專利名稱：含有植物物質(zhì)的顆粒及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的主題是含有植物物質(zhì)的顆粒形式的新制劑及其制備方法。
更具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明涉及含有至少一種植物物質(zhì)的顆粒，其中每一顆粒包含包衣著含有所述植物物質(zhì)和可藥用賦形劑的包衣層的中性核。
現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)描述過(guò)的含植物物質(zhì)的制劑呈粉末、顆粒、片劑或口服溶液的形式。
粉末形式制劑的主要問(wèn)題是必須將植物粉末與同樣呈粉末形式的賦形劑混合在一起。之后獲得了不是非常均勻并難以再現(xiàn)的粉末混合物。
此外，粉末的吸濕性非常強(qiáng)，因此從顆粒和明膠膠囊中吸取水分，從而使顆粒和明膠膠囊變得易碎。這帶來(lái)了穩(wěn)定性問(wèn)題，并且明膠膠囊中的比例不均勻。
在本發(fā)明的框架中，通過(guò)將干燥或液體形式的植物物質(zhì)涂在中性微粒上使得上述問(wèn)題得以解決；對(duì)于這種情況，沒(méi)有粉末的混合，而僅是將干燥或液體物質(zhì)涂在中性顆粒上。
本發(fā)明顆粒的優(yōu)點(diǎn)是比粉末容易包裝到明膠膠囊中，貯存比現(xiàn)有技術(shù)制劑更穩(wěn)定，并且能獲得再現(xiàn)比例。
對(duì)于片劑，其具有和粉末相同的問(wèn)題。此外，植物提取物不總是可壓縮的，并且在食品工業(yè)中壓縮劑不是總能獲得批準(zhǔn)。
最后，口服流體劑型經(jīng)常有苦味和令人生厭的氣味，其程度使得必須加入增甜劑和穩(wěn)定劑。此外，口服流體劑型在貯存期間可表現(xiàn)出物理或化學(xué)不穩(wěn)定性，低含量的特征性植物成分，并經(jīng)常含有較大量的乙醇，這對(duì)于藥物的口服給藥來(lái)說(shuō)一般是不利的。
本發(fā)明多顆粒形式的制劑使得能夠獲得均勻并且可再現(xiàn)的釋放模式。
此外，各自含有固定在中性核上的植物物質(zhì)層的本發(fā)明顆?？砂律贤鈱右孕揎椘湫再|(zhì)。外層包含例如腸溶聚合物、旨在延長(zhǎng)植物物質(zhì)釋放的聚合物或用于掩飾植物物質(zhì)的味道或氣味的聚合物。
本發(fā)明制劑的優(yōu)點(diǎn)是在貯存期間穩(wěn)定、具有提高的生物利用度、能夠?qū)⒏邉┝康闹参镂镔|(zhì)摻入在一起。
FR 2,721,512描述了通過(guò)擠出-球化從法具有吸收劑或吸附劑性質(zhì)的聚合物制備顆粒的方法。用水-醇性流體植物提取物噴霧該聚合物。
將合成或天然聚合物任意地與輔料物質(zhì)例如乳糖或PVP混合，所述輔料能夠調(diào)節(jié)球狀體的孔隙率及其溶解速度。
這種擠出-球化技術(shù)具有很多缺點(diǎn)它需要加入至少與賦形劑相等量的水，通過(guò)該技術(shù)獲得的顆粒具有高水平的水分，并且它們的干燥需要太長(zhǎng)時(shí)間。此外，在FR 2,721,512中描述的方法使用的是粉末。
FR 2,616,068描述了一種方法，其包括用甲基纖維素或二氧化硅將干燥或軟的植物提取物制粒。
FR 2,682,874描述了從流體提取物中制備干燥形式的活性組分提取物的方法，其在于將活性組分的水-醇性溶液吸附到纖維素或二氧化硅的多孔顆粒上。所述顆粒具有微米范圍的粒度。然后將這些顆粒吸附到直徑為0.1-0.5mm的多孔顆粒(例如由糖組成的顆粒)上。
