專利名稱：含有環(huán)氨基甲酸酯和酰胺衍生物的避孕組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及與孕激素、雌激素或這兩者一起聯(lián)用的黃體酮受體的拮抗劑化合物的給藥療法。
背景技術(shù)：
細(xì)胞內(nèi)受體(IR)形成一類結(jié)構(gòu)相關(guān)的基因調(diào)節(jié)劑，稱為“配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子”(R.M.Evans，Science，240，889，1988)。類固醇受體家族是IR家族的一個亞類，包括黃體酮受體(PR)、雌激素受體(ER)、雄激素受體(AR)、糖皮質(zhì)激素受體(GR)和鹽皮質(zhì)激素受體(MR)。
對PR而言天然激素或配體是類固醇黃體酮，但也合成了化合物如甲羥孕酮醋酸酯或左炔諾孕酮作為配體。一旦細(xì)胞周圍的液體中存在配體，配體就通過被動擴(kuò)散穿過膜，并與IR結(jié)合產(chǎn)生受體/配體復(fù)合物。然后該復(fù)合物轉(zhuǎn)運到細(xì)胞核，與細(xì)胞DNA中存在的特異性基因結(jié)合。一旦結(jié)合于DNA序列，該復(fù)合物就調(diào)節(jié)mRNA和該基因編碼的蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。
將結(jié)合于IR且模擬天然激素作用的化合物稱為促效劑，而抑制激素作用的化合物稱為拮抗劑。已知PR拮抗劑(天然和合成)在女性健康中起重要作用。PR拮抗劑用于節(jié)育制劑，尤其是存在ER促效劑時。ER促效劑用于治療絕經(jīng)期的病癥，但發(fā)現(xiàn)與子宮(未切除子宮的女性)的增生作用相關(guān)，將導(dǎo)致增加卵巢癌的危險性。與PR促效劑聯(lián)用能減少/除去這種危險性。PR拮抗劑也可用于避孕。在這種情況下它們可以單獨給予(Ulmann等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，261，248，1995)，也可與PR促效劑聯(lián)用(Kekkonen等人，F(xiàn)ertility and Sterility，60，610，1993)或與部分ER拮抗劑(如枸櫞酸他莫昔芬)聯(lián)用(WO 96/19997 A1 1996年7月4日)。
PR拮抗劑也可以用于治療激素依賴性乳腺癌(Horwitz等人，Horm.Cancer，283，出版商Birkhaeuser，Boston，Mass編著Vedeckis)和子宮癌和卵巢癌。PR拮抗劑還可用于治療非惡性慢性病如纖維瘤(Murphy等人，J.Clin.Endo.Metab.，76，513，1993)和子宮內(nèi)膜異位(Kettel等人，F(xiàn)ertility and Sterility，56，402，1991)。
PR拮抗劑還可用于激素替代治療，與部分ER拮抗劑(如枸櫞酸他莫昔芬)聯(lián)用治療絕經(jīng)后的患者(US5719136)。PR拮抗劑如米非司酮已顯示出對侵蝕性潰瘍具有骨骼保護(hù)的作用，因此可用于治療絕經(jīng)期相關(guān)的骨質(zhì)疏松癥(Barengolts等人，Bone，17，21，1995)。已顯示在激素依賴性前列腺癌模型中，PR拮抗劑(如米非司酮和奧那司酮)是有效的，表明它們可用于治療男性的這類疾病(Michna等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，761，224，1995)。
Jones等人(美國專利No.5,688,810)描述的化合物是PR拮抗劑二氫喹啉1。 Jones等人(美國專利No.5,693,646)描述了作為PR配體的烯醇醚2。 Jones等人(美國專利No.5,696,127)描述了作為PR配體的化合物3。 Zhi等人(J.Med.Chem.，41，291，1998).描述了作為PR拮抗劑的內(nèi)酯4、5和6。 Zhi等人描述了作為PR拮抗劑的醚7(J.Med.Chem.，41，291，1998)。 Combs等人公開了作為PR配體的酰胺8(J.Med.Chem.，38，4880，1995)。 Perlman等人描述了作為PR配體的維生素D類似物9(Tet.Letters，35，2295，1994)。 Hamann等人描述了PR拮抗劑10(Ann.N.Y.Acad.Sci.，761，383，1995)。 Chen等人描述了PR拮抗劑11(Chen等人POI-37，16thIht.Cong.Het.Chem.，Montana，1997)。 Kurihari等人描述了PR配體12(J.Antibiotics，50，360，1997)。
美國專利No.5,521,166(Grubb)指出循環(huán)階段性(cyclophasic)激素療法包括抗孕激素和孕激素，其中孕激素是在抗孕激素存在與不存在的交替中給予的。已公開的療法還提供了2-4天過程中雌激素的使用，以預(yù)防發(fā)生出血。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了利用抗孕藥與一種或多種促孕藥聯(lián)用的組合治療和劑量方案。本發(fā)明還提供了將這些抗孕藥和促孕藥與雌激素(如乙炔雌二醇)聯(lián)用的治療方法和劑量方案。
可將這些療法和組合給予哺乳動物，以引起避孕或治療和/或預(yù)防繼發(fā)性閉經(jīng)、功能失調(diào)性出血、子宮平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜異位；多囊性卵巢綜合癥，子宮粘膜、卵巢、乳腺、結(jié)腸、前列腺的癌和腺癌。本發(fā)明的其他用途包括刺激食物攝取。本文用于治療和/或預(yù)防上述情況或疾病的用途包括，根據(jù)本發(fā)明連續(xù)施用或定期不連續(xù)施用，使得有效劑量最小或副作用或周期性經(jīng)血最少。
本發(fā)明的避孕用途包括，將抗孕激素與雌激素或孕激素或兩者聯(lián)用，一起施給(優(yōu)選口服)育齡婦女。這些給藥方案宜連續(xù)進(jìn)行28天，在該周期的最終期間不施用孕激素、雌激素或抗孕激素。
在周期頭14-24日，這些組合中的孕激素可單獨給予或聯(lián)合雌激素給予，給予的孕激素劑量范圍在促孕活性上相當(dāng)于每日約35-150微克左炔諾孕酮，較佳的相當(dāng)于每日約35-100微克左炔諾孕酮。然后在第14-24日之間的周期日開始單獨給予抗孕激素或聯(lián)合雌激素給予抗孕激素，持續(xù)1-11日。這些組合中的抗孕激素可以每日約2-50微克的劑量給予，雌激素可以每日約10-35微克的劑量給予。在口服給藥中，含有28片片劑的包裝或藥盒將包括在不給予抗孕激素或孕激素或雌激素的那些日子所給予的安慰劑片劑。
在本發(fā)明的一個較佳實施方案中，可在28日周期的頭18-21日單獨或聯(lián)合雌激素給予本發(fā)明的孕激素，然后單獨或聯(lián)合雌激素給予抗孕激素，持續(xù)1-7日。
本發(fā)明的組合物和制劑中使用的雌激素優(yōu)選是乙炔雌二醇。
本發(fā)明中有用的促孕藥包括，但不限于左炔諾孕酮、炔諾孕酮、去氧孕烯、3-酮去氧孕烯、炔諾酮、孕二烯酮、乙酸炔諾酮、諾孕酯、奧沙孕酮(osaterone)、乙酸環(huán)丙孕酮、曲美孕酮(trimegestone)、地諾孕素、屈螺利酮(drospirenone)、諾美孕酮或(17-脫乙?；?諾孕酯。用于本發(fā)明組合中的較佳孕激素是左炔諾孕酮、孕二烯酮和曲美孕酮。
本發(fā)明的在28日周期內(nèi)口服藥的包括，在前21日單獨給予促孕藥，其日劑量在促孕活性上相當(dāng)于約35-100微克的左炔諾孕酮。然后在第22-24日給予日劑量為約2-50毫克本發(fā)明的抗孕激素化合物，然后在第25-28日不給藥或給予安慰劑。最佳的是，將日劑量的各有關(guān)活性組分合并成組合的單個日劑量單位中，28日周期每日一個單位，共28個日單位。
在另一方案中，前21日可共同給予促孕藥(日單位劑量在促孕活性上相當(dāng)于約35-150微克左炔諾孕酮，較佳的是相當(dāng)于約35-100微克左炔諾孕酮)和雌激素(如乙炔雌二醇，日單位劑量范圍約10-35微克)。在這之后可如上所述在第22-24日給予日劑量約2-50毫克的抗孕激素，然后在第25-28日不給藥或給予安慰劑。
本發(fā)明范圍中的其他方案包括在第1-21日聯(lián)合給予促孕藥和雌激素，所述促孕藥宜為左炔諾孕酮，其日劑量的促孕活性相當(dāng)于約35-100微克左炔諾孕酮，所述雌激素(如乙炔雌二醇)的日劑量范圍約為10-35微克。然后，在第22-24日聯(lián)合給予抗孕激素(2-50毫克/日)和雌激素(如乙炔雌二醇，其日劑量是約10-35微克)。在第25-28日，不給藥或給予安慰劑。
本發(fā)明還包括設(shè)計用于本發(fā)明所述方案的藥物制劑的藥盒或包裝。這些藥盒宜設(shè)計成用于在28日周期內(nèi)每日口服給藥，較佳的是每日口服給藥一次，并組織起來，以表明在28日周期的每日要服用的單份口服制劑或口服制劑的組合。較佳的是，各藥盒包括在指定的每日要服用的口服片劑，較佳的是一片口服片劑將含有標(biāo)明的各種組合的日劑量。
根據(jù)上述方案，一種28日藥盒可含有a)用于第一階段的14-21個日劑量單位的促孕藥，其促孕活性相當(dāng)于約35-150微克左炔諾孕酮，較佳的是促孕活性相當(dāng)于約35-100微克左炔諾孕酮；b)用于第二階段的1-11個日劑量單位的本發(fā)明抗孕激素化合物，各日劑量單位含有日劑量約為2-50毫克的抗孕激素化合物；和c)可任選的，用于第三階段的周期剩余日的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑，其中未給予抗孕激素、孕激素或雌激素。
該藥盒的較佳實施方案可包括a)用于第一階段的21個日劑量單位的促孕藥，其促孕活性相當(dāng)于約35-150微克左炔諾孕酮，較佳的是促孕活性相當(dāng)于約35-100微克左炔諾孕酮；b)用于第二階段第22-24日的3個日劑量的本發(fā)明抗孕激素化合物，各日劑量單位含有日劑量約2-50毫克的抗孕激素化合物；和
c)可任選的用于第三階段的4個日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑，用于第25-28日。
