專利名稱：4－苯基－嘧啶類衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I的化合物 其中R1是氫或鹵素；R2是氫、鹵素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；R1和R2可以與兩個(gè)碳環(huán)原子一起為-CH＝CH-CH＝CH-；R3是鹵素、三氟甲基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；R4/R4’彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基；R5是低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氨基、苯基、羥基-低級(jí)烷基、氰基-低級(jí)烷基、氨基甲?；?低級(jí)烷基、吡啶基、嘧啶基；-(CH2)n-哌嗪基，其任選地被一個(gè)或兩個(gè)低級(jí)烷基或被羥基-低級(jí)烷基取代；-(CH2)n-嗎啉基、-(CH2)n-哌啶基、-(CH2)n+1-咪唑基、低級(jí)烷基-硫烷基、低級(jí)烷基-磺酰基、芐基氨基、-NH--(CH2)n+1N(R4”)2、-(CH2)n+1N(R4”)2、-O-(CH2)n+1-嗎啉基、-O-(CH2)n+1-哌啶基或-O-(CH2)n+1N(R4”)2，其中R4”是氫或低級(jí)烷基；和n是0-2；X是-C(O)N(R4”)-或-N(R4”)C(O)-；及其藥學(xué)可接受酸加成鹽。
式I的化合物及其鹽的特征在于有價(jià)值的治療特性。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物是神經(jīng)激肽1(NK-1，物質(zhì)P)受體的拮抗劑。物質(zhì)P是一種天然的十一肽，屬于速激肽類的肽，后者如此命名歸因于其促血管外平滑肌組織收縮作用。物質(zhì)P的受體是G蛋白偶聯(lián)受體超家族的一員。
物質(zhì)P(NK-1)的神經(jīng)肽受體廣泛地分布在哺乳動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)(尤其是腦和脊神經(jīng)節(jié))、消化系統(tǒng)和外周組織(尤其是十二指腸和空腸)各處并參與調(diào)節(jié)多種不同的生物過(guò)程。
哺乳動(dòng)物的速激肽物質(zhì)P的中樞和外周作用與許多炎性病癥有關(guān)，包括偏頭痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘和炎性腸??；并且與催吐反射的調(diào)停和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)性疾病，如帕金森氏病(Neurosci.Res.，1996，7，187-214)、焦慮(Can.J.Phys.，1997，75，612-621)和抑郁(Science，1998，281，1640-1645)的調(diào)節(jié)有關(guān)。
關(guān)于速激肽受體拮抗劑在疼痛、頭痛(尤其是偏頭痛)、阿耳茨海默氏病，多發(fā)性硬化、嗎啡戒斷的減弱、心血管病變、水腫(如熱損傷引起所水腫)、慢性炎性疾病(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、哮喘/支氣管超反應(yīng)性和其他呼吸疾病(包括變應(yīng)性鼻炎)、腸道的炎性疾病(包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病)、炎損傷和眼部炎性疾病中有效的證據(jù)已在“速激肽受體和速激肽受體拮抗劑”，J.Auton.Pharmacol.，13，23-93，1993中加以評(píng)述。
此外，神經(jīng)激肽1受體拮抗劑業(yè)已被開(kāi)發(fā)應(yīng)用于許多與速激肽、特別是物質(zhì)P的過(guò)量或失調(diào)有關(guān)的生理障礙的治療中。其中涉及物質(zhì)P的病癥的示例包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的障礙，例如焦慮、抑郁和精神病(WO95/16679、WO 95/18124和WO 95/23798)。
神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑可以進(jìn)一步適用于運(yùn)動(dòng)病的治療和由治療誘導(dǎo)的嘔吐中。
此外，在New England Journal of Medicine，Vol.340，No.3 190-195，1999中已經(jīng)描述了選擇性神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑可以減輕順鉑引起的嘔吐。
此外，美國(guó)專利號(hào)5,972,938公開(kāi)了一種通過(guò)施用速激肽受體拮抗劑如NK-1受體拮抗劑治療精神免疫性疾病或身心障礙的方法。
本發(fā)明的目的在于式I的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽、上述化合物的制備、含有它們的組合物和它們的制造以及上述化合物在疾病尤其是上述疾病和障礙癥的控制或預(yù)防中的應(yīng)用，或在制造相應(yīng)藥物中的應(yīng)用。
按照本發(fā)明，首選的適應(yīng)癥是包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙在內(nèi)的那些適應(yīng)癥，例如某些抑郁障礙或因施用NK-1受體拮抗劑所致嘔吐的治療或預(yù)防。大部分的抑郁發(fā)作被定義為一個(gè)至少兩周的時(shí)期，在該期間內(nèi)的大多數(shù)天內(nèi)且?guī)缀跏敲刻熘?，出現(xiàn)抑郁性情緒或者完全失去興趣或快樂(lè)，或幾乎失去全部活動(dòng)。
本說(shuō)明書(shū)中所用的下列常規(guī)術(shù)語(yǔ)的定義不論該術(shù)語(yǔ)是否是單獨(dú)或是聯(lián)合出現(xiàn)皆適用。在次所用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”表示含有1-7個(gè)碳原子的直鏈-或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等。優(yōu)選的低級(jí)烷基是含有1-4個(gè)碳原子的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”表示其中烷基定義如上的并且其經(jīng)氧原子相連的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”表示氯、碘、氟和溴。
