專利名稱：噻吩并嘧啶化合物,其制備和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有促性腺激素釋放激素(GnRH)拮抗活性的噻吩并[2，3-二嘧啶]化合物，其制備和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
前腦垂體激素的分泌是通過從各自的靶器官分泌的外周激素和通過丘腦下部的分泌調(diào)節(jié)激素來進(jìn)行反饋控制的，此丘腦下部是腦垂體前葉的上部中樞器官(在本說明書的下文中這些激素通稱為“丘腦下部激素”)。目前，已證實(shí)丘腦下部激素存在9種激素，例如包括促甲狀腺素釋放激素(TRH)、和促性腺素釋放激素[GnRH，有時(shí)叫做LH-RH(黃體化激素釋放激素)]。人們認(rèn)為這些丘腦下部激素是通過被認(rèn)為存在于腦垂體前頁的受體而產(chǎn)生作用的，并且已經(jīng)進(jìn)行了許多努力發(fā)現(xiàn)對這些激素特異的受體基因表達(dá)，包括在人體中。因此，特異性和選擇性地作用于這些受體的拮抗劑或興奮劑應(yīng)該控制丘腦下部激素的作用和前腦垂體激素的分泌。所以，預(yù)期這些拮抗劑或興奮劑可預(yù)防或治療前腦垂體激素性疾病。
具有GnRH拮抗活性的已知化合物包括起源于GnRH的線性肽(USP5,140,009和USP 5,171,835)、環(huán)己肽衍生物(JP-A-61-191698)、二環(huán)肽衍生物[《醫(yī)用化學(xué)雜志》Vol.36，pp.3265-3273(1993)]等。具有GnRH拮抗活性的非肽化合物包括在WO 95/28405(JP-A-8-295693)、WO 97/14697(JP-A-9-169767)、WO 97/14682(JP-A-9-169735)和WO 96/24597(JP-A-9-169768)等中所述的化合物。
肽化合物有許多有待解決的問題，涉及口服可吸收性、劑型、劑量、藥物穩(wěn)定性；持續(xù)作用、代謝穩(wěn)定性等。極需一種口服GnRH拮抗劑，尤其是一種基于非肽化合物的拮抗劑，它對激素依賴性癌例如前列腺癌、子宮內(nèi)膜異位、青春期早熟等具有極佳的治療效果，它不顯示瞬變的垂體促性腺作用(急性作用)而具有極佳的生物可利用率。
附圖的簡要說明

圖1表示試驗(yàn)猴血漿中的LH濃度百分比。圖中，-▲-代表對照組-1，-◆-代表對照組-2，-△-代表化合物組-1，-□-代表化合物組-2和-○-代表化合物組-3。
發(fā)明的公開我們，本發(fā)明人，已研究了各種化合物，結(jié)果首次發(fā)現(xiàn)下列新化合物或其鹽，它在噻吩并[2，3-d]嘧啶骨架的苯基的對位有一取代基--式-NH-CO-NR1R2的基因，其中每個(gè)符號如下所述，[以下有時(shí)簡稱化合物(I)]。而且我們還發(fā)現(xiàn)化合物(I)基于上述特殊取代基而具有意外的、突出的GnRH拮抗活性，且具有低毒性，因此它作為具有GnRH拮抗活性的藥物是令人滿意的。本發(fā)明是在此發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上開發(fā)的。 其中R1和R2每個(gè)代表氫原子、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基或可以被取代的C1-4烷基；R3代表氫原子、鹵原子、羥基或可以被取代的C1-4烷氧基；或者相鄰的兩個(gè)R3可在一起形成C1-4亞烷二氧基基團(tuán)；R4代表氫原子或C1-4烷基；R6代表可被取代的C1-4烷基或下式基團(tuán)， 其中R5代表氫原子或R4和R5可在一起形成雜環(huán)；以及
n代表0-5的整數(shù)。
因此，本發(fā)明涉及[1]化合物[I]；[2]上面[1]化合物或其鹽，它是具有下式的化合物 其中R1和R2分別為氫原子、羥基、C1-4烷氧基或可被取代的C1-4烷基；R3為氫原子、鹵原子或C1-4烷氧基；R4為C1-4烷基；和R5如上所定義；[3]上面[1]化合物或其鹽，其中R1為C1-3烷氧基；[4]上面[3]化合物或其鹽，其中R2為氫原子。
上面[1]化合物或其鹽，其中R3為氫原子。
上面[1]化合物或其鹽，其中R6為下式基團(tuán) 其中R5如上所定義。
上面[2]化合物或其鹽，其中R4為C1-3烷基且R5為氫原子。
上面[1]化合物或其鹽，其中n為1或2。
上面[1]化合物或其鹽，其中R1為(i)羥基，(ii)C1-4烷氧基，或(iii)可被羥基或C1-4烷基-羰氧基取代的C1-4烷基；R2為氫原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基羰基；R3為氫原子、鹵原子、羥基或C1-4烷氧基-C1-4烷氧基；或相鄰的兩個(gè)R3在一起形成C1-3亞烷基二氧基團(tuán)；R4為氫原子或C1-3烷基；R6為C1-4烷氧基-C1-4烷基或下式基團(tuán) 其中R5為氫原子或R4和R5在一起形成5-元或6-元雜環(huán)；且n為1或2。
上面[1]化合物或其鹽，其中R1為羥基、甲氧基或C1-3烷基；R2為氫原子或C1-3烷基；R4為C1-3烷基；R6為芐基；和n為0。
5-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟芐基)-6-[4-(3-甲氧脲基)苯基]-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮或其鹽。
一種制備權(quán)利要求1的化合物或其鹽的方法，它包括將下式化合物或其鹽 其中每個(gè)符號如上所定義[以下有時(shí)簡稱化合物(II)]與羰基二咪唑或碳酰氯反應(yīng)，然后與下式化合物或其鹽反應(yīng) 其中每個(gè)符號如上所定義[以下有時(shí)簡稱化合物(III)]；[13]一種藥物組合物，它包括上面[1]的化合物或其鹽；[14]上面[13]藥物組合物，它用于拮抗促性腺激素釋放激素；[15]上面[14]藥物組合物，它用于預(yù)防或治療性激素依賴性疾??；[16]一種拮抗需要治療的哺乳動物中的促性腺激素釋放激素的方法，它包括給所述哺乳動物服用有效量的上面[1]化合物或其鹽以及藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑；[17]上面[1]化合物或其鹽用于制備拮抗促性腺激素釋放激素的藥物組合物的應(yīng)用，等等。
上面化學(xué)式中的每個(gè)符號在下面進(jìn)行更詳細(xì)描述。
R1和R2的“C1-4烷氧基”包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基、叔丁氧基等。其中，優(yōu)選C1-3烷氧基。更優(yōu)選甲氧基。
R1和R2的C1-4烷氧基-羰基包括例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等，其中，優(yōu)選C1-3烷氧基羰基。更優(yōu)選甲氧基羰基。
R1和R2的“可被取代的C1-4烷基”中的“C1-4烷基”包括例如直鏈C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基等)、直鏈C3-4烷基(例如異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基等)，等等。其中，優(yōu)選C1-3烷基。更優(yōu)選乙基。
R1和R2的“可被取代的C1-4烷基”中的“取代基”包括例如(i)羥基，(ii)C1-7酰氧基(如，C1-6烷基羰氧基，例如乙酰氧基、丙酰氧基等)，(iii)苯甲酰氧基，(iv)可被1個(gè)或2個(gè)取代基取代的氨基，該取代基選自C1-6烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等)、芐氧基羰基、C1-4酰基(例如C1-3烷基羰基如乙?；⒈；?、C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基等)和C1-3烷基磺?；?例如，甲磺?；?，等[例如，氨基、二甲基氨基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、芐氧基羰基氨基、乙酰氨基、甲磺?；被萞，(v)C1-10烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等)，(vi)C3-7環(huán)烷氧基羰基-C1-3烷氧基(例如，環(huán)己氧基羰氧基-1-乙氧基等)，(vii)C1-3烷氧基-C1-3烷氧基(例如，甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基等)，等等。其中，優(yōu)選羥基。
R1和R2的“可被取代的C1-4烷基”中的“C1-4烷基”可以在可能的位置上有1-5個(gè)優(yōu)選1-3個(gè)上述取代基，當(dāng)取代基數(shù)是兩個(gè)或更多時(shí)，這些取代基可以相互相同或不同。
優(yōu)選，R1和R2之一為氫原子，另一個(gè)為C1-3烷氧基。
R3的“鹵原子”包括例如氟、氯、溴、碘等，其中，優(yōu)選氯。
R3的“可被取代的C1-4烷氧基”中的“C1-4烷氧基”包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等。其中，優(yōu)選甲氧基。
R3的“可被取代的C1-4烷氧基”中的“取代基”與上述R1和R2的“可被取代的C1-4烷基”中的“取代基”相同。其中，優(yōu)選C1-4烷基。
“C1-4烷氧基”可以在可能的位置上有1-5個(gè)優(yōu)選1-3個(gè)上述取代基，當(dāng)取代基數(shù)是兩個(gè)或更多時(shí)，這些取代基可以相互相同或不同。
相鄰的兩個(gè)R3所形成的“C1-4亞烷二氧基基團(tuán)”包括例如亞甲二氧基、亞乙二氧基等。
R3優(yōu)選氫原子。
R4的“C1-4烷基”包括例如直鏈C1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基等)、直鏈C3-4烷基(例如，異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基等)，等等。其中，優(yōu)選C1-3烷基。更優(yōu)選甲基。
R6的“可被取代的C1-4烷基”與上述R1和R2的“可被取代的C1-4烷基”相同。
由R4和R5形成的“雜環(huán)”包括，例如5-或6-元含N-雜環(huán)等，當(dāng)R4和R5在一起形成例如下式基團(tuán)時(shí) 包括下式基團(tuán) 或 ，等其中，優(yōu)選下式基團(tuán) 優(yōu)選，R6為下式基團(tuán) 其中R5如上所定義。
優(yōu)選，R4為C1-3烷基且R5為氫原子。
優(yōu)選，n為1或2。
化合物(I)的優(yōu)選例子包括化合物(Ia)。
更優(yōu)選的是一種化合物或其鹽，其中R1為羥基、甲氧基或C1-3烷氧基；R2為氫原子或C1-3烷基；R4為C1-3烷基；R6為芐基；和n為0。
其中，更優(yōu)選是一種化合物或其鹽，其中R1為C1-3烷氧基；R2和R5各自為氫原子；R4為C1-3烷基；R6為芐基；和n為0。
化合物(I)的另一些優(yōu)選例子包括一種化合物或其鹽，其中R1為(i)羥基，(ii)C1-4烷氧基，或(iii)可被羥基或C1-4烷基羰氧取代的C1-4烷基；R2為氫原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基羰基；R3為氫原子、鹵原子、羥基或C1-4烷氧基-C1-4烷氧基；或者相鄰的兩個(gè)R3在一起形成C1-3亞烷二氧基基團(tuán)；R4為氫原子或C1-3烷基；R6為C1-4烷氧基-C1-4烷基或下式基團(tuán) 其中R5為氫原子或R4和R5在一起形成5-或6-元雜環(huán)；且n為1或2。
作為化合物(I)，具體有5-(N-芐基-N-甲基氨基乙基)-1-(2，6-二氟芐基)-6-[4-(3-甲氧脲基)苯基]-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮或其鹽，5-(N-芐基-N-甲基氨基乙基)-1-(2，6-二氟芐基)-6-[4-(3-羥基脲基)苯基]-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮或其鹽，5-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟芐基)-6-[4-(3-甲基脲基)苯基]-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮或其鹽，5-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟芐基)-6-[4-(3-乙基脲基)苯基]-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮或其鹽，等等。
