專(zhuān)利名稱(chēng)：可飲用的藥物懸浮液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及便于口服的可飲用藥物組合物。
口服固體形式比如片劑，對(duì)于兒童和老人被證實(shí)可能是困難的，甚至是危險(xiǎn)的，他們優(yōu)選服用可以咀嚼的片劑、在口中或在盛水的湯匙中可以融化的片劑、小丸劑、粉劑、溶液或懸浮液。
在這類(lèi)制劑中加入的活性成分有時(shí)帶有苦味，此味道持續(xù)很久，加入甜味劑或芳香劑也無(wú)法有效地遮蓋。但是苦味和后苦味對(duì)于病人能否接受一種藥物是一個(gè)重要的指標(biāo)。
在先有技術(shù)中已經(jīng)敘述的苦味活性成分的可飲用懸浮液中，活性成分一般用脂類(lèi)物質(zhì)包衣，可以直接包衣，也可以在加入到核里以后再包衣。使用的脂類(lèi)物質(zhì)是比如部分氫化的植物油(EP-670,722)、硬脂酸和/或棕櫚酸(FR-2,615,101)、三棕櫚酸甘油酯(EP-664,701)、或單硬脂酸甘油酯和蜂蠟的9/1混合物(EP-769,948)。
在WO 91/16043中，含有活性成分的小丸劑被包上在pH值高于或等于5時(shí)可溶的聚合物膜。這些小丸劑還含有1-20重量％的酸性化合物，用來(lái)降低此膜在口腔中的溶解度。
布洛芬是一種苦味的活性成分，對(duì)該藥進(jìn)行了許多的研究，其目的是要配制成為苦味被遮蓋的穩(wěn)定的組合物。
先有技術(shù)的解決方案包括用遮蓋其苦味的聚合物給含有布洛芬的小丸劑包衣。此聚合物是比如鄰苯二甲酸酯(WO 91/16043)、乙烯基縮醛(JP91/83922)、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(WO 95/05166)或甲基丙烯酸的共聚物(EP524180)。
這些配方的缺點(diǎn)在于使用的聚合物的性能。實(shí)際上，先有技術(shù)用來(lái)遮蓋布洛芬味道的所有聚合物都會(huì)促使活性成分的延遲釋放，因而其溶解曲線被改變。
先有技術(shù)的另一個(gè)解決方案包括制備布洛芬的水懸浮液。這種懸浮液含有脂類(lèi)物質(zhì)和表面活性劑(WO 94/25006、US-5,110,606、WO 96/22762和WO 94/05260)，或者是含有懸浮劑，如多糖(JP-98/182,449)、纖維素和黃原膠的混合物(EP 556 057)、聚乙二醇和羧甲基纖維素鈉的混合物(US-5,602,182)、黃原膠和預(yù)凝膠化淀粉的混合物(EP-405,930)、黃原膠、微晶纖維素和羧甲基纖維素的混合物(EP-298,740)。
本發(fā)明的主題是包括液相和在其中分散的一種或幾種固體活性成分的可飲用藥物懸浮液，此懸浮液的特征在于，在液相中所述活性成分的可溶部分低于懸浮液重量的10重量％，優(yōu)選低于5重量％，更優(yōu)選低于1重量％。
活性成分呈晶體狀，優(yōu)選是尺寸小于500μm的晶體，或者成型為小丸劑或柔軟的球狀體。
丸劑可以包上包衣，用來(lái)保證改變或延遲包埋在丸劑中心的活性成分的釋放，或者用來(lái)遮蓋所述活性成分的苦味，或者用來(lái)避免活性成分溶解于懸浮液的液相中。
這些丸劑和球形體的最終尺寸為50-1000μm，優(yōu)選200-600μm。它們由尺寸基本為100-350μm的內(nèi)核和借助于粘接劑或簡(jiǎn)單地吸收(如果活性成分是溶液的話)在上面涂布了活性成分的球形體構(gòu)成。
此丸劑是通過(guò)比如將一種或幾種活性成分涂布在由糖和淀粉組成的中性載體上得到的。
這種涂布可以按照許多技術(shù)來(lái)完成，比如粉末化、溶液霧化、MELT技術(shù)以及本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的任何其他傳統(tǒng)技術(shù)。
然后將包上活性成分的中性載體任選地包上聚合物薄膜，根據(jù)預(yù)期的效果不同，此薄膜由單一的一種聚合物組成，或者由多種聚合物結(jié)合或者不同的聚合物層逐層包衣。
此階段可以使用不同的賦形劑和專(zhuān)業(yè)人員熟知的技術(shù)來(lái)進(jìn)行。將優(yōu)選使用含水的溶劑或MELT技術(shù)。
