專利名稱：新型8a－和9a－15－元內(nèi)酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的技術(shù)領(lǐng)域A61K 31/70，C07H 17/08技術(shù)問題本發(fā)明涉及源于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素6-O-甲基-紅霉素A的新型15-元8a-和9a-內(nèi)酰胺，用于制備它們的中間體，它們的制備方法，它們與無機和有機酸的藥學可接受的加成鹽，它們的水合物，藥物組合物的制備方法以及藥物組合物用于治療細菌感染的用途。
也已知的是，通過C-6羥基的O-甲基化，獲得了克紅霉素(6-O-甲基-紅霉素A)(Morimoto S.et al.，J.Antibiotics 1984.37，187)。相對于紅霉素A，克紅霉素在酸性介質(zhì)中要穩(wěn)定得多，并表現(xiàn)了對革蘭氏陽性細菌菌株改進的體外活性(Kirst H.A.et al.，Antimicrobial Agents and Chemother.，1989，1419)。
通過對14-元大環(huán)內(nèi)酯的最近研究，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了新型大環(huán)內(nèi)酯抗生素ketolide，它的結(jié)構(gòu)以3-酮基代替中性糖，L-克拉定糖為特征(Agouridas C.Et al.，EP596802A1 5/1994；Le Martret O.，F(xiàn)R2697524 A1 5/94)。Ketolide表現(xiàn)了對MLS(大環(huán)內(nèi)酯、lincosamide和鏈陽性菌素)誘導的抗性生物體的顯著改進的體外活性(Jamjian C.，Antimicrob.Agents Chemother.，1997，41，485)。
還已經(jīng)描述了的是，通過6-O-甲基-紅霉素A9(E)-和9(Z)-肟的貝克曼重排作用，所獲8a-和9-a內(nèi)酰胺的克拉定糖的水解，德糖胺的2’-羥基的保護，酰化反應，3-羥基的氧化和去保護，由6-O-甲基-紅霉素A類獲得了15-元8a-和9a-ketolide(Lazarevski G.et al.，PCT/HR 99/00004，4/99)。
根據(jù)已知和確定的現(xiàn)有技術(shù)，屬于本發(fā)明目的的源于6-O-甲基-紅霉素A類的新型15-元8a-和9a-內(nèi)酰胺，它們與有機或無機酸的藥學可接受的加成鹽，它們的水合物，制備它們的方法及中間體和它們的制備方法，以及作為藥物制劑的用途迄今為止還沒有描述過。本發(fā)明的目的是6-O-甲基-紅霉素A 8a-和9a-內(nèi)酰胺的11，12-取代衍生物和它們的3-羥基和3-酮衍生物的制備方法。本發(fā)明的另一個目的是6-O-甲基-紅霉素A 8a-和9a-內(nèi)酰胺的3-?；苌锖?1，12-取代的6-O-甲基-紅霉素A 8a-和9a-內(nèi)酰胺的3-?；苌?。本發(fā)明的新型15-元8a-和9a-內(nèi)酰胺是用于處理革蘭氏陽性和革蘭氏陰性敏感抗性菌株的有潛力的抗生素。
技術(shù)問題用實例來進行的描述源于6-O-甲基-紅霉素A類的通式(I)的新型15-元8a-和9a-內(nèi)酰胺 它們與無機或有機酸的藥學可接受的加成鹽和它們的水合物，其中A代表NH基和B同時代表C＝O基，或者A代表C＝O基和B同時代表NH基，R1代表OH基，結(jié)構(gòu)式(II)的L-克拉定糖基 或者R1代表結(jié)構(gòu)式(III)的基團， 其中Y代表氫，C1-C6烷基，具有至少一個引入的O、N或S原子的C1-C6烷基，或者Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n代表1-10，帶或不帶引入的O、N或S原子，且Ar代表含有0-3個O、N或S原子的5-10元單環(huán)或雙環(huán)芳族環(huán)，它是未取代的或用表示鹵素、OH、OMe，NO2，NH2，氨基-C1-C3烷基，氨基-C1-C3二烷基，CN、SO2NH2、C1-C3烷基的1-3個基團取代，或者
R1和R2一起代表酮，R2代表氫或與R1一起代表酮，R3代表氫或C1-C4烷?；?，R4代表氫或與R5一起代表酮，R5代表OH，NH2，氨基-C1-C3烷基或氨基-C1-C3二烷基，O(CH2)nAr或S(CH2)nAr，其中(CH2)n和Ar具有以上的含義，或與R4一起代表酮，R6代表氫，C1-C6烷基，具有至少一個引入的O、N或S原子的C1-C6烷基，或者(CH2)n-Ar基，其中(CH2)n和Ar具有以上的含義，或者R5和R6與插入原子一起形成結(jié)構(gòu)式(IV)的附加環(huán) 其中Z代表CH2，C＝O，C(NH)，SO，SO2，CH2CO，COCH2，CH2CH2CO，COCH2CH2或CH2CH2，和X代表氫，C1-C3烷基，NH2，氨基-C1-C3烷基或氨基-C1-C3二烷基或者(CH2)n-Ar基，其中(CH2)n和Ar具有以上的含義，按照以下方法獲得步驟1本發(fā)明的第一步包括根據(jù)PCT/HR 99/00004，4/99獲得的6-O-甲基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A或6-O-甲基-8a-氮雜-8a-高紅霉素A與碳酸亞乙基酯在無機或有機堿，優(yōu)選碳酸鉀的存在下在反應惰性溶劑中，優(yōu)選在乙酸乙酯中進行反應，產(chǎn)生了相應的通式(I)的11，12-環(huán)狀碳酸酯，其中A代表NH和B同時代表C＝O基，或者A代表C＝O基和B同時代表NH基，R1代表結(jié)構(gòu)式(II)的L-克拉定糖基，R2、R3和R4互相是相同的并代表氫，R5和R6與插入原子一起形成結(jié)構(gòu)式(IVb)的附加環(huán)，其中Z代表C＝O基。
步驟2在步驟1中獲得的11，12-環(huán)狀碳酸酯用強酸，優(yōu)選用0.25-1.5N鹽酸在水和低級醇，優(yōu)選甲醇、乙醇或異丙醇的混合物中在室溫下進行水解10-30小時，產(chǎn)生了通式(I)的3-去克拉定糖基(decladinosyl)衍生物，其中A代表NH基和B同時代表C＝O基，或者A代表C＝O基和B同時代表NH基，R1代表OH基，R2、R3和R4是互相相同的并代表氫，以及R5和R6與插入原子一起形成結(jié)構(gòu)式(IVb)的附加環(huán)，其中Z代表C＝O基。
步驟3來自步驟2的3-去克拉定糖基衍生物進行在2’-位上的羥基的選擇性?；ｕ；镁哂兄炼?個碳原子的羧酸的酰氯或酸酐，優(yōu)選乙酸酐在無機或有機堿的存在下在反應惰性溶劑中在0-30℃的溫度下進行，產(chǎn)生了通式(I)的2’-0-酰基衍生物，其中A代表NH基和B同時代表C＝O基，或者A代表C＝O基和B同時代表NH基，R1代表OH基，R2和R4是互相相同的并代表氫，R3代表乙?；约癛5和R6與插入原子一起形成結(jié)構(gòu)式(IVb)的附加環(huán)，其中Z代表C＝O基。
作為適合的堿，使用碳酸氫鈉，碳酸鈉，碳酸鉀，三乙基胺，吡啶，三丁基胺，優(yōu)選碳酸氫鈉。作為適合的惰性溶劑，使用二氯甲烷，二氯乙烷，丙酮，吡啶，乙酸乙酯，四氫呋喃，優(yōu)選二氯甲烷。
步驟4來自步驟3的2’-乙?；苌镌跓o機或有機堿的存在下在反應惰性溶劑中，優(yōu)選在二氯甲烷中在0-30℃的溫度下任選進行與結(jié)構(gòu)式Y(jié)-COO-R’的羧酸的混合酐的反應3-100小時，其中Y代表氫，C1-C6烷基，具有至少一個引入的O、N或S原子的C1-C6烷基，或者Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n代表1-10，帶或不帶引入的O、N或S原子，且Ar代表包括0-3個O、N或S原子的5-10元單環(huán)或雙環(huán)芳族環(huán)，它是未取代的或用表示鹵素、OH、OMe、NO2、NH2、氨基-C1-C3烷基或氨基-C1-C3二烷基、CN、SO2NH2、C1-C3烷基的1-3個基團取代，R’是通常用于制備混合酸酐的基團如新戊酰、對甲苯磺?；?、異丁氧基羰基、乙氧基羰基或異丙氧基羰基，產(chǎn)生了通式(I)的3-?；苌铮渲蠷1代表結(jié)構(gòu)式(III)的基團，其中Y具有以上的含義，A代表NH基和B同時代表C＝O基，或者A代表C＝O基和B同時代表NH基，R2和R4是互相相同的并代表氫，R3代表乙?；?，以及R5和R6與插入原子一起形成結(jié)構(gòu)式(IVb)的附加環(huán)，其中Z代表C＝O基，它們隨后用低級醇，優(yōu)選在甲醇中在從室溫到溶劑的回流溫度的溫度下進行去保護，產(chǎn)生了通式(I)的化合物，其中R3代表氫和所有其余取代基具有以上含義。
步驟5來自步驟3的2’-乙?；苌锔鶕?jù)根據(jù)修改的Moffat-Pfitzner方法用N，N-二甲基氨基丙基-3-乙基碳化二亞胺在作為催化劑的二甲亞砜和三氟乙酸吡啶鎓的存在下在惰性溶劑中，優(yōu)選在二氯甲烷中在10℃到室溫的溫度下任選進行糖苷配基環(huán)的C-3位上的羥基的氧化，產(chǎn)生了通式(I)的3-氧代衍生物，其中A代表NH基和B同時代表C＝O基，或者A代表C＝O基和B同時代表NH基，R1和R2一起代表酮，R3代表乙酰基，R4代表氫，以及R5和R6與插入原子一起形成結(jié)構(gòu)式(IVb)的附加環(huán)，其中Z代表C＝O基，它們隨后在低級醇中，優(yōu)選在甲醇中在從室溫到溶劑的回流溫度的溫度下進行去保護，產(chǎn)生了通式(I)的化合物，其中R3代表氫和所有其余取代基具有以上含義。
步驟6通過使根據(jù)PCT/HR 99/00004，4/99獲得的6-O-甲基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A或6-O-甲基-8a-氮雜-8a-高紅霉素A如步驟2中描述用強酸進行水解，隨后如在步驟3中進行2’-位的選擇性?；屯ㄟ^如在步驟4中與混合酐進行反應，獲得了通式(I)的化合物，其中R1具有結(jié)構(gòu)式(III)的基團的含義，其中Y代表氫，C1-C6烷基，具有至少一個引入的O、N或S原子的C1-C6烷基，或者Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n代表1-10，帶或不帶引入的O、N或S原子，且Ar代表包括0-3個O、N或S原子的5-10元單環(huán)或雙環(huán)芳族環(huán)，它是未取代的或用表示鹵素、OH、OMe、NO2、NH2、氨基-C1-C3烷基或氨基-C1-C3二烷基、CN、SO2NH2、C1-C3烷基的1-3個基團取代，R2、R3、R4和R6是互相相同的并代表氫，以及R5是OH基。
