專利名稱：關于骨關節(jié)炎的治療的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及治療骨關節(jié)炎和痛風的方法。
本發(fā)明提供一種治療骨關節(jié)炎的方法，其中對其需要患者給予有效治療量的式I化合物和藥學上可接受的稀釋劑或載體，所述式I化合物為 其中R1和R2獨立為H或甲基，所述式I化合物包括其對映異構體和藥學上可接受的鹽。
式I化合物可有效治療的疾病包括骨關節(jié)炎和痛風。
一種優(yōu)選的式I化合物是N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺或其鹽，例如鹽酸鹽。該鹽酸鹽的一種優(yōu)選形式是其一水合物。
英國專利說明書2098602和美國專利4,522,328介紹了式I化合物及其鹽的制備和用于治療抑郁癥的用途，所述式I化合物例如N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺、N-{1-[1-(4-氯苯基)-環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-N-甲胺和1-[1-(4-氯苯基)-環(huán)丁基]-3-甲基丁胺。公布的PCT申請WO88/06444介紹了式I化合物及其鹽用于治療帕金森氏病的用途，所述式I化合物例如N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺。美國專利4,939,175介紹了N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺及其鹽用于治療腦功能紊亂的用途。公布的PCT申請WO90/06110介紹了鹽酸N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺用于治療肥胖癥的用途。特別優(yōu)選的該化合物為歐洲專利第230742號介紹的鹽酸N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺一水合物(鹽酸西布曲明(sibutramine))。公布的PCT申請WO95/20949介紹了N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺及其鹽用于改善葡萄糖耐受不良或非胰島素依賴型糖尿病患者的葡萄糖耐受的用途。
本領域技術人員知道，式I化合物含有一個手性中心。如果式I化合物包含有一個手性中心，則它可能存在兩種對映異構體。本發(fā)明包括各種對映異構體以及對映異構體混合物的應用?？捎帽绢I域技術人員已知方法解析各種對映異構體，例如形成可通過例如結晶分離的非對映異構體鹽或絡合物；形成可通過例如結晶、氣液色譜法或液相色譜法分離的非對映異構體衍生物；一種對映異構體與對映異構體特異性試劑選擇性反應，例如酶性氧化或還原，然后分離改性和未改性的對映異構體；或例如在手性載體如結合手性配體的硅膠上或手性溶劑存在下在手性條件下進行氣液色譜法或液相色譜法分離。人們知道，需要的對映異構體通過一種上述分離方法轉化為另外一種化學體時，進一步需要釋放需要的對映異構體。或者，可用旋光性試劑、底物、催化劑或溶劑通過不對稱合成或者通過不對稱性轉化使一種對映異構體轉化為另一種對映異構體而合成特定的對映異構體。
式I的優(yōu)選化合物有N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺、N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-N-甲胺和1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺，包括它們的外消旋體、各種對映異構體及其混合物以及它們藥學上可接受的鹽。
可用旋光體前體通過對映異構體選擇性合成或者通過解析如上所述制備的外消旋化合物而制得各種對映異構體。也可如下制備式I的仲胺對映異構體應用英國專利說明書2098602介紹的方法，首先制備相應伯胺的外消旋體，使后者解析為各種對映異構體，然后使旋光純的伯胺對映異構體轉化為所需要的仲胺。
式I化合物的具體實例有
(+)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-N-甲胺；(-)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-N-甲胺；(+)-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺；(-)-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺；(+)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-N-N-二甲胺；(-)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-N-N-二甲胺。
在各種情況下，均優(yōu)選鹽酸鹽，但是游離堿和其它藥學上可接受的鹽也同樣適用。
式I的化合物可以以任何已知藥用劑型給藥。所述化合物的給藥量取決于多種因素，包括患者的年齡、病情的嚴重程度以及患者的過去病史，并且總是依賴于主管內科醫(yī)生的合理判斷，但是一般認為該化合物的給藥量范圍為0.1-50mg/天、優(yōu)選1-30mg/天，以一劑或多劑給藥。