其中，優(yōu)選5-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟芐基)-6-[4-(3-甲氧基脲基)苯基]-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮或其鹽。
化合物(I)的鹽優(yōu)選生理學(xué)上可接受的酸加成鹽。這些鹽包括例如，無機(jī)酸的鹽(例如，鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸)，有機(jī)酸的鹽(例如，甲酸、乙酸、三氟乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等)，等等。當(dāng)化合物(I)具有酸基團(tuán)時(shí)，它可與無機(jī)堿(例如，堿金屬和堿土金屬如鈉、鉀、鈣和鎂、氨)或有機(jī)堿(例如，三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己氨、N，N′-二芐基1，2-乙二胺，等)形成生理性上可接受鹽。
可以按任何已知的方法制備化合物(I)，例如，根據(jù)JP-A9-169768，WO96/24597中所公開的方法或其類似方法。具體的有下列制備方法1和制備方法2。在下列方法中所述的化合物(II)-(VII)包括其鹽。例如，對于它們的鹽指的是與化合物(I)的鹽相同。
制備方法1 在上述化學(xué)式中，L代表離去基團(tuán)，其它符號如上所定義。
“離去基團(tuán)”L包括，例如1-咪唑基、鹵素、可被取代的烷氧基等?！翱杀蝗〈耐檠趸卑?，例如可被1-3個(gè)鹵素如氯、溴等取代的C1-4烷氧基(例如，2，2，2-三氯乙氧基，等)。
通過JP-A-9-169768中所述的方法或其類似方法可制備化合物(II)。
可通過以下方法制備化合物(I)將化合物(II)與羰基二咪唑(N，N′-羰基二咪唑；CDI)或碳酰氯(單體、二聚物或三聚體)反應(yīng)以得到化合物(IV)，然后與化合物(III)反應(yīng)。該反應(yīng)可在不分離化合物(IV)的情況下進(jìn)行，或者在下一反應(yīng)中用化合物(IV)作為一種純化形式。
也可通過以下方法制備化合物(IV)將化合物(II)與例如氯甲酸酯化合物(例如，氯甲酸2，2，2-三氯乙基酯，氯甲酸1-氯乙基酯，等)反應(yīng)。
在化合物(II)與羰基二咪唑或碳酰氯等的反應(yīng)中，相對于1摩爾化合物(II)，羰基二咪唑或碳酰氯等的用量約為1-3摩爾。
有利的是在對此反應(yīng)惰性的溶劑中進(jìn)行該反應(yīng)。
該溶劑的例子包括醚(例如，乙醚、二噁烷、二甲氧乙烷、四氫呋喃等)、芳族烴(例如，苯、甲苯等)、酰胺(例如，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺，等)、鹵化烴(例如，氯仿、二氯甲烷，等)，等等。
反應(yīng)溫度通常約為0-150℃，優(yōu)選室溫(約15-25℃)。反應(yīng)時(shí)間通常約為1-36小時(shí)。
該反應(yīng)也可在堿存在下進(jìn)行。這種“堿”例如有無機(jī)堿，如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鉈，和有機(jī)堿，如三乙胺和吡啶，等。
相對于1摩爾化合物(II)，“堿”的用量約為2-20摩爾，優(yōu)選約5-12摩爾。
下面與化合物(III)的反應(yīng)可在與上述化合物(II)與羰基二咪唑或碳酰氯反應(yīng)相同的條件下進(jìn)行。相對于1摩爾化合物(II)或化合物(IV)，化合物(III)的用量約為2-20摩爾，優(yōu)選約5-10摩爾。反應(yīng)溫度通常約為0-150℃，優(yōu)選室溫(約15-25℃)。反應(yīng)時(shí)間通常約為1-6小時(shí)。
同時(shí)可將化合物(III)和羰基二咪唑或碳酰氯與化合物(II)反應(yīng)。
制備方法2
在上述化學(xué)式中，R7代表氫原子或烷基，R8代表烷基，其它符號如上所定義。
R7或R8中的“C1-4烷基”包括，例如R1或R2的“可被取代的C1-4烷基”中的“C1-4烷基”。
化合物(V)可以按任何本身已知的方法制備，例如將對硝基苯基丙酮與氰乙酯化合物和硫磺反應(yīng)[例如，Chem.Ber.，99，94-100(1966)]，將如此得到的2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩按JP-A-9-169768、WO 96/24597中所公開的方法或其類似方法進(jìn)行處理。
1)當(dāng)R7為氫原子時(shí)，可通過如下制備化合物(I)在縮合劑存在下將化合物(V)與下式化合物(其中每個(gè)符號如上所定義)或其鹽[以下有時(shí)簡稱化合物(VI)]反應(yīng) 得到化合物(VII)，然后進(jìn)行環(huán)化。
“縮合劑”包括，例如六氟磷酸苯并三唑氧-1-基三吡咯烷鏻(PyBOP)，等。
相對于1摩爾化合物(V)，“縮合劑”的用量約為1-3摩爾。
有利的是在對此反應(yīng)惰性的溶劑中進(jìn)行該反應(yīng)。
該溶劑的例子包括醇(例如，乙醇、甲醇，等)、芳族烴(例如，苯、甲苯等)、酰胺(例如，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺，等)、鹵化烴(例如，氯仿、二氯甲烷，等)，等等。
反應(yīng)溫度通常約為0-150℃，優(yōu)選室溫(約15-25℃)。反應(yīng)時(shí)間通常約為1-36小時(shí)。
按上述方法制備的產(chǎn)品可用于下一反應(yīng)，但它在反應(yīng)混合物中仍然是粗制物，或者可用任何普通方法從該反應(yīng)混合物中分離該產(chǎn)品。
在堿中將化合物(VII)進(jìn)行環(huán)化。
這種“堿”例如有無機(jī)堿，如甲醇鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鉈，和有機(jī)堿，如三乙胺和吡啶，等。
相對于1摩爾化合物(VII)，“堿”的用量約為2-20摩爾，優(yōu)選約5-12摩爾。
有利的是在對此反應(yīng)惰性的溶劑中進(jìn)行該反應(yīng)。
該溶劑的例子包括醇(例如，乙醇、甲醇，等)、芳族烴(例如，苯、甲苯等)、酰胺(例如，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺，等)、鹵化烴(例如，氯仿、二氯甲烷，等)，等等。
反應(yīng)溫度通常約為0-150℃，優(yōu)選室溫(約15-25℃)。反應(yīng)時(shí)間通常約為1-36小時(shí)。
2)當(dāng)R7為烷基時(shí)，可通過將化合物(V)與活性化合物(VI)反應(yīng)來制備化合物(I)。
可采用任何本身已知的方法制備活性化合物(VI)，例如，在對該反應(yīng)惰性的溶劑中將有機(jī)鋁試劑與化合物(VI)反應(yīng)。
“有機(jī)鋁試劑”包括，例如三甲基鋁、二甲基鋁氯化物等，以及包括它們的溶液等。
相對于1摩爾化合物(VI)，“有機(jī)鋁試劑”的用量約為1-5摩爾，優(yōu)選約1摩爾。
該溶劑的例子包括鹵化烴(例如，氯仿、二氯甲烷，等)，等等。
反應(yīng)溫度通常約為0-150℃，優(yōu)選室溫(約15-25℃)。反應(yīng)時(shí)間通常約為1-6小時(shí)。
可通過如下方法進(jìn)行環(huán)化，即將化合物(V)與活性化合物(VI)反應(yīng)得到化合物(I)。
“化合物(V)”的用量約為化合物(VI)和有機(jī)鋁試劑的混合物體積的1/5。
有利的是在對此反應(yīng)惰性的溶劑中進(jìn)行該反應(yīng)。
這種溶劑與獲得活性化合物(VI)的反應(yīng)中所使用的那些溶劑相同。
反應(yīng)溫度通常約為0-150℃，優(yōu)選室溫(約15-25℃)。反應(yīng)時(shí)間通常約為1-48小時(shí)。
化合物(I)通過諸如再結(jié)晶、蒸餾和層析法等的常用分離方法可分離和純化。
當(dāng)?shù)玫降氖怯坞x形式的化合物(I)時(shí)，可通過本身已知的方法或其類似方法將其轉(zhuǎn)化為鹽。當(dāng)?shù)玫降氖腔衔?I)的鹽形式時(shí)，可通過本身已知的方法或其類似方法將其轉(zhuǎn)化為游離形式。
化合物(I)可以是水合物或非水合物。水合物例如一水合物、倍半水合物和二水合物。
當(dāng)?shù)玫降幕衔?I)是一種光學(xué)活性構(gòu)型的混合物時(shí)，可以通過常規(guī)的光學(xué)拆分技術(shù)將其拆分為(R)-型和(S)-型。
化合物(I)可用同位素(例如，3H、14C、35S，等)進(jìn)行標(biāo)記。
本發(fā)明化合物(I)(以下也稱作“本發(fā)明化合物”)具有極佳的GnRH拮抗活性和低毒性。另外，口服時(shí)的可吸收性、作用可持續(xù)性、穩(wěn)定性和藥動學(xué)都是極佳的。而且，容易制備。因此，本發(fā)明化合物通過其GnRH受體拮抗作用抑制促性腺素分泌而控制血漿性激素濃度，可安全地用于哺乳動物(例如，人、猴、牛、馬、狗、貓、兔、鼠等)以預(yù)防和/或治療雄性或雌性激素依賴性疾病、這些激素過量所導(dǎo)致的疾病，等。
例如，本發(fā)明化合物可用于預(yù)防和/或治療性激素依賴性癌(例如，前列腺癌、子宮癌、乳腺癌、腦垂體腫瘤，等)、前列腺肥大、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位、青春期早熟、閉經(jīng)、經(jīng)前綜合征、多腔卵巢綜合征、丘疹等。本發(fā)明化合物也可用于調(diào)節(jié)男性和女性的生殖(例如，妊娠調(diào)節(jié)劑、月經(jīng)周期調(diào)節(jié)劑，等)。本發(fā)明化合物也可用作男性或女性避孕藥，或用作女性排卵誘導(dǎo)物。根據(jù)其停藥后的回彈作用，本發(fā)明化合物可用于治療不孕(育)癥。
另外，本發(fā)明化合物可在動物飼養(yǎng)領(lǐng)域用于調(diào)節(jié)動物動情期、改善肉質(zhì)量和促進(jìn)動物生長。本發(fā)明化合物也可用作魚產(chǎn)卵促進(jìn)劑。
本發(fā)明化合物也可用于抑制在服用諸如亮丙瑞林醋酸鹽的GnRH超興奮劑所觀察到的血漿睪酮濃度的瞬時(shí)升高(閃爍現(xiàn)象)。本發(fā)明化合物也可與GnRH超興奮劑聯(lián)合用藥，例如亮丙瑞林醋酸鹽、戈那瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、戈舍瑞林、那法瑞林、組氨瑞林、地洛瑞林、美替瑞林、來西瑞林、等等。
其中，優(yōu)選亮丙瑞林醋酸鹽。
將本發(fā)明化合物與選自以下的至少一種物質(zhì)聯(lián)合(組合或共同)使用也是有益的甾體或非甾體雄性激素拮抗劑或抗雌激素劑、化療劑、GnRH拮抗肽、α-還原酶抑制劑、α-受體抑制劑、芳族酶(aromatase)抑制劑、17β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑、腎上腺雄性激素生成抑制劑、蛋白激酶抑制劑、激素療法藥物、和藥物拮抗生長因子或其受體，等等。
上述“化療劑”包括異環(huán)磷酰胺、UTF、阿霉素、培洛霉素、順鉑、環(huán)磷酰胺、5-FU、UFT、甲氨蝶呤、絲裂霉素C、米托蒽醌等。
上述“GnRH拮抗肽”包括非口服GnRH拮抗肽例如西曲瑞克、加尼瑞克、阿巴瑞克，等。
上述“腎上腺雄激素生成抑制劑”包括裂合酶(C17，20-裂合酶)抑制劑，等。
上述“蛋白激酶抑制劑”包括酪氨酸激酶抑制劑等。
“激素療法的藥物”包括抗雌激素、激孕甾酮(例如，MPA，等)、雄激素、雌激素和雄激素拮抗劑，等。
“生長因子”可以是任何促進(jìn)細(xì)胞增殖的物質(zhì)、一般包括分子量不超過20,000的肽、在低濃度時(shí)通過與受體結(jié)合表達(dá)其作用。特別是，其中例如(1)EGF(表皮生長因子)或具有基本相同活性的物質(zhì)(例如，EGF，heregulin(HER2配體)，等)，(2)胰島素或具有基本相同活性的物質(zhì)(例如，胰島素、IGF(胰島素樣生長因子)-1，IGF-2，等)，(3)FGF(成纖維細(xì)胞生長因子)或具有基本相同活性的物質(zhì)(aFGF、bFGF、KGF(角質(zhì)形成細(xì)胞生長因子)、HGF(肝細(xì)胞生長因子)、FGF-10，等)，以及(4)其它生長因子(例如，CSF(集落刺激因子)、EPO(紅細(xì)胞生成素)、IL-2(白介素-2)、NGF(神經(jīng)生長因子)、PDGF(血小板衍生生長因子)和TGF(轉(zhuǎn)化生長因子β，等)。
上述“生長因子受體”可以是任何能結(jié)合所述生長因子的受體，包括EGF受體、heregulin受體(HER2)、胰島素受體-1、胰島素受體-2、IGF受體、FGF受體-1、FGF受體-2，等。
拮抗所述生長因子的藥物，其中包括herceptin(抗-HER2受體抗體)。
拮抗所述生長因子或生長因子受體的藥物包括例如除莠霉素、PD153035[例如，《科學(xué)》，265(5175)p1093，(1994)]，等。