本發(fā)明另一種28日周期包裝方案或藥盒包含a)用于第一階段的18-21個含促孕藥和雌激素的日劑量單位，促孕藥的促孕活性相當(dāng)于約35-150微克左炔諾孕酮，較佳的是促孕活性相當(dāng)于約35-100微克左炔諾孕酮，作為雌激素的乙炔雌二醇的日劑量范圍約為10-35微克；和b)用于第二階段的有1-7個日劑量約為2-50毫克的本發(fā)明抗孕激素化合物的日劑量單位；和c)可任選的，用于28日周期剩余0-9日中每日的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑，其中未給予促孕藥、雌激素或抗孕激素。
上述藥盒的一個較佳實施方案可包括a)用于第一階段的21個日劑量單位的促孕藥和雌激素，促孕藥的促孕活性相當(dāng)于約35-150微克左炔諾孕酮，較佳的是相當(dāng)于約35-100微克左炔諾孕酮，作為雌激素的乙炔雌二醇日劑量范圍約為10-35微克；和b)用于第二階段第22-24日的3個日劑量單位的抗孕激素，其每日給予劑量約為2-50毫克；和c)可任選的，用于第三階段第25-28日中每日的4個日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑。
本發(fā)明另一種28日包裝方案或藥盒包含a)用于第一階段的18-21個日劑量單位，各單位含有本發(fā)明的促孕藥和乙炔雌二醇，促孕藥的日劑量在促孕活性上相當(dāng)于約35-150微克左炔諾孕酮，較佳的是相當(dāng)于約35-100微克左炔諾孕酮，乙炔雌二醇日劑量范圍約為10-35微克；和b)用于第二階段的1-7個日劑量單位，各日劑量單位含有濃度約2-50毫克的本發(fā)明抗孕激素和濃度為約10-35微克的乙炔雌二醇；和c)可任選的，用于28日周期剩余0-9日中每日的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑，其中未給予促孕藥、雌激素或抗孕激素。
上述包裝或藥盒的一個較佳實施方案包含a)用于第一階段的21個日劑量單位，各單位含有本發(fā)明的促孕藥和乙炔雌二醇，促孕藥的日劑量相當(dāng)于約35-150微克，優(yōu)選約35-100微克左炔諾孕酮的促孕活性，乙炔雌二醇的日劑量范圍是約10-35微克；和b)用于第二階段第22-24日的3個日劑量單位，各劑量單位含有濃度約2-50毫克的本發(fā)明抗孕激素以及濃度約10-35微克的乙炔雌二醇；和c)可任選的，用于第三階段第25-28日中每日的4個日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑。
在上述各方案和藥盒中，較佳的是，方案中各藥物活性成分的日劑量在每個特定給藥階段中是固定的。還應(yīng)理解，所述的日劑量單位以所述順序給予，第一階段后依次是第二和第三階段。為了與各方案一致，藥盒含有所述的在周期最后幾日使用的安慰劑也是較佳的。另外，每個包裝或藥盒宜含有藥物學(xué)上可接受的包裝，它具有對應(yīng)于28日周期每日的標(biāo)志，如本領(lǐng)域內(nèi)已知的帶標(biāo)記的泡罩包裝或帶刻度的給藥器包裝。
在該文中，術(shù)語抗孕藥、抗孕激素和黃體酮受體拮抗劑應(yīng)理解成同義詞。類似的，孕激素、促孕藥和黃體酮受體促效劑理解成具有相同活性的化合物。
這些劑量方案可作調(diào)節(jié)，以提供最佳的治療反應(yīng)。例如，根據(jù)治療情況，可每日以幾個分開的劑量給予每種成分，或按比例增加或減少劑量。在本文的描述中，所謂“日劑量單位”還可包括在周期每日過程中分開給予的劑量單位。
可用作本文所述藥盒、方法和方案中的抗孕藥的本發(fā)明的化合物，是具有式1的那些化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中A和B各是選自S、CH或N的取代基；條件是當(dāng)A是S時，B是CH或N；條件是當(dāng)B是S時，A是CH或N；和A與B不能同時為CH；和當(dāng)A和B都是N時，一個N可任選地被C1-C6烷基取代；R1和R2各是選自以下的取代基H，C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、取代的C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、CORA或NRBCORA；
或R1和R2稠合形成a)任選取代的3-8元螺環(huán)烷基環(huán)，較佳地為3-6元螺環(huán)烷基環(huán)；或b)任選取代的3-8元螺環(huán)鏈烯基環(huán)，較佳地為3-6元螺環(huán)鏈烯基環(huán)；或c)任選取代的3-8元螺環(huán)，含有1-3個選自O(shè)、S和N的雜原子，較佳地為含有1-3個雜原子的3-6元螺環(huán)；RA是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RB是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；R3是H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、取代的C1-C6鏈烯基、炔基、或取代的炔基、CORC；RC是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；R4是如下所示的含有取代基X、Y和Z的三取代苯環(huán) X選自鹵素、CN、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、取代的C1-C3烷硫基、C1-C3氨烷基、取代的C1-C3氨烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含1-3個雜原子的5或6元雜環(huán)、CORD、OCORD、或NRECORD；RD是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RE是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；Y和Z各是選自以下的取代基H、鹵素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、或C1-C3烷硫基；或R4是5或6元環(huán)，含有1、2或3個選自以下的雜原子O、S、SO、SO2或NR5，并含有1-2個各選自以下的取代基H、鹵素、CN、NO2、和C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、CORF、或NRGCORF；RF是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RG是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；
R5是H或C1-C3烷基；W是O或化學(xué)鍵。
本發(fā)明優(yōu)選的抗孕激素化合物中有那些式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A和B各是選自S、CH或N的取代基；條件是當(dāng)A是S時，B是CH或N；條件是當(dāng)B是S時，A是CH或N；和A與B不能同時為CH；和當(dāng)A和B都是N時，一個N可任選地被C1-C6烷基取代；R1是H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、CORA、或NRBCORA；R2是H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、取代的C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、CORA、或NRBCORA；或R1和R2稠合形成a)任選取代的3-8元螺環(huán)烷基環(huán)；或b)任選取代的3-8元螺環(huán)鏈烯基環(huán)；或c)任選取代的3-8元螺環(huán)，含有1-3個選自O(shè)、S和N的雜原子；RA是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RB是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；R3是H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、取代的C1-C6鏈烯基、炔基、或取代的炔基、CORC；RC是H、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、芳基、取代的芳基、C1-C4烷氧基、取代的C1-C4烷氧基、C1-C4氨烷基、或取代的C1-C4氨烷基；R4是如下所示的含有取代基X、Y和Z的三取代苯環(huán) X選自鹵素、CN、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、取代的C1-C3烷硫基、C1-C3氨烷基、取代的C1-C3氨烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含1-3個雜原子的5元雜環(huán)、CORD、OCORD、或NRECORD；RD是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RE是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；Y和Z各是選自以下的取代基H、鹵素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、或C1-C3烷硫基；R4是5或6元環(huán)，含有1、2或3個選自以下的雜原子O、S、SO、SO2或NR5，并含有1-2個各選自以下的取代基H、鹵素、CN、NO2、和C1-C3烷基、C1-C3烷氧基；R5是H或C1-C3烷基；W是O或化學(xué)鍵。
