鉀(6.80克，55毫摩爾)的水(25毫升)溶液，回流加熱混合物。2小時后，冷卻混合物，倒入鹽水并用EtOAc(x2)抽提。用鹽水洗滌合并的有機抽提物。干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。然后柱層析剩余物(SiO2，EtOAc∶己烷，1∶8)得到3-(2′，3，3′-三甲基-2′-3-二氫-1H-吲哚-5′-基)苯甲醛(0.96克，3.62毫摩爾，43％)的稍有雜質(zhì)的固體，不經(jīng)進一步純化使用1HNMR(CDCl3)δ1.11(s，3H)，1.22(d，3H，J＝6.5Hz)，1.35(s，3H)，3.59(dd，1H，J＝13，7Hz)，6.69(d，1H，J＝1Hz)，7.25(s，1H)，7.32(s，1H)，7.55(t，1H，J＝7.6Hz)，7.80(d，1H，J＝1Hz)，7.82(d，1H，J＝1Hz)，8.05(s，1H)，10.07(s，1H)。
在上述化合物(0.96克，3.62毫摩爾)的MeCN/H2O(20毫升，95∶5)的溶液中加入羥胺鹽酸鹽(0.82克，7.25毫摩爾)。1小時后，將混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，用EtOAc抽提(x2)。用水洗滌合并的有機抽提物，干燥(MgSO4)并濃縮。然后將剩余物溶于二氯甲烷(20毫升)中，用亞硫酰氯(0.53毫升，7.25毫摩爾)處理。16小時后，用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng)并濃縮，在水和EtOAc之間分配，并用EtOAc重新抽提。用鹽水洗滌合并的有機抽提物，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。用柱層析(EtOAc∶己烷，1∶8)純化得到黃色油(0.31克)，將其溶于甲醇(5毫升)并用醚氯化氫(1M，1.3毫升，1.3毫摩爾)處理并蒸發(fā)。用MeOH/Et2O重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.20克，0.60毫摩爾，18％)熔點＞235℃(分解)，1H NMR(CDCl3)δ1.57(s，3H)，1.36(d，3H，J＝6.7Hz)，1.40(s，3H)，3.72-3.76(m，1H)，7.30(d，1H，J＝8Hz)，7.67(t，2H，J＝7Hz)，7.79-7.84(m，2H)，8.03(d，1H，J＝8Hz)，(8.2，s，1H)；MS(EI)m/z 262(M)+。
實施例11-藥理學(xué)如下在體外試驗中評估了本發(fā)明化合物的生物活性。體外效能在0.01nM-10,000nM之間，體內(nèi)效能在1微克/公斤-100毫克/公斤范圍內(nèi)。
通過以下方法測定體外生物學(xué)(1)競爭性放射性配體結(jié)合用帶有黃體酮作為放射性配體的A型人黃體酮受體；(2)共轉(zhuǎn)染試驗，可提供以促效劑EC50和拮抗劑IC50值表達的功能性活力；(3)T47D細胞增殖，這是提供促效劑和拮抗劑數(shù)據(jù)的另一種功能性試驗。
1.hPR結(jié)合試驗參考Pathirana，C.；Stein，R.B.；Berger，T.S.；Fenieal，W.；Ianiro，T.；Mais，D.E.；Torres，A.；Glodman，M.E.，“來自海藻cymoplia barbata的非甾類人黃體酮受體調(diào)制劑”，J.Steroid Biochem.Mol.Biol.，1992，41，733-738進行。
2.CV-1細胞中的PRE-熒光素酶試驗本試驗的目的是基于化合物在用人PR和PRE-熒光素酶質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染的CV-1細胞中對PRE-熒光素酶報道分子活性的影響，確定化合物的促孕或抗孕效果。本試驗中所用的材料如下a.培養(yǎng)基生長培養(yǎng)基如下含有10％(v/v)胎牛血清(熱滅活)、0.1mM MEM非必需氨基酸、100U/ml青霉素、100mg/ml鏈霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的DMEM(BioWhittaker)。試驗培養(yǎng)基如下含有10％(v/v)活性炭解吸的胎牛血清(熱滅活)、0.1mM MEM非必需氨基酸、100U/ml青霉素、100mg/ml鏈霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的無酚紅DMEM(BioWhittaker)。