軟的球狀體是還沒(méi)有公開(kāi)的申請(qǐng)書(shū)FR 97 146 31和FR 97 146 35的主題，其內(nèi)容包括在本申請(qǐng)書(shū)中作為參考。
這些球狀體是由核和/或包裹所述核的包衣層組成，包括了至少一種熱塑性的賦形劑，其包上了基于一種玻璃化轉(zhuǎn)變溫度低于30℃的聚合物材料制造的可變形軟膜。
該熱塑性賦形劑的熔點(diǎn)為25-100℃，其特征在于，在20℃下是半固態(tài)的糊狀物。它特別可以選自部分氫化的油、蜂蠟和聚硅氧烷蠟。
聚合物材料優(yōu)選是丙烯酸類(lèi)、乙烯基類(lèi)或纖維素類(lèi)共聚物，在其中任選地加入增塑劑，使其伸長(zhǎng)率大于50％。
本發(fā)明的可飲用藥物懸浮液最好包括含水的液相或者包括水和一種助溶劑的混合物，此助溶劑是比如油、丙二醇、甘油或者山梨糖醇的溶液。
活性成分可以非限定地選自布洛芬、水合另丁硝唑、紅霉素及其衍生物、4-乙酰氨基酚、磺甲硝咪唑和可待因。
按照本發(fā)明的可飲用藥物懸浮液含有粘度試劑、填充劑和防腐劑。
粘度試劑選自可藥用的粘度試劑，比如黃原膠、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、鹿角菜膠、羧甲基纖維素、微晶纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮和羧基乙烯基共聚物。
粘度試劑最好是羧基乙烯基共聚物，比如Carbopol。該粘度試劑具有用量小的優(yōu)點(diǎn)。
相對(duì)于懸浮液的重量，粘度試劑占0.1-10重量％，優(yōu)選占0.1-2.5重量％。
相對(duì)于懸浮液的重量，填充劑占10-70重量％，優(yōu)選占30-55重量％。
相對(duì)于懸浮液的重量，防腐劑占0.05-3重量％，優(yōu)選占0.1-1重量％。
防腐劑選自羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸烷基酯和山梨酸。
本發(fā)明的可飲用懸浮液還可以含有至少一種選自堿化或酸化劑、芳香劑、抗氧化劑、表面活性劑、著色劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)滑劑和甜味劑的試劑。
甜味劑選自天然或合成甜味劑，比如山梨糖醇、蔗糖、木糖醇、天門(mén)冬氨酰苯丙氨酸甲酯、糖精鈉、環(huán)己烷氨基磺酸鈉和它們的混合物。
芳香劑選自比如具有薄荷、草莓或香蕉味道的化合物，相對(duì)于懸浮液的重量，其用量為0.1-3重量％。
著色劑是比如二氧化鈦或氧化鐵顏料。
潤(rùn)滑劑是比如滑石、氧化鋁或二氧化硅。
表面活性劑選自比如月桂基硫酸鈉、聚乙烯共聚物、非離子性聚氧丙烯共聚物和它們的混合物。
相對(duì)于懸浮液的重量，表面活性劑的用量?jī)?yōu)選為0.1-10重量％。
根據(jù)本發(fā)明的懸浮液是以可以立即使用的液體形式或以可以重新結(jié)構(gòu)化的粉末形式給予患者的。
可以重新結(jié)構(gòu)化的粉末是通過(guò)將呈晶體、丸劑或球狀體的活性成分與懸浮助劑混合而制備的。它們可以按照專(zhuān)業(yè)人員所熟知的各種傳統(tǒng)的成丸技術(shù)來(lái)制成丸劑。
然后把粉末分裝到單劑的小瓶或小袋中。小瓶要足夠大以裝得下在使用時(shí)加入的必需量的水。
下面的實(shí)施例用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明而不對(duì)其范圍構(gòu)成限制。
實(shí)施例1布洛芬晶體的懸浮液由下面的配方制備一批300升懸浮液，即裝入2000個(gè)150ml的小瓶。
制備#1在一個(gè)200升的槽中在環(huán)境溫度下加入水(127kg)，然后在此水中分散少量Carbopol971P。
在1500rpm下用抗絮凝渦輪均化該混合物1小時(shí)，然后在800rpm下均化4小時(shí)。
制備#2將一個(gè)400升雙夾套槽加熱到80℃，在80℃下加入水(75kg)。在制備的過(guò)程中將水溫保持在75-80℃。
在Raynery Direct T80攪拌器上安裝200mm的三葉渦輪。
開(kāi)始攪拌，并在整個(gè)制備的過(guò)程中保持?jǐn)嚢?200rpm)。