作為拮抗所述生長因子或生長因子受體的藥物的進(jìn)一步類型包括HER2拮抗劑。該HER2拮抗劑可以是任何抑制HER2活性的物質(zhì)(例如，磷酸化活性)，因此，包括抗體、低分子化合物(合成或天然產(chǎn)物)、反義、HER2配體、heregulin、和它們當(dāng)中結(jié)構(gòu)上部分改變或變異的任何物質(zhì)。而且，它可以是通過拮抗HER2受體(例如HER2受體抗體)抑制HER2活性的物質(zhì)。具有拮抗HER2活性的低分子量化合物包括，例如WO 98/03505中所述的化合物，即1-[3-[4-[2-((E)-2-苯基乙烯基)-4-噁唑基甲氧基]苯基]丙基]-1，2，4-三唑等等。
對于前列腺肥大，這種組合的例子包括本發(fā)明化合物與GnRH超興奮劑、雄激素拮抗劑、抗雌激素、GnRH拮抗肽、α-還原酶抑制劑、α-受體抑制劑、芳族酶抑制劑、17β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑、腎上腺雄激素生成抑制劑、磷酸化酶抑制劑等結(jié)合。
對于前列腺癌，這種組合的例子包括本發(fā)明化合物與GnRH超興奮劑、雄激素拮抗劑、抗雌激素、化療藥(例如，異環(huán)磷酰胺、UTF、阿霉素、培洛霉素、順鉑等)、GnRH拮抗肽、芳族酶抑制劑、17β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑、腎上腺雄激素生成抑制劑、磷酸化酶抑制劑、用于激素療法的藥物如雌激素(例如，DSB、EMP，等)、雄激素拮抗劑(例如，CMA.等)、拮抗生長因子或其受體的藥物等結(jié)合。
對于乳腺癌，這種組合的例子包括本發(fā)明化合物與GnRH超興奮劑、化療藥(例如，環(huán)磷酰胺、5-FU、UFT、甲氨蝶呤、阿霉素、絲裂霉素C、米托蒽醌等)、GnRH拮抗肽、芳族抑制劑、腎上腺雄激素生成抑制劑、磷酸化酶抑制劑、用于激素療法的藥物如抗雌激素(例如，他莫昔芬等)、激孕甾酮(例如，MPA等)、雄激素、雌激素等、拮抗生長因子或其受體的藥物等結(jié)合。
當(dāng)本發(fā)明化合物用作上述疾病的預(yù)防劑和/或治療劑或用于動物飼養(yǎng)或漁業(yè)領(lǐng)域時(shí)，它可以口服或非口服給藥，與藥學(xué)上可接受的載體進(jìn)行配制，通常為固體制劑形式，例如用于口服的片劑、膠囊、顆粒劑和粉劑，或靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)或其它注射劑、栓劑或非口服給藥的舌下片劑的形式，也可以是以舌下片劑、微膠囊等的持續(xù)釋放制劑的形式在舌下、皮下、肌內(nèi)或其它方式給藥。根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度；患者年齡、性別、體重和敏感性；給藥時(shí)間和間隔；藥物制劑的特性、分配和種類；活性成分的種類等的不同，不限制每天劑量。對于用于治療上述性激素依賴性癌(例如，前列腺癌、子宮癌、乳腺癌、腦垂體腫瘤)、前列腺肥大、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位、青春期早熟等，每天劑量通常約為0.01-30mg/kg體重哺乳動物，優(yōu)選約0.02-10mg，更優(yōu)選是0.1-10mg，特別優(yōu)選0.1-5mg，通常分成1-4次劑量。
可將上述劑量應(yīng)用在本發(fā)明化合物在動物飼養(yǎng)業(yè)或漁業(yè)領(lǐng)域的使用過程中。每天劑量約為0.01-30mg/kg體重接受治療的生物體，優(yōu)選約0.1-10mg，通常分成1-3次劑量。
在本發(fā)明的藥物組合物中，化合物(I)的量占組合物總重量的0.01-100％左右。
上述藥學(xué)上可接受的載體是通常用作制藥原料的各種有機(jī)或無機(jī)載體物質(zhì)，包括用于固體制劑的賦形劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑，和用于液體制劑的溶劑、溶解助劑、懸浮劑、等滲劑、緩沖劑和光滑劑。根據(jù)需要可以使用其它藥物添加劑例如防腐劑、抗氧化劑、著色劑和甜味劑。
優(yōu)選的賦形劑包括，例如乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、結(jié)晶纖維素和輕硅酐。優(yōu)選的潤滑劑包括，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石和膠狀硅石。優(yōu)選的粘合劑包括，例如結(jié)晶纖維素、蔗糖、D-甘露糖醇、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。優(yōu)選的崩解劑包括，例如淀粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲纖維素鈉和羧甲基淀粉鈉。優(yōu)選的溶劑包括，例如注射用水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油和玉米油。優(yōu)選的溶解助劑包括，例如聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸芐酯、乙醇、三氨基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉和檸檬酸鈉。優(yōu)選的懸浮劑包括，例如，表面活性劑如硬脂酰三乙醇胺、十二烷基硫酸鈉、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯銨、芐索氯銨、和一硬脂酸甘油；和親水聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙基纖維素。優(yōu)選的等滲劑包括，例如，氯化鈉、甘油和D-甘露糖醇。優(yōu)選的緩沖劑包括，例如磷酸鹽、醋酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等的緩沖溶液。優(yōu)選的光滑劑包括，例如，苯甲醇。優(yōu)選的防腐劑包括，例如對-羥苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脫氫乙酸、和山梨酸。優(yōu)選的抗氧化劑包括，例如亞硫酸鹽和抗壞血酸。
根據(jù)通常已知的方法，通過加入懸浮劑、溶解助劑、穩(wěn)定劑、等滲劑、防腐劑等，可將本發(fā)明化合物制備成靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)的注射劑。在這些情況中，可根據(jù)需要用通常已知的方法將本發(fā)明化合物冷凍干燥。例如，在給人用藥時(shí)，可以如此或?qū)⑵渑c適當(dāng)選擇的藥理學(xué)上可接受的載體、賦形劑和稀釋劑混合制成藥物組合物，將本發(fā)明化合物安全地口服或非口服給藥。
這種藥物組合物包括口服制劑(例如，粉劑、顆粒劑、膠囊、片劑)、注射劑、滴浸劑、外用制劑(例如，鼻用制劑、經(jīng)皮制劑)和栓劑(例如，直腸栓劑、陰道栓劑)。
可以采用通常用于制藥過程的已知方法來制備這些制劑。
注射劑可以通過以下方法制備，例如，與分散劑(例如，Tween 80，由美國Atlas Powder公司生產(chǎn)，HCO 60，由Nikko化學(xué)藥品有限公司生產(chǎn)，聚乙二醇，羧甲基纖維素，藻酸鈉)、防腐劑(例如，羥苯甲酸甲酯，對羥苯甲酸丙酯，苯甲醇)、等滲劑(例如，氯化鈉，甘露糖醇，山梨醇，葡萄糖)和其它添加劑一起制備本發(fā)明化合物的含水注射劑，或者制備在植物油如橄欖油、芝麻油、棉籽油或玉米油、丙二醇或類似物中的油狀注射劑溶液、混懸液或乳劑。
口服制劑可通過以下制備，即在添加賦形劑(例如，乳糖、蔗糖、淀粉)、崩解劑(例如，淀粉、碳酸鈣)、粘合劑(例如，淀粉、阿拉伯樹膠、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素)、潤滑劑(例如，滑石、硬脂酸鎂、聚乙二醇6000)和其它添加劑后用通常已知的方法配制本發(fā)明化合物，如需要，為了掩蓋味道、腸的溶解或持續(xù)釋放的目的、則用通常已知的方法包被所配制的產(chǎn)品。用于此目的的包被劑包括，例如羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇、Tween 80、Prulonic F68、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥甲基纖維素、Eudragit(由德國Rohm公司生產(chǎn)；異丁烯酸/丙烯酸共聚物)和染料(例如，氧化鐵、二氧化鈦)。對于腸制劑，為了分離腸相和含藥物相，可通過通常已知的方法在該兩種相之間提供一種中間相。
外用制劑可通過以下制備，即用通常已知的方法使本發(fā)明化合物化合成為固體、半固體或液體組合物。根據(jù)如下方法制備這種固體組合物，例如，使本發(fā)明化合物制成粉劑或與賦形劑(例如，乙二醇、甘露糖醇、淀粉、微晶纖維素)、增稠劑(例如，天然橡膠、纖維素衍生物、丙烯酸聚合物)和其它添加劑混合。通過以下方法制備這種液體組合物，即按幾乎與注射劑相同的方法制備油狀或含水混懸液的本發(fā)明化合物。半固體組合物優(yōu)選含水或油狀凝膠、或軟膏劑。所有這些組合物可含有pH調(diào)節(jié)劑(例如，碳酸、磷酸、檸檬酸、鹽酸、氫氧化鈉)、防腐劑(例如，對鄰羥苯甲酸酯、氯丁醇、苯扎氯銨)和其它添加劑。
栓劑按如下制備，即用通常已知的方法將本發(fā)明化合物制備成油狀或含水固體、半固體或液體組合物。用于這些組合物的有用的油狀基料包括高級脂肪酸的甘油酯(例如，可可脂、uitepsols，由德國Dynamite Nobel公司生產(chǎn))、中級脂肪酸(例如，MIGLYOL，由德國Dynamite Nobel公司生產(chǎn))、和植物油(例如，芝麻油、大豆油、棉籽油)。含水基料包括，例如，聚乙二醇和丙二醇。用于含水凝膠的基料包括，例如天然橡膠、纖維素衍生物、烯類聚合物和丙烯酸聚合物。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式下文通過下列參考例、實(shí)施例、制劑例和實(shí)驗(yàn)例對本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)描述，但并不對本發(fā)明進(jìn)行限制。
1H-NMR光譜是用四甲基硅烷作為內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)、使用Varian GEMINI 200(200MHz)分光計(jì)、JEOL LAMBDA 300(300MHz)分光計(jì)或BrukerAM500(500MHz)分光計(jì)測定的；所有δ值以ppm表示。除非另有特殊指明，“％”指重量。產(chǎn)率表示mol/mol％。
本文所用的其它符號定義如下s單峰d雙峰t三重峰dt雙三重峰m多重峰br寬譜TFA三氟乙酸THF四氫呋喃Me甲基Et乙基術(shù)語“室溫”表示約15-25℃的范圍，但這不是嚴(yán)格界限。
實(shí)施例參考例1乙基2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯
將4-硝基苯基丙酮(35.0g，195mmol)、氰基乙酸乙酯(23.8g，195mmol)、乙酸銨(3.1g，40mmol)和乙酸(9.1ml，159mmol)的混合物加熱回流24小時(shí)，并用Dean-Stark分水器除去該反應(yīng)所產(chǎn)生的水。冷卻后，在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物，將殘余物分配在二氯甲烷和碳酸氫鈉水溶液之間。用氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)萃取液、并干燥(MgSO4)、在減壓下蒸餾掉溶劑。對殘余物進(jìn)行硅膠色譜得到油狀化合物。將如此獲得的油溶解在乙醇中、然后加入硫(5.0g，160mmol)和二乙胺(16.0ml，160mmol)，在60-70℃攪拌該混合物2小時(shí)。冷卻后，在減下濃縮該反應(yīng)混合物得到殘余物，將其分配在二氯甲烷和碳酸氫鈉水溶液之間。用氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)萃取液、并干燥(MgSO4)、在減壓下蒸餾掉溶劑。在硅膠上對殘余物進(jìn)行色譜得到粗制品。從乙醚-己烷中將其再結(jié)晶得到紅盤形標(biāo)題化合物(22.2g，52％)。
熔點(diǎn)168-170℃(從乙醚-己烷再結(jié)晶)。
C14H14N2O4S的元素分析C(％) H(％) N(％)計(jì)算值 54.89； 4.61； 9.14實(shí)測值 54.83； 4.90； 9.091H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，2.40(3H，s)，4.34(2H，q，J＝7.1Hz)，6.27(2H，br)，7.48(2H，d，J＝8.7Hz)，8.23(2H，d，J＝8.7Hz)。