b.細胞的培養(yǎng)、轉(zhuǎn)染、處理和熒光素酶試驗將CV-1細胞原液維持在生長培養(yǎng)基中。用1.2×107個細胞、5mg pLEM質(zhì)粒(在Sph1和BamH1位點插入hPR-B)、10mg pGL3質(zhì)粒(在熒光素酶序列上游有兩個PRE)，和50mg超聲處理過的小牛胸腺DNA作為載體DNA(250ml)，進行共轉(zhuǎn)染。用Biorad Gene Pulser II在260V和1,000mF進行電穿孔。電穿孔后，將細胞重懸浮于生長培養(yǎng)基，并在96孔板上以40,000個細胞/孔(200μl)接種。培養(yǎng)過夜后，將培養(yǎng)基換成試驗培養(yǎng)基。然后在試驗培養(yǎng)基中用對照或測試化合物處理這些細胞。在3nM黃體酮的存在下測定化合物的抗孕活性。處理24小時后，棄去培養(yǎng)基，用D-PBS(GIBCO，BRL)洗滌這些細胞3次。各孔加入50μl細胞裂解緩沖液(Promega，Madison，WI)，平板在滴定平板振蕩器(Lab Line Instrument，Inc)上振蕩15分鐘。用Promega的熒光素酶試劑測定熒光素酶的活性。
c.結(jié)果分析各種處理重復(fù)至少4次。用對數(shù)換算的數(shù)據(jù)分析匹配于促效劑和拮抗劑模式的方差和非線性劑量應(yīng)答曲線。用Huber加權(quán)法降低非正常值(outlier)的影響。用重新?lián)Q算的數(shù)值計算EC50或IC50。在方差和非線性應(yīng)答分析的兩個單向分析中，使用JMP軟件(SAS Institute，Inc.)。
d.對照化合物黃體酮和曲美孕酮(trimegestone)作為對照孕激素，RU486作為對照抗孕激素。所有對照化合物都在全劑量應(yīng)答曲線中進行試驗，并計算EC50或IC50值。
表1.三個獨立研究的參照孕激素估計的EC50，標(biāo)準(zhǔn)誤差(SE)，和95％置信區(qū)間(CI)EC50 95％CI化合物實驗 (nM) SE下限上限黃體酮10.616 0.026 0.509 0.74620.402 0.019 0.323 0.50130.486 0.028 0.371 0.637曲美孕10.0075 0.0002 0.0066 0.0085酮20.008 0.0003 0.0070 0.009430.0067 0.0003 0.0055 0.0082表2.三個獨立研究中抗孕激素RU486的預(yù)計EC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)IC50 95％CI化合物實驗(nM)SE下限上限RU48610.0280.0020.0190.042
20.0370.002 0.029 0.04830.0190.001 0.013 0.027促孕活性與對照載體相比，使PRE-熒光素酶活性顯著增加(p＜0.05)的化合物認為是有活性的。
抗孕活性顯著降低3nM黃體酮誘導(dǎo)的PRE-熒光素酶的活性(p＜0.05)的化合物。
EC50能增加PRE-熒光素酶活性最大值的一半活性時，化合物的濃度(默認為“nM”)及標(biāo)準(zhǔn)偏差。
IC50能降低3nM黃體酮誘導(dǎo)的PRE-熒光素酶活性最大值的一半活性時，化合物的濃度(默認為“nM”)及標(biāo)準(zhǔn)偏差。
3.T47D細胞的增殖實驗本實驗的目的是用T47D細胞的細胞增殖實驗來測定促孕和抗孕的效力。測定化合物對T47D細胞的DNA合成的作用。以下為本實驗所用的材料和方法a.生長培養(yǎng)基補充有10％(v/v)胎牛血清(未加熱滅活)、100U/ml青霉素、100mg/ml鏈霉素和2mMGlutaMax(GIBCO，BRL)的DEME∶F12(1∶1)(GIBCO，BRL)。
b.處理培養(yǎng)基補充有0.5％活性炭解吸的胎牛血清、100U/ml青霉素、200mg/ml鏈霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的無酚紅的極限必需培養(yǎng)基(MEM)(#51200-038 GIBCO，BRL)。
c.細胞培養(yǎng)將T47D細胞原液維持在生長培養(yǎng)基中。對BrdU摻入實驗而言，將細胞以10,000個細胞/孔的量(在生長培養(yǎng)基中)將細胞置于96孔板(Falcon，BectonDickinson Labware)中。培養(yǎng)過夜后，將培養(yǎng)基換成處理培養(yǎng)基，在處理前再培養(yǎng)這些細胞24小時。將化合物原液溶解于適當(dāng)?shù)妮d體(100％乙醇或50％乙醇/50％DMSO)中，然后用處理培養(yǎng)基稀釋，加給細胞。孕激素和抗孕激素對照化合物均以全劑量-響應(yīng)曲線方式進行試驗。載體的終濃度為0.1％。在對照孔中，細胞僅接受載體。在0.03nM曲美孕酮(對照孕激素促效劑)存在下測定抗孕激素。處理24小時后，棄去培養(yǎng)基，用10mM BrdU(Amersham Life Science，Arlington Heights，IL)在處理培養(yǎng)基中標(biāo)記細胞4小時。