FR 2,737,134描述了一種方法，其在于用粉末形式或在溶液中的化合物將包含maltisorb或碳酸氫鈉/檸檬酸鈉混合物的直徑小于0.01mm的核進(jìn)行包衣。在溶液中的化合物是精油和/或濃縮的流體植物提取物。
本發(fā)明的主題是克服了現(xiàn)有技術(shù)制劑缺點(diǎn)的顆粒。含有至少一種植物物質(zhì)的這些顆粒的特征在于，它們各自包含粒度為0.2-4mm的中性核，所述中性核包衣著含有植物物質(zhì)和可藥用賦形劑的層。
植物物質(zhì)可衍生自選自下述的植物大蒜、松果菊(Echinacea)、銀杏、人參、爪鉤草(Harpagophytum)、醉椒(kava)、金絲桃、綠茶、纈草、掌葉葡萄(Missouri grape)、朝鮮薊、山楂、芒殼、樺樹、藥炭鼠李、黑茶藨子、洋飛廉(blessedthistle)、墨角藻、金縷梅、馬栗樹、滇荊芥(balm)、直管草(Orthosiphon)、西番蓮、蒲公英、木賊、繡線菊、一串紅(sage)、螺旋藻、博路都樹、蕁麻、北美棕櫚和它們的混合物。
中性核由選自糖、淀粉、甘露醇、山梨醇、木糖醇、纖維素、滑石粉及其混合物的物質(zhì)構(gòu)成。
中性核也可以由包衣著80％(按重量計(jì))淀粉的質(zhì)量比為20/80的淀粉/蔗糖核構(gòu)成。在這樣的中性核中，有利地，糖的質(zhì)量比低于20％。
含有植物物質(zhì)的層可含有粘合劑。有利地，使用糖例如蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、紫膠或羥丙基甲基纖維素作為粘合劑。
本發(fā)明顆粒可具有包衣著含植物物質(zhì)包衣層的中性核，含植物物質(zhì)層自身可以包衣有用來(lái)掩飾植物物質(zhì)的味道和/或氣味、延遲其釋放或控制其釋放的外層。
當(dāng)外層是用于控制植物物質(zhì)釋放時(shí)，其有利地含有紫膠、PVP、異丁烯酸共聚物(Eudragit)或乙基纖維素的膠態(tài)分散體(Aquacoat)與增塑劑。
當(dāng)外層是用于延遲植物物質(zhì)釋放時(shí)，其含有異丁烯酸共聚物、紫膠或乙基纖維素的膠態(tài)分散體(Aquacoat)與增塑劑。
當(dāng)聚合物是用于掩飾植物物質(zhì)的味道和/或氣味時(shí)，可使用異丁烯酸共聚物(Eudragit E 100)、聚丙烯酸酯分散體(EudragitNE 30D)或羥丙基甲基纖維素(Pharmacoat)。
還可以通過(guò)噴霧含有10％(按重量計(jì))紫膠的醇溶液來(lái)使用紫膠作為腸溶聚合物。在20-40％的較高濃度下，紫膠起到延遲釋放聚合物的作用。在顆粒中，植物物質(zhì)的含量為0.1mg/g-750mg/g。
本發(fā)明特別涉及味道和氣味被掩飾的大蒜顆粒，一日劑量的銀杏顆粒，延長(zhǎng)釋放的人參顆粒，腸溶爪鉤草顆粒，延長(zhǎng)釋放的綠茶顆粒，延長(zhǎng)釋放的直管草顆粒，味道和氣味被掩飾的纈草顆粒和延長(zhǎng)釋放的金絲桃顆粒。
本發(fā)明還涉及制備上述顆粒的方法。本發(fā)明方法具有更好的比例再現(xiàn)性。本發(fā)明顆?？珊幸灾参锓勰⒏稍?、軟或流體植物提取物或其混合物形式使用的幾種植物物質(zhì)。
根據(jù)在藥典中給出的定義，植物提取物是液體、固體或具有中間稠度的濃縮制備物，一般由干燥的植物原材料獲得。對(duì)于某些制備物，可將欲進(jìn)行提取的材料進(jìn)行預(yù)處理例如酶失活、研磨或脫脂。
流體提取物是這樣的液態(tài)制備物，通常一部分(按質(zhì)量或按體積計(jì))液態(tài)制備物相當(dāng)于一部分(按質(zhì)量計(jì))干燥的原材料。如果需要的話，調(diào)節(jié)這些制備物以滿足在溶劑含量、組成或干燥殘余物方面的要求。