其他優(yōu)選的黃體酮受體拮抗劑是那些式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A和B各是選自S、CH或N的取代基；條件是當(dāng)A是S時，B是CH或N；和當(dāng)B是S時，A是CH或N；和A與B不能同時為CH；R1＝R2且選自C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、由R1和R2稠合形成的3-6元螺環(huán)結(jié)構(gòu)所構(gòu)成的螺環(huán)烷基；R3是H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、或CORC；RC是H、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基；R4是如下所示的含有取代基X和Y的二取代苯環(huán) X是選自以下的基團(tuán)，包括鹵素、CN、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含有1-3個雜原子的5元雜環(huán)、或C1-C3烷硫基；Y是4’或5’位的選自以下的取代基，包括H、鹵素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基、C1-C3烷硫基；或R4是如下結(jié)構(gòu)的5元環(huán) U是O、S、或NR5，R5是H、或C1-C3烷基、或C1-C4CO2烷基；X’是選自以下的基團(tuán)鹵素、CN、NO2、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；Y’是H或C1-C4烷基；或R4是如下結(jié)構(gòu)的6元環(huán) X1是N或CX2；X2是鹵素、CN、或NO2；W是O或化學(xué)鍵。
本發(fā)明的化合物可含有不對稱碳原子，且本發(fā)明的一些化合物可含有一個或多個不對稱中心，并因此可以有光學(xué)異構(gòu)體和非對映體。雖然式I、II和III并未以立體化學(xué)顯示，但本發(fā)明包括此類光學(xué)異構(gòu)體和非對映體；以及外消旋的和拆解的對映體純R和S立體異構(gòu)體；以及R和S立體異構(gòu)體的其他混合物和它們藥學(xué)上可接受的鹽。
本文所用的術(shù)語“烷基”指直鏈和支鏈飽和的含有1-8個碳原子的脂族烴類基團(tuán)，優(yōu)選地為含有1-6個碳原子；“鏈烯基”包括含有至少一個碳碳雙鍵和2-8個碳原子的直鏈和支鏈烴基，較佳地含有1-6個碳原子；“炔基”包括含有至少一個碳碳三鍵和2-8個碳原子的直鏈和支鏈烴基，較佳地含有2-6個碳原子。
術(shù)語“取代的烷基”、“取代的鏈烯基”和“取代的炔基”指被至少1個或多個選自以下的取代基取代的上述烷基、鏈烯基和炔基鹵素、CN、OH、NO2、氨基、芳基、雜環(huán)、取代的芳基、取代的雜環(huán)、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、芳硫基。這些取代基可連接于烷基、鏈烯基或炔基基團(tuán)的任何碳原子上，但條件是這種連接構(gòu)成穩(wěn)定的化學(xué)部分。
本文的術(shù)語“芳基”指芳族體系，可以是單環(huán)或稠合的或連接在一起的多芳環(huán)，從而稠合或連接環(huán)的至少一個部分形成共軛的芳系。芳基基團(tuán)可包括(但不限制于)苯基、萘基、聯(lián)苯基、蒽基、四氫萘基、菲基。
術(shù)語“取代的芳基”指被1個或多個選自以下的基團(tuán)取代的上述芳基鹵素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基或芳硫基。
本文所用的術(shù)語“雜環(huán)”指穩(wěn)定的4-到7-元單環(huán)或穩(wěn)定的多環(huán)雜環(huán)，可以是飽和的、部分不飽和的或不飽和的，且由碳原子和選自以下的1-4個雜原子構(gòu)成N、O和S原子。N和S原子可以被氧化。雜環(huán)還可包括任何多環(huán)，其中任一上述雜環(huán)可稠合于芳環(huán)。該雜環(huán)可連接于任何雜原子或碳原子，但所生成的結(jié)構(gòu)必須是化學(xué)穩(wěn)定的。這些雜環(huán)包括如四氫呋喃、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌啶基、吖庚因基、吡咯烷基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、異噁唑基、嗎啉基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜和異喹啉基。
本文所用的術(shù)語“取代的雜環(huán)”指具有以下一個或多個取代基的上述雜環(huán)鹵素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、或芳硫基。本文所用的術(shù)語“烷氧基”指OR基團(tuán)，其中R是烷基或取代的烷基。本文的術(shù)語“芳氧基”指OR基團(tuán)，其中R是芳基或取代的芳基。本文的術(shù)語“烷基羰基”指RCO基團(tuán)，其中R是烷基或取代的烷基。本文的術(shù)語“烷基羧基”指COOR基團(tuán)，其中R是烷基或取代的烷基。術(shù)語“氨烷基”指仲胺和叔胺，其中烷基或取代的烷基，可以是相同的或不同的，且連接點是在氮原子上。本文所用的術(shù)語“烷硫基”指SR基團(tuán)，其中R是烷基或取代的烷基。術(shù)語“鹵素”指Cl、Br、F和I元素。
可按如下流程制備本發(fā)明的抗孕激素化合物環(huán)氨基甲酸酯衍生物制備噻吩環(huán)氨基甲酸酯衍生物的方法A.如下流程1描述了合成噻吩環(huán)氨基甲酸酯化合物的方法 流程1故可按包括Gewald反應(yīng)的參考文獻(xiàn)流程(見“Comprehenisve HeterocyclicChemistry II，1982-1995文獻(xiàn)綜述，A.R.Katritsky等人第2卷，第639頁)制備氨基噻吩酯2，即在回流的甲醇中，適當(dāng)取代的芳族乙醛與硫和氰基乙酸甲酯反應(yīng)(流程1)。2-氨基基團(tuán)與適當(dāng)?shù)穆燃姿狨セ蛱妓狨シ磻?yīng)，生成保護(hù)的胺3。這可通過在溶劑(如苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃或吡啶)中讓2與氯甲酸酯或碳酸酯衍生物(如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸烯丙酯、2-(三甲基甲硅烷基)氯甲酸乙酯或二碳酸二叔丁酯實現(xiàn)。可在惰性氣氛(氮氣或氬氣)下，0℃至溶劑回流溫度進(jìn)行該反應(yīng)，且可能需要存在堿(如4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吡啶或二異丙基乙胺)。惰性氣氛(氮氣或氬氣)下，0℃到溶劑回流溫度的適合溫度，讓惰性溶劑(如四氫呋喃、二乙醚)中的有機(jī)金屬試劑(如Grignard試劑、烷基或芳基鋅試劑、烷基或芳基鋰試劑)與保護(hù)的氨基化合物3反應(yīng)，可生成叔醇4。然后將化合物4置于堿性條件讓環(huán)閉合得到環(huán)氨基甲酸酯衍生物5。合適的條件包括在適當(dāng)?shù)娜軇?如乙醇或叔丁醇鉀的四氫呋喃溶液)中用堿(如氫氧化鉀)處理4?？稍诙栊詺夥?氮氣或氬氣)下，0℃至溶劑的回流溫度進(jìn)行該反應(yīng)。 流程2另外，可在適于除去氨基甲酸酯保護(hù)基團(tuán)的條件下，除去4中的該基團(tuán)得到6(流程2)。隨后在合適的溶劑(如四氫呋喃、二氯甲烷、苯等)中，用試劑(如光氣、羰基二咪唑或碳酸二甲酯)將6的環(huán)閉合，也將得到5。 流程3另外，也可將化合物4脫水，得到異丙烯衍生物7(流程3)。適于脫水的條件為在溶劑(如吡啶、四氫呋喃、二氯甲烷或苯)中用試劑如乙酸酐、甲磺酰氯、對-甲苯磺酰氯或三氟甲磺酰氯或酸酐?？稍诙栊詺夥?氮氣或氬氣)下，0℃至溶劑回流溫度進(jìn)行該反應(yīng)，且可能需要存在堿(如4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吡啶或二異丙基乙胺)。將7與酸性條件接觸，將使環(huán)閉合得到5。合適的條件是在適當(dāng)?shù)娜軇?如二氯甲烷、苯、甲苯或四氫呋喃)中用酸如對甲苯磺酸、甲磺酸或樟腦磺酸?？稍诙栊詺夥?氮氣或氬氣)下，0℃至溶劑的回流溫度進(jìn)行該反應(yīng)。 流程4流程4顯示了制備5的另一種方法。惰性氣氛(氮氣或氬氣)下，0℃到溶劑回流溫度的適合溫度，在惰性溶劑(如四氫呋喃、二乙醚)中用有機(jī)金屬試劑如Grignard試劑、烷基或芳基鋅試劑、烷基或芳基鋰試劑處理上述的化合物8(M.Sugiyama，T.Sakamoto，K.Tabata，K.Endo，K.Ito，M.Kobayashi，H.Fukiumi，Chem.Pharm.Bull.，37(8)2091(1989))，生成叔醇9。然后可將化合物9置于堿性條件，讓環(huán)閉合生成環(huán)氨基甲酸酯衍生物10。合適的條件包括在惰性溶劑如乙醇或叔丁醇鉀的四氫呋喃溶液中用堿如氫氧化鉀處理10?？稍诙栊詺夥?氮氣或氬氣)下，0℃至溶劑的回流溫度進(jìn)行該反應(yīng)。然后可將化合物10轉(zhuǎn)化成溴化的衍生物11。合適的條件包括在溶劑(如二氯甲烷、四氫呋喃或乙酸)中用溴或N-溴琥珀酰亞胺處理。可在惰性氣氛(氮氣或氬氣)下，0℃至溶劑的回流溫度，存在添加劑如硅膠時進(jìn)行該反應(yīng)。隨后讓11與芳基或雜芳基硼酸、硼酸酐或三烷基芳基錫烷反應(yīng)，生成所需的二芳基化合物5。惰性氣氛(氮氣或氬氣)下，0℃-溶劑回流溫度，在溶劑如丙酮、乙醇、苯、甲苯或四氫呋喃中，存在鈀催化劑如四(三苯基膦)合-鈀(O)或乙酸鈀時進(jìn)行該反應(yīng)，也可能需要添加劑如碳酸鈉、氟化銫或磷酸鉀。 流程5另外，也可在惰性溶劑(如四氫呋喃)中，低溫下用試劑如烷基鋰或氨基鋰與10(流程5)反應(yīng)，然后在硼酸三甲酯或硼酸三異丙酯的作用下轉(zhuǎn)化成硼酸12(M＝B(OH)2)，或通過與氯化三甲基錫或二(三甲基錫)轉(zhuǎn)化成芳基錫烷。隨后存在鈀催化劑(如四(三苯基膦)合-鈀(0)或乙酸鈀)時，讓12與芳基或雜芳基溴或碘反應(yīng)，可能需要添加劑如碳酸鈉、氟化銫或磷酸鉀，然后將其轉(zhuǎn)化成所需的噻吩氨基甲酸酯5。