步驟7通過使根據(jù)PCT/HR 99/00004，4/99獲得的6-O-甲基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A或6-O-甲基-8a-氮雜-8a-高紅霉素A如步驟2中描述用強酸進行水解，隨后如在步驟3中進行2’-位的選擇性?；屯ㄟ^如步驟5中進行氧化和去保護，使用體系乙酸乙酯-(正己烷)-二乙基胺10∶10∶2在硅膠柱上用低壓色譜法進行純化后，和隨后通過用較低Rf進行色譜法均相級分的蒸發(fā)和在體系CH2Cl2-CH3OH-濃NH4OH 90∶9∶0.5中再次進行色譜法分析，獲得了通式(I)的化合物，其中A代表NH基和B同時代表C＝O基，或者A代表C＝O基和B同時代表NH基，R1和R2一起代表酮，R3和R6是互相相同的并代表氫，以及R4和R5一起代表酮。
供選擇的是，來自步驟4的化合物能夠通過使來自步驟6的化合物與碳酸亞乙基酯按照在步驟1中描述的方式進行反應來獲得。
供選擇的是，來自步驟2的化合物能夠通過改變反應步驟的次序，以使得根據(jù)PCT/HR 99/00004，4/99獲得的6-O-甲基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A或6-O-甲基-8a-氮雜-8a-高紅霉素A首先如在步驟2中描述用強酸進行水解和然后與碳酸亞乙基酯以在步驟1中描述的方式進行反應的這樣一種方式來獲得。
供選擇的是，步驟5的化合物能夠以使得根據(jù)PCT/HR 99/00004，4/99獲得的3-去克拉定糖基-3-氧代-6-O-甲基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A或3-去克拉定糖基-3-氧代-6-O-甲基-8a-氮雜-8a-高紅霉素A與碳酸亞乙基酯以在步驟1中描述的方式進行反應的這樣一種方式來獲得。
也屬于本發(fā)明目的的藥學可接受的加成鹽通過來自通式(I)的6-O-甲基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A和6-O-甲基-8a-氮雜-8a-高紅霉素A類的新型化合物與至少等摩爾量的適合的相應無機或有機酸如鹽酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、馬來酸、檸檬酸、硬脂酸、丁二酸、乙基丁二酸、甲基磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、月桂基磺酸等在反應惰性溶劑中反應來獲得，其中A、B、R1、R2、R3、R4、R5和R6具有以上含義。加成鹽通過過濾(如果它們不溶于反應惰性溶劑)，通過借助非溶劑沉淀，或通過溶劑的蒸發(fā)，最通常通過冷凍干燥來分離。
本方法通過以下實施例來說明，這些實施例決不限制本發(fā)明的范圍。
實施例16-O-甲基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A 11，12-環(huán)狀碳酸酯向乙酸乙酯(80ml)中加入根據(jù)PCT/HR 99/00004，4/99獲得的6-O-甲基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(3g，0.0039mol)，K2CO3(9g，0.0651mol)和碳酸亞乙基酯(9g，0.1022mol)，然后反應混合物在回流溫度加熱下攪拌12小時。反應懸浮液用乙酸乙酯(100ml)稀釋，再用飽和NaCl溶液(100ml)和水(200ml)沖洗。有機溶劑的蒸發(fā)產(chǎn)生了油狀殘留物，使用體系CH2Cl2-CH3OH-濃NH4OH 90∶9∶1.5用該殘留物在硅膠柱上進行低壓色譜法，獲得了標題產(chǎn)物(2g)。IR(KBr)cm-13452，2974，2939，2833，2787，1815，1737，1668，1531，1456，1379，1287，1168，1111，1053，1014，955，903.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.76(9a-CONH)，5.10(H-1″)，4.87(H-13)，4.41(H-1′)，4.31(H-10)，4.20(H-11)，4.03(H-5″)，3.97(H-3)，3.65(H-5)，3.47(H-5′)，3.34(3″-OCH3)，3.18(H-2′)，3.14(6-OCH3)，3.02(H-4″)，2.84(H-2)，2.43(H-3′)，2.33(H-2″a)，2.28/3′-N(CH3)2/，2.19(H-8)，2.28(H-7a)，2.19(H-4)，1.79(H-14a)，1.65(H-4′a)，1.57(H-2″b)，1.56(H-14b)，1.49(12-CH3)，1.38(6-CH3)，1.29(5″-CH3)，1.27(H-7b)，1.24(3″-CH3)，1.21(5′-CH3)，1.20(H-4′b)，1.20(2-CH3)，1.18(10-CH3)，1.07(4-CH3)，1.06(8-CH3)，0.90(15-CH3)13C NMR(75MHz，CDCl3)δ178.4(C-9)，177.2(C-1)，153.9(C＝O carbonate)，102.7
(C-1＇)，94.0(C-1″)，84.7(C-12)，83.6(C-11)，79.1(C-5)，78.7(C-6)，77.9(C-4″)，75.5(C-3)，75.2(C-13)，72.6(C-3″)，70.7(C-2′)，68.5(C-5＇)，65.3(C-5″)，65.1(C-3′)，51.0(6-OCH3)，49.2(3″-OCH3)，44.9(C-2)，44.3(C-1 0)，42.0(C-4)，40.1/3′-N(CH3)2/，39.4(C-7)，36.2(C-8)，34.3(C-2″)，28.6(C-4′)，21.8(C-14)，21.3(3″-CH3)，21.1(5′-CH3)，21.0(6-CH3)，19.6(8-CH3)，18.0(5″-CH3)，14.1(2-CH3)，13.0(10-CH3)，12.8(12-CH3)，10.2(15-CH3)，9.1(4-CH3).
實施例23-去克拉定糖基-3-氧-6-O-甲基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A11，12-環(huán)狀碳酸酯在0.25N鹽酸(45ml)中，溶解來自實施例1的物質(zhì)(1.5g，0.002mol)，再于室溫下放置48小時。向反應混合物中加入CH2Cl2(30ml，pH1.5)，混合物的pH用濃NH4OH調(diào)節(jié)到pH9.0，分離各層，含水層再用CH2Cl2(30ml)萃取2次。合并的有機萃取物用10％NaHCO3水溶液和水沖洗，再蒸發(fā)，獲得3-去克拉定糖基-3-氧-6-O-甲基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A 11，12-環(huán)狀碳酸酯(1.1g)。IR(KBr)cm-13440，2974，2939，1822，1729，1650，1525，1457，1380，1241，1167，1113，1073，1047，983.FAB-MS m/z 731(MH+).
實施例32’-O-乙?；?3-去克拉定糖基-3-氧-6-O-甲基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A 11，12-環(huán)狀碳酸酯向取自實施例2的3-去克拉定糖基-3-氧-6-O-甲基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A 11，12-環(huán)狀碳酸酯(1.0g，0.0016mol)在CH2Cl2(100ml)中的溶液，加入NaHCO3(0.62g，0.0074mol)和乙酸酐(0.36ml，0.0038mol)，然后在室溫下攪拌4小時。向反應混合物添加飽和NaHCO3溶液(50ml)，分離各層，含水層再用CH2Cl2(20ml)萃取兩次。合并的有機萃取物用飽和NaHCO3溶液和水沖洗，再蒸發(fā)，獲得了具有以下物理化學常數(shù)的標題產(chǎn)物(1.15g)IR(KBr)cm-13444，2975，2936，1816，1737，1666，1539，1461，1376，1237，1166，1113，1046，1015，985，943.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.97(9a-CONH)，4.97(H-13)，4.80(H-2′)，4.69(H-1′)，4.29(H-11)，4.27(H-10)，3.89(H-5)，3.62(H-3)，3.53(H-5′)，3.22(6-OCH3)，2.87(H-3′)，2.74(H-2)，2.30/3′-N(CH3)2/，2.30(H-8)，1.98(H-4)，1.81(H-7a)，1.86(H-14a)，1.78(H-4′a)，1.64(H-14b)，1.41*(12-CH3)，1.35(H-4′b)，1.30(2-CH3)，1.30(H-7b)，1.29*(6-CH3)，1.26(5′-CH3)，1.19(10-CH3)，1.12(8-CH3)，0.94(4-CH3)，0.92(15-CH3).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ178.4(C-1)*，177.2(C-9)*，170.0(2′-COCH3)，153.3(C＝O carbonate)，99.3(C-1′)，85.5(C-12)，83.8(C-11)，79.6(C-6)，78.8(C-5)，76.9(C-13)，76.5(C-3)，70.9(C-2′)，68.5(C-5′)，62.5(C-3′)，50.2(6-OCH3)，43.9(C-2)，43.8(C-10)，39.9/3′-N(CH3)2/，38.9(C-7)，36.7(C-4)，34.1(C-8)，30.8(C-4′)，21.7(C-14)，20.8(5′-CH3)，21.1(2′-CONH3)，19.1(6-CH3)，18.1(8-CH3)，17.5(10-CH3)，15.4(2-CH3)，12.2(12-CH3)，10.0(15-CH3)，7.7(4-CH3).