軟提取物是具有介于流體提取物與干燥提取物之間中間稠度的制備物。軟提取物是通過(guò)部分蒸發(fā)用于其制備的溶劑而制得的。僅使用適當(dāng)效價(jià)的乙醇或水。軟提取物通常具有不低于約70％m/m的干燥殘余物。它們可含有合適的抗微生物防腐劑。
干燥提取物是通過(guò)蒸發(fā)用于其制備的溶劑而獲得的固體制備物。干燥提取物通常具有不低于95％m/m的干燥殘余物?？杉尤牒线m的惰性物質(zhì)。
植物粉末是從以干燥形式使用的完整植物或分段或切割的植物部分獲得的。
依據(jù)本發(fā)明方法，當(dāng)植物物質(zhì)呈植物粉末或干燥提取物的形式時(shí)，顆粒是通過(guò)粉末包衣獲得的。
粉末包衣是通過(guò)交替噴霧粘合劑的醇或水-醇溶液及干燥形式的植物物質(zhì)(粉末或干燥提取物)而有利地進(jìn)行的。
當(dāng)植物物質(zhì)是軟或流體提取物時(shí)，顆粒是通過(guò)噴霧包衣獲得的。
對(duì)于流體提取物，活性層可包衣上通過(guò)噴霧粘合劑溶液而獲得的層。流體提取物優(yōu)選含有約30-40％醇。
本發(fā)明方法可有利地使限制有機(jī)溶劑的用量成為可能。在進(jìn)行本發(fā)明方法期間，使用5-25％(按重量計(jì))的有機(jī)溶劑。
所用顆粒的粒度將作為所用提取物類型和所需比例的函數(shù)來(lái)選擇。
優(yōu)選地，當(dāng)植物物質(zhì)呈干燥形式(粉末或干燥提取物)時(shí)，Neutres的粒度為200-900μm。
當(dāng)植物物質(zhì)呈液體形式(軟或流體提取物)時(shí)，Neutres的粒度為900-1250μm。
在本發(fā)明方法中使用的流體提取物形式的植物物質(zhì)的質(zhì)量百分比有利地為顆粒重量的15-50％。
干燥形式的植物物質(zhì)(提取物、粉末)的質(zhì)量百分比可以高達(dá)顆粒重量的75％；優(yōu)選為35-55％。
本發(fā)明顆粒是依據(jù)本領(lǐng)域已知的包衣技術(shù)、優(yōu)選在平底鍋或流化氣床中制備的。
通過(guò)下述實(shí)施例舉例說(shuō)明本發(fā)明，但其不對(duì)本發(fā)明進(jìn)行任何限制。實(shí)施例1綠茶(干燥提取物)依據(jù)下述步驟順序在常規(guī)鍋中制備綠茶顆粒。綠茶呈干燥提取物形式。
所用的Neutres粒度為700-900mm。
綠茶包衣步驟可通過(guò)交替噴霧植物提取物及20％聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)的乙醇溶液一步或者分幾步進(jìn)行。
在包衣、預(yù)包衣和潤(rùn)滑步驟期間，將顆粒分別過(guò)1.0-1.18mm、1.18-1.25mm的篩，并且再次過(guò)1.18-1.25mm的篩，然后分別在室溫和30℃干燥8小時(shí)。
獲得了具有下述組成的顆粒
其水含量為0.7-1.5％(按質(zhì)量計(jì))的水平。實(shí)施例2爪鉤草(干燥提取物)
*BDLG漂白并脫蠟的紫膠Neutres的粒度為700-900微米。
用聚乙烯吡咯烷酮的醇溶液噴霧Neutres和植物提取物。將顆粒過(guò)篩并干燥。在第二個(gè)步驟期間，仍然使用聚乙烯吡咯烷酮的醇溶液涂紫膠層。
再次過(guò)篩并干燥顆粒。
最后，用滑石粉潤(rùn)滑顆粒。實(shí)施例3爪鉤草(流體提取物)按下述方法制備組成如下的顆粒。