B.如下流程6顯示了合成噻吩環(huán)氨基甲酸酯化合物的方法 流程6按參考文獻(xiàn)的流程(“Comprehenisve Heterocyclic Chemistry II，1982-1995文獻(xiàn)綜述，A.R.Katritsky等人第2卷，第639頁)制備氨基噻吩化合物15(流程6)，包括用三氯氧化磷的N，N-二甲基甲酰胺溶液處理適當(dāng)取代的芳族甲酮13，生成氯氰基烯烴衍生物14。讓14與含有甲醇鈉的甲醇中的巰基乙酸甲酯反應(yīng)，生成關(guān)鍵的氨基噻吩羧酸酯起始物。讓2-氨基與適當(dāng)?shù)穆燃姿狨セ蛱妓狨シ磻?yīng)，生成被保護(hù)的胺16。這可通過在溶劑(如苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃或吡啶)中，用氯甲酸酯或碳酸酯衍生物(如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸烯丙酯、2-(三甲基甲硅烷基)氯甲酸乙酯或二碳酸二叔丁酯)與15反應(yīng)完成?？稍诙栊詺夥?氮氣或氬氣)下，0℃-溶劑回流溫度進(jìn)行該反應(yīng)，也可能需要堿如4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吡啶或二異丙基乙胺。在惰性氣氛(氮氣或氬氣)，0℃-溶劑回流溫度間的適當(dāng)溫度，用有機(jī)金屬試劑(如Grignard試劑、烷基或芳基鋅試劑、烷基或芳基鋰試劑)處理保護(hù)的氨基化合物16，生成叔醇17。然后將化合物17置于堿性條件，使環(huán)閉合生成環(huán)氨基甲酸酯衍生物18。適合的條件包括在溶劑(如乙醇或叔丁醇鉀的四氫呋喃溶液)中用堿(如氫氧化鉀)處理4?？稍诙栊詺夥?氮氣或氬氣)下，0℃-溶劑的回流溫度中進(jìn)行該反應(yīng)。 流程7另外，還可在適于除去氨基甲酸保護(hù)基團(tuán)的條件下，除去17的氨基甲酸保護(hù)基團(tuán)，生成19(流程7)。隨后在合適的溶劑(如四氫呋喃、二氯甲烷、苯等)中用試劑(如光氣、羰基二咪唑或碳酸二甲酯)處理19，使其閉環(huán)生成18。 流程8另外，將化合物17脫水生成異丙烯衍生物20(流程8)。適合脫水的條件包括在溶劑(如吡啶、四氫呋喃、二氯甲烷或苯)中用試劑如乙酸酐、甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯或三氟甲磺酰氯或酸酐。在惰性氣氛(氮氣或氬氣)0至溶劑回流溫度中進(jìn)行該反應(yīng)，可能需要存在堿如4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吡啶或二異丙基乙胺。將20置于酸性條件，使環(huán)閉環(huán)生成18。合適的條件包括在溶劑(如二氯甲烷、苯、甲苯或四氫呋喃)中使用酸如對甲苯磺酸、甲磺酸或樟腦磺酸?？稍诙栊詺夥?氮氣或氬氣)下0℃至溶劑回流溫度進(jìn)行該反應(yīng)。 流程9流程9顯示了其他合成18的途徑。如H.Fukiumi，M.Sugiyama，T.Sakamoto，Chem.Pharm.Bull.，37(5)1197(1989)所述，惰性氣氛(氮氣或氬氣)適當(dāng)溫度0℃至溶劑回流溫度，在惰性溶劑(四氫呋喃、二乙醚)中用有機(jī)金屬試劑(如Grignard試劑、烷基或芳基鋅試劑、烷基或芳基鋰試劑)處理上述的化合物21，生成叔醇22。然后將化合物22置于堿性條件，以閉環(huán)得到環(huán)氨基甲酸酯衍生物23。合適的條件包括在溶劑(如乙醇或叔丁醇鉀的四氫呋喃溶液)中用堿(如氫氧化鉀)處理22。可在惰性氣氛(氮氣或氬氣)下，0℃至溶劑回流溫度，進(jìn)行該反應(yīng)。然后將化合物23轉(zhuǎn)化成溴化的衍生物24。合適的條件為在溶劑(如二氯甲烷、四氫呋喃或乙酸)中用溴或N-溴琥珀酰亞胺處理。可在惰性氣氛(氮氣或氬氣)下，0℃-溶劑回流溫度，存在添加劑(如硅膠)時進(jìn)行該反應(yīng)。隨后用芳基或雜芳基硼酸、硼酸酐或三烷基芳基錫烷與24反應(yīng)，生成所需的二芳基化合物18。可在惰性氣氛(氮氣或氬氣)溶劑(如丙酮、乙醇、苯、甲苯或四氫呋喃)中0℃至溶劑回流溫度，存在鈀催化劑(如四(三苯基膦)合-鈀(O)或乙酸鈀)時進(jìn)行該反應(yīng)，可能需要添加劑如碳酸鈉、氟化銫或磷酸鉀。 流程10
另外，也可在低溫下，在惰性溶劑(如四氫呋喃)中用烷基鋰或鋰酰胺處理23(流程10)，然后在硼酸三甲酯或硼酸三異丙酯的作用下轉(zhuǎn)化成硼酸25(M＝B(OH)2)，或通過與氯化三甲基錫或二(三甲基錫)反應(yīng)轉(zhuǎn)化成芳基錫烷。隨后存在鈀催化劑(如如四(三苯基膦)合-鈀(0)或乙酸鈀)時用芳基或雜芳基溴或碘與25反應(yīng)，可能需要添加劑(如碳酸鈉、氟化銫或磷酸鉀)，然后轉(zhuǎn)化成所需的噻吩環(huán)氨基甲酸酯18。
C.如下流程11顯示了合成噻吩硫代環(huán)氨基甲酸酯化合物26和27的方法 流程11可用回流吡啶中的五硫化二磷分別處理5和18，直接得到噻吩硫代環(huán)氨基甲酸酯26和27。另外，也可用在回流吡啶中的Lawesson試劑([2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫代-2，4-二phosphetane-2，4-二硫化物])分別處理5和18，生成26和27。
制備噻唑環(huán)氨基甲酸酯衍生物的方法如下顯示了制備噻唑環(huán)氨基甲酸酯化合物的方法 流程12所以，按文獻(xiàn)流程B.Golankiewicz和P.Januszczyk，Tetrahedron，415989(1985)即流程12制備噻唑28。將胺28與適當(dāng)?shù)穆燃姿狨セ蛱妓狨シ磻?yīng)，生成保護(hù)的胺29。這可通過在溶劑(如二氯甲烷、THF、苯、二甲苯或吡啶)中，讓化合物28與氯甲酸酯或碳酸酯衍生物(如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸烯丙酯、2-(三甲基甲硅烷基)乙基氯甲酸酯或二碳酸二叔丁酯反應(yīng)實現(xiàn)。可在惰性氣氛(氮氣或氬氣)0℃-溶劑回流溫度進(jìn)行該反應(yīng)，可能需要存在堿如4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吡啶或二異丙酯乙胺。惰性氣氛(氮氣或氬氣)下0℃至溶劑回流溫度間的適當(dāng)溫度，將化合物29與惰性溶劑(如THF、乙醚)中的有機(jī)金屬試劑(如Grignard試劑、烷基或芳基鋅試劑、烷基或芳基鋰試劑)反應(yīng)，生成醇30。然后將化合物30置于使環(huán)閉合的堿性條件下，生成環(huán)氨基甲酸酯衍生物31。合適的條件包括在溶劑(如乙醇)中用堿(如氫氧化鉀)處理化合物30。在惰性氣氛(氮氣或氬氣)下，0℃至溶劑回流溫度進(jìn)行該反應(yīng)。 流程13另外，如T.W.Greene和P.G.M.Wuts(在“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)”，第二版，Wiley-Interscience(1991))中所述，可在適于除去氨基甲酸酯保護(hù)基團(tuán)的條件下，除去化合物30的氨基甲酸酯保護(hù)基團(tuán)，生成化合物32。隨后在適當(dāng)?shù)娜軇?如THF、二氯甲烷、苯等)中用試劑(如光氣、羰基二咪唑或碳酸二甲酯)將化合物32閉環(huán)，也能生成化合物31。 流程14另外，如果化合物30是叔醇，則可將其脫水生成異丙烯衍生物33(流程3)。適應(yīng)于脫水的條件是在溶劑(如吡啶、THF、二氯甲烷或苯)中使用試劑如乙酸酐、甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯或三氟甲磺酰氯或酸酐?？稍诙栊詺夥?氮氣或氬氣)0℃至溶劑回流溫度進(jìn)行該反應(yīng)，可能需要存在堿如4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吡啶或二異丙基乙胺。將化合物33置于酸性條件，使環(huán)閉環(huán)生成化合物31。合適的條件是在溶劑(如二氯甲烷、苯、甲苯或THF)中使用酸如對甲苯磺酸、甲磺酸或樟腦磺酸，且在惰性氣氛(氮氣或氬氣)0℃-溶劑回流溫度進(jìn)行該反應(yīng)。 流程15流程15中可將化合物31轉(zhuǎn)化成溴化物34。適合的條件是與在溶劑(如二氯甲烷、THF或乙酸)中的溴或N-溴琥珀酰亞胺接觸，在惰性氣氛(氮氣或氬氣)0℃至溶劑回流溫度，存在添加劑(如硅膠)時進(jìn)行該反應(yīng)。隨后將化合物34與芳基或雜芳基硼酸、硼酸酐或三烷基芳基錫烷反應(yīng)，生成所需的二芳基化合物35?？稍谌軇?如丙酮、乙醇、苯、甲苯或THF)中惰性氣氛(氮氣或氬氣)0℃至溶劑回流溫度，存在鈀催化劑(如四(三苯基膦)合-鈀(0)或乙酸鈀)時進(jìn)行該反應(yīng)，也可能需要添加劑如碳酸鈉、氟化銫或磷酸鉀。 流程16
另外，也可在低溫用在惰性溶劑(如THF)中的試劑(如烷基鋰或鋰酰胺)處理化合物31，然后在硼酸三甲酯或硼酸三異丙酯的作用下轉(zhuǎn)化成硼酸(M＝B(OH)2)36，或在在氯化三甲基錫或二(三甲基錫)作用下轉(zhuǎn)化成芳基錫烷(流程16)。隨后存在鈀催化劑如四(三苯基膦)合-鈀(0)或乙酸鈀時，用芳基或雜芳基溴化物或碘化物進(jìn)行反應(yīng)，也可能需要添加劑如碳酸鈉、氟化銫或磷酸鉀，從而轉(zhuǎn)化成所需的化合物35。
酰胺衍生物制備酰胺噻吩衍生物的方法如下流程17顯示了制備噻吩衍生物的方法 流程17故可將酰胺37轉(zhuǎn)化成氨基甲酸酯(如氨基甲酸叔丁酯如流程1中制備化合物2時所述)。室溫堿性條件(如在THF或甲醇中的氫氧化鋰或氫氧化鈉)中水解酯38，生成酸39。在標(biāo)準(zhǔn)條件(即存在純亞硫酰氯或草酰氯或在溶劑如二氯甲烷中的亞硫酰氯或草酰氯，且含有添加劑如催化量的N，N-二甲基甲酰胺)時實現(xiàn)酸39轉(zhuǎn)化成?；?0。然后在惰性溶劑(如THF或二氯甲烷)中將化合物40與重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重氮甲烷反應(yīng)，然后存在氧化銀(I)時將產(chǎn)物重氮甲酮41重排，生成酸42。在特異性除去保護(hù)性氨基甲酸酯官能團(tuán)的條件(如酸性條件)下處理化合物42，然后閉環(huán)生成化合物43。惰性氣氛(氮氣或氬氣)在-78℃至溶劑沸點間的溫度，在溶劑(如THF)中，堿性條件(如存在N，N，N，N-四亞甲基二胺時的丁基鋰)下，用烷化劑(如烷基碘化物、烷基溴化物、烷基甲苯磺酸酯或烷基甲磺酸酯或二烷基碘化物、二烷基溴化物、二烷基甲苯磺酸酯或二烷基甲磺酸酯)與化合物43反應(yīng)，生成烷基化的衍生物44。