口服劑型為本發(fā)明優(yōu)選使用的組合物，而且它們?yōu)檫@種給藥方法的已知藥用劑型，例如片劑、膠囊劑、顆粒劑、糖漿劑以及水性或油性混懸劑。用于制備這些組合物的賦形劑是制藥領域已知的賦形劑。利用已知方法由所述活性化合物與以下物質的混合物可制得片劑，所述物質為填充劑，例如磷酸鈣；崩解劑，例如玉米淀粉；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；粘合劑，例如微晶纖維素或聚乙烯吡咯烷酮以及其它本領域已知的可使所述混合物制片的任選成分。如果需要，所述片劑可以用已知方法和已知賦型劑包衣，包括應用例如鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖微素酯進行腸溶包衣。可用本領域技術人員已知的方法配制片劑，以達到持續(xù)釋放本發(fā)明化合物。如果需要，例如使用醋酸鄰苯二甲酸纖維素酯通過已知方法對這種片劑進行腸溶包衣。同樣，也可用已知方法制備含所述活性化合物和加入賦形劑或沒有加賦形劑的膠囊劑，例如硬明膠膠囊劑或軟明膠膠囊劑，如果需要，可以用已知方法對其進行腸溶包衣。可用已知方法配制膠囊內容物，以達到持續(xù)釋放活性化合物。所述片劑和膠囊劑適合每片或每粒含1-50mg的所述活性化合物。
其它口服給藥的劑型包括，例如水性混懸劑，該混懸劑在無毒懸浮劑如羧甲基纖維素鈉存在下在水性介質中含有所述活性化合物；以及油性混懸劑，它在合適的植物油如花生油中包含本發(fā)明的化合物。所述活性化合物可制成含有其它賦形劑或不含有其它賦形劑的顆粒劑。患者可以直接服用顆粒劑，也可以在服用前加入到合適的液體載體(例如水)中。顆粒劑可含有崩解劑，例如有利于藥物分散在液體介質中的酸和碳酸鹽或碳酸氫鹽形成的泡騰劑組合物對。
式I的治療活性化合物可以制成患者可將其保留在口腔中使得通過口腔粘膜給予所述化合物的組合物。
適合直腸給藥的劑型為這種給藥方法的已知藥用劑型，例如可可酯基或聚乙二醇基的栓劑。
適合胃腸外給藥的劑型為這種給藥方法的已知藥用劑型，例如合適溶劑的無菌混懸劑或無菌溶液劑。
局部給藥劑型可包括本發(fā)明藥理活性化合物分散在其中的基質，使所述化合物與皮膚保持接觸，以便經皮給予所述化合物?？扇缦轮频煤线m的透皮組合物使所述藥物活性化合物和局部應用的媒介物例如礦物油、凡士林和/或蠟如石蠟或蜂蠟以及潛在的透皮促進劑如二甲基亞砜或丙二醇混合。另一方面，可使所述活性化合物分散在藥學上可接受的乳膏基、凝膠基或軟膏基中。局部制劑中所含的活性化合物量應該是所述局部制劑預定用于皮膚期間傳遞有效量所述化合物的劑量。
式I的治療活性化合物可配制成以氣霧劑分散進入患者口腔或鼻腔的組合物?？捎帽冒b或裝有揮發(fā)性拋射劑的加壓包裝給予這種氣霧劑。
用于本發(fā)明方法的式I治療活性化合物也可以由外部源如靜脈輸注連續(xù)給藥，或者由置于體內的所述化合物源連續(xù)給藥。內部源包括含有需要輸注化合物的植入儲庫，它連續(xù)釋放例如通過滲透釋放所述化合物；內部源還包括植入物，植入物可為(a)液體植入物，例如需要輸注的非常難溶于水的衍生物型化合物的油性混懸劑，所述衍生物例如為十二烷酸鹽或親脂性酯，或(b)植入載體固體，例如合成樹脂或蠟質材料，以輸注所述化合物。所述載體可以是含有所有所述化合物的單個載體，或為分別含有需要給予的部分所述化合物的若干個載體。內部源的活性化合物含量應該為長期釋放治療有效量所述化合物的劑量。
在部分制劑中，使用非常微小粒徑顆粒的本發(fā)明化合物可能是有利的，例如通過流體能量研磨獲得的微粒。
在本發(fā)明組合物中，如果需要，所述活性化合物可以與其它藥理學上相兼容的活性成分一起使用。
本發(fā)明進一步提供式I化合物用于生產治療骨關節(jié)炎或痛風的藥物的用途。
另一方面，本發(fā)明進一步提供用于治療骨關節(jié)炎或痛風的藥用組合物，該組合物包含式I化合物和藥學上可接受的稀釋劑和載體。
肥胖癥伴隨發(fā)生骨關節(jié)炎和痛風，而絕經或絕經后肥胖中年婦女還出現(xiàn)膝蓋內側痛(關節(jié)旁痛性肥胖癥(adipose dolorosajuxtarticularis))。肥胖癥與骨關節(jié)炎之間的可能機理包括與肥胖性負荷增加有關的機械應力、與脂肪增加有關的代謝變化以及與產生肥胖有關的膳食成分。肥胖性痛風風險增高可能與伴隨的高尿酸血癥有關，盡管也可能涉及中心脂肪分布，尤其是婦女如此。
單胺再攝取抑制劑已經用于治療本發(fā)明介紹的某些病癥。但是，已知這些化合物存在許多不足。首先，這類化合物不是對所有患者均有效。其次，雖然所述化合物有效，但是不能徹底治愈所述病癥。第三，已知該類化合物存在許多不需要的副作用。這類副作用包括惡心、性功能紊亂、輕度頭痛(headedness)、嗜睡、發(fā)汗、震顫、口干、衰弱、失眠、腹瀉、頭痛、嘔吐、焦慮、倦睡、頭昏、發(fā)熱、皮疹或變態(tài)反應、關節(jié)痛、肌肉痛、痙攣、輕度躁狂和躁狂。
西布曲明(式I中R1＝CH3，R2＝CH3)具有單胺再攝取抑制劑獨特的藥理學特征。西布曲明通過其藥理學活性代謝物(代謝物1，在式I中R1＝H，R2＝CH3，以及代謝物2，在式I中R1＝H，R2＝H)抑制所有三種單胺的再攝取，從而使其區(qū)別于選擇性五羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑如氟西汀、選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑如地昔帕明、選擇性多巴胺再攝取抑制劑如安非他酮以及五羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑如文拉法辛(表1)。就是這種獨特的綜合藥理作用使西布曲明和式I的其它化合物能夠有效治療骨關節(jié)炎和痛風。