將Neutres加到罐中，將流體提取物分批噴霧。通過(guò)過(guò)篩篩分顆粒，然后在氣床下干燥。之后涂33％蔗糖的乙醇/水混合物溶液。將顆粒再次過(guò)篩并干燥，然后用滑石粉潤(rùn)滑。實(shí)施例4銀杏(干燥提取物)
實(shí)施例5銀杏(流體提取物)
將Neutres加到罐中，將流體提取物分批噴霧。通過(guò)過(guò)篩篩分顆粒，然后在氣床下干燥。之后涂聚乙烯吡咯烷酮的醇溶液。將顆粒再次過(guò)篩并干燥，然后用滑石粉潤(rùn)滑。實(shí)施例6纈草(干燥提取物)
*在制備過(guò)程中消失的物質(zhì)制備方法可分2個(gè)主要步驟進(jìn)行-使用粘合劑20％PVP的醇溶液，通過(guò)噴撒將纈草干燥提取物涂在Neutres微顆粒上，-用成膜劑包衣微顆粒。
涂活性物質(zhì)的方法是分批進(jìn)行的，包括依次交替進(jìn)行的施用階段、過(guò)篩階段和干燥階段，在干燥過(guò)程中將微顆粒置于熱空氣流中。
包衣階段是通過(guò)將以30％的水懸浮液形式存在的成膜劑和一定比例的滑石粉(通過(guò)形成聚集體而獲得的)噴霧來(lái)進(jìn)行的，接著進(jìn)入過(guò)篩和干燥階段。
最后，通過(guò)加入滑石粉來(lái)潤(rùn)滑微顆粒，以減少靜電，并有助于填充到明膠膠囊中。實(shí)施例7西番蓮(干燥提取物)
*在制備過(guò)程中消失的物質(zhì)制備方法可分2個(gè)主要步驟進(jìn)行-使用粘合劑20％PVP的醇溶液，通過(guò)噴撒將西番蓮干燥提取物涂在Neutres微顆粒上，-用成膜劑包衣微顆粒。
施用活性物質(zhì)的方法是分批進(jìn)行的，包括依次交替進(jìn)行的施用階段、過(guò)篩階段和干燥階段，在干燥過(guò)程中將微顆粒置于熱空氣流中。
包衣階段是通過(guò)將以醇溶液形式存在的成膜劑和一定比例的滑石粉(通過(guò)形成聚集體而獲得的)噴霧來(lái)進(jìn)行的，接著進(jìn)入過(guò)篩和干燥階段。
最后，通過(guò)加入滑石粉來(lái)潤(rùn)滑微顆粒，以減少靜電，并有助于填充到明膠膠囊中。實(shí)施例8掌葉葡萄(干燥提取物)
*在制備過(guò)程中消失的物質(zhì)制備方法可分2個(gè)主要步驟進(jìn)行-使用粘合劑20％PVP的醇溶液，通過(guò)噴撒將掌葉葡萄干燥提取物涂在Neutres微顆粒上，-用成膜劑包衣微顆粒。
施用活性物質(zhì)的方法是分批進(jìn)行的，包括依次交替進(jìn)行的施用階段、過(guò)篩階段和干燥階段，在干燥過(guò)程中將微顆粒置于熱空氣流中。
包衣操作是通過(guò)將以水-醇溶液形式存在的成膜劑和一定比例的滑石粉(通過(guò)形成聚集體而獲得的)噴霧來(lái)進(jìn)行的，接著進(jìn)入過(guò)篩和干燥階段。
最后，通過(guò)加入滑石粉來(lái)潤(rùn)滑微顆粒，以減少靜電，并有助于填充到明膠膠囊中。實(shí)施例9爪鉤草(干燥提取物)●組成
*在制備過(guò)程中消失的物質(zhì)制備方法可分3個(gè)主要步驟進(jìn)行-使用粘合劑20％PVP的醇溶液，通過(guò)噴撒將爪鉤草干燥提取物涂在Neutres微顆粒上，-用EudragitL100預(yù)包衣，以制備用于進(jìn)行包衣的微顆粒表面，-用下述成膜劑包衣微顆粒補(bǔ)充有增塑劑的EudragitL30D，以確保胃保護(hù)。
施用活性物質(zhì)的方法是分批進(jìn)行的，包括依次交替進(jìn)行的施加階段、過(guò)篩階段和干燥階段組成，在干燥過(guò)程中將微顆粒置于熱空氣流中。