制備噻唑衍生物的方法如下流程18顯示了制備噻唑衍生物的方法。 流程18室溫在THF或甲醇中，堿性條件(如氫氧化鈉或氫氧化鋰)水解酯29，生成酸45。在標(biāo)準(zhǔn)條件(如存在純亞硫酰氯或草酰氯或在溶劑如二氯甲烷中的亞硫酰氯或草酰氯，且含有添加劑如催化量的N，N-二甲基甲酰胺)時，實現(xiàn)將酸45轉(zhuǎn)化成?；?6。然后在惰性溶劑(THF或二氯甲烷)中將化合物46與重氮甲烷或三甲硅烷基重氮甲烷反應(yīng)，然后存在氧化銀(I)時將產(chǎn)物重氮甲酮47重排生成酸48。在特異性除去保護(hù)性氨基甲酸酯官能團(tuán)的條件(如酸性條件)下處理化合物48，然后閉環(huán)生成雜環(huán)化合物49。惰性氣氛(氮氣或氬氣)在-78℃至溶劑沸點間的溫度，在溶劑(如THF)中，堿性條件(如存在N，N，N，N-四亞甲基二胺時的丁基鋰)下，用烷化劑(如烷基碘化物、烷基溴化物、烷基甲苯磺酸酯或烷基甲磺酸酯或二烷基碘化物、二烷基溴化物、二烷基甲苯磺酸酯或二烷基甲磺酸酯)與化合物49反應(yīng)，生成烷基化的雜環(huán)化合物50。然后可將化合物50轉(zhuǎn)化成溴化物51。適當(dāng)?shù)臈l件為與溶劑(如二氯甲烷、THF或乙酸)中的溴或N-溴琥珀酰亞胺接觸，在惰性氣氛(氮氣或氬氣)下0℃至溶劑回流溫度間，存在添加劑(如硅膠)時進(jìn)行此反應(yīng)。隨后讓化合物51與芳基或雜芳基硼酸、硼酸酐或三烷基芳基錫烷反應(yīng)，生成所需的二芳基化合物52。惰性氣氛(氮氣或氬氣)0℃至溶劑回流溫度間，存在鈀催化劑(如四(三苯基膦)合-鈀(0)或乙酸鈀)時，在溶劑(如丙酮、乙醇、苯、甲苯或THF)中進(jìn)行該反應(yīng)，也可能需要添加劑如碳酸鈉、氟化銫或磷酸鉀。用回流吡啶中的五硫化二磷處理52可直接得到硫酮衍生物-化合物53。另外，也可用回流吡啶中的Lawesson試劑處理52，生成53。
本發(fā)明配方中的抗孕激素化合物可以由藥學(xué)上或生理學(xué)可接受的酸或堿衍生的鹽形式使用。這些鹽包括(但不限制于)與如下無機(jī)酸形成的鹽如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸，有機(jī)酸則指乙酸、草酸、丁二酸和順丁烯二酸。其他鹽包括與堿金屬或堿土金屬的鹽，如鈉、鉀、鈣或鎂，以酯、氨基甲酸酯或其他常規(guī)的“前體藥物”的形式(當(dāng)給予這種形式時，在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成活性部分)。
這些治療方法可用于避孕，或用于治療和/或預(yù)防繼發(fā)性閉經(jīng)、功能失調(diào)性出血、子宮平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜異位、多囊卵巢綜合癥和子宮粘膜、卵巢、乳腺、結(jié)腸和前列腺的癌和腺癌的方法，或?qū)⒅芷谛栽陆?jīng)出血或副作用最小化。本發(fā)明的其他用途包括刺激食物攝入。
當(dāng)混合的化合物用于上述用途時，它們可與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑混合，如溶劑、稀釋劑等，而且可以如下形式口服給藥片劑、膠囊、分散的粉末、顆?；驊腋∫?含有如約0.05-5％懸浮劑)、糖漿(含有如10-50％糖)、和酏劑(含有如約20-50％乙醇)等、或以無菌可注射溶液或懸浮液形式(在等滲介質(zhì)中含有約0.05-5％懸浮劑)進(jìn)行腸胃外給藥。這些藥物制劑可含有如與載體混合的約25-90％活性成分，通常約為5％-60％(重量)間。
可通過口服以及靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下途徑給予這些活性化合物。固態(tài)載體包括淀粉、乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素、蔗糖和白陶土，而液態(tài)載體包括無菌水、聚乙二醇、非離子型表面活性劑和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，只要適應(yīng)于活性成分的特性和所需的給藥形式。在制備藥物組合物中通常使用的佐劑包括如調(diào)味劑、色素、防腐劑和抗氧化劑如維生素E、維生素C、BHT和BHA。
從易于制備和給藥來看，優(yōu)選的藥物組合物是固態(tài)組合物，尤其是片劑和硬填充或液體填充的膠囊?；衔锏目诜o藥是優(yōu)選的。
這些活性化合物也可腸胃外或腹腔內(nèi)給藥。也可在適當(dāng)混合有表面活性劑(如羥丙基纖維素)的水中制備這些活性化合物(游離堿或藥學(xué)上可接受的鹽)的溶液或懸浮液。還可在甘油、液體、聚乙二醇和它們在油中的混合物中制備分散液。在普通儲存和使用條件下，這些制劑中含有防腐劑以防止微生物生長。
適應(yīng)于注射的藥物形式包括無菌水溶液或分散液和無菌粉(用于臨時制備無菌注射溶液或分散液)。在所有情況中，這些形式必須是無菌的且必須是流體以易于注射器的使用。在制造和儲存條件下必須是穩(wěn)定的，且必須能抵抗微生物(如細(xì)菌和真菌)的污染影響。載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，含有如水、乙醇(如甘油、丙二醇和液態(tài)聚乙二醇)、它們的適當(dāng)混合物和植物油。
以下非限制性實施例說明了本發(fā)明化合物5的制備。
實施例16-(3-氯苯基)-1，4-二氫-4，4-二甲基-2H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-2-酮2-(3-氯芐基)乙醛在3-氯苯乙烯的無水CH2Cl2(10.0g，72.15mmol)的25℃溶液中逐滴加入攪拌均勻的Pb(OAc)4(35.2g，79.4mmol)的三氟乙酸(150ml)溶液。30分鐘添加完畢，然后再攪拌30分鐘，反應(yīng)完成，將此混合物傾倒入水中，乙醚(3X)提取，用飽和NaHCO3溶液、水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(MgSO4)，濃縮至15ml體積，并迅速用于以下反應(yīng)。
2-氨基-5-(3-氯-苯基)-噻吩-3-羧酸甲酯在上述制備的粗制醛的甲醇溶液中加入硫(2.55g，79.44mmol)、氰基乙酸甲酯(7.88g，79.44mmol)和嗎啉(6.92g，79.44mmol)的混合物，將此反應(yīng)混合物回流16小時。濾去未反應(yīng)的硫，蒸發(fā)濾液得到黑色殘留物。用乙醚提取此殘留物，用H2O洗滌。從乙醚/己烷(1∶5)結(jié)晶，得到白色晶體(3.85g，14.3mmol，50％)，mp 85-87°。1H NMR(DMSO-d6)δ3.75(s，3H)，7.18-7.27(m，1H)，7.31-7.42(m，3H)，7.53(s，1H)，7.62(s，1H)；MS(+APCI)m/z268(M+H)；C12H10ClNO2S分析直C，53.83，H，3.76，N，5.23。實測值C，53.57，H，3.37，N，5.00。
2-烯丙氧基羰基氨基-5-(3-氯-苯基)-噻吩-3-羧酸甲酯室溫氮氣下，在2-氨基-5-(3-氯-苯基)-噻吩-3-羧酸甲酯(2g，7.5mmol)的無水1，2-二氯乙烷(50ml)溶液中加入氯甲酸烯丙酯(1.6ml，15.1mmol)。氮氣下加熱回流此反應(yīng)混合物18小時，冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)處理。分開有機(jī)層，用二氯甲烷(3×20ml)提取水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層并干燥(MgSO4)。除去溶劑后，快速硅膠柱純化(己烷∶乙酸乙酯/7∶1)殘留物，得到呈灰白色固體的亞標(biāo)題化合物(2.14g，81％)1H-NMR(DMSO-d6)δ10.2(s，1H)，7.73(t，1H，J＝1.7Hz)，7.66(s，1H)，7.57(dt，1H，J＝7.7，1.7Hz)，7.41(t，1H，J＝7.7Hz)，7.34(dt，1H，J＝6.8，1.6Hz)，6.01(m，1H)，5.41(dd，1H，J＝7.3，1.6Hz)，5.29(dd，1H，J＝10.5，1.3Hz)，4.74(d，2H，J＝5.5Hz)，3.84(s，3H)。C16H14ClNO4S分析值C，54.63，H，4.01，N，3.98。實測值C，54.56，H，3.92，N，3.89。
室溫氮氣下，在2-丙二烯氧基(allenoxy)羰基氨基-5-(3-氯-苯基)-噻吩-3-羧酸甲酯(0.1g，0.28mmol)的無水THF溶液中加入甲基溴化鎂(3.0M乙醚溶液，1.5ml，4.5mmol)。室溫氮氣下攪拌20分鐘后，用鹽水(10ml)處理此反應(yīng)混合物，然后加入1N HCl溶液(5ml)。加入乙酸乙酯(20ml)，分開有機(jī)層，用鹽水(5ml)洗滌，MgSO4干燥。除去溶劑后，快速層析柱(硅膠，己烷∶乙酸乙酯/5∶1)純化殘留物，得到的甲醇無需進(jìn)一步純化和定性可直接用于下一步驟。
室溫氮氣下，攪拌在乙醇中的上述粗制甲醇、氫氧化鉀(過量)的混合物過夜。然后加入冷1N HCl水溶液酸化此反應(yīng)溶液。加入乙酸乙酯(20ml)，分開有機(jī)層，用鹽水(5ml)洗滌，干燥(MgSO4)。除去溶劑后，硅膠柱純化(己烷∶乙酸乙酯/2∶1)純化殘留物，得到呈灰白色固體的標(biāo)題化合物(16mg，19％兩步)mp 149-150℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.69(s，1H)，7.64(t，1H，J＝1.8Hz)，7.49(s，1H)，7.47(dt，1H，J＝7.7，1.4Hz)，7.39(t，1H，J＝7.8Hz)，7.29(dt，1H，J＝7.8，1.3Hz)，1.61(s，6H)。MS(EI)m/z 293/295(M+)。C14H12ClNO2S分析值C，57.24，H，4.12，N，4.77。實測值C，57.27，H，4.25，N，4.66。