d.細胞增殖實驗當(dāng)BrdU標(biāo)記結(jié)束時，棄去培養(yǎng)基，按供應(yīng)商的說明，用細胞增殖ELISA試劑盒(#RPN 250，Amersham Life Science)測定BrdU的摻入。簡而言之，將細胞在含有固定劑的乙醇中固定30分鐘，然后在封阻緩沖液中培養(yǎng)30分鐘以降低背景。將過氧化物酶標(biāo)記的抗BrdU抗體加到孔中，培養(yǎng)60分鐘。用PBS漂洗細胞3次，用3，3′，5，5′-四甲基聯(lián)苯胺(TMB)底物培養(yǎng)10-20分鐘(取決于所測試的化合物的效力)。然后在各孔中加入25μl 1M硫酸以終止次顯色反應(yīng)，5分鐘內(nèi)在450nm處用平板讀數(shù)儀讀取光密度。
e.結(jié)果分析平方根換算的數(shù)據(jù)，用于分析匹配于促效劑和拮抗劑模式的方差和非線性劑量應(yīng)答曲線。用Huber加權(quán)法降低非正常值的影響。由重新?lián)Q算的數(shù)值計算EC50或IC50。在方差和非線性劑量應(yīng)答分析的單劑量和劑量應(yīng)答分析中，使用JMP軟件(SAS Institute，Inc.)。
f.對照化合物曲美孕酮和甲羥孕酮醋酸酯(MPA)作為對照孕激素，RU486作為對照抗孕激素。所有對照化合物以全劑量應(yīng)答曲線方式進行試驗，并計算EC50或IC50值。
表3.各研究中的預(yù)計EC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)EC5095％CI化合物實驗(nM)SE下限上限曲美孕酮1 0.010.00 0.000.047 3 7 02 0.010.00 0.010.014 1 1 73 0.010.00 0.010.029 1 6 4MPA 1 0.010.00 0.010.029 1 3 72 0.010.00 0.010.027 1 1 4表4.抗孕激素RU486的預(yù)計EC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)IC50 95％CI
化合物實驗(nM)SE下限上限RU486 1 0.01 0.000.00 0.011 1 8 42 0.01 0.000.01 0.026 1 4 03 0.01 0.000.01 0.028 1 4 2EC50能增加BrdU摻入量最大值一半時化合物的濃度和標(biāo)準(zhǔn)偏差；IC50能使0.1曲美孕酮誘導(dǎo)的BrdU摻入量減少最大值一半時化合物的濃度和標(biāo)準(zhǔn)偏差。
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權(quán)利要求
1.一種避孕方法，該方法包括將下列物質(zhì)給予育齡婦女連續(xù)28天a)第一階段，給予14-24個日劑量單位的促孕藥，促孕藥的促孕活性相當(dāng)于35-100微克左炔諾孕酮；b)第二階段，給予1-11個日劑量單位的式1抗孕化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，日劑量單位為2-50毫克 R1和R2各是選自以下的取代基H、烷基、取代的烷基；OH；O(烷基)；O(取代的烷基)；OAc；芳基；可任選取代的芳基；雜芳基；可任選取代的雜芳基；烷芳基；烷基雜芳基；1-丙炔基；或3-丙炔基；或R1和R2合起來形成環(huán)，包括-CH2(CH2)nCH2-；-CH2CH2CMe2CH2CH2-；-O(CH2)mCH2-；O(CH2)pO-；-CH2CH2OCH2CH2-；-CH2CH2N(H或烷基)CH2CH2-；n是0-5的整數(shù)；m是1-4的整數(shù)；p是1-4的整數(shù)；或R1和R2一起構(gòu)成與＝C(CH3)2；＝C(C3-C6環(huán)烷基)、＝O或＝C(環(huán)醚)相連的雙鍵，其中環(huán)醚選自四氫呋喃基或六氫吡喃基；R3是H，OH，NH2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C6鏈烯基，炔基或取代的炔基，或CORA；RA＝H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；R4＝H、鹵素、CN、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨烷基、或取代的C1-C6氨烷基；R5選自a)、b)或c)a)R5是苯環(huán)，具有式 