分散防腐劑和芳香劑，使它們完全溶解。
加入蔗糖，使其完全溶解(證實(shí)溶液的透明度)，加入70％的液體山梨糖醇，然后用水(6.3kg)漂洗容器。
加入著色劑，并繼續(xù)攪拌，直至得到透明的溶液。
冷卻夾套，使溶液的溫度降低到35℃。
在一個(gè)400升的槽中在攪拌(200rpm)下將1#制備物倒入2#制備物中。將該混合物均化(300rpm)至少30分鐘。
制備1N的氫氧化鈉溶液。
在攪拌(300-500rpm)下逐步加入一份1N氫氧化鈉。均化15分鐘。
在攪拌下(500rpm)加入布洛芬，并均化1小時(shí)。
保持?jǐn)嚢?，加入剩余?N氫氧化鈉溶液，然后檢查pH值(5.4)。如果需要，用1N的氫氧化鈉溶液將pH值調(diào)節(jié)到5.4。
將該混合物均化2小時(shí)(300rpm)。
將每份的體積調(diào)整到150ml，裝入小瓶。在裝瓶的過(guò)程中，在400升的槽和緩沖槽中保持?jǐn)嚢琛?br> 在灌裝的開(kāi)始、中間和結(jié)束時(shí)取樣。
結(jié)果
在灌裝的過(guò)程中含量沒(méi)有明顯變化。懸浮液仍然是均勻的。在加速條件下進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)(40℃和相對(duì)濕度75％)
實(shí)施例2布洛芬晶體的懸浮液在下面的實(shí)施例中，制備一批相當(dāng)于10000個(gè)200ml的小瓶。
制備按照同樣的操作模式，采用一大批的材料。使用裝有夾套的2000升的槽進(jìn)行此制備，用一個(gè)500升的槽制備Carbomer的分散液。
結(jié)果在2000升槽排空的過(guò)程中進(jìn)行取樣(1-12)。
制備兩批懸浮液，含量如下
含量是均勻的，符合規(guī)格。實(shí)施例3布洛芬晶體的懸浮液如實(shí)施例1進(jìn)行操作。按照下面的配方制備懸浮液
占懸浮液0.1重量％的對(duì)羥基苯甲酸酯是三種羥基苯甲酸酯的混合物，其組成如下—73％的對(duì)羥基苯甲酸甲酯—16％的對(duì)羥基苯甲酸乙酯—11％的對(duì)羥基苯甲酸丙酯此懸浮液在加速的儲(chǔ)存條件下(40℃和75％的相對(duì)濕度)經(jīng)過(guò)處理，得到的結(jié)果匯總在下面表中。
表1
實(shí)施例1A-2以與實(shí)施例1A-1相同的方式氫化含不飽和基團(tuán)的酯，但用130ml負(fù)載型鈀催化劑(氧化鋁載體，直徑3mm×長(zhǎng)3mm的片，鈀含量0.3％，比表面積100m2/g，NE-Chem Cat K.K.生產(chǎn))代替實(shí)施例1A-1中所用130ml負(fù)載型鈀催化劑(氧化硅載體，3mm-直徑的球，鈀含量0.5％，重量％能夠有效地保護(hù)懸浮液。
實(shí)施例4含有20mg/ml布洛芬的布洛芬小丸劑懸浮液微顆粒配方
通過(guò)將活性劑逐層噴灑，然后噴灑包衣分散液來(lái)制造微顆粒，以遮蓋活性成分的苦味。
糖漿配方
以200mg/g加入布洛芬小丸劑，得到含20mg/ml布洛芬的懸浮液。按照前面的實(shí)施例制備糖漿。實(shí)施例5微顆粒的干懸浮液如在實(shí)施例4的方法制備微顆粒2)干助劑混合物的配方
在一個(gè)立方形的混合機(jī)中將不同的干組分混合15分鐘。
然后通過(guò)在混合物中加入凈化水，經(jīng)過(guò)足夠的時(shí)間，使賦形劑成丸。在35℃下干燥此小丸劑3小時(shí)，然后在1.25mm篩孔的篩網(wǎng)上過(guò)篩。
最終制備布洛芬的懸浮液
按照在上面的表格中規(guī)定的比例加入一定量的發(fā)泡粉和小丸劑。
在小瓶中加入水制備懸浮液。
通過(guò)強(qiáng)勁的攪拌，丸劑被分散在液相中。在放置1-2分鐘后，重新攪拌懸浮液。這時(shí)丸劑就均勻地分布在液相中并保持在懸浮液中。實(shí)施例6布洛芬微顆粒的懸浮液
在加速的條件下進(jìn)行穩(wěn)定性的試驗(yàn)(40℃和75％的相對(duì)濕度)
實(shí)施例7另丁硝唑微顆粒的懸浮液1)微顆粒的配方
如實(shí)施例1制備微顆粒。2)助劑混合物的配方
最終準(zhǔn)備另丁硝唑懸浮液
實(shí)施例8紅霉素微顆粒的懸浮液1)微顆粒配方