實施例26-(3-氯苯基)-1，4-二氫-4，4-二甲基-2H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2-酮3-氯-3-(3-氯-苯基)-丙烯腈將POCl3溶液緩慢加到無水DMF中，為時20分鐘，并且將溫度維持在30℃左右。將3’-氯乙酰苯的無水DMF溶液加到上述溶液中，讓反應(yīng)溫度上升至50℃左右。在此反應(yīng)溶液中分批加入HCl羥胺，為時1小時。加入500ml體積水形成沉淀，攪拌1小時，用Büchner漏斗收集沉淀，H2O洗滌，干燥得到黃色晶狀化合物，mp 60-62℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.60(s，6H)，7.30(d，1H，J＝8.41Hz)，7.41(d，1H，J＝8.41Hz)，10.47(s，1H)；MS(+APCI)m/z 213(M+H)；C9H9ClN2O2分析值C，50.84，H，4.27，N，13.17。實測值C，50.99，H，4.28，N，12.983-氨基-5-(3-氯-苯基)-噻吩-2-羧酸甲酯將鈉粒緩慢投入甲醇溶液形成NaOMe，然后在甲醇溶液中加入硫代羥乙酸甲酯為時20分鐘。緩慢加入3-氯-3-(3-氯-苯基)-丙烯腈的甲醇溶液，然后回流1小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，將此甲醇濃縮至100ml，加入200ml水，攪拌30分鐘，收集黃色沉淀，用水洗滌若干次，得到黃色晶狀化合物mp 92-95℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.60(s，6H)，7.30(d，1H，J＝8.41Hz)，7.41(d，1H，J＝8.41Hz)，10.47(s，1H)；MS(+APCI)m/z 213(M+H)；C9H9ClN2O2分析值C，50.84，H，4.27，N，13.17。實測值C，50.99，H，4.28，N，12.98。
3-烯丙氧基羰基氨基-5-(3-氯-苯基)-噻吩-2-羧酸甲酯在3-氨基-5-(3-氯-苯基)-噻吩-2-羧酸甲酯(15g，56.0mmol)的甲苯(200ml)的溶液中加入氯甲酸烯丙酯(8.10g，67.2mmol)的甲苯(5.0ml)溶液，加熱回流此反應(yīng)溶液3小時。除去(strip down)甲苯，收集晶體，用乙醚/己烷洗滌得到黃色晶體化合物，mp 101-103C。1H NMR(DMSO-d6)δ3.85(s，3H)，4.68-4.71(d，2H，J＝5.46Hz)，5.26-5.30(dd，1H，J＝1.35，9.84Hz)，5.36-5.42(dd，1H，J＝1.57，15.68Hz)，5.96(m，2H)，7.50-7.52(m，2H)，7.67-7.71(m，1H)，7.79(s，1H)，8.10(s，1H)；MS(+APCI)m/z 352(M+H)；C16H14ClNO4S分析值C，54.63，H，4.01，N，3.97。實測值C，54.05，H，4.17，N，3.84。-氨基甲酸烯丙酯室溫在3-烯丙氧基羰基氨基-5-(3-氯-苯基)-噻吩-2-羧酸甲酯(5.3g，15.1mmol)的無水THF(30ml)的溶液中，加入3.0M MeMgI的乙醚(20.1ml，60.24mmol)溶液。30分鐘后，用H2O(10ml)緩慢淬滅反應(yīng)，用飽和NH4OH(100ml)處理，乙醚(200ml)提取，鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮并層析(己烷/乙醚，1∶4)mp 60-61℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.52(s，6H)，4.59-4.61(d，2H，J＝5.35Hz)，5.22-5.36(m，2H)，5.91-6.04(m，2H)，7.33-7.67(m，5H)，8.89(s，1H)；MS(EI)m/z 351/353(M+H)；Cl7H18ClNO3S分析值C，58.03，H，5.16，N，3.98。實測值C，58.17，H，5.16，N，3.97。
6-(3-氯苯基)-1，4-二氫-4，4-二甲基-2H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2-酮在[5-(3-氯-苯基)-2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-噻吩-3-基]-氨基甲酸烯丙酯(0.12g，0.34mmol)的無水THF(5.0ml)溶液中加入KOtBu(0.076g，0.068mmol)，攪拌15分鐘，用H2O淬滅，然后在溶液中加入極少量MeOH結(jié)晶。用Büchner漏斗收集白色晶體，mp 123-125℃.1H NMR(DMSO-d6)δ1.64(s，6H)，7.05(s，1H)，7.37-7.48(m，2H)，7.53-7.56(s，1H)，7.67-7.68(m，1H)，10.41(s，1H)；MS(EI)m/z 293/295(M+H)；C17H18ClNO3S分析值C，57.24，H，4.12，N，4.77。實測值C，56.93，H，3.92，N，4.97。
實施例3藥理學(xué)如下，在CV-1細(xì)胞中用PRE-熒光素酶實驗評估本發(fā)明孕激素的活性。在體外試驗中它們的效力范圍為0.01nM-10,000nM。體內(nèi)試驗中為1mg/kg到30mg/kg。
本試驗的目的是基于化合物在用人PR和PRE-熒光素酶質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染的CV-1細(xì)胞中對PRE-熒光素酶報道分子活性的影響，確定化合物的促孕或抗孕效果。本試驗中所用的材料如下a.培養(yǎng)基生長培養(yǎng)基如下含有10％(v/v)胎牛血清(熱滅活)、0.1mM MEM非必需氨基酸、100U/ml青霉素、100mg/ml鏈霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的DMEM(BioWhittaker)。試驗培養(yǎng)基如下含有10％(v/v)活性碳解吸的胎牛血清(熱失活)、0.1mM MEM非必需氨基酸的MEM、100U/ml青霉素、100mg/ml鏈霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的無酚紅DMEM(BioWhittaker)。
b.細(xì)胞的培養(yǎng)、轉(zhuǎn)染、處理和熒光素酶試驗將CV-1細(xì)胞原液維持在生長培養(yǎng)基中。用1.2×107個細(xì)胞、5mgpLEM質(zhì)粒(在Sph1和BamH1位點插入hPR-B)、10mgpGL3質(zhì)粒(在熒光素酶序列上游有兩個PRE)，和50mg超聲處理過的小牛胸腺DNA作為載體DNA(250ml)，進(jìn)行共轉(zhuǎn)染。
用Biorad Gene Pulser II在260V和1,000mF進(jìn)行電穿孔。電穿孔后，將細(xì)胞重懸浮于生長培養(yǎng)基，并在96孔板上以40,000個細(xì)胞/孔(200μl)接種。培養(yǎng)過夜后，將培養(yǎng)基換成試驗培養(yǎng)基。然后在試驗培養(yǎng)基中用對照或測試化合物處理這些細(xì)胞。在3nM黃體酮時測定化合物的避孕活性。處理24小時后，棄去培養(yǎng)基，用D-PBS(GIBCO，BRL)洗滌這些細(xì)胞3次。各孔加入50μl細(xì)胞裂解緩沖液(Promega，Madison，WI)，平板在滴定平板振蕩器(Lab LineInstrument，Inc)上振蕩15分鐘。用Promega的熒光素酶試劑測定熒光素酶的活性。
c.結(jié)果分析各種處理重復(fù)至少4次。用對數(shù)換算的數(shù)據(jù)分析匹配于促效劑和拮抗劑模式的方差和非線性劑量應(yīng)答曲線。用Huber加權(quán)法降低非正常值(outlier)的影響。用重新?lián)Q算的數(shù)值計算EC50或IC50。在方差和非線性應(yīng)答分析的兩個單向分析中，使用JMP軟件(SAS Institute，Inc.)。
d.對照化合物黃體酮和trimegestone作為對照孕激素，RU486作為對照抗孕激素。所有對照化合物都在全劑量應(yīng)答曲線中進(jìn)行試驗，并計算EC50或IC50值。
表1.三個獨立研究中對照孕激素的預(yù)計EC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)EC5095％CI化合物實驗(nM)SE下限 上限黃體酮 1 0.616 0.026 0.509 0.7462 0.402 0.019 0.323 0.5013 0.486 0.028 0.371 0.637Trimegeston 1 0.0075 0.0002 0.0066 0.0085e2 0.0081 0.0003 0.0070 0.00943 0.0067 0.0003 0.0055 0.0082表2.三個獨立研究中抗孕激素RU486的預(yù)計IC50、標(biāo)準(zhǔn)偏差(SE)和95％置信區(qū)間(CI)IC5095％CI化合物實驗(nM)SE下限上限RU486 1 0.028 0.002 0.019 0.0422 0.037 0.002 0.029 0.0483 0.019 0.001 0.013 0.027促孕活性與對照載體相比，使PRE-熒光素酶活性顯著增加(p＜0.05)的化合物認(rèn)為是有活性的。
抗孕活性顯著降低3nM黃體酮誘導(dǎo)的PRE-熒光素酶的活性(p＜0.05)的化合物。
EC50能增加PRE-熒光素酶活性最大值一半時，化合物的濃度(默認(rèn)為“nM’)及標(biāo)準(zhǔn)偏差。
IC50能降低3nM黃體酮誘導(dǎo)的PRE-熒光素酶活性最大值一半時，化合物的濃度(默認(rèn)為“nM”)及標(biāo)準(zhǔn)偏差。
本文將所有引用的出版物都納入作為參考。雖然本發(fā)明是以優(yōu)選實施例進(jìn)行描述的，但可以理解不脫離本發(fā)明的精神還可以作一些改進(jìn)。這些改進(jìn)是在本發(fā)明9所附的權(quán)利要求范圍內(nèi)的。
權(quán)利要求