X選自鹵素、OH、CN、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、取代的C1-C3烷硫基、S(O)烷基、S(O)2烷基、C1-C3氨烷基、取代的C1-C3氨烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含有1-3個雜原子的5或6元雜環(huán)、CORB、OCORB、或NRCCORB；RB是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RC是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；Y和Z分別選自H、鹵素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、或C1-C3烷硫基；或b)R5是5或6元環(huán)，含有1、2、或3個選自包括O、S、SO、SO2或NR6的雜原子，且含有1或2個選自H、鹵素、CN、NO2、和C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、CORD、或NRECORD的獨立取代基；RD是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RE是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；R6是H或C1-C3烷基；或c)R5是吲哚-4-基、吲哚-7-基或苯并2-噻吩基，該基團可被1-3個取代基任選取代，所述取代基選自鹵素、低級烷基、CN、NO2、低級烷氧基或CF3；其中R6和R7分別選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、環(huán)己基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；和c)任選的，給予用于28個連續(xù)日的剩余日的第三階段的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑，其中未給予抗孕激素、孕激素或雌激素；第一、第二和第三階段的日劑量單位總數(shù)等于28。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中促孕藥是左炔諾孕酮，抗孕激素化合物具有以下結(jié)構(gòu) 其中X選自鹵素、CN、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含有1-3個雜原子的5元雜環(huán)或C1-C3硫代烷氧基；Y是4′或5′位上的取代基，選自H、鹵素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基或C1-C3烷硫基；或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述促孕藥是左炔諾孕酮，所述抗孕激素化合物具有結(jié)構(gòu) 其中U是O、S、或NR6，R6是H、或C1-C3烷基、或C1-C4CO2烷基；X’選自鹵素、CN、NO2、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；Y’選自H、F、CN、NO2或C1-C4烷基；或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述促孕藥是左炔諾孕酮，所述抗孕激素化合物具有結(jié)構(gòu) 其中X1是N或CX2；X2是鹵素、CN或NO2。或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗孕激素化合物是2，3，3-三甲基-5-(3-硝基-苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗孕激素化合物是2，3，3-三甲基-5-(3-硝基-苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚鹽酸鹽或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗孕激素化合物是(2-R)-2，3，3-三甲基-5-(3-硝基-苯基)-2，3-二氫-IH-吲哚或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗孕激素化合物是(2-S)-2，3，3-三甲基-5-(3-硝基-苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗孕激素化合物是2，3，3-二乙基-2-甲基-5-(3-硝基-苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗孕激素化合物是4a-甲基-6-(3-硝基-苯基)-2，3，4，4a，9，9a-六氫-1H-咔唑或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗孕激素化合物是1，2-二氫-2-甲基-5-(3-硝基-苯基)螺[環(huán)己烷-1，3-[3H]吲哚]或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