IR(KBr)3446，3324，1667，1580，1545，1506，1491，1475，1410，1332cm-1。
參考例25-甲基-6-(4-硝基苯基)-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 將異氰酸苯酯(2.66ml，24.48mmol)加入?yún)⒖祭?中所得到的化合物(5.00g，16.32mmol)的吡啶(30ml)溶液中。在45℃攪拌6小時(shí)后，在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物、并將殘余物溶解在乙醇(6ml)中。將28％甲醇鈉(7.86g，40.80mmol)加入該溶液中，并在室溫下攪拌該混合物2小時(shí)。然后，加入2N-鹽酸(25ml，50mmol)、在減壓下蒸餾除去溶劑乙醇。過濾該殘余物，用水-乙醇洗滌、真空干燥、并從乙醇中再結(jié)晶得到黃色粉末的標(biāo)題化合物(6.09g，98％)。
熔點(diǎn)＞300℃。
C19H13N3O4S·0.3H2O的元素分析C(％) H(％) N(％)計(jì)算值 59.30； 3.56； 10.92實(shí)測值 59.56； 3.52； 10.931H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.50(3H，s)，7.31-7.46(5H，m)，7.78(2H，d，J＝8.8Hz)，8.32(2H，d，J＝8.8Hz)，12.50(1H，s)。
IR(KBr)1715，1657，1593，1510cm-1。
參考例31-(2，6-二氟苯基)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 將碳酸鉀(19.00g，0.138mol)、碘化鉀(22.90g，0.138mol)和2，6-二氟苯基氯化物(22.40g，0.138mol)加入?yún)⒖紝?shí)施例2中所得到的化合物(52.54g，0.131mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0L)溶液中、并在室溫下攪拌該混合物2小時(shí)。在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物得到殘余物，將其分配在氯仿和氯化鈉水溶液之間。用氯仿萃取含水層。用氯化鈉水溶液洗滌該合并萃取液、干燥(MgSO4)并在減壓下蒸餾除去溶劑。在硅膠上對該殘余物進(jìn)行色譜，得到淺黃色晶體的標(biāo)題化合物(61.50g，93％)。
熔點(diǎn)280-282℃。
C26H17N3O4SF2的元素分析C(％) H(％) N(％)計(jì)算值 61.78； 3.39； 8.31實(shí)測值 61.67； 3.46； 8.211H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.57(3H，s)，5.38(2H，s)，6.94(2H，d，J＝8.1Hz)，7.42-7.58(8H，m)，8.29(2H，d，J＝8.8Hz)。
IR(KBr)1719，1669，1524，1473cm-1。
參考例45-溴甲基-1-(2，6-二氟芐基)-6-(4-硝基苯基)-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 于85℃攪拌參考例3中所得到的化合物(30.34g，0.060mol)、N-溴丁二酰亞胺(12.81g，0.072mol)、α，α′-偶氮二異丁腈(1.15g，0.007mol)和氯苯(450ml)的混合物3小時(shí)。冷卻后，用氯化鈉水溶液洗滌該反應(yīng)混合物、干燥(MgSo4)然后在減壓下蒸餾除去溶劑。從乙酸乙酯中對殘余物進(jìn)行再結(jié)晶得到黃色針狀標(biāo)題化合物(80.21g，100％)。
熔點(diǎn)228-229℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.77(2H，s)，5.38(2H，s)，6.96(2H，t，J＝8.1Hz)，7.29-7.58(6H，m)，7.79(2H，d，J＝8.5Hz)，8.35(2H，d，J＝8.5Hz)。
IR(KBr)1721，1680，1524，1473，1348cm-1。
FAB-Mass m/z 584(MH)+參考例55-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟芐基)-6-(4-硝基苯基)-3-苯基噻吩并[2，3d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 將冰冷卻的乙基二異丙基胺(27.00ml，0.155mol)和芐基甲基胺(18.45ml，0.143mol)加入?yún)⒖祭?中所獲得的化合物(80.00g，0.119mol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(600ml)中。在室溫下攪拌2小時(shí)后，濃縮該反應(yīng)混合物、并將殘余物分配在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間。用乙酸乙酯萃取含水層。合并有機(jī)萃取液并干燥(MgSO4)、在減壓下蒸餾除去溶劑。在硅膠上對該殘余物進(jìn)行色譜得到黃色的油(74.90g，100％)，將其從乙酸乙酯中再結(jié)晶得到黃色針狀標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)173-174℃。
C34H26N4O4SF2·0.5H2O的元素分析N(％) C(％) H(％)計(jì)算值 64.45； 4.29； 8.84實(shí)測值 64.45； 4.24； 8.821H-NMR(300MHz，CDCl3)[游離胺]δ1.31(3H，s)，3.60(2H，s)，3.96(2H，s)，5.39(2H，s)，6.95(2H，t，J＝8.2Hz)，7.18-7.55(11H，m)，8.02(2H，d，J＝9.0Hz)，8.26(2H，d，J＝9.0Hz)。
IR(KBr)[鹽酸]1719，1678，1597，1520cm-1。
參考例66-(4-氨基苯基)-5-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟芐基)-3-苯基噻吩并[2，3-d]-嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 將冰冷卻的乙醚中的1M鹽酸溶液(14.4ml，14.4mmol)和10％披鈀碳(300mg)加入?yún)⒖祭?中所獲得的化合物(3.00g，4.80mmol)的甲酸溶液(30ml)中，于室溫下在大氣壓條件下進(jìn)行氫化作用、并不斷攪拌2小時(shí)。通過Celite過濾該反應(yīng)混合物并將濾液在減壓下濃縮。將殘余物分配在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間。用二氯甲烷萃取含水層、混合有機(jī)萃取液并干燥(MgSO4)。然后在減壓下蒸餾除去溶劑。在硅膠上對該殘余物進(jìn)行色譜得到白色結(jié)晶標(biāo)題化合物(2.41g，84％)。
熔點(diǎn)205-207℃。
C34H28N4O2SF2·0.1AcOEt·1.2H2O的元素分析N(％) C(％) H(％)計(jì)算值 66.09； 5.03； 8.96實(shí)測值 66.93； 4.94； 8.671H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.05(3H，s)，3.56(2H，s)，3.83(2H，br)，3.88(2H，s)，5.36(2H，s)，6.70(2H，d，J＝8.8Hz)，6.88-6.94(2H，m)，7.21-7.31(8H，m)，7.41-7.53(5H，m)。
IR(KBr)1715，1657，1628，1537cm-1。
參考例75-氯甲基-1-(2，6-二氟芐基)-6-[4-(3-甲氧脲基)苯基]-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 于-78℃將1-氯甲酸氯乙酯(0.42ml，3.89mmol)加入下面所述的實(shí)施例化合物No.l(2.00g，3.00mmol)的四氫呋喃溶液(90ml)中。將反應(yīng)混合物加溫至室溫，攪拌該混合物2小時(shí)。將反應(yīng)混合物分配在氯仿和氯化鈉水溶液之間、用氯仿萃取含水層。合并萃取液、用氯化鈉水溶液洗滌并干燥(MgSO4)、再在減壓下蒸餾除去溶劑。在硅膠上對該殘余物進(jìn)行色譜得到白色粉末標(biāo)題化合物(1.68g，96％)。
熔點(diǎn)217-219℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.83(3H，s)，4.84(2H，s)，5.37(2H，s)，6.94(2H，t，J＝8.2Hz)，7.15(1H，S)，(11H，m)。
IR(KBr)1717，1671，1628，1541，1508，1473cm-1。
FAB-Mass m/z 583(MH)+參考例8用參考例6所得到的化合物作為原料，按下面實(shí)施例1和2所述的相同方法獲得下列參考例化合物No.8-1至8-3。
參考例化合物No.8-1 產(chǎn)率64％熔點(diǎn)190-194℃。
參考例化合物No.8-2 產(chǎn)率91％熔點(diǎn)210-215℃。
參考例化合物No.8-3 產(chǎn)率82％熔點(diǎn)254-257℃。
參考例92-乙氧基羰基氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯 將參考例1中所得到的化合物(500mg，1.63mmol)溶解在甲苯(9ml)中、然后加入氯甲酸乙酯(0.19ml，1.96mmol)，回流加熱該混合物5小時(shí)。冷卻后，在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物。
在硅膠上對殘余物進(jìn)行色譜得到黃色粉末標(biāo)題化合物(90mg，79％)。
熔點(diǎn)130-131℃(從乙酸乙酯-己烷中再結(jié)晶)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，1.42(3H，t，J＝7.2Hz)，2.42(3H，s)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，4.39(2H，q，J＝7.2Hz)，7.59(2H，d，J＝9.0Hz)，8.27(2H，d，J＝9.0Hz)，10.66(1H，s)。
IR(KBr)1740，1665，1597，1557，1533，1516，1352，1257cm-1。
參考例102-[N-(2，6-二氟苯基)-N-乙氧基羰基氨基]-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯 將碳酸鉀(196mg，1.42mol)、碘化鉀(236mg，1.40mol)和2，6-二氟苯基氯化物(232mg，1.42mmol)加入?yún)⒖祭?中所獲得的化合物(490mg，1.30mol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(20ml)中，在室溫下攪拌該混合物5小時(shí)。濃縮該反應(yīng)混合物、并將殘余物分配在氯仿和氯化鈉水溶液之間。用氯仿萃取含水層。合并有機(jī)萃取液、用氯化鈉水溶液洗滌并干燥(MgSO4)、再在減壓下蒸餾除去溶劑。在硅膠上對該殘余物進(jìn)行色譜、并從甲醇中再結(jié)晶所得到的非晶態(tài)粉末得到黃色粉末晶體的標(biāo)題化合物(520mg，79％)。
熔點(diǎn)91-92℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.15-1.35(6H，m)，2.40(3H，s)，4.15-4.29(4H，m)，4.97(2H，s)，6.86(2H，t，J＝7.8Hz)，7.25-7.32(1H，m)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)，8.25(2H，d)。
IR(KBr)1717，1597，1524，1475，1392，1348cm-1。
參考例114-溴甲基-2-[N-(2，6-二氟苯基)-N-乙氧基羰基氨基]-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯 于100℃攪拌參考例10中所得到的化合物(20g，39.64mol)、N-溴丁二酰亞胺(7.76g，43.60mol)、α，α′-偶氮二異丁腈(0.72g，4.36mol)和四氯化碳(300ml)的混合物2小時(shí)。冷卻后，用氯化鈉水溶液洗滌該反應(yīng)混合物、干燥(MgSO4)、并在減壓下蒸餾除去溶劑。在硅膠上對該殘余物進(jìn)行色譜得到非晶態(tài)粉末的標(biāo)題化合物(23g，100％)。