實施例43-去克拉定糖基-3-氧代-6-O-甲基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A11，12-環(huán)狀碳酸酯向取自實施例3的2’-O-乙?；?3-去克拉定糖基-3-氧-6-O-甲基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A 11，12-環(huán)狀碳酸酯(1g，0.0015mol)在CH2Cl2(20ml)中的溶液，加入二甲亞砜(2.5ml)和N，N-二甲基-氨基丙基-乙基碳化二亞胺(2.64g，0.014mol)。將反應混合物冷卻到15℃，然后，在攪拌和保持溫度的情況下，在1小時的過程中，一滴一滴地逐漸添加三氟乙酸吡啶鎓溶液(2.7g，0.014mol)在CH2Cl2(12ml)中的溶液。反應混合物的溫度逐漸上升到室溫，保持攪拌另外4小時，反應通過添加飽和NaCl溶液(20ml)和CH2Cl2(20ml)來停止。在堿化到pH9.5(2N NaOH)之后，反應混合物用CH2Cl2萃取，有機萃取物用飽和NaCl溶液和水沖洗，再用K2CO3干燥。在過濾和減壓下蒸發(fā)二氯甲烷之后，獲得了油狀殘留物，它在室溫下進行甲醇分解(70ml)24小時。在減壓下蒸發(fā)甲醇，獲得的殘留物使用氯仿和然后溶劑體系CHCl3-CH3OH-濃NH4OH 6∶1∶0.1在硅膠柱上用低壓色譜法純化。通過色譜法均相級分的蒸發(fā)，獲得了具有以下物理化學常數(shù)的標題產(chǎn)物(0.2g)IR(KBr)cm-13442，3380，2975，2940，2881，2840，2787，1813，1750，1717，1666，1586，1526，1458，1381，1325，1237，1166，1111，1079，1050，1017，991，957.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.39(9a-CONH)，4.96(H-13)，4.44(H-1′)，4.34(H-10)，4.21(H-11)，4.14(H-5)，3.94(H-2)，3.60(H-5′)，3.27(H-4)，3.20(H-2′)，2.85(6-OCH3)，2.50(H-3′)，2.27/3′-N(CH3)2/，2.27(H-8)，2.27(H-7a)，1.84(H-14a)，1.67(H-4′a)，1.62(H-14b)，1.52(6-CH3)，1.45(2-CH3)，1.45(H-7b)，1.34(4-CH3)，1.27(12-CH3)，1.24(5′-CH3)，1.23(H-4′b)，1.22(10-CH3)，1.12(8-CH3)，0.91(15-CH3).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ206.7(C-3)，177.0(C-9)*，170.1*(C-1)，153.6(C＝Ocarbonate)，103.4(C-1′)，84.4(C-12)，84.1(C-11)，78.5(C-5)，78.1(C-6)，75.7(C-13)，70.1(C-2′)，69.2(C-5′)，65.4(C-3′)，50.1(6-OCH3)，50.0(C-2)，47.7(C-4)，44.2(C-10)，39.9/3′-N(CH3)2/，39.1(C-7)，36.2(C-8)，28.0(C-4′)，21.7(C-14)，20.9(5′-CH3)，20.5(12-CH3)，19.8(8-CH3)，16.3(2-CH3)，14.8(4-CH3)，13.6(10-CH3)，13.0(6-CH3)，10.0(15-CH3).
實施例53-去克拉定糖基-3-氧-6-O-甲基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A11，12-環(huán)狀碳酸酯通過3-去克拉定糖基-3-氧-6-O-甲基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A和碳酸亞乙基酯根據(jù)在實施例1中描述的方法反應，獲得了具有如在實施例2中給出的物理化學常數(shù)的3-去克拉定糖基-3-氧-6-O-甲基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A 11，12-環(huán)狀碳酸酯。
實施例63-去克拉定糖基-3-O-(4-硝基苯基)乙?；?6-O-甲基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A 11，12-環(huán)狀碳酸酯向4-硝基苯基乙酸(0.263g，0.0015mol)在干燥CH2Cl2(5ml)中的溶液添加三乙胺(0.202ml，0.0015mol)，再冷卻到0℃。向反應混合物添加新戊酰氯(0.180ml，0.0015mol)，在相同的溫度下攪拌30分鐘，然后加入吡啶(0.4ml)和來自實施例3的2’-O-乙?；?3-去克拉定糖基-3-氧-6-O-甲基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A 11，12-環(huán)狀碳酸酯(0.3g，0.0004mol)的溶液。在相同的溫度下攪拌另外3小時，向反應混合物添加飽和NaCl溶液(20ml)，分離各層，含水層用CH2Cl2(20ml)再萃取2次。合并的有機萃取物用K2CO3干燥，在減壓下蒸發(fā)。向油狀殘留物添加甲醇(30ml)，在室溫下放置一整夜。在減壓下蒸發(fā)甲醇，所獲得的殘留物通過使用體系CH2Cl2-CH3OH-濃NH4OH 90∶4∶0.5在硅膠柱上進行色譜法和通過從混合物二氯甲烷-乙醚-(正己烷)中結(jié)晶來純化，從而獲得了色譜均相標題產(chǎn)物。IR(KBr)cm-13417，3380，2975，2939，1813，1750，1742，1669，1524，1526，1458，1348，1167，1076，1046.
實施例73-去克拉定糖基-3-O-(4-硝基苯基)乙酰基-6-O-甲基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A通過使根據(jù)在PCT/HR 99/00004，4/99中描述的方法獲得的2’-O-乙?；?3-去克拉定糖基-3-氧-6-O-甲基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(0.3g，0.0004mol)，4-硝基苯基乙酸(0.263g，0.0015mol)和新戊酰氯(0.180ml，0.015mol)根據(jù)在實施例6中描述的方法反應，獲得了具有以下物理化學常數(shù)的色譜均相標題產(chǎn)物IR(KBr)cm-13396，2976，2941，2879，2791，1732，1698，1669，1601，1521，1456，1380，1346，1232，1182，1111，1073，1051，983.FAB-MS m/z 768(MH+).
實施例8
3-去克拉定糖基-3，11-二氧代-6-O-甲基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A向根據(jù)在PCT/HR 99/00004，4/99中描述的方法獲得的2’-O-乙?；?3-去克拉定糖基-3-氧-6-O-甲基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(0.760g，0.0012mol)在CH2Cl2(25ml)中的溶液添加二甲亞砜(2.5ml)和N，N-二甲基-氨基丙基-乙基-碳化二亞胺(2.7g，0.014mol)。將反應混合物冷卻到15℃，然后，在攪拌和保持溫度的情況下，在45分鐘的過程中，一滴一滴地逐漸添加三氟乙酸吡啶鎓(2.75g，0.0014mol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液。反應混合物的溫度逐漸上升到室溫，混合物攪拌另外10小時，然后，反應通過添加飽和NaCl溶液(25ml)和CH2Cl2(25ml)來停止。在用2N NaOH堿化到pH9.5之后，反應混合物用CH2Cl2萃取，有機萃取物再用飽和NaCl溶液，NaHCO3和水沖洗，再用K2CO3干燥。在過濾和減壓下蒸發(fā)CH2Cl2之后，獲得了產(chǎn)物(1.2g)。油狀殘留物在室溫下進行甲醇分解(50ml)24小時。在減壓下蒸發(fā)甲醇，獲得的殘留物使用體系乙酸乙酯-(正己烷)-二乙胺10∶10∶2在硅膠柱上用低壓色譜法純化。通過用較低Rf的色譜均相級分的蒸發(fā)和通過在體系CH2Cl2-CH3OH-濃NH4OH 90∶9∶0.5再進行色譜法，獲得了具有以下物理化學常數(shù)的色譜均相標題產(chǎn)物IR(KBr)cm-13291，2975，2940，2879，2788，1732，1715，1661，1557，1457，1378，1339，1300，1264，1174，1110，1079，1051，1010，982.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57(9a-CONH)，5.05(H-10)，4.85(H-13)，4.62(H-5)，4.35(H-1′)，3.77(H-2)，3.65(H-5′)，3.47(H-4)，3.23(H-2′)，3.09(6-OCH3)，2.57(H-8)，2.57(H-7a)，2.50(H-3′)，2.28/3′-N(CH3)2/，2.02(H-14a)，1.72(10-CH3)，1.70(H-4′a)，1.58(H-14b)，1.43(H-7b)，1.38(4-CH3)，1.33*(6-CH3)，1.31(2-CH3)，1.28(5′-CH3)，1.22*(12-CH3)，1.21(H-4′b)，1.11(8-CH3)，0.89(15-CH3).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ211.0(C-11)，208.5(C-3)，179.0(C-9)*，172.4*(C-1)，102.8(C-1′)，79.6*(C-12)，79.1*(C-6)，76.7(C-13)，73.8(C-5)，70.0(C-2′)，69.1(C-5′)，65.5(C-3′)，53.6(C-10)，49.2(6-OCH3)，48.5(C-2)，44.9(C-4)，40.0/3′-N(CH3)2/，38.8(C-7)，32.7(C-8)，28.2(C-4′)，21.1(5′-CH3)，20.4(C-14)，18.8**(12-CH3)，18.6**(6-CH3)，17.7(8-CH3)，16.1(10-CH3)，14.3(4-CH3)，13.3(2-CH3)，10.5(15-CH3).FAB-MS m/z 601(MH+).