12.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗孕激素化合物是3，3-二甲基-5-(3-硝基-苯基)-2，3-二氫-1H-吲哚或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
13.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗孕激素化合物是5′-(3-氯苯基)-1′，2′-二氫螺[環(huán)己烷-1，3′-[3H]吲哚]或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
14.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗孕激素化合物是3-(2′，3′，3′-三甲基-2′，3′-二氫-1H-吲哚-5′-基)苯腈或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
15.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述促孕藥選自左炔諾孕酮、炔諾孕酮、去氧孕烯、3-酮去氧孕烯、炔諾酮、孕二烯酮、乙酸炔諾酮、炔諾肟酯、奧沙孕酮、乙酸環(huán)丙孕酮、曲美孕酮、地諾孕素、屈螺利酮、諾美孕酮或(17-脫乙?；?諾孕酯。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，該方法包括在28日周期內(nèi)連續(xù)給予育齡女性下列物質(zhì)a)第一階段，給予21個日劑量單位的促孕藥，促孕藥的促孕活性相當(dāng)于35-100微克左炔諾孕酮；b)第二階段，給予3個日劑量單位的權(quán)利要求1所述的抗孕激素化合物，每個日劑量單位含有日劑量為2-50毫克的抗孕激素化合物；和c)可任選地給予4個日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑，在28日周期中第一和第二階段后的每一日給予。
17.一種避孕方法，該方法包括在連續(xù)的28日內(nèi)給予育齡女性下列物質(zhì)a)第一階段，給予18-21個日劑量單位的促孕藥和乙炔雌二醇，促孕藥的促孕活性相當(dāng)于35-150微克左炔諾孕酮，乙炔雌二醇的日劑量范圍為10-35微克；和b)第二階段，給予1-7個日劑量單位的權(quán)利要求1所述的抗孕激素，其日劑量為2-50毫克；和c)可任選的在連續(xù)28日中剩余的每一日給予藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，包括在連續(xù)28天的時間內(nèi)給予育齡婦女下列物質(zhì)a)第一階段，給予21個日劑量單位的促孕藥和乙炔雌二醇，促孕藥的促孕活性相當(dāng)于35-100微克左炔諾孕酮，乙炔雌二醇日劑量范圍為10-35微克；和b)第二階段，給予3個日劑量單位的權(quán)利要求1所述的抗孕激素，其日劑量為2-50毫克；和c)可任選的第三階段，給予4個日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑。
19.一種避孕方法，該方法包括在連續(xù)28日期間給予育齡婦女下列物質(zhì)a)第一階段，給予18-21個日劑量單位的促孕藥和乙炔雌二醇，促孕藥的日劑量在促孕活性上相當(dāng)于35-150微克左炔諾孕酮，乙炔雌二醇日劑量范圍為10-35微克；和b)第二階段，給予1-7個日劑量單位，各日劑量單位含有濃度為2-50毫克的權(quán)利要求1所述的抗孕激素和濃度為10-35微克的乙炔雌二醇；和c)可任選的第三階段，給予日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑，日劑量單位總數(shù)為28。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的避孕方法，該方法包括在連續(xù)28日期間給予育齡婦女下列物質(zhì)a)第一階段，給予21個日劑量單位，每個日劑量單位含有促孕藥和乙炔雌二醇，促孕藥的日劑量在促孕活性上相當(dāng)于35-100微克左炔諾孕酮，乙炔雌二醇的日劑量范圍為10-35微克；和b)第二階段，給予3個日劑量單位，每個日劑量單位含有濃度為2-50毫克的權(quán)利要求1所述的抗孕激素和濃度為10-35微克的乙炔雌二醇；和c)可任選的第三階段，給予4個日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑。