熔點(diǎn)105-108℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.15-1.39(6H，m)，4.09-4.39(4H，m)，4.71(2H，s)，4.99(2H，s)，6.86(2H，t，J＝7.8Hz)，7.22-7.32(1H，m)，7.72(2H，d，J＝8.0Hz)，8.32(2H，d，J＝8.0Hz)。
IR(KBr)1725，1628，1522，1475，1379，1348cm-1。
FAB-Mass m/z 582(MH+)。
參考例124-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-2-[N-(2，6-二氟芐基)-N-乙氧基羰基氨基]-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯 將冰冷卻的乙基二異丙基胺(0.90ml，5.15mmol)和芐基甲基胺(0.53ml，4.11mmol)加入?yún)⒖祭?1中所獲得的化合物(2.0g，3.43mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(20ml)中，在室溫下攪拌3小時(shí)。濃縮該反應(yīng)混合物、并將殘余物分配在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間。用乙酸乙酯萃取含水層。合并有機(jī)萃取液并干燥(MgSO4)、在減壓下蒸餾除去溶劑。在硅膠上對該殘余物進(jìn)行色譜得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(2.1g，48％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18-1.44(6H，m)，1.95(3H，s)，3.27(2H，s)，3.70(2H，s)，4.20-4.32(4H，m)，5.03(2H，s)，6.80(2H，t，J＝7.8Hz)，7.10-7.27(6H，m)，7.52(2H，d，J＝8.0Hz)，8.24(2H，d，J＝8.0Hz)。
IR(KBr)1719，1628，1597，1522，1473，1402，1377，1348cm-1。
參考例135-(4-氨基苯基)-4-(N-芐基-N-甲基氨基乙基)-2-[N-(2，6-二氟芐基)-N-乙氧基羰基氨基]噻吩-3-甲酸乙酯 將冰冷卻的乙醚中的1M鹽酸溶液(48ml，48mmol)和10％披鈀碳(1000mg)加入?yún)⒖祭?2中所獲得的化合物(10.0g，16.03mmol)的甲酸溶液(100ml)中，于室溫下在大氣壓條件下進(jìn)行氫化作用5小時(shí)。通過Celite過濾該反應(yīng)混合物并將濾液在減壓下濃縮。將殘余物分配在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間。用二氯甲烷萃取含水層。合并有機(jī)萃取液并干燥(MgSO4)、然后在減壓下蒸餾除去溶劑。在硅膠上對該殘余物進(jìn)行色譜得到白色非晶態(tài)粉末的標(biāo)題化合物(7.9g，83％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.15-1.31(6H，m)，1.90(3H，s)，3.21(2H，s)，3.65(2H，s)，3.79(2H，s)，4.09-4.24(4H，m)，5.01(2H，s)，6.67-6.80(4H，m)，7.12-7.26(8H，m)。
IR(KBr)1717，1628，1493，1406，1379cm-1。
參考例144-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-2-[N-(2，6-二氟芐基)-N-乙氧基羰基氨基]-5-[4-(3-甲氧基脲基)苯基]噻吩-3-甲酸乙酯 將冰冷卻的三乙胺(0.43ml，3.09mmol)加入?yún)⒖祭?3中所得到的化合物(0.9g，1.52mmol)的二氯甲烷溶液(20ml)中。在此溶液中加入冰冷卻的N，N′-羰基二咪唑(0.492g，3.03mmol)，令該混合物加溫至室溫并攪拌48小時(shí)。再將反應(yīng)混合物進(jìn)行冰冷卻、并加入鄰-甲基羥基氨基鹽酸鹽(1.27g，15.2mmol)、三乙胺(2.2ml，15.8mmol)和二氯甲烷(5ml)。令反應(yīng)混合物加溫至室溫并攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物分配在氯仿和碳酸氫鈉水溶液之間、用氯仿萃取含水層。合并有機(jī)萃取液、用氯化鈉水溶液洗滌并干燥(MgSO4)，在減壓下蒸餾除去溶劑。在硅膠上對該殘余物進(jìn)行色譜得到淺黃色非晶態(tài)粉末的標(biāo)題化合物(0.93g，92％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.16(3H，br s)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.91(3H，s)，3.22(2H，s)，3.67(2H，s)，3.82(3H，s)，4.17(2H，br s)，4.21(2H，d，J＝7.1Hz)，5.02(2H，s)，6.78(2H，t，J＝7.8Hz)，7.1 2-7.32(6H，m)，7.40(2H，d，J＝8.6Hz)，7.53(2H，d，J＝8.6Hz)，7.62(1H，s)。
IR(KBr)3300，2982，1719，1628，1591，1528，1473，1408cm-1。
參考例154-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-2-[N-(2，6-二氟芐基)-N-乙氧基羰基氨基]-5-[4-(3-甲氧基脲基)苯基]噻吩-3-甲酸 將2N-氫氧化鈉水溶液(0.37ml，0.74mmol)加入?yún)⒖祭?4中所得到的化合物(0.1g，0.15mmol)的乙醇溶液(2.5ml)中。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)、并于55℃進(jìn)一步攪拌18小時(shí)。冷卻后，用2N-鹽酸中和反應(yīng)混合物、并將其分配在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間。用乙酸乙酯萃取含水層。合并有機(jī)萃取液、用氯化鈉水溶液洗滌并干燥(MgSO4)，在減壓下蒸餾除去溶劑。在硅膠上對該殘余物進(jìn)行色譜得到無色非晶態(tài)粉末的標(biāo)題化合物(0.078g，81％)。
C32H32N4O6SF2的元素分析C(％) H(％) N(％)計(jì)算值 60.18； 5.05； 8.77實(shí)測值 60.00； 5.18； 8.831H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.0-1.35(3H，br s)，2.16(3H，s)，3.84(3H，s)，3.84(2H，s)，3.88(2H，s)，4.10-4.30(2H，br s)，6.77(2H，t)，6.70-6.85(1H，br s)，7.15-7.35(8H，m)，7.58(2H，d，J＝8.0Hz)，7.50-7.65(1H，br s)，7.90-8.00(1H，br s)。
參考例164-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-2-[N-(2，6-二氟芐基)-N-乙氧基羰基氨基]-3-(4-甲氧基甲氧基苯基氨基羰基)-5-[4-(3-甲氧基脲基)苯基]噻吩 將冰冷卻的六氟磷酸苯并三唑氧-1-基三吡咯烷鏻(PyBOP)(0.72g，1.38mmol)加入?yún)⒖祭?5中所得到的化合物(0.80g，1.23mmol)、三乙胺(0.88ml，6.31mmol)和4-甲氧基甲氧基苯胺(0.96g，6.27mmol)的二氯甲烷溶液(25ml)中。令該混合物加溫至室溫并攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)混合物分配在氯仿和飽和碳酸氫鈉水溶液之間、用氯仿萃取含水層。合并有機(jī)萃取液、用氯化鈉水溶液洗滌并干燥(MgSO4)，在減壓下蒸餾除去溶劑。在硅膠上對該殘余物進(jìn)行色譜得到淺黃色非晶態(tài)粉末的標(biāo)題化合物(0.82g，93％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.21(3H，br s)，2.07(3H，br s)，3.20(2H，s)，3.47(3H，s)，3.68(2H，s)，3.83(3H，s)，4.24(2H，brs)，5.07(2H，brs)，5.13(2H，s)，6.75(2H，t，J＝7.9Hz)，6.93(2H，d，J＝9.OHz)，7.12-7.18(3H，m)，7.23-7.25(4H，m)，7.43(2H，d，J＝9.0Hz)，7.54(2H，d，J＝8.5Hz)，7.65(1H，s)。
IR(KBr)3288，2940，1717，1672，1628，1598，1564，1528，1510，1473cm-1。
參考例172-[N-(2，6-二氟芐基)-N-乙氧基羰基氨基]-4-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲基]-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯
將乙酸乙酯中的(120ml)中的乙基二異丙基胺(7.7ml，44.2mmol)和N-(2-甲氧基乙基)甲基胺(3.5ml，32.6mmol)加入?yún)⒖祭?1中所得到的化合物(12.82g，22.0mmol)的溶液中。在室溫下攪拌該混合物20小時(shí)。將反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間、用乙酸乙酯萃取含水層。合并有機(jī)萃取液、用氯化鈉水溶液洗滌并干燥(MgSO4)，在減壓下蒸餾除去溶劑。在硅膠上對該殘余物進(jìn)行色譜得到棕色油的標(biāo)題化合物(10.27g，79％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)[游離胺]δ(6H，m)，2.08(3H，s)，2.46(2H，t，J＝6.0Hz)，3.28(3H，s)，3.36(2H，t，J＝6.0Hz)，3.63(2H，s)，4.09-4.32(4H，m)，5.01(2H，s)，6.86(2H，t，J＝8.1Hz)，7.21-7.32(1H，m)，7.70(2H，d，J＝8.7Hz)，8.23(2H，d，J＝8.7Hz)。
IR(KBr)2984，1725，1628，1597，1520，1473cm-1。
FAB-Mass m/z 592(MH)+參考例181-(2，6-二氟芐基)-5-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲基]-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 將冰冷卻的1.01M二甲基氯化鋁的己烷溶液(22.2ml，22.0mmol)加入3，4-亞甲二氧基苯胺(3.30g，24.3mmol)在甲苯溶液(80ml)中。攪拌該混合物1小時(shí)，同時(shí)進(jìn)行冰冷卻。在該反應(yīng)混合物中加入?yún)⒖祭?7中所得到的化合物(2.20g，3.70mmol)的甲苯溶液(30ml)，在室溫下攪拌該混合物20小時(shí)。將該反應(yīng)混合物注入冰水中，并分配在乙酸乙酯和飽和氫氧化鈉水溶液之間。用乙酸乙酯萃取含水層?；旌嫌袡C(jī)萃取液、用氯化鈉水溶液洗滌并干燥(Na2SO4)，在減壓下蒸餾除去溶劑。在硅膠上對該殘余物進(jìn)行色譜得到粗制品，使其從乙酸乙酯-己烷中再結(jié)晶得到棕色晶體的標(biāo)題化合物(0.60g，68％)。
熔點(diǎn)190-192℃。
C31H26N4O7SF2的元素分析C(％) H(％) N(％)計(jì)算值58.49； 4.12； 8.80實(shí)測值58.50； 3.91； 8.611H-NMR(300MHz，CDCl3)[游離胺]δ b2.21(3H，s)，2.68(2H，t，J＝5.7Hz)，3.31(3H，s)，3.44(2H，t，J＝5.7Hz)，3.87(2H，s)，5.38(2H，s)，6.03(2H，s)，6.73-6.76(2H，m)，6.90-6.97(3H，m)，7.28-7.38(1H，m)，8.00(2H，d，J＝8.7Hz)，8.26(2H，d，J＝8.7Hz)。
IR(KBr)2894，1719，1671，1628，1597，1547，1520，1487，1462，1348，1243cm-1。