實施例93-去克拉定糖基-3-氧-6-O-甲基-8a-氮雜-8a-高紅霉素A11，12-環(huán)狀碳酸酯向乙酸乙酯(15ml)中加入根據(jù)在PCT/HR 99/00004，4/99中描述的方法獲得的3-去克拉定糖基-3-氧-6-O-甲基-8a-氮雜-8a-高紅霉素A(1.9g，0.0031mol)，K2CO3(2.5g，0.0018mol)和碳酸亞乙基酯(5.5g，0.063mol)，然后反應混合物在90℃的溫度下攪拌10小時。向反應混合物再次加入碳酸亞乙基酯(2.5g)，再于相同溫度下攪拌另外7小時。向冷卻的反應混合物添加水(30ml)，分離各層，含水層用CH2Cl2(2×30ml)萃取。合并的有機萃取物用K2CO3干燥，和在減壓下蒸發(fā)，獲得了粗殘留物(2.5g)。通過使用體系CH2Cl2-CH3OH-濃NH4OH90∶4∶0.5在硅膠柱上進行色譜法，獲得了色譜均相標題產(chǎn)物(1.3g)。IR(KBr)cm-13444，2975，2940，2833，1817，1733，1651，1545，1461，1384，1340，1235，1165，1111，1082，1049.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ5.90(8a-CONH)，5.27(H-13)，4.53(H-11)，4.40(H-1′)，3.99(H-3)，3.88(H-5)，3.77(H-8)，3.55(H-5′)，3.24(H-2′)，3.12(6-OCH3)，2.60(H-2)，2.51(H-10)，2.49(H-3′)，2.26/3′-N(CH3)2/，1.76(H-14a)，1.70(H-7a)，1.67(H-4′a)，1.67(H-14b)，1.65(H-7b)，1.61(H-4)，1.37(12-CH3)，1.34(10-CH3)，1.32(6-CH3)，1.30(2-CH3)，1.29(8-CH3)，1.26(5′-CH3)，1.25(H-4′b)，1.01(4-CH3)，0.93(15-CH3).13C NMR(150MHz，CDCl3)δ175.5(C-1)，170.4(C-9)，153.1(C＝O carbonate)，106.9(C-1′)，91.7(C-5)，86.8(C-12)，82.9(C-11)，79.1(C-6)，76.8(C-3)，74.8(C-13)，70.4(C-2′)，69.8(C-5′)，65.5(C-3′)，49.3(6-OCH3)，43.9(C-2)，43.8(C-8)，42.5(C-10)，41.1(C-7)，40.2/3′-N(CH3)2/，37.1(C-4)，28.1(C-4＇)，22.2(C-14)，21.7(8-CH3)，21.3(6-CH3)，20.8(5′-CH3)，16.3(12-CH3)，15.6(2-CH3)，14.8(10-CH3)，10.2(15-CH3)，7.9(4-CH3).FAB-MS m/z 631(MH+).
實施例102’-O-乙?；?3-去克拉定糖基-3-氧-6-O-甲基-8a-氮雜-8a-高紅霉素A 11，12-環(huán)狀碳酸酯向溶劑CH2Cl2(10ml)和丙酮(1ml)的混合物加入取自實施例9的3-去克拉定糖基-3-氧-6-O-甲基-8a-氮雜-8a-高紅霉素A 11，12-環(huán)狀碳酸酯(0.75g，0.0012mol)，NaHCO3(0.5g，0.0059mol)和乙酸酐(0.28ml，0.003mol)，再于室溫下攪拌3小時。向反應混合物添加飽和NaHCO3溶液(10ml)，分離各層，含水層用CH2Cl2(2×20ml)萃取。合并的有機萃取物用飽和NaCl溶液沖洗，用K2CO3干燥和在減壓下蒸發(fā)，獲得了標題產(chǎn)物(0.8g)。IR(KBr)cm-13389，2975，2940，1813，1741，1659，1540，1458，1374，1237，1166，1058.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ6.22(8a-CONH)，5.16(H-13)，4.78(H-2＇)，4.63(H-1′)，4.53(H-11)，3.89(H-8)，3.84(H-5)，3.83(H-3)，3.54(H-5′)，3.13(6-OCH3)，2.87(H-3′)，2.61(H-2)，2.49(H-10)，2.30/3′-N(CH3)2/，2.09(COCH3)，1.82(H-14a)，1.80(H-7a)，1.78(H-4′a)，1.75(H-4)，1.64(H-14b)，1.60(H-7b)，1.39(12-CH3)，1.36(H-4′b)，1.32(10-CH3)，1.28(2-CH3)，1.26(6-CH3)，1.26(5′-CH3)，1.23(8-CH3)，0.92(15-CH3)，0.91(4-CH3).13C NMR(150MHz，CDCl3)δ174.7(C-1)，170.6(C-9)，170.3(COCH3)，153.2(C＝Ocarbonate)，101.5(C-1′)，86.3(C-5)，85.5(C-12)，82.4(C-11)，78.6(C-6)，76.0(C-3)，75.5(C-13)，71.3(C-2′)，68.8(C-5′)，63.0(C-3′)，49.9(6-OCH3)，43.8(C-2)，42.5(C-8)，42.4(C-10)，41.1(C-7)，40.0/3′-N(CH3)2/，37.7(C-4)，30.5(C-4′)，22.1(C-8)，22.1(C-14)，21.4(6-CH3)，21.2(COCH3)，21.0(5′-CH3)，15.7(12-CH3)，15.3(2-CH3)，13.9(10-CH3)，10.1(4-CH3)，8.2(15-CH3).
實施例113-去克拉定糖基-3-O-(4-硝基苯基)乙?；?6-O-甲基-8a-氮雜-8a-高紅霉素A 11，12-環(huán)狀碳酸酯通過使根據(jù)在實施例10中描述的方法獲得的2’-O-乙?；?3-去克拉定糖基-3-氧-6-O-甲基-8a-氮雜-8a-高紅霉素A 11，12-環(huán)狀碳酸酯(0.3g，0.0004mol)，4-硝基苯基乙酸(0.263g，0.0015mol)和新戊酰氯(0.180ml，0.0015mol)根據(jù)在實施例6中描述的方法反應，獲得了具有以下物理化學常數(shù)的色譜均相標題產(chǎn)物IR(KBr)cm-13437，2976，2940，1809，1666，1524，1459，1348，1233，1166，1111.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.20和7.52(Ph)，6.19(8a-CONH)，5.47(H-3)，5.01(H-13)，4.47(H-11)，4.05(H-1′)，3.92(H-8)，3.84和3.80(PhCH2)，3.74(H-5)，3.30(H-5′)，3.20(6-OCH3)，3.16(H-2′)，2.83(H-2)，2.48(H-10)，2.38(H-3′)，2.28/3′-N(CH3)2/，2.09(COCH3)，2.07(H-4)，1.86(H-14a)，1.83(H-7a)，1.63(H-4′a)，1.61(H-14b)，1.55(H-7b)，1.44(12-CH3)，1.31(10-CH3)，1.30(6-CH3)，1.19(H-4′b)，1.20(5′-CH3)，1.24(8-CH3)，1.02(2-CH3)，0.91(15-CH3)，0.8(4-CH3).13C NMR(150MHz，CDCl3)δ173.5*(C-1)，170.8*(C-9)，169.8*(3-OCOCH2-)，153.1(C＝O carbonate)，147.2，141.2，130.5，123.7(Ph)，103.9(C-1′)，85.9(C-12)，82.4(C-5)，82.0(C-11)，79.0(C-6)，76.7(C-3)，76.0(C-13)，70.3(C-2＇)，69.6(C-5′)，65.9(C-3′)，50.7(6-OCH3)，43.8(C-2)，43.1(C-10)，43.0(C-8)，41.7(C-7)，41.2(-CH2Ph)，40.3/3′-N(CH3)2/，38.4(C-4)，28.3(C-4′)，22.3(8-CH3)，22.3(C-14)，21.3(6-CH3)，21.1(5′-CH3)，15.0(12-CH3)，14.2(2-CH3)，13.8(10-CH3)，10.6(4-CH3)，10.2(15-CH3).FAB-MS m/z 794(MH+).
實施例123-去克拉定糖基-3-O-(4-硝基苯基)乙?；?6-O-甲基-8a-氮雜-8a-高紅霉素A通過使根據(jù)在PCT/HR 99/00004，4/99中描述的方法獲得的2’-O-乙?；?3-去克拉定糖基-3-氧-6-O-甲基-8a-氮雜-8a-高紅霉素A(0.3g，0.0004mol)，4-硝基苯基乙酸(0.263g，0.0015mol)，新戊酰氯(0.180ml，0.0015mol)和三乙胺(0.202ml，0.0015mol)根據(jù)在實施例6中描述的方法反應，獲得了具有以下物理化學常數(shù)的色譜均相標題產(chǎn)物IR(KBr)cm-13440，2976，2937，1741，1651，1525，1461，1348，1168，1076，1050.FAB-MS m/z 768(MH+).1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.20(d，Ph)，7.54(Ph)，5.91(8a-CONH)，5.38(H-3)，5.03(H-13)，3.96(H-1′)，3.87(PhCH2)，3.82(H-8)，3.81(PhCH2)，3.74(H-5)，3.42(H-11)，3.25(H-5′)，3.19(H-2′)，3.19(6-OMe)，2.77(H-2)，2.38(H-10)，2.33(H-3′)，2.27/3′-N(CH3)2/，2.14(H-4)，1.92(H-14a)，1.86(H-7a)，1.60(H-4′a)，1.51(H-7b)，1.47(H-14b)，1.29(6-CH3)，1.24(8-CH3)，1.19(10-CH3)，1.19(H-4′b)，1.18(5′-CH3)，1.13(4-CH3)，1.10(12-CH3)，0.92(2-CH3)，0.84(15-CH3).13C NMR(150MHz，CDCl3)δ174.9(C-9)，174.7(C-1)，169.7(3-OCOCH2-)，147.2.141.1，130.4，123.7(Ph)，104.1(C-1′)，83.3(C-5)，78.7(C-3)，78.6(C-13)，77.5(C-6)，74.8(C-12)，70.5(C-11)，70.4(C-2′)，69.6(C-5′)，66.1(C-3′)，51.0(6-OCH3)，43.2(C-2)，42.9(C-10)，42.6(C-8)，42.2(C-7)，41.3(-CH2Ph)，40.3/3′-N(CH3)2/，37.1(C-4)，28.3(C-4′)，23.1(8-CH3)，21.3(C-14)，21.1(5′-CH3)，20.9(6-CH3)，16.3(12-CH3)，15.6(2-CH3)，10.8(15-CH3)，10.1(10-CH3)，9.53(4-CH3).