1.一種避孕的方法，其特征在于，所述的方法包括給予育齡婦女連續(xù)28天a)第一階段，給予14-24個日劑量單位的促孕藥，促孕藥的促孕活性相當(dāng)于35-100微克左炔諾孕酮；b)第二階段，給予1-11個日劑量單位的式1抗孕化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，日劑量單位為2-50毫克 其特征在于，其中A和B各是選自S、CH或N的取代基；條件是當(dāng)A是S時，B是CH或N；條件是當(dāng)B是S時，A是CH或N；和A與B不能同時為CH；和當(dāng)A和B都是N時，一個N可任選地被C1-C6烷基取代；R1和R2各是選自以下的取代基H，C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、取代的C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、CORA或NRBCORA；或R1和R2稠合形成a)任選取代的3-8元螺環(huán)烷基環(huán)；或b)任選取代的3-8元螺環(huán)鏈烯基環(huán)；或c)任選取代的3-8元螺環(huán)，含有1-3個選自O(shè)、S和N的雜原子；RA是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RB是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；R3是H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、取代的C1-C6鏈烯基、炔基、或取代的炔基、CORC；RC是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；R4是如下所示的含有取代基X、Y和Z的三取代苯環(huán) X選自鹵素、CN、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、取代的C1-C3烷硫基、C1-C3氨烷基、取代的C1-C3氨烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含1-3個雜原子的5或6元雜環(huán)、CORD、OCORD、或NRECORD；RD是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RE是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；Y和Z各是選自以下的取代基H、鹵素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、或C1-C3烷硫基；或R4是5或6元環(huán)，含有1、2或3個選自以下的雜原子O、S、SO、SO2或NR5，并該5或6元環(huán)任選地被含有1-2個各選自以下的取代基取代H、鹵素、CN、NO2、和C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、CORF、或NRGCORF；RF是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RG是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；R5是H或C1-C3烷基；W是O或化學(xué)鍵；c)任選的，給予用于28個連續(xù)日的剩余日的第三階段的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑，第一、第二和第三階段的日劑量單位總數(shù)等于28，其中未給予抗孕激素、孕激素或雌激素。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的促孕藥是左炔諾孕酮，而抗孕激素是具有如權(quán)利要求1所述的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A和B各是選自S、CH或N的取代基；條件是當(dāng)A是S時，B是CH或N；和當(dāng)B是S時，A是CH或N；和A與B不能同時為CH；和當(dāng)A和B都是N時，一個N可任選地被C1-C6烷基取代；R1是H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、CORA、或NRBCORA；R2是H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、取代的C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、CORA、或NRBCORA；或R1和R2稠合形成a)任選取代的3-8元螺環(huán)烷基環(huán)；或b)任選取代的3-8元螺環(huán)鏈烯基環(huán)；或c)任選取代的3-8元螺環(huán)，含有1-3個選自O(shè)、S和N的雜原子；RA是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RB是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；R3是H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、取代的C1-C6鏈烯基、炔基、或取代的炔基、CORC；RC是H、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、芳基、取代的芳基、C1-C4烷氧基、取代的C1-C4烷氧基、C1-C4氨烷基、或取代的C1-C4氨烷基；R4是如下所示的含有取代基X、Y和Z的三取代苯環(huán) X選自鹵素、CN、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、取代的C1-C3烷硫基、C1-C3氨烷基、取代的C1-C3氨烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含1-3個雜原子的5元雜環(huán)、CORD、OCORD、或NRECORD；RD是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RE是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；Y和Z各是選自以下的取代基H、鹵素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、或C1-C3烷硫基；或R4是5或6元環(huán)，含有1、2或3個選自以下的雜原子O、S、SO、SO2或NR5，并該5或6元環(huán)任選地被1-2個各選自以下的取代基取代H、鹵素、CN、NO2、氨基、和C1-C3烷基、C1-C3烷氧基；R5是H或C1-C3烷基；W是O或化學(xué)鍵。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的促孕藥是左炔諾孕酮，而抗孕激素是具有如權(quán)利要求1所述的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A和B各是選自S、CH或N的取代基；條件是當(dāng)A是S時，B是CH或N；和當(dāng)B是S時，A是CH或N；和A與B不能同時為CH；R1＝R2且選自C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基，或R1和R2稠合形成的3-6元螺環(huán)所構(gòu)成的螺環(huán)烷基；R3是H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、或CORC；RC是H、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基；R4是如下所示的含有取代基X和Y的二取代苯環(huán) X是選自以下的基團(tuán)，包括鹵素、CN、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含有1-3個雜原子的5元雜環(huán)、或C1-C3烷硫基；Y是在4’或5’位的選自以下的取代基，包括H、鹵素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基、C1-C3烷硫基；或R4是如下結(jié)構(gòu)的5元環(huán) U是O、S、或NR5，R5是H、或C1-C3烷基、或C1-C4CO2烷基；X’是選自以下的基團(tuán)鹵素、CN、NO2、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；Y’是H或C1-C4烷基；或R4是如下結(jié)構(gòu)的6元環(huán) X1是N或CX2；X2是鹵素、CN、或NO2；W是O或化學(xué)鍵。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的促孕藥是左炔諾孕酮，而抗孕激素是如權(quán)利要求1所述的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1＝R2且選自C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基，或由R1和R2稠合形成3-6元螺環(huán)所構(gòu)成的螺環(huán)烷基；且A、B、R3、RC、R4、X、Y、U、R5、X’、Y’、X1、X2、R6、R7、R8、R9和W如權(quán)利要求3所定義。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的促孕藥是左炔諾孕酮，而抗孕激素是如權(quán)利要求1所述的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2稠合形成3-6元螺環(huán)；且A、B、R3、RC、R4、X、Y、U、R5、X’、Y’、X1、X2、R6、R7、R8、R9和W如權(quán)利要求3所定義。