參考例196-(4-氨基苯基)-1-(2，6-二氟苯基)-5-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲基]-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)噻吩(1H，3H)-二酮 將冰冷卻的乙醚中的1M鹽酸溶液(7.4ml，7.4mmol)和10％披鈀碳(200mg)加入?yún)⒖祭?8中所獲得的化合物(1.56g，2.50mmol)的甲酸溶液(30ml)中，于室溫下在大氣壓條件下進(jìn)行氫化作用、并不斷攪拌2小時(shí)。通過Celite過濾該反應(yīng)混合物并將濾液在減壓下濃縮。將殘余物分配在氯仿和飽和碳酸氫鈉水溶液之間。用氯仿萃取含水層、合并有機(jī)萃取液、用氯化鈉水溶液洗滌并干燥(Na2SO4)。然后在減壓下蒸餾除去溶劑。在硅膠上對該殘余物進(jìn)行色譜得到粗制品，使其從乙酸乙酯-己烷中再結(jié)晶得到棕色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(1.46g，96％)。
熔點(diǎn)200-202℃。
C31H28N4O5SF2·1.0H2O的元素分析C(％) H(％) N(％)計(jì)算值 59.61； 4.84； 8.97實(shí)測值 59.27； 4.53； 8.481H-NMR(300MHz，CDCl3)[游離胺]δ2.13(3H，s)，2.63(2H，t，J＝5.7Hz)，3.26(3H，s)，3.41(2H，t，J＝5.7Hz)，3.80(2H，s)，5.34(2H，s)，6.01(2H，s)，6.68-6.76(4H，m)，6.89-6.93(3H，m)，7.24-7.39(3H，m)。
IR(KBr)2926，1715，1667，1628，1533，1506，1464cm-1。
參考例205-氯甲基-1-(2，6-二氟芐基)-3-(3，4-亞乙二氧基苯基)-6-[4-(3-甲氧脲基)苯基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 用下列實(shí)施例8所獲得的化合物作為原料，按與參考例7相同的方法得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率63％熔點(diǎn)204-209℃。
實(shí)施例15-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟芐基)-6-[4-(3-甲氧脲基)苯基]-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(實(shí)施例化合物No.1) 將冰冷卻的三乙胺(2.34ml，16.82mmol)加入?yún)⒖祭?中所得到的化合物(5.0g，8.41mmol)的二氯甲烷溶液(120ml)中。在此反應(yīng)混合物中加入冰冷卻的N，N′-羰基二咪唑(2.73g，16.82mmol)。令該混合物加溫至室溫并攪拌42小時(shí)。再將反應(yīng)混合物進(jìn)行冰冷卻、并加入鄰-甲基羥基氨基鹽酸鹽(7.02g，84.08mmol)和三乙胺(11.7ml，84.08mmol)。令反應(yīng)混合物加溫至室溫并攪拌3小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物分配在氯仿和飽和碳酸氫鈉水溶液之間。用氯仿萃取含水層。合并有機(jī)萃取液、用氯化鈉水溶液洗滌并干燥(MgSO4)，在減壓下蒸餾除去溶劑。在硅膠上對該殘余物進(jìn)行色譜得到淺黃色固體，使其從氯仿-乙醚中再結(jié)晶得到白色晶體的標(biāo)題化合物(4.52g，80％)。
熔點(diǎn)204-205℃C36H31N5O5SF2的元素分析C(％) H(％) N(％)計(jì)算值 64.75； 4.68； 10.49實(shí)測值 64.61； 4.67； 10.311H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.05(3H，s)，3.57(2H，s)，3.82(3H，s)，3.90(2H，s)，5.37(2H，s)，6.92(2H，d，J＝8.2Hz)，7.16-7.31(9H，m)，7.42-7.57(5H，m)，7.63(1H，s)，7.73(2H，d，J＝8.8Hz)。
IR(KBr)3338，3064，1717，1669，1628，1591，1531，1470cm-1。
實(shí)施例25-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟芐基)-6-[4-(3-甲氧脲基)苯基]-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮鹽酸鹽(實(shí)施例化合物No.2) 將冰冷卻的鹽酸(1M二乙醚溶液)(100ml)加入實(shí)施例1中所得到的白色晶體(38.34g，57.42mmol)的二氯甲烷溶液(800ml)中，在同樣溫度下攪拌10分鐘。在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物，使殘余物從甲醇-乙醚中再結(jié)晶得到白色粉末的標(biāo)題化合物(40.0g，99％)。
熔點(diǎn)182-185℃C36H31N5O4SF2·HCl·0.5H2O的元素分析C(％) H(％) N(％)計(jì)算值 60.63； 4.66； 9.82實(shí)測值 60.45； 4.68； 9.62IR(KBr)3440，3042，1713，1665，1628，1593，1539，1473cm-1。
FAB-Mass m/z 668(MH)+實(shí)施例3用參考例6所獲得的化合物作為原料，按與實(shí)施例1和2相同的方法得到實(shí)施例化合物No.3-1至3-9。
實(shí)施例化合物No.3-1 產(chǎn)率91％熔點(diǎn)175-180℃[鹽酸鹽]。
實(shí)施例化合物No.3-2 產(chǎn)率81％熔點(diǎn)179-182℃[鹽酸鹽]。
實(shí)施例化合物No.3-3 產(chǎn)率80％熔點(diǎn)172-177℃[鹽酸鹽]。
實(shí)施例化合物No.3-4 產(chǎn)率99％熔點(diǎn)193-197℃[鹽酸鹽]。
實(shí)施例化合物No.3-5 產(chǎn)率91％熔點(diǎn)201-204℃[鹽酸鹽]。
實(shí)施例化合物No.3-6 產(chǎn)率89％熔點(diǎn)210-215℃[鹽酸鹽]。
實(shí)施例化合物No.3-7 產(chǎn)率89％熔點(diǎn)199-200℃[游離胺]。
實(shí)施例化合物No.3-8 產(chǎn)率93％熔點(diǎn)195-198℃[鹽酸鹽]。
實(shí)施例化合物No.3-9 產(chǎn)率95％熔點(diǎn)165-170℃[鹽酸鹽]。
實(shí)施例4用參考例7中所得到的化合物作為原料，按與參考例5相同的方法獲得實(shí)施例化合物No.4-1至4-5。
實(shí)施例化合物No.4-1 產(chǎn)率80％熔點(diǎn)177-180℃[鹽酸鹽]。
實(shí)施例化合物No.4-2 產(chǎn)率77％熔點(diǎn)205-210℃[鹽酸鹽]。
實(shí)施例化合物No.4-3 產(chǎn)率77％熔點(diǎn)182-185℃[鹽酸鹽]。
實(shí)施例化合物No.4-4 產(chǎn)率14％熔點(diǎn)270℃(分解)[鹽酸鹽]。
實(shí)施例化合物No.4-5 產(chǎn)率26％熔點(diǎn)260℃(分解)[游離胺]。
實(shí)施例55-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟芐基)-6-[4-(3-羥基脲基)苯基]-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 將冰冷卻的三乙胺(0.94ml，6.73mmol)加入?yún)⒖祭?中所得到的化合物(2.0g，3.36mmol)的二氯甲烷溶液(40ml)中、然后攪拌。然后，在此反應(yīng)混合物中加入冰冷卻的N，N′-羰基二咪唑(1.09g，6.82mmol)。令該混合物加溫至室溫并攪拌24小時(shí)。再將反應(yīng)混合物進(jìn)行冰冷卻、并加入鄰-(2，4-二甲氧芐基)羥基胺(3.11g，16.98mmol)。然后令反應(yīng)混合物回至室溫并攪拌19小時(shí)。將反應(yīng)混合物分配在氯仿和飽和碳酸氫鈉水溶液之間、用氯仿萃取含水層。合并萃取液、用氯化鈉水溶液洗滌并干燥(MgSO4)，在減壓下蒸餾除去溶劑。將三氟乙酸(5ml)加入殘余物的二氯甲烷溶液(50ml)中，接著在室溫下攪拌20分鐘。將反應(yīng)混合物分配在氯仿和飽和碳酸氫鈉水溶液之間、用氯仿萃取含水層。合并萃取液、用氯化鈉水溶液洗滌并干燥(MgSO4)，在減壓下蒸餾除去溶劑。在硅膠上對該殘余物進(jìn)行色譜得到白色非晶態(tài)粉末，使其從氯仿-乙醚中再結(jié)晶得到白色晶體的標(biāo)題化合物(2.2g，100％)。
熔點(diǎn)164-165℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.05(3H，s)，3.46(2H，s)，3.92(2H，s)，5.35(2H，s)，6.65(1H，br)，6.90(2H，t，J＝8.0Hz)，7.28-7.65(15H，m)，8.04(1H，s)，9.73(1H，br)。
IR(KBr)3326，2856，1715，1665，1628，1591，1531，1468cm-1。
FAB-Mass m/z 654(MH)+實(shí)施例65-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟芐基)-6-[4-(3-羥基脲基)苯基]-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮鹽酸鹽 在實(shí)施例5中所得到的白色晶體(60mg，0.094mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)中加入冰冷卻的鹽酸(二乙醚中的1M溶液)(0.2ml)，然后在同樣溫度下攪拌10分鐘。在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物，使殘余物從甲醇-乙醚中再結(jié)晶得到白色粉末的標(biāo)題化合物(72mg，100％)。
熔點(diǎn)180-186℃C35H29N5O4SF2·0.1HCl·1.0H2O的元素分析C(％) H(％) N(％)計(jì)算值 59.36； 4.55； 9.89實(shí)測值 59.37； 4.60； 9.87IR(KBr)3388，3066，1713，1663，1628，1593，1537，1473cm-1。
實(shí)施例75-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟芐基)-6-[4-[3-(2-羥基乙基)脲基]苯基]-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
將冰冷卻的5N氫氧化鈉水溶液(7ml)加入實(shí)施例化合物No.3-7(900mg，1.24mmol)的THF溶液(20ml)中，于60℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯和飽和氫氧化鈉水溶液之間、用乙酸乙酯萃取含水層。合并萃取液、用氯化鈉水溶液洗滌并干燥(MgSO4)，在減壓下蒸餾除去溶劑。在硅膠上對該殘余物進(jìn)行色譜得到白色非晶態(tài)粉末，使其從氯仿-甲醇-乙醚中再結(jié)晶得到白色晶體的標(biāo)題化合物(850mg，88％)。
熔點(diǎn)220-222℃。
C37H33N5O4SF2的元素分析C(％) H(％) N(％)計(jì)算值 65.18； 4.88； 10.27實(shí)測值 65.08； 5.01； 10.291H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.93(3H，s)，3.17(2H，q，J＝4.8Hz)，3.45-3.47(4H，m)，3.81(2H，s)，4.76(1H，t，J＝5.1Hz)，5.28(2H，s)，6.28(1H，t，J＝5.4Hz)，7.12-7.28(9H，m)，7.44-7.58(8H，m)，8.79(1H，s)。
IR(KBr)3530，3364，3066，2958，2884，1715，1667，1595，1531，1470cm-1。
FAB-Mass m/z 682(MH)+實(shí)施例85-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟芐基)-3-(3，4-亞乙二氧基苯基)-6-[4-(3-甲氧脲基)苯基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮 將冰冷卻的1.01M二甲基氯化銨的己烷溶液(25.5ml，25.8mmol)加入3，4-亞乙二氧基苯胺(3.90g，25.8mmol)的二氯甲烷溶液(100ml)中。令混合物加溫至室溫同時(shí)攪拌1小時(shí)。在此溶液中加入?yún)⒖祭?4中所得到的化合物(3.44g，5.16mmol)的二氯甲烷溶液(60ml)中，在室溫下攪拌該混合物1天。將反應(yīng)混合物分配在氯仿和飽和氯化鈉水溶液之間、用氯仿萃取含水層。合并有機(jī)層、用氯化鈉水溶液洗滌并干燥(MgSO4)，在減壓下蒸餾除去溶劑。在硅膠上對該殘余物進(jìn)行色譜得到白色非晶態(tài)粉末的標(biāo)題化合物(3.2g，85％)。