實施例133-去克拉定糖基-3-O-(4-氯苯基)乙?；?6-O-甲基-8a-氮雜-8a-高紅霉素A 11，12-環(huán)狀碳酸酯通過使根據(jù)在實施例10中描述的方法獲得的2’-O-乙酰基-3-去克拉定糖基-3-氧-6-O-甲基-8a-氮雜-8a-高紅霉素A 11，12-環(huán)狀碳酸酯(0.2g，0.0003mol)，4-氯苯基乙酸(0.330g，0.0019mol)，新戊酰氯(0.239ml，0.0019mol)和三乙胺(0.270ml，0.0019mol)根據(jù)在實施例6中描述的方法在室溫下反應3天，獲得了具有以下物理化學常數(shù)的色譜均相標題產(chǎn)物IR(KBr)cm-13388，2976，2941，2883，2787，1812，1744，1667，1541，1493，1458，1380，1357，1332，1234，1165，1111，1051，1017，981.FAB-MS m/z 783(MH+).
實施例143-去克拉定糖基-3-O-(4-甲氧基苯基)乙酰基-6-O-甲基-8a-氮雜-8a-高紅霉素A通過使根據(jù)在PCT/HR 99/00004，4/99中描述的方法獲得的2’-O-乙酰基-3-去克拉定糖基-3-氧-6-O-甲基-8a-氮雜-8a-高紅霉素A(0.250g，0.0004mol)，4-甲氧基苯基乙酸(0.321g，0.0019mol)，新戊酰氯(0.239ml，0.0019mol)和三乙胺(0.270ml，0.0019mol)根據(jù)在實施例6中描述的方法在室溫下反應5天，獲得了色譜均相標題產(chǎn)物IR(KBr)cm-13444，2975，2939，2836，2787，1740，1651，1514，1462，1379，1337，1257，1167，1110，1076，1035，984，959.FAB-MS m/z 753(MH+)實施例153-去克拉定糖基-3-氧代-6-O-甲基-8a-氮雜-8a-高紅霉素A11，12-環(huán)狀碳酸酯向取自實施例10的2’-O-乙?；?3-去克拉定糖基-3-氧-6-O-甲基-8a-氮雜-8a-高紅霉素A 11，12-環(huán)狀碳酸酯(0.4g，0.00059mol)在CH2Cl2(20ml)中的溶液，加入二甲亞砜(0.7ml)和N，N-二甲基-氨基丙基-乙基-碳化二亞胺(0.7g，0.0036mol)。將反應混合物冷卻到15℃，在攪拌和保持溫度的情況下，在15分鐘的過程中，逐滴地添加三氟乙酸吡啶鎓溶液(0.7g，0.0036mol)在CH2Cl2(5ml)中的溶液，反應混合物的溫度上升到室溫，反應保持攪拌一整夜。在添加飽和NaCl溶液(30ml)和CH2Cl2(30ml)之后，將反應混合物堿化到pH10(2N NaOH)，再用CH2Cl2萃取。有機萃取物用飽和NaCl溶液和水沖洗，用K2CO3干燥和在減壓下蒸發(fā)，獲得了0.5g油狀殘留物，它在室溫下進行甲醇分解(30ml)24小時。在減壓下蒸發(fā)甲醇，獲得的殘留物(0.49g)使用氯仿和然后溶劑體系CH2Cl2-CH3OH-濃NH4OH 90∶4∶0.5在硅膠柱上進行低壓色譜來純化，獲得了具有以下物理化學常數(shù)的色譜均相標題產(chǎn)物IR(KBr)cm-13379，2976，1814，1755，1713，1668，1539，1457，1381，1243，1166，1110，1062，995.FAB-MS m/z 629(MH+).
權(quán)利要求
1.通式(I)的源于6-O-甲基-紅霉素A類的新型15-元8a-和9a-內(nèi)酰胺 它們與無機或有機酸的藥學可接受的加成鹽和它們的水合物，其中A代表NH基和B同時代表C＝O基，或者A代表C＝O基和B同時代表NH基，R1代表OH基，結(jié)構(gòu)式(II)的L-克拉定糖基 或者R1代表結(jié)構(gòu)式(III)的基團， 其中Y代表氫，C1-C6烷基，具有至少一個引入的O、N或S原子的C1-C6烷基，或者Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n是1-10，帶或不帶引入的O、N或S原子，且Ar代表含有0-3個O、N或S原子的5-10元單環(huán)或雙環(huán)芳族環(huán)，它可以是未取代的或用表示鹵素、OH、OMe，NO2，NH2，氨基-C1-C3-烷基或氨基-C1-C3二烷基，CN、SO2NH2、C1-C3烷基的1-3基團取代，或者R1和R2一起代表酮，R2代表氫或與R1一起代表酮，R3代表氫或C1-C4烷?；?，R4代表氫或與R5一起代表酮，R5代表OH，NH2，氨基-C1-C3烷基或氨基-C1-C3二烷基，O(CH2)nAr或S(CH2)nAr，其中(CH2)n和Ar具有以上的含義，或與R4一起代表酮，R6代表氫，C1-C6烷基，具有至少一個引入的O、N或S原子的C1-C6烷基，或者(CH2)n-Ar基，其中(CH2)n和Ar具有以上的含義，或者R5和R6與插入原子一起形成結(jié)構(gòu)式(IV)的附加環(huán) 其中Z代表CH2，C＝O，C(NH)，SO，SO2，CH2CO，COCH2，CH2CH2CO，COCH2CH2或CH2CH2，和X代表氫，C1-C3烷基，NH2，氨基-C1-C3烷基或氨基-C1-C3二烷基或者(CH2)n-Ar基，其中(CH2)n和Ar具有以上的含義。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征在于，A代表NH和B同時代表C＝O基，R1代表結(jié)構(gòu)式(II)的L-克拉定糖基，R2、R3和R4是互相相同的并代表氫，R5和R6與插入原子一起形成結(jié)構(gòu)式(IV)的附加環(huán)，其中Z代表CH2，C＝O，C(NH)，SO，SO2，CH2CO，COCH2，CH2CH2CO，COCH2CH2或CH2CH2，和X代表氫，C1-C3烷基，NH2，氨基-C1-C3烷基或氨基-C1-C3二烷基或者(CH2)n-Ar基，其中(CH2)n和Ar具有在權(quán)利要求1中給出的含義。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，特征在于，A代表NH基和B同時代表C＝O基，R1代表結(jié)構(gòu)式(II)的L-克拉定糖基，R2、R3和R4是互相相同的并代表氫，R5和R6與插入原子一起形成結(jié)構(gòu)式(IVb)的附加環(huán)，其中Z代表C＝O基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同時代表NH基，R1代表結(jié)構(gòu)式(II)的L-克拉定糖基，R2、R3和R4是互相相同的并代表氫，R5和R6與插入原子一起形成結(jié)構(gòu)式(IV)的附加環(huán)，其中Z代表CH2，C＝O，C(NH)，SO，SO2，CH2CO，COCH2，CH2CH2CO，COCH2CH2或CH2CH2，和X代表氫，C1-C3烷基，NH2，氨基-C1-C3烷基或氨基-C1-C3二烷基或者(CH2)n-Ar基，其中(CH2)n和Ar具有在權(quán)利要求1中給出的含義。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同時代表NH基，R1代表結(jié)構(gòu)式(II)的L-克拉定糖基，R2、R3和R4是互相相同的并代表氫，R5和R6與插入原子一起形成結(jié)構(gòu)式(IVb)的附加環(huán)，其中Z代表C＝O基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征在于，A代表NH基和B同時代表C＝O基，R1代表OH，R2、R3和R4是互相相同的并代表氫，以及R5和R6與插入原子一起形成結(jié)構(gòu)式(IV)的附加環(huán)，其中Z代表CH2，C＝O，C(NH)，SO，SO2，CH2CO，COCH2，CH2CH2CO，COCH2CH2或CH2CH2，和X代表氫，C1-C3烷基，NH2，氨基-C1-C3烷基或氨基-C1-C3二烷基或者(CH2)n-Ar基，其中(CH2)n和Ar具有在權(quán)利要求1中給出的含義。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，特征在于，A代表NH基和B同時代表C＝O基，R1代表OH，R2、R3和R4是互相相同的并代表氫，以及R5和R6與插入原子一起形成結(jié)構(gòu)式(IVb)的附加環(huán)，其中Z代表C＝O基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征在于，A代表NH基和B同時代表C＝O基，R1代表OH，R2和R4是互相相同的并代表氫，R3代表C1-C4烷酰基，以及R5和R6與插入原子一起形成結(jié)構(gòu)式(IVb)的附加環(huán)，其中Z代表C＝O基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，特征在于，A代表NH基和B同時代表C＝O基，R1代表OH，R2和R4是互相相同的并代表氫，R3代表乙?；约癛5和R6與插入原子一起形成結(jié)構(gòu)式(IVb)的附加環(huán)，其中Z代表C＝O基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同時代表NH基，R1代表OH，R2、R3和R4是互相相同的并代表氫，R5和R6與插入原子一起形成結(jié)構(gòu)式(IV)的附加環(huán)，其中Z代表CH2，C＝O，C(NH)，SO，SO2，CH2CO，COCH2，CH2CH2CO，COCH2CH2或CH2CH2，和X代表氫，C1-C3烷基，NH2，氨基-C1-C3烷基或氨基-C1-C3二烷基或者(CH2)n-Ar基，其中(CH2)n和Ar具有在權(quán)利要求1中給出的含義。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同時代表NH基，R1代表OH，R2、R3和R4是互相相同的并代表氫，R5和R6與插入原子一起形成結(jié)構(gòu)式(IV)的附加環(huán)，其中Z代表C＝O基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同時代表NH基，R1代表OH，R2和R4是互相相同的并代表氫，R3代表C1-C4烷?；?，R5和R6與插入原子一起形成結(jié)構(gòu)式(IVb)的附加環(huán)，其中Z代表C＝O基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同時代表NH基，R1代表OH，R2和R4是互相相同的并代表氫，R3代表乙?；琑5和R6與插入原子一起形成結(jié)構(gòu)式(IVb)的附加環(huán)，其中Z代表C＝O基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征在于，A代表NH基和B同時代表C＝O基，R1代表結(jié)構(gòu)式(III)的基團，其中Y代表氫，C1-C6烷基，具有至少一個引入的/O、N或S原子的C1-C6烷基，或者Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n是1-10，不帶或帶引入的O、N或S原子，和Ar代表包括0-3個O、N或S原子的5-10元單環(huán)或雙環(huán)芳族環(huán)，它是未取代的或用表示鹵素、OH、OMe、NO2、NH2、氨基-C1-C3烷基或氨基-C1-C3二烷基、CN、SO2NH2、C1-C3烷基的1-3個基團取代，R2、R3和R4是互相相同的并代表氫，R5和R6與插入原子一起形成結(jié)構(gòu)式(IV)的附加環(huán)，其中Z代表CH2，C＝O，C(NH)，SO，SO2，CH2CO，COCH2，CH2CH2CO，COCH2CH2或CH2CH2，和X代表氫，C1-C3烷基，NH2，氨基-C1-C3烷基或氨基-C1-C3二烷基或者(CH2)n-Ar基，其中(CH2)n和Ar具有上述含義。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，特征在于，A代表NH基和B同時代表C＝O基，R1代表結(jié)構(gòu)式(III)的基團，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n是1，和Ar代表用p-NO2基取代的6元單環(huán)芳族環(huán)，R2、R3和R4是互相相同的并代表氫，R5和R6與插入原子一起形成結(jié)構(gòu)式(IVb)的附加環(huán)，其中Z代表C＝O。