成膜劑的施用是通過(guò)噴霧(補(bǔ)充增塑劑檸檬酸三乙酯的EudragitL100、EudragitL30D)來(lái)進(jìn)行的，接著進(jìn)入過(guò)篩和干燥階段。
最后，通過(guò)加入滑石粉來(lái)潤(rùn)滑微顆粒，以減少靜電，并有助于填充到明膠膠囊中。●用3批爪鉤草微顆粒進(jìn)行的胃保護(hù)試驗(yàn)的結(jié)果
依據(jù)上述方法制得的這3批微顆粒表現(xiàn)出符合規(guī)格的結(jié)果它們?cè)谖钢斜槐Ｗo(hù)。鉤果策苷沒(méi)有被胃液降解。實(shí)施例10制備方法的再現(xiàn)性1.1微顆粒明膠膠囊劑量的均勻性●第一系列值
引入的原材料的量在終產(chǎn)物中仍存在理論值(引入量)與實(shí)測(cè)值(測(cè)定量)之間所觀察到的偏差不顯著；它們小于1％?！竦诙盗兄?
依據(jù)相同方法制得的具有相同配方的三批研究產(chǎn)品具有類似的活性原料含量。1.2微顆粒明膠膠囊的質(zhì)量均勻性
測(cè)試的這三批膠囊在質(zhì)量均勻性方面令人滿意平均質(zhì)量在可接受的限度內(nèi)，少于2粒明膠膠囊表現(xiàn)出平均質(zhì)量正或負(fù)7.5％的偏差，無(wú)明膠膠囊表現(xiàn)出正或負(fù)15％的偏差。
該制備方法導(dǎo)致了具有恒定質(zhì)量的明膠膠囊；其是完全再現(xiàn)的。2.制劑穩(wěn)定性在正常保存條件下貯存6個(gè)月和在加速老化條件下保存6個(gè)月后，具有相同配方的三批微顆粒明膠膠囊的穩(wěn)定性結(jié)果
所測(cè)定的這三批產(chǎn)品的示蹤物含量類似于理論含量，并類似于在時(shí)間T0觀察到的那些值這三批膠囊非常穩(wěn)定。
權(quán)利要求
1.含有至少一種植物物質(zhì)的顆粒，其特征在于它們各自包含粒度為0.2-4mm、包衣著含有所述植物物質(zhì)和可藥用賦形劑的包衣層的中性核。
2.權(quán)利要求1所述的顆粒，其特征在于中性核含有選自糖、淀粉、甘露醇、山梨醇、木糖醇、纖維素、滑石粉及其混合物的物質(zhì)。
3.權(quán)利要求1或2所述的顆粒，其特征在于中性核含有包衣著按重量計(jì)80％淀粉的質(zhì)量比為20/80的淀粉/蔗糖核。
4.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的顆粒，其特征在于含有植物物質(zhì)的層含有粘合劑例如蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、紫膠或羥丙基甲基纖維素。
5.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的顆粒，其特征在于含有植物物質(zhì)的層被外層包衣以掩飾植物物質(zhì)的味道和/或氣味、延遲其釋放或控制其釋放。
6.權(quán)利要求5所述的顆粒，其特征在于所述外層是用于控制植物物質(zhì)釋放的，并且含有紫膠、PVP、異丁烯酸共聚物或乙基纖維素的膠態(tài)分散體和增塑劑。
7.權(quán)利要求5所述的顆粒，其特征在于所述外層是用于延遲植物物質(zhì)釋放的，并且含有異丁烯酸共聚物、紫膠或乙基纖維素的膠態(tài)分散體和增塑劑。
8.權(quán)利要求5所述的顆粒，其特征在于所述外層是用于掩飾植物物質(zhì)的味道和/或氣味的，并且含有聚丙烯酸酯分散體、異丁烯酸共聚物或羥丙基甲基纖維素。
9.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的顆粒，其特征在于所述植物物質(zhì)選自大蒜、松果菊、銀杏、人參、爪鉤草、醉椒、金絲桃、綠茶、纈草、掌葉葡萄、朝鮮薊、山楂、芒殼、樺樹、藥炭鼠李、黑茶藨子、洋飛廉、墨角藻、金縷梅、馬栗樹、滇荊芥、直管草、西番蓮、蒲公英、木賊、繡線菊、一串紅、螺旋藻、博路都樹、蕁麻、北美棕櫚和它們的混合物。