熔點(diǎn)185-187℃。
C38H34N5O6SF2Cl·H2O的元素分析C(％) H(％) N(％)計(jì)算值 58.50； 4.65； 8.98實(shí)測值 58.73； 4.48； 9.071H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.05(3H，s)，3.57(2H，s)，3.83(3H，s)，3.90(2H，s)，4.29(4H，s)，5.35(2H，s)，6.75-7.01(5H，m)，7.12-7.33(7H，m)，7.55(2H，d，J＝8.0Hz)，7.63(1H，s)，7.72(2H，d，J＝8.0Hz)。
IR(KBr)1717，1702，1686，1657，1636，1626，1560，1543，1522，1510，1475cm-1。
實(shí)施例9用參考例14中所得到的化合物作為原料，按與實(shí)施例8相同的方法獲得實(shí)施例化合物No.9-1至9-2。
實(shí)施例化合物No.9-1
產(chǎn)率60％熔點(diǎn)148-151℃[游離胺]。
實(shí)施例化合物No.9-2 產(chǎn)率54％熔點(diǎn)169-170℃[鹽酸鹽]。
實(shí)施例105-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟芐基)-3-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-6-[4-(3-甲氧基脲基)苯基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮(實(shí)施例化合物No.10) 將冰冷卻的甲醇鈉(2.10g，10.4mmol)的無水甲醇溶液(20ml)加入?yún)⒖祭?6中所得到的化合物(0.84g，1.09mmol)的無水甲醇溶液(50ml)中。攪拌該混合物2.5小時(shí)、同時(shí)將溫度加至室溫。用1N鹽酸(10.9ml，10.9mmol)中和該反應(yīng)混合物并在減壓下蒸餾除去溶劑。將反應(yīng)混合物分配在氯仿和飽和氯化鈉水溶液之間、用氯仿萃取含水層。合并有機(jī)層、用氯化鈉水溶液洗滌并干燥(MgSO4)，在減壓下蒸餾除去溶劑。使殘余物從乙酸乙酯-異丙基醚中再結(jié)晶得到白色晶體的標(biāo)題化合物(0.632g，80％)。
熔點(diǎn)189-191℃。
C38H35N5O6SF2的元素分析C(％) H(％) N(％)計(jì)算值 62.71； 4.85； 9.62實(shí)測值 62.56； 4.69； 9.331H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.05(3H，s)，3.49(3H，s)，3.57(2H，s)，3.82(3H，s)，3.91(2H，s)，5.21(2H，s)，5.36(2H，s)，6.92(2H，d，J＝8.0Hz)，7.14-7.35(11H，m)，7.55(2H，d，J＝8.5Hz)，7.63(1H，s)，7.72(2H，d，J＝8.5Hz)。
IR(KBr)3380，2940，2830，1717，1703，1669，1628，1589，1524，1464cm-1。
實(shí)施例115-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟芐基)-3-(4-羥苯基)-6-[4-(3-甲氧脲基)苯基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮 將實(shí)施例化合物No.10(0.35g，0.48mmol)溶解在丙酮(10ml)中，然后加入6N鹽酸(1.0ml，6.0mmol)。在室溫下攪拌該混合物6小時(shí)、并用冰冷卻的2N-氫氧化鈉水溶液(3ml，6.0mmol)中和、再在減壓下蒸餾除去溶劑。將殘余物分配在氯仿和飽和氯化鈉水溶液之間、用氯仿萃取含水層。合并有機(jī)萃取液、用氯化鈉水溶液洗滌并干燥(MgSO4)，在減壓下蒸餾除去溶劑。在硅膠上對殘余物進(jìn)行色譜得到無色非晶態(tài)粉末(0.18g，55％)，將其從氯仿-甲醇中再結(jié)晶得到白色晶體的標(biāo)題化合物(0.067g)。
熔點(diǎn)187-182℃。
C36H31N5O5SF2·0.4H2O的元素分析C(％) H(％) N(％)計(jì)算值 62.58； 4.64； 10.14實(shí)測值 62.78； 4.57； 9.861H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.04(3H，s)，3.56(2H，s)，3.80(3H，s)，3.90(2H，s)，5.35(2H，s)，6.89-6.98(4H，m)，7.08(2H，d，J＝8.8Hz)，7.15-7.31(6H，m)，7.57(2H，d，J＝8.6Hz)，7.69(2H，d，J＝8.6Hz)，7.87(1H，s)，8.27(1H，s)，8.88(1H，s)。
IR(KBr)3446，1717，1663，1630，1601，1534，1520，1473cm-1。
實(shí)施例125-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟芐基)-6-[4-[(3-甲氧基-3-甲氧基羰基)脲基]苯基]-3-苯基脲基[2，3d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮 將冰冷卻的三乙胺(0.08ml，0.6mmol)和氯甲酸甲酯(0.0425ml，0.55mmol)加入實(shí)施例化合物No.1(0.334g，0.5mmol)的四氫呋喃溶液(10ml)中攪拌該混合物1小時(shí)并進(jìn)行冰冷卻、然后在室溫下攪拌1小時(shí)。在此混合物中加入三乙胺(0.08ml，0.6mmol)和氯甲酸甲酯(0.0425ml，0.55mmol)，于40℃攪拌該混合物2小時(shí)、然后在室溫下攪拌2小時(shí)。在此混合物中加入氯化鈉水溶液并用乙酸乙酯萃取?；旌陷腿∫骸⒂寐然c水溶液洗滌并干燥(MgSO4)，在減壓下蒸餾除去溶劑。在硅膠上對殘余物進(jìn)行色譜得到粗制品，將其從乙酸乙酯-二乙醚中再結(jié)晶得到無色晶體的標(biāo)題化合物(0.204g，56％)。
熔點(diǎn)150-152℃。
C38H33N5O6SF2的元素分析C(％) H(％) N(％)計(jì)算值 62.89； 4.58； 9.65實(shí)測值 62.68； 4.69； 9.441H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.06(3H，s)，3.57(2H，s)，3.91(2H，s)，3.93(3H，s)，3.98(3H，s)，5.37(2H，s)，6.92(2H，t，J＝8.2Hz)，7.15-7.60(11H，m)，7.57(2H，d，J＝8.6Hz)，7.73(2H，d，J＝8.6Hz)，10.06(1H，s)。
IR(KBr)1746，1713，1663，1537，1460，1339，1200，1034，737cm-1。
實(shí)施例131-(2，6-二氟芐基)-5-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲基]-6-[4-(3-甲氧基脲基)苯基]-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮 將乙基二異丙基胺(0.34ml，1.92mmol)、碘化鉀(245mg，1.48mmol)和N-(2-甲氧基乙基)甲基胺(0.19ml，1.78mmol)加入?yún)⒖祭?中所得到的化合物(0.86g，1.48mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(15ml)中，在室溫下攪拌該混合物2小時(shí)。濃縮該反應(yīng)混合物得到殘余物，將該殘余物分配在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間。用乙酸乙酯萃取含水層。用氯化鈉水溶液洗滌該合并的萃取液并干燥(MgSO4)、在減壓下蒸餾除去溶劑。在硅膠上對殘余物進(jìn)行色譜得到白色晶體的標(biāo)題化合物(840mg，89％)。
熔點(diǎn)161-163℃。
C32H31N5O5SF2·0.5H2O的元素分析C(％) H(％) N(％)計(jì)算值 59.62； 5.00； 10.86實(shí)測值 59.73； 4.99； 10.851H-NMR(300MHz，CDCl3)[游離胺]δ2.14(3H，s)，2.64(2H，t，J＝5.9Hz)，3.27(3H，s)，3.41(2H，t，J＝5.9Hz)，3.83(5H，s)，5.37(2H，s)，6.93(2H，t，J＝8.2Hz)，7.12-7.63(12H，m)。
IR(KBr)1709，1663，1560，1522cm-1。
實(shí)施例141-(2，6-二氟芐基)-3-(3，4-亞乙二氧基苯基)-5-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲基]-6-[4-(3-甲氧基脲基)苯基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮 用參考例20中所得到的化合物作為原料，按與實(shí)施例13相同的方法獲得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率79％熔點(diǎn)155-156℃[游離胺]。
實(shí)施例151-(2，6-二氟芐基)-5-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲基]-6-[4-(3-甲氧基脲基)苯基]-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮 用參考例19中所得到的化合物作為原料，按與實(shí)施例1相同的方法獲得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率72％熔點(diǎn)150-152℃[游離胺]。
制備例1使用100mg實(shí)施例化合物No.1、165mg乳糖、25mg玉米淀粉、4mg聚乙烯醇和1mg硬脂酸鎂，根據(jù)常規(guī)方法制備片劑。
制備例2將實(shí)施例化合物No.2(5g)溶解在注射用蒸餾水中使總體積為100ml。通過0.22μm薄膜濾器(由Sumitomo Electric Industries有限公司或Sartorius生產(chǎn))對該溶液進(jìn)行無菌過濾，并按2ml/洗過的每個(gè)無菌瓶分配，然后用常規(guī)方法冷凍干燥，得到100mg/瓶冷凍干燥的可注射制劑。
制備例3
使用100mg實(shí)施例化合物No.4-2、165mg乳糖、25mg玉米淀粉、4mg聚乙烯醇和1mg硬脂酸鎂，根據(jù)常規(guī)方法制備片劑。
制備例4將實(shí)施例化合物No.4-2(5g)溶解在注射用蒸餾水中使總體積為100ml。通過0.22μm薄膜濾器(由Sumitomo Electric Industries有限公司或Sartorius生產(chǎn))對該溶液進(jìn)行無菌過濾，并按2ml/洗過的每個(gè)無菌瓶分配，然后用常規(guī)方法冷凍干燥，得到100mg/瓶冷凍干燥的可注射制劑。
制備例5(1)實(shí)施例化合物No.1或No.4-2 5g(2)乳糖/結(jié)晶纖維素(顆粒) 330g(3)D-甘露糖醇 29g(4)低取代的羥丙基纖維素 20g(5)滑石 25g(6)羥丙基纖維素 50g(7)天冬甜素 3g(8)甘草酸二鉀 3g(9)羥丙基甲基纖維素2910 30g(10)氧化鈦3.5g(11)黃色的三氧化二鐵 0.5g(12)輕硅酐1g將組分(1)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)和(8)懸浮或溶解在純凈水中并包衣在中心顆粒(2)上得到堿性細(xì)小片(subtilae)，然后再用組分(9)-(11)對其進(jìn)行包衣得到包衣的小片，然后再與組分(12)混合得到500g化合物的1％小片。將這些小片分到500mg裝的折疊小板上。
試驗(yàn)例1(1)125I-亮丙瑞林的制備向含有10微升3×10-1M亮丙瑞林水溶液和10微升0.01mg/ml乳過氧化物酶的管中加入10微升(37MBq)Na125I溶液。攪拌后，加入10微升0.001％H2O2，反應(yīng)在室溫下進(jìn)行20分鐘。加入700微升0.05％ TFA(三氟乙酸)溶液、終止反應(yīng)，然后通過反相HPLC提純。HPLC的使用條件顯示如下。125I-亮丙瑞林在26至27分鐘的保留時(shí)間上被洗脫。