16.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，特征在于，A代表NH基和B同時代表C＝O基，R1代表結(jié)構(gòu)式(III)的基團，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n是1，和Ar代表用p-OCH3基取代的6元單環(huán)芳族環(huán)，R2、R3和R4是互相相同的并代表氫，R5和R6與插入原子一起形成結(jié)構(gòu)式(IVb)的附加環(huán)，其中Z代表C＝O。
17.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，特征在于，A代表NH基和B同時代表C＝O基，R1代表結(jié)構(gòu)式(III)的基團，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n是1，和Ar代表用p-NH2基取代的6元單環(huán)芳族環(huán)，R2、R3和R4是互相相同的并代表氫，R5和R6與插入原子一起形成結(jié)構(gòu)式(IVb)的附加環(huán)，其中Z代表C＝O。
18.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，特征在于，A代表NH基和B同時代表C＝O基，R1代表結(jié)構(gòu)式(III)的基團，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n是1，和Ar代表用p-OH基取代的6元單環(huán)芳族環(huán)，R2、R3和R4是互相相同的并代表氫，R5和R6與插入原子一起形成結(jié)構(gòu)式(IVb)的附加環(huán)，其中Z代表C＝O。
19.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，特征在于，A代表NH基和B同時代表C＝O基，R1代表結(jié)構(gòu)式(III)的基團，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n是1，和Ar代表用p-Cl取代的6元單環(huán)芳族環(huán)，R2、R3和R4是互相相同的并代表氫，R5和R6與插入原子一起形成結(jié)構(gòu)式(IVb)的附加環(huán)，其中Z代表C＝O。
20.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，特征在于，A代表NH基和B同時代表C＝O基，R1代表結(jié)構(gòu)式(III)的基團，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n是1，和Ar代表用p-SO2NH2取代的6元單環(huán)芳族環(huán)，R2、R3和R4是互相相同的并代表氫，R5和R6與插入原子一起形成結(jié)構(gòu)式(IVb)的附加環(huán)，其中Z代表C＝O。
21.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，特征在于，A代表NH基和B同時代表C＝O基，R1代表結(jié)構(gòu)式(III)的基團，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n是1，和Ar代表用p-NH-(CH3)基取代的6元單環(huán)芳族環(huán)，R2、R3和R4是互相相同的并代表氫，R5和R6與插入原子一起形成結(jié)構(gòu)式(IVb)的附加環(huán)，其中Z代表C＝O。
22.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，特征在于，A代表NH基和B同時代表C＝O基，R1代表結(jié)構(gòu)式(III)的基團，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n是1，和Ar代表用p-N(CH3)2基取代的6元單環(huán)芳族環(huán)，R2、R3和R4是互相相同的并代表氫，R5和R6與插入原子一起形成結(jié)構(gòu)式(IVb)的附加環(huán)，其中Z代表C＝O。
23.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，特征在于，A代表NH基和B同時代表C＝O基，R1代表結(jié)構(gòu)式(III)的基團，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n是1，和Ar代表用p-CH3基取代的6元單環(huán)芳族環(huán)，R2、R3和R4是互相相同的并代表氫，R5和R6與插入原子一起形成結(jié)構(gòu)式(IVb)的附加環(huán)，其中Z代表C＝O。
24.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同時代表NH基，R1代表結(jié)構(gòu)式(III)的基團，Y代表氫，C1-C6烷基，具有至少一個引入的O、N或S原子的C1-C6烷基，或者Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n是1-10，不帶或帶引入的O、N或S原子，和Ar代表包括0-3個O、N或S原子的5-10元單環(huán)或雙環(huán)芳族環(huán)，它是未取代的或用表示鹵素、OH、OMe、NO2、NH2、氨基-C1-C3烷基或氨基-C1-C3二烷基、CN、SO2NH2、C1-C3烷基的1-3個基團取代，R2、R3和R4是互相相同的并代表氫，R5和R6與插入原子一起形成結(jié)構(gòu)式(IV)的附加環(huán)，其中Z代表CH2，C＝O，C(NH)，SO，SO2，CH2CO，COCH2，CH2CH2CO，COCH2CH2或CH2CH2，和X代表氫，C1-C3烷基，NH2，氨基-C1-C3烷基或氨基-C1-C3二烷基或者(CH2)n-Ar基，其中(CH2)n和Ar具有上述含義。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同時代表NH基，R1代表結(jié)構(gòu)式(III)的基團，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n是1，和Ar代表用p-NO2基取代的6元單環(huán)芳族環(huán)，R2、R3和R4是互相相同的并代表氫，R5和R6與插入原子一起形成結(jié)構(gòu)式(IVb)的附加環(huán)，其中Z代表C＝O。
26.根據(jù)權(quán)利要求24的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同時代表NH基，R1代表結(jié)構(gòu)式(III)的基團，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n是1，和Ar代表用p-OCH3基取代的6元單環(huán)芳族環(huán)，R2、R3和R4是互相相同的并代表氫，R5和R6與插入原子一起形成結(jié)構(gòu)式(IVb)的附加環(huán)，其中Z代表C＝O。
27.根據(jù)權(quán)利要求24的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同時代表NH基，R1代表結(jié)構(gòu)式(III)的基團，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n是1，和Ar代表用p-NH2基取代的6元單環(huán)芳族環(huán)，R2、R3和R4是互相相同的并代表氫，R5和R6與插入原子一起形成結(jié)構(gòu)式(IVb)的附加環(huán)，其中Z代表C＝O。
28.根據(jù)權(quán)利要求24的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同時代表NH基，R1代表結(jié)構(gòu)式(III)的基團，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n是1，和Ar代表用p-OH基取代的6元單環(huán)芳族環(huán)，R2、R3和R4是互相相同的并代表氫，R5和R6與插入原子一起形成結(jié)構(gòu)式(IVb)的附加環(huán)，其中Z代表C＝O。
29.根據(jù)權(quán)利要求24的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同時代表NH基，R1代表結(jié)構(gòu)式(III)的基團，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n是1，和Ar代表用p-Cl取代的6元單環(huán)芳族環(huán)，R2、R3和R4是互相相同的并代表氫，R5和R6與插入原子一起形成結(jié)構(gòu)式(IVb)的附加環(huán)，其中Z代表C＝O。
30.根據(jù)權(quán)利要求24的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同時代表NH基，R1代表結(jié)構(gòu)式(III)的基團，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n是1，和Ar代表用p-SO2NH2取代的6元單環(huán)芳族環(huán)，R2、R3和R4是互相相同的并代表氫，R5和R6與插入原子一起形成結(jié)構(gòu)式(IVb)的附加環(huán)，其中Z代表C＝O。
31.根據(jù)權(quán)利要求24的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同時代表NH基，R1代表結(jié)構(gòu)式(III)的基團，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n是1，和Ar代表用p-NH-(CH3)基取代的6元單環(huán)芳族環(huán)，R2、R3和R4是互相相同的并代表氫，R5和R6與插入原子一起形成結(jié)構(gòu)式(IVb)的附加環(huán)，其中Z代表C＝O。
32.根據(jù)權(quán)利要求24的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同時代表NH基，R1代表結(jié)構(gòu)式(III)的基團，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n是1，和Ar代表用p-N(CH3)2基取代的6元單環(huán)芳族環(huán)，R2、R3和R4是互相相同的并代表氫，R5和R6與插入原子一起形成結(jié)構(gòu)式(IVb)的附加環(huán)，其中Z代表C＝O。
33.根據(jù)權(quán)利要求24的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同時代表NH基，R1代表結(jié)構(gòu)式(III)的基團，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n是1，和Ar代表用p-CH3基取代的6元單環(huán)芳族環(huán)，R2、R3和R4是互相相同的并代表氫，R5和R6與插入原子一起形成結(jié)構(gòu)式(IVb)的附加環(huán)，其中Z代表C＝O。