21.一種適合每日口服的藥物學(xué)有用的藥盒，它包含a)用于第一階段的14-21個日劑量單位的促孕藥，促孕藥的促孕活性相當(dāng)于35-150微克左炔諾孕酮；b)用于第二階段的1-11個日劑量單位的權(quán)利要求1所述的抗孕激素化合物，每個日劑量單位含有日劑量為2-50毫克的抗孕激素化合物；和c)用于第三階段的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑日劑量單位；其中第一階段、第二階段和第三階段的日劑量單位總數(shù)等于28。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的適合每日口服的藥物學(xué)有用的藥盒，它包含a)用于第一階段的21個日劑量單位的促孕藥，促孕藥的促孕活性相當(dāng)于35-150微克左炔諾孕酮；b)用于第二階段的3個日劑量單位的權(quán)利要求1所述的抗孕激素化合物，每個日劑量單位含有日劑量為2-50毫克的抗孕激素化合物；和c)用于第三階段的4個日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑。
23.一種適合每日口服的藥物學(xué)有用的藥盒，它包含a)用于第一階段的18-21個日劑量單位的促孕藥和乙炔雌二醇，促孕藥的促孕活性相當(dāng)于35-150微克左炔諾孕酮，乙炔雌二醇的日劑量范圍為10-35微克；和b)用于第二階段的1-7個日劑量單位的權(quán)利要求1所述的抗孕激素化合物，其日劑量為2-50毫克；和c)用于第三階段的0-9個日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑；其中第一階段、第二階段和第三階段中的日劑量單位總數(shù)等于28。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的適合每日口服的藥物學(xué)有用的藥盒，它包含a)用于第一階段的21個日劑量單位的促孕藥和乙炔雌二醇，促孕藥的促孕活性相當(dāng)于35-150微克左炔諾孕酮，乙炔雌二醇的日劑量范圍為10-35微克；和b)用于第二階段的3個日劑量單位的權(quán)利要求1所述的抗孕激素，其日劑量為2-50毫克；和c)用于第三階段的4個日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑。
25.一種適合每日口服的藥物學(xué)有用的藥盒，它包含a)用于第一階段的18-21個日劑量單位，每個日劑量單位含有促孕藥和乙炔雌二醇，促孕藥的日劑量在促孕活性上相當(dāng)于35-150微克左炔諾孕酮，乙炔雌二醇的日劑量范圍為10-35微克；b)用于第二階段的1-7個日劑量單位，每個日劑量單位含有濃度為2-50毫克的權(quán)利要求1所述的抗孕激素和濃度為10-35微克的乙炔雌二醇；和c)用于第三階段的0-9個日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑；其中第一階段、第二階段和第三階段中的日劑量單位總數(shù)等于28。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的適合每日口服的藥物學(xué)有用的藥盒，它包含a)用于第一階段的21個日劑量單位，每個日劑量單位含有促孕藥和乙炔雌二醇，促孕藥的日劑量在促孕活性上相當(dāng)于35-150微克左炔諾孕酮，乙炔雌二醇的日劑量范圍為10-35微克；b)用于第二階段的3個日劑量單位，每個日劑量單位含有濃度為2-50毫克的權(quán)利要求1所述的抗孕激素和濃度為10-35微克的乙炔雌二醇；和c)用于第三階段的4個日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及利用作為黃體酮受體拮抗劑的取代的二氫吲哚衍生物的周期組合療法,該衍生物具有通式(I),其中:R
文檔編號A61K31/404GK1349417SQ00807136
公開日2002年5月15日 申請日期2000年5月1日 優(yōu)先權(quán)日1999年5月4日
發(fā)明者G·S·格拉布, J·W·烏爾里克, A·芬森, J·E·弗羅貝爾, J·P·愛德華茲, T·K·瓊斯, C·M·特格利, 智林 申請人:美國家庭用品有限公司, 萊加制藥公司