如實(shí)施例1制備微顆粒。2)助劑混合物配方
實(shí)施例9紅霉素微顆粒的懸浮液1)微顆粒配方
2)含有125mg/5ml劑量的懸浮液的配方
實(shí)施例10磺甲硝咪唑微顆粒的懸浮液1)磺甲硝咪唑顆粒配方
2)含有50mg/ml劑量的懸浮液的配方
權(quán)利要求
1.包括液相和在其中分散的一種或幾種固體活性成分的可飲用藥物懸浮液，其特征在于，相對(duì)于該懸浮液的重量，在液相中的所述活性成分的可溶部分低于10重量％。
2.如權(quán)利要求1的可飲用藥物懸浮液，其特征在于，相對(duì)于該懸浮液的重量，可溶部分低于5重量％，優(yōu)選低于1重量％。
3.如權(quán)利要求1或2的可飲用藥物懸浮液，其特征在于，活性成分是晶體的形狀，或者配制成為小丸劑或柔軟的球狀體。
4.如權(quán)利要求3的可飲用藥物懸浮液，其特征在于，該小丸劑被包衣，包衣的材料用來(lái)遮蓋活性成分的苦味或者改變或延遲活性成分的釋放。
5.如權(quán)利要求3的可飲用藥物懸浮液，其特征在于，該晶體的尺寸小于500μm。
6.如權(quán)利要求3的可飲用藥物懸浮液，其特征在于，該小丸劑或球狀體的尺寸為50-1000μm。
7.如前面各項(xiàng)權(quán)利要求中任一項(xiàng)的可飲用藥物懸浮液，其特征在于，該液相是含水的或者包括水與助溶劑的混合物，助溶劑如油、丙二醇、甘油或山梨糖醇溶液。
8.如前面各項(xiàng)權(quán)利要求中任一項(xiàng)的可飲用藥物懸浮液，其特征在于所述活性成分選自布洛芬、水合另丁硝唑、紅霉素及其衍生物、撲熱息痛、磺甲硝咪唑和可待因。
9.如前面各項(xiàng)權(quán)利要求中任一項(xiàng)的可飲用藥物懸浮液，其特征在于，它含有粘度試劑、填充劑和防腐劑。
10.如權(quán)利要求9的可飲用藥物懸浮液，其特征在于，粘度試劑選自黃原膠、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、鹿角菜膠、羧甲基纖維素、微晶纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮和羧基乙烯基共聚物。
11.如權(quán)利要求9或10的可飲用藥物懸浮液，其特征在于，相對(duì)于懸浮液的重量，粘度試劑的含量為0.1-10重量％，優(yōu)選為0.1-2.5重量％。
12.如權(quán)利要求9-11中任一項(xiàng)的可飲用藥物懸浮液，其特征在于，相對(duì)于懸浮液的重量，填充劑的含量為10-70重量％，優(yōu)選為30-55重量％。
13.如權(quán)利要求9-12中任一項(xiàng)的可飲用藥物懸浮液，其特征在于，相對(duì)于懸浮液的重量，防腐劑的含量為0.05-3重量％，優(yōu)選為0.1-1重量％。
14.如權(quán)利要求9-13中任一項(xiàng)的可飲用藥物懸浮液，其特征在于，防腐劑選自羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸烷基酯和山梨酸。
15.如權(quán)利要求9-14中任一項(xiàng)的可飲用藥物懸浮液，其特征在于，它還含有至少一種選自堿化劑或酸化劑、芳香劑、抗氧化劑、表面活性劑、著色劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)滑劑和甜味劑的試劑，甜味劑選自山梨糖醇、蔗糖、木糖醇、天門(mén)冬氨酰苯丙氨酸甲酯、糖精鈉、環(huán)己烷氨基磺酸鈉和它們的混合物，芳香劑的含量占懸浮液重量的0.1-3重量％，著色劑是二氧化鈦或氧化鐵顏料，表面活性劑選自月桂基硫酸鈉、聚乙烯共聚物、非離子性聚氧丙烯共聚物及其混合物，表面活性劑的含量占懸浮液重量的0.1-10重量％。
全文摘要
本發(fā)明涉及可飲用藥物懸浮液,其中該懸浮液所含的活性成分的可溶部分低于懸浮液重量的10重量%。
文檔編號(hào)A61K31/4164GK1351488SQ00807589
公開(kāi)日2002年5月29日 申請(qǐng)日期2000年4月6日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月6日
發(fā)明者C·勒邦, E·吉耶林, P·蘇浦利 申請(qǐng)人:埃迪克埃迪法姆藥品實(shí)驗(yàn)室