10.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的顆粒，其特征在于植物物質(zhì)的含量為0.1mg/g-750mg/g。
11.制備前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述顆粒的方法，其特征在于包衣在中性核上的植物物質(zhì)呈植物粉末或者干燥、軟或液體提取物的形式。
12.權(quán)利要求11所述的制備方法，其特征在于當(dāng)植物物質(zhì)呈干燥形式即呈植物粉末或干燥提取物形式時(shí)，顆粒是通過(guò)粉末-包衣獲得的。
13.權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于當(dāng)植物物質(zhì)呈軟或流體提取物形式時(shí)，顆粒是通過(guò)噴霧-包衣獲得的。
14.權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于所述流體提取物含有30-40％醇。
15.權(quán)利要求11-14任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于使用按重量計(jì)5-25％的有機(jī)溶劑。
16.權(quán)利要求11、12和15任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于當(dāng)植物物質(zhì)呈干燥形式時(shí)，Neutres的粒度為200-900μm。
17.權(quán)利要求11和13-15任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于當(dāng)植物物質(zhì)呈軟或流體提取物形式時(shí)，Neutres的粒度為900-1250μm。
18.權(quán)利要求11、13-15和17任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所用的流體提取物形式的植物物質(zhì)的質(zhì)量百分比為顆粒重量的15-50％。
19.權(quán)利要求11、12、15和16任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所用的干燥形式的植物物質(zhì)的質(zhì)量百分比高達(dá)顆粒重量的75％。
20.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其特征在于所述顆粒是在平底鍋或者流化氣床中制備的。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有至少一種植物物質(zhì)的顆粒,其特征在于它們各自包含粒度為200－4000μm的中性核,所述中性核包衣著含有所述植物物質(zhì)和藥用合適賦形劑的包衣層。本發(fā)明顆?？捎筛稍镄问?植物粉末或干燥提取物)或液體形式(流體或軟的提取物)的植物物質(zhì)通過(guò)分散、粉化或噴霧而制得。
文檔編號(hào)A61K47/38GK1351489SQ00807668
公開日2002年5月29日 申請(qǐng)日期2000年5月17日 優(yōu)先權(quán)日1999年5月17日
發(fā)明者P·德布勒戈斯, G·勒杜克, D·彼爾納博 申請(qǐng)人:D.B.F.公司