以類似WO98/41528介紹的方法進行以下分析。表比較實例1和2以及不同對照單胺再攝取抑制劑對大鼠腦組織的體外單胺再攝取的抑制特性
上述結果是≥3次單獨測試的平均值實例1 在式I中R1＝H，R2＝CH3實例2 在式I中R1＝H，R2＝H式I化合物治療骨關節(jié)炎或痛風的療效通過相關人群組的臨床試驗得到證實。
參考各種具體實施方案闡述了本發(fā)明。然而，可對本發(fā)明進行許多改變和改進而仍屬于本發(fā)明范疇和精神。
權利要求
1.一種用于治療骨關節(jié)炎或痛風的方法，該方法包括給予其需要患者有效治療量的式I化合物和藥學上可接受的稀釋劑或載體，所述式I化合物為 其中R1和R2獨立為H或甲基，所述式I化合物包括其對映異構體和藥學上可接受的鹽。
2.權利要求1要求保護的方法，其中治療骨關節(jié)炎。
3.權利要求1或2要求保護的方法，其中所述式I化合物為鹽酸N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺。
4.權利要求1或2要求保護的方法，其中所述式I化合物為鹽酸N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺一水合物。
5.權利要求1或2要求保護的方法，其中所述式I化合物為(+)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-N-甲胺。
6.權利要求1或2要求保護的方法，其中所述式I化合物為(-)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-N-甲胺。
7.權利要求1或2要求保護的方法，其中所述式I化合物為(+)-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺。
8.權利要求1或2要求保護的方法，其中所述式I化合物為(-)-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺。
9.權利要求1或2要求保護的方法，其中所述式I化合物為(+)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-N-N-二甲胺。
10.權利要求1或2要求保護的方法，其中所述式I化合物為(-)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-N-N-二甲胺。
11.權利要求1或2要求保護的方法，其中所述式I化合物為(±)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-N-甲胺。
12.權利要求1或2要求保護的方法，其中所述式I化合物為(±)-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺。
13.權利要求1或2要求保護的方法，其中所述式I化合物為(±)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-N-N-二甲胺。
14.一種式I化合物用于制造治療骨關節(jié)炎或痛風的藥物的用途，所述式I化合物為 其中R1和R2獨立為H或甲基，所述式I化合物包括其對映異構體和藥學上可接受的鹽。
15.權利要求14要求保護的用途，其中治療骨關節(jié)炎。
16.權利要求14或15要求保護的用途，其中所述式I化合物為鹽酸N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺。
17.權利要求14或15要求保護的用途，其中所述式I化合物為鹽酸N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺一水合物。
18.一種用于治療骨關節(jié)炎或痛風的藥用組合物，該組合物包括治療有效量的式I化合物和藥學上可接受的稀釋劑或載體，所述式I化合物為 其中R1和R2獨立為H或甲基，所述式I化合物包括其對映異構體和藥學上可接受的鹽。
19.權利要求18要求保護的藥用組合物，其中所述式I化合物為鹽酸N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺。
20.權利要求18要求保護的藥用組合物，其中所述式I化合物為鹽酸N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺一水合物。
全文摘要
應用式I化合物或其藥學上可接受的鹽(例如任選為其一水合物的鹽酸N,N－二甲基－1－[1－(4－氯苯基)環(huán)丁基]－3－甲基丁胺)治療骨關節(jié)炎或痛風,在所述式I中R
文檔編號A61K31/135GK1352552SQ00807529
公開日2002年6月5日 申請日期2000年3月17日 優(yōu)先權日1999年3月19日
發(fā)明者C·M·門德爾, T·B·西頓, S·P·維恩斯泰恩 申請人:克諾爾股份有限公司