6.一種避孕的方法，其特征在于，所述的方法包括給予育齡婦女連續(xù)28天a)第一階段，給予14-24個日劑量單位的促孕藥，促孕藥的促孕活性相當(dāng)于35-100微克左炔諾孕酮；b)第二階段，給予1-11個日劑量單位的下式的抗孕化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，日劑量單位為2-50毫克 R1和R2各是選自以下的取代基H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、取代的C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、CORA或NRBCORA；或R1和R2稠合形成a)3-6元螺環(huán)烷基環(huán)；或b)3-6元螺環(huán)鏈烯基環(huán)；或R3是H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、取代的C1-C6鏈烯基、炔基、或取代的炔基、CORC；RB是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；RC是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；R4是如下所示的含有取代基X、Y和Z的三取代苯環(huán) X選自鹵素、CN、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、取代的C1-C3烷硫基、C1-C3氨烷基、取代的C1-C3氨烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含1-3個雜原子的5或6元雜環(huán)、CORD、OCORD、或NRECORD；RD是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RE是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；Y和Z各是選自以下的取代基H、鹵素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、或C1-C3烷硫基；c)任選的，給予用于28個連續(xù)日的剩余日的第三階段的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑，第一、第二和第三階段的日劑量單位總數(shù)等于28，其中未給予抗孕激素、孕激素或雌激素。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的抗孕激素化合物是6-(3-氯苯基)-1，4-二氫-4，4-二甲基-2H-噻吩并[2，3-d][1，3]-噁嗪-2-酮，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的促孕藥選自左炔諾孕酮、炔諾孕酮、去氧孕烯、3-酮去氧孕烯、炔諾酮、孕二烯酮、乙酸炔諾酮、諾孕酯、奧沙孕酮、乙酸環(huán)丙孕酮、曲美孕酮、地諾孕素、屈螺利酮、諾美孕酮或(17-脫乙酰基)諾孕酯。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的方法包括如下對育齡婦女給予連續(xù)28天周期的a)用于第一階段的21個日劑量單位的促孕藥，促孕藥的促孕活性相當(dāng)于35-150微克左炔諾孕酮；b)用于第二階段的3個日劑量單位的權(quán)利要求1所述的抗孕激素化合物，每個日劑量單位含有日劑量為2-50毫克的抗孕激素化合物；和c)可任選地給予4個日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑，在28日周期中第一和第二階段后的每一日給予。
10.一種避孕方法，其特征在于，該方法包括在連續(xù)的28日內(nèi)給予育齡女性下列物質(zhì)a)第一階段，給予18-21個日劑量單位的促孕藥和乙炔雌二醇，促孕藥的促孕活性相當(dāng)于35-150微克左炔諾孕酮，乙炔雌二醇的日劑量范圍為10-35微克；和b)第二階段，給予1-7個日劑量單位的權(quán)利要求1所述的抗孕激素，其日劑量為2-50毫克；和c)可任選的在連續(xù)28日中剩余的每一日給予藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述的方法包括在連續(xù)28天的時間內(nèi)給予育齡婦女下列物質(zhì)a)第一階段，給予21個日劑量單位的促孕藥和乙炔雌二醇，促孕藥的促孕活性相當(dāng)于35-100微克左炔諾孕酮，乙炔雌二醇日劑量范圍為10-35微克；和b)第二階段，給予3個日劑量單位的權(quán)利要求1所述的抗孕激素，其日劑量為2-50毫克；和c)可任選的第三階段，給予4個日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑。
12.一種避孕方法，其特征在于，所述的方法包括在連續(xù)28日期間給予育齡婦女下列物質(zhì)a)第一階段，給予18-21個日劑量單位的促孕藥和乙炔雌二醇，促孕藥的日劑量在促孕活性上相當(dāng)于35-150微克左炔諾孕酮，乙炔雌二醇日劑量范圍為10-35微克；和b)第二階段，給予1-7個日劑量單位，各日劑量單位含有濃度為2-50毫克的權(quán)利要求1所述的抗孕激素和濃度為10-35微克的乙炔雌二醇；和c)可任選的第三階段，給予日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑，日劑量單位總數(shù)為28。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述的方法包括在連續(xù)28日期間給予育齡婦女下列物質(zhì)a)第一階段，給予21個日劑量單位，每個日劑量單位含有促孕藥和乙炔雌二醇，促孕藥的日劑量在促孕活性上相當(dāng)于35-100微克左炔諾孕酮，乙炔雌二醇的日劑量范圍為10-35微克；和b)第二階段，給予3個日劑量單位，每個日劑量單位含有濃度為2-50毫克的權(quán)利要求1所述的抗孕激素和濃度為10-35微克的乙炔雌二醇；和c)可任選的第三階段，給予4個日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑。
14.一種適應(yīng)于口服給藥的藥學(xué)上可用的藥盒，其特征在于，所述的藥物包括a)用于第一階段的14-21個日劑量單位的促孕藥，促孕藥的促孕活性相當(dāng)于35-150微克左炔諾孕酮；b)用于第二階段的1-11個日劑量單位的權(quán)利要求1所述的抗孕激素化合物，每個日劑量單位含有日劑量為2-50毫克的抗孕激素化合物；和c)用于第三階段的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑日劑量單位；其中第一階段、第二階段和第三階段的日劑量單位總數(shù)等于28。
15.如權(quán)利要求14所述的適應(yīng)于口服給藥的藥學(xué)上可用的藥盒，其特征在于，所述的藥盒包括a)用于第一階段的21個日劑量單位的促孕藥，促孕藥的促孕活性相當(dāng)于35-150微克左炔諾孕酮；b)用于第二階段的3個日劑量單位的權(quán)利要求1所述的抗孕激素化合物，每個日劑量單位含有日劑量為2-50毫克的抗孕激素化合物；和c)用于第三階段的4個日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑。
16.一種適用于每天口服給藥的藥學(xué)上可用的藥盒，其特征在于，所述的藥盒包括a)用于第一階段的18-21個日劑量單位的促孕藥和乙炔雌二醇，促孕藥的促孕活性相當(dāng)于35-150微克左炔諾孕酮，乙炔雌二醇的日劑量范圍為10-35微克；和b)用于第二階段的1-7個日劑量單位的權(quán)利要求1所述的抗孕激素化合物，其日劑量為2-50毫克；和c)用于第三階段的0-9個日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑；其中第一階段、第二階段和第三階段中的日劑量單位總數(shù)等于28。
17.如權(quán)利要求16所述的適用于每天口服給藥的藥學(xué)上可用的藥盒，其特征在于，所述的藥盒包括a)用于第一階段的21個日劑量單位的促孕藥和乙炔雌二醇，促孕藥的促孕活性相當(dāng)于35-150微克左炔諾孕酮，乙炔雌二醇的日劑量范圍為10-35微克；和b)用于第二階段的3個日劑量單位的權(quán)利要求1所述的抗孕激素，其日劑量為2-50毫克；和c)用于第三階段的4個日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑。
18.一種適用于每天口服給藥的藥學(xué)上可用的藥盒，其特征在于，所述的藥盒包括a)用于第一階段的18-21個日劑量單位，每個日劑量單位含有促孕藥和乙炔雌二醇，促孕藥的日劑量在促孕活性上相當(dāng)于35-150微克左炔諾孕酮，乙炔雌二醇的日劑量范圍為10-35微克；b)用于第二階段的1-7個日劑量單位，每個日劑量單位含有濃度為2-50毫克的權(quán)利要求1所述的抗孕激素和濃度為10-35微克的乙炔雌二醇；和c)用于第三階段的0-9個日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑；其中第一階段、第二階段和第三階段中的日劑量單位總數(shù)等于28。
19.如權(quán)利要求18所述的適用于每天口服給藥的藥學(xué)上可用的藥盒，其特征在于，所述的藥盒包括a)用于第一階段的21個日劑量單位，每個日劑量單位含有促孕藥和乙炔雌二醇，促孕藥的日劑量在促孕活性上相當(dāng)于35-150微克左炔諾孕酮，乙炔雌二醇的日劑量范圍為10-35微克；b)用于第二階段的3個日劑量單位，每個日劑量單位含有濃度為2-50毫克的權(quán)利要求1所述的抗孕激素和濃度為10-35微克的乙炔雌二醇；和c)用于第三階段的4個日劑量單位的藥物學(xué)上可接受的口服安慰劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及用呈通式(I)的孕激素受體拮抗劑的取代吲哚衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽與孕激素、雌激素或這兩者一起聯(lián)用的周期性聯(lián)用治療和療法:其中A和B各是選自S、CH或N的取代基;條件是當(dāng)A是S時,B是CH或N;且當(dāng)B是S時,A是CH或N;且A與B不同時為CH;和當(dāng)A和B都是N時,一個N可任選地被C
文檔編號A61K45/00GK1349422SQ00807137
公開日2002年5月15日 申請日期2000年5月1日 優(yōu)先權(quán)日1999年5月4日
發(fā)明者G·S·格拉布, A·A·桑蒂拉, A·Q·維耶, 張普文, A·芬森, J·E·弗羅貝爾, J·P·愛德華茲, T·K·瓊斯, C·M·特格利, 智林 申請人:美國家庭用品有限公司, 萊加制藥公司