34.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征在于，A代表NH基和B同時代表C＝O基，R1具有結(jié)構(gòu)式(III)的基團的含義，其中Y代表氫，C1-C6烷基，具有至少一個引入的O、N或S原子的C1-C6烷基，或者Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n代表1-10，不帶或帶引入的O、N或S原子，和Ar代表包括0-3個O、N或S原子的5-10元單環(huán)或雙環(huán)芳族環(huán)，它是未取代的或用表示鹵素、OH、OMe、NO2、NH2、氨基-C1-C3烷基或氨基-C1-C3二烷基、CN、SO2NH2、C1-C3烷基的1-3個基團取代，R2、R3、R4和R6是互相相同的并代表氫，以及R5是OH基。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的化合物，特征在于，A代表NH基和B同時代表C＝O基，R1具有結(jié)構(gòu)式(III)的基團的含義，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n代表1，Ar代表用p-NO2基取代的6元單環(huán)芳族環(huán)，R2、R3、R4和R6是互相相同的并代表氫，以及R5是OH。
36.根據(jù)權(quán)利要求34的化合物，特征在于，A代表NH基和B同時代表C＝O基，R1具有結(jié)構(gòu)式(III)的基團的含義，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n代表1，Ar代表用p-OCH3基取代的6元單環(huán)芳族環(huán)，R2、R3、R4和R6是互相相同的并代表氫，以及R5是OH。
37.根據(jù)權(quán)利要求34的化合物，特征在于，A代表NH基和B同時代表C＝O基，R1具有結(jié)構(gòu)式(III)的基團的含義，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n代表1，Ar代表用p-NH2基取代的6元單環(huán)芳族環(huán)，R2、R3、R4和R6是互相相同的并代表氫，以及R5是OH。
38.根據(jù)權(quán)利要求34的化合物，特征在于，A代表NH基和B同時代表C＝O基，R1具有結(jié)構(gòu)式(III)的基團的含義，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n代表1，和Ar代表用p-OH基取代的6元單環(huán)芳族環(huán)，R2、R3、R4和R6是互相相同的并代表氫，以及R5是OH。
39.根據(jù)權(quán)利要求34的化合物，特征在于，A代表NH基和B同時代表C＝O基，R1具有結(jié)構(gòu)式(III)的基團的含義，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n代表1，Ar代表用p-Cl取代的6元單環(huán)芳族環(huán)，R2、R3、R4和R6是互相相同的并代表氫，以及R5是OH。
40.根據(jù)權(quán)利要求34的化合物，特征在于，A代表NH基和B同時代表C＝O基，R1具有結(jié)構(gòu)式(III)的基團的含義，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n代表1，Ar代表用p-SO2NH2基取代的6元單環(huán)芳族環(huán)，R2、R3、R4和R6是互相相同的并代表氫，以及R5是OH。
41.根據(jù)權(quán)利要求34的化合物，特征在于，A代表NH基和B同時代表C＝O基，R1具有結(jié)構(gòu)式(III)的基團的含義，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n代表1，Ar代表用p-NH-CH3基取代的6元單環(huán)芳族環(huán)，R2、R3、R4和R6是互相相同的并代表氫，以及R5是OH。
42.根據(jù)權(quán)利要求34的化合物，特征在于，A代表NH基和B同時代表C＝O基，R1具有結(jié)構(gòu)式(III)的基團的含義，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n代表1，Ar代表用p-N(CH3)2基取代的6元單環(huán)芳族環(huán)，R2、R3、R4和R6是互相相同的并代表氫，以及R5是OH。
43.根據(jù)權(quán)利要求34的化合物，特征在于，A代表NH基和B同時代表C＝O基，R1具有結(jié)構(gòu)式(III)的基團的含義，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n代表1，Ar代表用p-CH3基取代的6元單環(huán)芳族環(huán)，R2、R3、R4和R6是互相相同的并代表氫，以及R5是OH。
44.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同時代表NH基，R1具有結(jié)構(gòu)式(III)的基團的含義，其中Y代表氫，C1-C6烷基，具有至少一個引入的O、N或S原子的C1-C6烷基，或者Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n代表1-10，不帶或帶引入的O、N或S原子，和Ar代表包括0-3個O、N或S原子的5-10元單環(huán)或雙環(huán)芳族環(huán)，它是未取代的或用表示鹵素、OH、OMe、NO2、NH2、氨基-C1-C3烷基或氨基-C1-C3二烷基、CN、SO2NH2、C1-C3烷基的1-3個基團取代，R2、R3、R4和R6是互相相同的并代表氫，以及R5是OH。
45.根據(jù)權(quán)利要求44的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同時代表NH基，R1具有結(jié)構(gòu)式(III)的基團的含義，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n代表1，Ar代表用p-NO2基取代的6元單環(huán)芳族環(huán)，R2、R3、R4和R6是互相相同的并代表氫，以及R5是OH。
46.根據(jù)權(quán)利要求44的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同時代表NH基，R1具有結(jié)構(gòu)式(III)的基團的含義，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n代表1，Ar代表用p-OCH3基取代的6元單環(huán)芳族環(huán)，R2、R3、R4和R6是互相相同的并代表氫，以及R5是OH。
47.根據(jù)權(quán)利要求44的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同時代表NH基，R1具有結(jié)構(gòu)式(III)的基團的含義，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n代表1，Ar代表用p-NH2基取代的6元單環(huán)芳族環(huán)，R2、R3、R4和R6是互相相同的并代表氫，以及R5是OH。
48.根據(jù)權(quán)利要求44的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同時代表NH基，R1具有結(jié)構(gòu)式(III)的基團的含義，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n代表1，Ar代表用p-OH基取代的6元單環(huán)芳族環(huán)，R2、R3、R4和R6是互相相同的并代表氫，以及R5是OH。
49.根據(jù)權(quán)利要求44的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同時代表NH基，R1具有結(jié)構(gòu)式(III)的基團的含義，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n代表1，Ar代表用p-Cl取代的6元單環(huán)芳族環(huán)，R2、R3、R4和R6是互相相同的并代表氫，以及R5是OH。
50.根據(jù)權(quán)利要求44的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同時代表NH基，R1具有結(jié)構(gòu)式(III)的基團的含義，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n代表1，Ar代表用p-SO2NH2取代的6元單環(huán)芳族環(huán)，R2、R3、R4和R6是互相相同的并代表氫，以及R5是OH。
51.根據(jù)權(quán)利要求44的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同時代表NH基，R1具有結(jié)構(gòu)式(III)的基團的含義，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n代表1，Ar代表用p-NH-CH3基取代的6元單環(huán)芳族環(huán)，R2、R3、R4和R6是互相相同的并代表氫，以及R5是OH。
52.根據(jù)權(quán)利要求44的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同時代表NH基，R1具有結(jié)構(gòu)式(III)的基團的含義，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n代表1，Ar代表用p-N(CH3)2基取代的6元單環(huán)芳族環(huán)，R2、R3、R4和R6是互相相同的并代表氫，以及R5是OH。
53.根據(jù)權(quán)利要求44的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同時代表NH基，R1具有結(jié)構(gòu)式(III)的基團的含義，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n代表1，Ar代表用p-CH3基取代的6元單環(huán)芳族環(huán)，R2、R3、R4和R6是互相相同的并代表氫，以及R5是OH。
54.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征在于，A代表NH基和B同時代表C＝O基，R1和R2一起代表酮，R3和R6是互相相同的并代表氫，以及R4和R5一起代表酮。
55.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A代表C＝O基和B同時代表NH基，R1和R2一起代表酮，R3和R6是互相相同的并代表氫，以及R4和R5一起代表酮。
56.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征在于，A代表NH基和B同時代表C＝O基，R1和R2一起代表酮，R3和R4是互相相同的并代表氫，R5和R6與插入原子一起形成結(jié)構(gòu)式(IV)的附加環(huán)，其中Z代表CH2，C＝O，C(NH)，SO，SO2，CH2CO，COCH2，CH2CH2CO，COCH2CH2或CH2CH2，和X代表氫，C1-C3烷基，NH2，氨基-C1-C3烷基或氨基-C1-C3二烷基或者(CH2)n-Ar基，其中(CH2)n和Ar具有在權(quán)利要求1中給出的含義。
57.根據(jù)權(quán)利要求56的化合物，特征在于，A代表NH基和B同時代表C＝O基，R1和R2一起代表酮，R3和R4是互相相同的并代表氫，R5和R6與插入原子一起形成結(jié)構(gòu)式(IVb)的附加環(huán)，其中Z代表C＝O。