柱TSKgel ODS-80TM(TM表示注冊商標(biāo)；下同)CTR(4.6mm×10cm)洗脫劑溶劑A(0.05％TFA)溶劑B(40％CH3CN-0.05％TFA)0分鐘(100％溶劑A)-3分鐘(100％溶劑A)-7分鐘(50％溶劑A+50％溶劑B)-40分鐘(100％溶劑B)洗脫溫度室溫洗脫速度1ml/分鐘(2)含GnRH受體的大鼠腦垂體前葉隔膜碎片的制備從四十只Wistar大鼠(8周齡，雄性)中分離得到腦垂體腺前葉，用冰冷的組織勻漿緩沖劑[25mM Tris(三(羥甲基)氨基甲烷)-HCl，0.3M蔗糖，1mMEGTA(乙二醇-醚二胺-N，N，N′，N′-四乙酸)，0.25mM PMSF(苯基甲基磺?；?，10U/ml抑肽酶，1μg/ml胃蛋白酶抑制劑，20μg/ml亮肽素，100μg/ml磷酰美沙酮(phosphoramidon)，0.03％疊氮化鈉，pH 7.5]洗滌。將腦垂體組織懸浮在2ml組織勻漿緩沖劑中并且使用Polytron勻漿器攪勻。將組織勻漿以700xg離心15分鐘。將上清液加入超速離心管并以100,000xg離心1小時(shí)得到膜碎片顆粒。將該顆粒懸浮在2ml試驗(yàn)緩沖劑[25mM Tris-HCl，1mMEDTA(乙二胺四乙酸)，0.1％BSA(牛血清白蛋白)，0.25mM PMSF，1微克/ml胃蛋白酶抑制劑，20微克/ml亮肽素，100微克/ml磷酰美沙酮(phosphoramidon)，0.03％疊氯化鈉，pH7.5]中、并將懸浮液以100,000xg離心1小時(shí)。將恢復(fù)成顆粒的膜碎片重新懸浮在10ml試驗(yàn)緩沖劑中，分成數(shù)份，在-80℃保存，使用時(shí)解凍。
(3)含有人體GnRH受體的CHO(中國倉鼠卵巢)細(xì)胞膜碎片的制備將表達(dá)人體GnRH受體的CHO細(xì)胞(10細(xì)胞)懸浮在補(bǔ)充了5mMEDTA(乙二胺四乙酸)的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS-EDTA)中、并且以100xg離心5分鐘。向細(xì)胞顆粒中加入10ml細(xì)胞組織勻漿緩沖劑(10mM NaHCO3，5mMEDTA，pH7.5)，然后使用Polytron勻漿器攪勻。在400xg離心15分鐘后，將上清液轉(zhuǎn)移至超速離心管并以100,000xg離心1小時(shí)得到膜碎片沉淀。將該沉淀懸浮在2ml試驗(yàn)緩沖劑中并且以100,000xg離心1小時(shí)。將恢復(fù)成沉淀的膜碎片再懸浮在20ml試驗(yàn)緩沖劑中、調(diào)配、在-80℃儲存、使用之前融化。
(4)125I-亮丙瑞林結(jié)合抑制速率的測定將上面的(2)和(3)中制備的大鼠和人體膜碎片用試驗(yàn)緩沖劑稀釋得到200微克/ml稀釋液，然后將該稀釋液每管分配188微升。在使用了大鼠腦垂體前葉膜碎片的每個(gè)管中同時(shí)加入2微升0.1mM化合物在60％ DMSO(二甲亞砜)中的溶液和10微升38nM125I-亮丙瑞林。在使用了表達(dá)人體GnRH受體的CHO細(xì)胞膜碎片的每個(gè)管中同時(shí)加入2微升2mM化合物在60％DMSO中的溶液和10微升38nM125I-亮丙瑞林。為了測定最大結(jié)合量，制備了2微升60％DMSO和10微升38nM125I-亮丙瑞的反應(yīng)混合物。為了測定非-特定結(jié)合量，制備了2微升100μM亮丙瑞林在60％ DMSO中的溶液和10微升38nM125I-亮丙瑞的反應(yīng)混合物。
如果使用了鼠腦垂體前葉膜碎片，令反應(yīng)在4℃進(jìn)行90分鐘。如果使用了表達(dá)了人體GnRH受體的CHO細(xì)胞膜碎片，使反應(yīng)在25℃進(jìn)行60分鐘。每次反應(yīng)之后，將每個(gè)反應(yīng)混合物抽吸并且通過用聚乙烯亞胺處理的Whatman玻璃過濾器(GF-F)過濾。過濾之后，用γ計(jì)數(shù)器測量留在濾紙上的125I-亮丙瑞林的放射性。
計(jì)算表達(dá)式(TB-SB)/(TB-NSB)×100(其中SB＝加入的化合物的放射性，TB＝最大結(jié)合放射性，NSB＝非特定結(jié)合放射性)，以找到每個(gè)測試化合物的結(jié)合抑制率(％)。而且，抑制率通過改變測試物質(zhì)的濃度測定，化合物的50％抑制濃度(IC50值)由Hill圖計(jì)算。結(jié)果列出如下

NT沒有測定試驗(yàn)例2被閹割猴中的血漿LH的抑制將實(shí)施例化合物No.2口服給藥給被閹割的雄性獼猴(Macacafascicularis)，定量測量血漿LH。使用的雄性獼猴在實(shí)驗(yàn)時(shí)的年齡是4年9個(gè)月至6年3個(gè)月，在實(shí)驗(yàn)之前3個(gè)月以上被閹割。試驗(yàn)動物[n＝3]通過口服懸浮在0.5％甲基纖維素中的最終濃度為1％化合物給藥30mg/kg(3ml/kg)，對比動物[n＝2]通過口服單獨(dú)給予3ml/kg的0.5％甲基纖維素分散體。在給藥之前24小時(shí)和在剛給藥之前，以及在給藥之后2，4，6，8，24，和48小時(shí)，通過股骨靜脈采血以得到肝素化血漿樣品并且迅速在冷凍條件下保存。
血漿LH濃度通過使用小鼠睪丸細(xì)胞進(jìn)行生物測定測量。睪丸細(xì)胞從雄性BALB/c小鼠(8至9周齡)收集，并且用1ml含有20mM HEPES和每個(gè)睪丸0.2％BSA的Dulbecco′s改良的Eagle介質(zhì)(DMEM-H)洗滌三次。在37℃孵化1小時(shí)之后，將細(xì)胞通過尼龍網(wǎng)過濾器(70μm)并且以8×105細(xì)胞/管分配至試驗(yàn)管。用0.4ml DMEM-H洗滌細(xì)胞兩次之后，加入含有作為標(biāo)準(zhǔn)LH的馬LH(Sigma公司)、或者含有作為測試樣品的先前被稀釋至300倍的猴血漿的0.4ml DMEM-H溶液，然后在37℃反應(yīng)2小時(shí)。通過放射免疫測定(CISDiagnostics公司)確定在培養(yǎng)物上層清液中的睪酮濃度，并從標(biāo)準(zhǔn)馬LH的標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算出試驗(yàn)猴血漿中的LH濃度。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果一起在圖1中給出。
LH濃度以每個(gè)獼猴各自在給藥之前的LH基線濃度的百分率(％)表示，并且以時(shí)間過程顯示，將給藥時(shí)間定為0(由箭頭表示)，給藥之前和給藥之后的值分別以負(fù)值和正值表示。對照組-1(-▲-)和對照組2(-◆-)僅僅用0.5％甲基纖維素分散體口服給藥(3ml/kg)，而化合物組-1(-△-)、化合物組-2(-□-)和化合物組-3(-○-)相似地接受實(shí)施例化合物No.2在0.5％甲基纖維中的分散體(30mg/kg，3ml/kg)。
在給藥之后對照組血漿中的LH濃度僅有很小改變。而另一方面，在化合物組中顯示在剛給藥之后血漿LH濃度就開始迅速降低，給藥之后24小時(shí)，血漿LH濃度降低至基線的20％或更低。而在給藥之后48小時(shí)也沒有觀察到血漿LH濃度再提高。
上面的結(jié)果顯示口服實(shí)施例化合物No.2對血LH濃度具有明顯的抑制效果。
前面的結(jié)果顯示本發(fā)明化合物能拮抗腦垂體LH-RH受體，阻斷下丘腦的LH-RH刺激，抑制LH釋放。
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明化合物具有極好的促性腺激素釋放激素拮抗活性。本發(fā)明化合物還具有良好的口服被吸收性和極好的穩(wěn)定性以及藥動學(xué)。由于毒性低，本發(fā)明化合物還具有極好的安全性。因此，本發(fā)明化合物可以被用作激素-依賴性疾病等的預(yù)防劑或治療劑。實(shí)際上，本發(fā)明化合物可以有效地用作下列疾病的預(yù)防或治療劑性激素-依賴性癌(例如，前列腺癌，子宮癌，乳腺癌，腦垂體瘤等)、前列腺肥大、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位、青春期早熟、經(jīng)閉綜合癥、多腔卵巢綜合癥、丘疹等，或者作為妊娠調(diào)節(jié)劑(例如，避孕藥)，不育癥藥物或月經(jīng)調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明化合物還可以有效地作為動物飼養(yǎng)業(yè)領(lǐng)域中的動物動情期調(diào)節(jié)劑、食物肉類質(zhì)量改善劑或動物生長調(diào)節(jié)劑，以及作為捕魚業(yè)領(lǐng)域中的魚產(chǎn)卵促進(jìn)劑。
權(quán)利要求
1.下式的化合物或其鹽 其中R1和R2每個(gè)代表氫原子、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基或可以被取代的C1-4烷基；R3代表氫原子、鹵原子、羥基或可以被取代的C1-4烷氧基；或者相鄰的兩個(gè)R3可在一起形成C1-4亞烷二氧基基團(tuán)；R4代表氫原子或C1-4烷基；R6代表可被取代的C1-4烷基或下式的基團(tuán)， 其中R5代表氫原子或R4和R5可在一起形成雜環(huán)；以及n代表0-5的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，它是具有下式的化合物 其中R1和R2每個(gè)為氫原子、羥基、C1-4烷氧基或可被取代的C1-4烷基；R3為氫原子、鹵原子或C1-4烷氧基；R4為C1-4烷基；和R5如權(quán)利要求1所定義。
3.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R1為C1-3烷氧基。
4.權(quán)利要求3的化合物或其鹽，其中R2為氫原子。
5.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R3為氫原子。
6.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R6為下式基團(tuán) 其中R5如權(quán)利要求1所定義。
7.權(quán)利要求2的化合物或其鹽，其中R4為C1-3烷基且R5為氫原子。
8.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中n為1或2。
9.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R1為(i)羥基，(ii)C1-4烷氧基，或(iii)可被羥基取代的C1-4烷基或C1-4烷基-羰氧基；R2為氫原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基羰基；R3為氫原子、鹵原子、羥基或C1-4烷氧基-C1-4烷氧基；或相鄰的兩個(gè)R3在一起形成C1-3亞烷基二氧基團(tuán)；R4為氫原子或C1-3烷基；R6為C1-4烷氧基-C1-4烷基或下式基團(tuán) 其中R5為氫原子或R4和R5在一起形成5-元或6-元雜環(huán)；n為1或2。
10.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R1為羥基、甲氧基或C1-3烷基；R2為氫原子或C1-3烷基；R4為C1-3烷基；R6為芐基；和n為0。
11. 5-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-1-(2，6-二氟芐基)-6-[4-(3-甲氧脲基)苯基]-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮或其鹽。
12.一種制備權(quán)利要求1的化合物或其鹽的方法，它包括將下式化合物或其鹽 其中每個(gè)符號如權(quán)利要求1所定義，與羰基二咪唑或碳酰氯反應(yīng)，然后與下式化合物或其鹽反應(yīng)， 其中每個(gè)符號如權(quán)利要求1所定義。
13.一種藥物組合物，它包括權(quán)利要求1的化合物或其鹽。
14.權(quán)利要求13的藥物組合物，它用于拮抗促性腺激素釋放激素。
15.權(quán)利要求14的藥物組合物，它用于預(yù)防或治療性激素依賴性疾病。
16.一種拮抗需要治療的哺乳動物中的促性腺激素釋放激素的方法，它包括給予所述哺乳動物有效量的權(quán)利要求1化合物或其鹽以及藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。
17.權(quán)利要求1的化合物或其鹽用于制備拮抗促性腺激素釋放激素的藥物組合物的應(yīng)用。
全文摘要
一種式(I)化合物或其鹽,具有極強(qiáng)的GnRH拮抗活性,且可用于預(yù)防或治療性激素依賴性疾病,式(I)中R
文檔編號A61K31/519GK1349536SQ00807210
公開日2002年5月15日 申請日期2000年3月23日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月24日
發(fā)明者古矢修一, 鈴木伸宏, 長展生, 奈良禎 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社