58.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同時代表NH基，R1和R2一起代表酮，R3和R4是互相相同的并代表氫，R5和R6與插入原子一起形成結(jié)構(gòu)式(IV)的附加環(huán)，其中Z代表CH2，C＝O，C(NH)，SO，SO2，CH2CO，COCH2，CH2CH2CO，COCH2CH2或CH2CH2，和X代表氫，C1-C3烷基，NH2，氨基-C1-C3烷基或氨基-C1-C3二烷基或者(CH2)n-Ar基，其中(CH2)n和Ar具有在權(quán)利要求1中給出的含義。
59.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同時代表NH基，R1和R2一起代表酮，R3和R4是互相相同的并代表氫，R5和R6與插入原子一起形成結(jié)構(gòu)式(IVb)的附加環(huán)，其中Z代表C＝O。
60.用于從6-O-甲基-紅霉素A類制備通式(I)的新型15-元8a-和9a-內(nèi)酰胺，它們與無機或有機酸的藥學可接受的加成鹽和它們的水合物的方法 其中A代表NH基和B同時代表C＝O基，或者A代表C＝O基和B同時代表NH基，R1代表OH基，結(jié)構(gòu)式(II)的L-克拉定糖基 或者R1代表結(jié)構(gòu)式(III)的基團， 其中Y代表氫，C1-C6烷基，具有至少一個引入的O、N或S原子的C1-C6烷基，或者Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n代表1-10，帶或不帶引入的O、N或S原子，且Ar代表含有0-3個O、N或S原子的5-10元單環(huán)或雙環(huán)芳族環(huán)，它是未取代的或用表示鹵素、OH、OMe，NO2，NH2，氨基-C1-C3烷基或氨基-C1-C3二烷基，CN、SO2NH2、C1-C3烷基的1-3個基團取代，或者R1和R2一起代表酮，R2代表氫或與R1一起代表酮，R3代表氫或C1-C4烷酰基，R4代表氫或與R5一起代表酮，R5代表OH，NH2，氨基-C1-C3烷基或氨基-C1-C3二烷基，O(CH2)nAr或S(CH2)nAr，其中(CH2)n和Ar具有以上的含義，或與R4一起代表酮，R6代表氫，C1-C6烷基，具有至少一個引入的O、N或S原子的C1-C6烷基，或者(CH2)n-Ar基，其中(CH2)n和Ar具有以上的含義，或者R5和R6與插入原子一起形成結(jié)構(gòu)式(IV)的附加環(huán) 其中Z代表CH2，C＝O，C(NH)，SO，SO2，CH2CO，COCH2，CH2CH2CO，COCH2CH2或CH2CH2，和X代表氫，C1-C3烷基，NH2，氨基-C1-C3烷基或氨基-C1-C3二烷基或者(CH2)n-Ar基，其中(CH2)n和Ar具有以上的含義，特征在于，A/a)根據(jù)PCT/HR 99/00004，4/99獲得的通式(I)的6-O-甲基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A或6-O-甲基-8a-氮雜-8a-高紅霉素A，其中A代表NH基和B同時代表C＝O基，或者A代表C＝O基和B同時代表NH基，R1代表結(jié)構(gòu)式(II)的L-克拉定糖基，R2、R3、R4和R6是互相相同的和代表氫，和R5代表OH基，與碳酸亞乙基酯在無機或有機堿，優(yōu)選碳酸鉀的存在下在反應惰性溶劑中，優(yōu)選在乙酸乙酯中進行反應，產(chǎn)生了相應的通式(I)的11，12-環(huán)狀碳酸酯，其中A代表NH基和B同時代表C＝O基，或者A代表C＝O基和B同時代表NH基，R1代表結(jié)構(gòu)式(II)的L-克拉定糖基，R2、R3和R4是互相相同的并代表氫，R5和R6與插入原子一起形成結(jié)構(gòu)式(IVb)的附加環(huán)，其中Z代表C＝O基，它們隨后b)用強酸，優(yōu)選用0.25-1.5N鹽酸在水和低級醇，優(yōu)選甲醇、乙醇或異丙醇的混合物中在室溫下進行水解10-30小時，產(chǎn)生了通式(I)的3-去克拉定糖基衍生物，其中A代表NH基和B同時代表C＝O基，或者A代表C＝O基和B同時代表NH基，R1代表OH基，R2、R3和R4是互相相同的并代表氫，以及R5和R6與插入原子一起形成結(jié)構(gòu)式(IVb)的附加環(huán)，其中Z代表C＝O基，它們隨后c)用具有至多4個碳原子的羧酸的酰氯或酸酐，優(yōu)選用乙酸酐在無機或有機堿，如碳酸氫鈉，碳酸鈉，碳酸鉀，三乙基胺，吡啶，三丁基胺，優(yōu)選碳酸氫鈉的存在下在反應惰性溶劑，如二氯甲烷，二氯乙烷，丙酮，吡啶，乙酸乙酯，四氫呋喃，優(yōu)選二氯甲烷中在0-30℃的溫度下進行在2’-位上的羥基的選擇性酰化，產(chǎn)生了通式(I)的2’-O-?；苌铮渲蠥代表NH基和B同時代表C＝O基，或者A代表C＝O基和B同時代表NH基，R1代表OH基，R2和R4是互相相同的并代表氫，R3代表乙?；约癛5和R6與插入原子一起形成結(jié)構(gòu)式(IVb)的附加環(huán)，其中Z代表C＝O基，它們?nèi)芜xd1)與結(jié)構(gòu)式Y(jié)-COO-R’的羧酸的混合酐，其中Y代表氫，C1-C6烷基，具有至少一個引入的O、N或S原子的C1-C6烷基，或者Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n代表1-10，不帶或帶引入的O、N或S原子，和Ar代表包括0-3個O、N或S原子的5-10元單環(huán)或雙環(huán)芳族環(huán)，它是未取代的或用表示鹵素、OH、OMe、NO2、NH2、氨基-C1-C3烷基或氨基-C1-C3二烷基、CN、SO2NH2、C1-C3烷基的1-3個基團取代，R’表示通常用于制備混合酸酐的基團如新戊酰、對甲苯磺?；惗⊙趸驶?、乙氧基羰基或異丙氧基羰基，在無機或有機堿的存在下在反應惰性溶劑中，優(yōu)選在二氯甲烷中在0-30℃的溫度下反應3-100小時，產(chǎn)生了通式(I)的3-?；苌?，其中R1代表結(jié)構(gòu)式(III)的基團，Y具有以上的含義，A代表NH基和B同時代表C＝O基，或者A代表C＝O基和B同時代表NH基，R2和R4是互相相同的并代表氫，R3代表乙?；?，以及R5和R6與插入原子一起形成結(jié)構(gòu)式(IVb)的附加環(huán)，其中Z代表C＝O基，它們隨后用低級醇，優(yōu)選在甲醇中在從室溫到溶劑的回流溫度的溫度下進行去保護，產(chǎn)生了通式(I)的化合物，其中R3代表氫和所有其余取代基具有以上含義，或者d2)根據(jù)修改的Moffat-Pfitzner方法用N，N-二甲基氨基丙基-3-乙基碳化二亞胺在作為催化劑的二甲亞砜和三氟乙酸吡啶鎓的存在下在惰性有機溶劑中，優(yōu)選在二氯甲烷中在10℃到室溫的溫度下進行糖苷配基環(huán)的C-3位上的羥基的氧化，產(chǎn)生了通式(I)的3-氧代衍生物，其中A代表NH基和B同時代表C＝O基，或者A代表C＝O基和B同時代表NH基，R1和R2一起代表酮，R3代表乙?；?，R4代表氫，以及R5和R6與插入原子一起形成結(jié)構(gòu)式(IVb)的附加環(huán)，其中Z代表C＝O基，它們隨后在低級醇中，優(yōu)選在甲醇中在從室溫到溶劑的回流溫度的溫度下進行去保護，產(chǎn)生了通式(I)的化合物，其中R3代表氫和所有其余取代基具有以上含義，或者B/a)根據(jù)PCT/HR 99/00004，4/99獲得的通式(I)的6-O-甲基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A或6-O-甲基-8a-氮雜-8a-高紅霉素A，其中A代表NH基和B同時代表C＝O基，或者A代表C＝O基和B同時代表NH基，R1代表結(jié)構(gòu)式(II)的L-克拉定糖基，R2、R3、R4和R6是互相相同的和代表氫，和R5代表OH基，用強酸進行水解，隨后進行2’-位的選擇性?；鼈?nèi)缓笕芜xb1)如上述那樣與混合酐進行反應和去保護，獲得了通式(I)的化合物，其中R1具有結(jié)構(gòu)式(III)的基團的含義，其中Y代表氫，C1-C6烷基，具有至少一個引入的O、N或S原子的C1-C6烷基，或者Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n代表1-10，不帶或帶引入的O、N或S原子，且Ar代表含有0-3個O、N或S原子的5-10元單環(huán)或雙環(huán)芳族環(huán)，它是未取代的或用表示鹵素、OH、OMe、NO2、NH2、氨基-C1-C3烷基或氨基-C1-C3二烷基、CN、SO2NH2、C1-C3烷基的1-3個基團取代，R2、R3、R4和R6是互相相同的并代表氫，和R5是OH基，或者b2)如以上給出的那樣根據(jù)修改的Moffat-Pfitzner方法在糖苷配基環(huán)的C-3和C-11位的羥基上進行氧化，和去保護，獲得了通式(I)的化合物，其中A代表NH基和B同時代表C＝O基，或者A代表C＝O基和B同時代表NH基，R1和R2一起代表酮，R3和R6是互相相同的并代表氫，以及R4和R5一起代表酮，或者供選擇的是，根據(jù)方法A d1)獲得的化合物能夠通過使來自步驟Bb1)的化合物與碳酸亞乙基酯按照在A a)中描述的方式進行反應來獲得，或者供選擇的是，來自步驟A b)的化合物能夠通過改變反應步驟的次序，以使得根據(jù)PCT/HR 99/00004，4/99獲得的6-O-甲基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A或6-O-甲基-8a-氮雜-8a-高紅霉素A首先如在A b)中描述用強酸進行水解和然后與碳酸亞乙基酯按照在A a)中描述的方式進行反應的這樣一種方式來獲得，或者供選擇的是，來自A d2)的化合物能夠以使得根據(jù)PCT/HR 99/00004，4/99獲得的3-去克拉定糖基-3-氧代-6-O-甲基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A或3-去克拉定糖基-3-氧代-6-O-甲基-8a-氮雜-8a-高紅霉素A與碳酸亞乙基酯按照在步驟A a)中描述的方式進行反應的這樣一種方式來獲得，以及為獲得它們的藥學可接受的加成鹽，源于通式(I)的6-O-甲基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A或6-O-甲基-8a-氮雜-8a-高紅霉素A類的新型化合物，其中A、B、R1、R2、R3、R4、R5和R6具有以上含義，與至少等摩爾量的適合的無機或有機酸如鹽酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、馬來酸、檸檬酸、硬脂酸、丁二酸、乙基丁二酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、月桂基磺酸等在反應惰性溶劑中反應，再通過用過濾分離，如果它們不溶于反應惰性溶劑的話，或通過用非溶劑沉淀或通過溶劑的蒸發(fā)，最通常通過冷凍干燥。
61.用于治療人和動物細菌感染的藥物組合物，包括治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)的化合物或它的藥學可接受的加成鹽與藥學可接受的載體。
62.用于治療人和動物細菌感染的方法，包括給予需要該治療的人和動物治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I)的化合物或它的藥學可接受的加成鹽與藥學可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及源于6－O－甲基－紅霉素A類的通式(I)的新型15－元8a－和9a－內(nèi)酰胺,它們與無機或有機酸的藥學可接受的加成鹽和它們的水合物,其中A代表NH基和B同時代表C=O基,或者A代表C=O基和B同時代表NH基,以及基團R
文檔編號A61P31/04GK1362964SQ00807823
公開日2002年8月7日 申請日期2000年4月19日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月20日
發(fā)明者G·拉扎里夫斯基, S·阿里霍茲克, G·科布里赫爾, S·穆塔克 申請人:普利瓦藥物工業(yè)公司