術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)可接受酸加成鹽”包含與無(wú)機(jī)和有機(jī)酸形成的鹽，例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等。
優(yōu)選實(shí)例是其中X是-C(O)N(R4”)-的化合物，其中R4”是甲基并且R5哌嗪基，任選地被一個(gè)或兩個(gè)甲基取代，例如下列化合物4-(2-溴-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，(3R，5S)-4-(2-溴-苯基)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，4-(2-溴-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，4-(2-氯-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，(3R，5S)-4-(2-氯-苯基)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，4-(2-氯-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，2-哌嗪-1-基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，4-(2-甲氧基-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，4-(2-甲氧基-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，4-(4-氟-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，4-(2-氟-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-(2-氟-苯基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，4-(4-氟-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，4-萘-1-基-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，和4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺。
進(jìn)一步優(yōu)選的是其中X是-C(O)N(R4”)-的化合物，其中R4”是甲基和R5是嗎啉基或-O(CH2)2-嗎啉基。
此類化合物的實(shí)例是4-(2-溴-苯基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，4-(2-氯-苯基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，4-(2-氯-苯基)-2-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，2-嗎啉-4-基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，4-(2-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，2-嗎啉-4-基-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，和4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺。
進(jìn)一步優(yōu)選其中X是-C(O)N(R4”)-的化合物，其中R4”是甲基且R5是-NH(CH2)2N(CH3)2、-O(CH2)2N(CH3)2或-O(CH2)3N(CH3)2，例如下列化合物4-(2-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，4-(2-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，4-(2-氯-苯基)-2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，和2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺。
進(jìn)一步優(yōu)選的化合物是，其中X是-N(R4”)C(O)-，R4”是甲基和R5是嗎啉基或哌嗪基，其被低級(jí)烷基任選取代，例如下列化合物2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基]-異丁酰胺，和2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-嗎啉-4-基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基)-異丁酰胺。
本發(fā)明的式I化合物及其藥學(xué)可接受鹽可以通過(guò)所屬領(lǐng)域的已知方法制備，例如通過(guò)下列方法制備，所述的方法包括a)下式II的化合物 與下式III的化合物反應(yīng) 得到下式I-1的化合物 其中R1-R5和n具有上述意義，或b)下式IV的化合物 與下式V的化合物反應(yīng) 得到下式I-2的化合物 其中R1-R5和n具有上述意義，和c)修飾上述定義的一個(gè)或多個(gè)取代基R1-R5，如果需要，將所得的化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)可接受的酸加成鹽。
按照方法a)，向式II的化合物如甲基-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-嘧啶-3-基]胺和式III的化合物如2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯在二氯甲烷中的混合物內(nèi)加入DIPEA(N-乙基二異丙基-胺)并在35-40℃的溫度下攪拌該混合物。純化后得到收率良好的式I-1的預(yù)期化合物。
方法b)描述了式IV的化合物與式V的化合物的反應(yīng)，生成式I-2的化合物。該反應(yīng)是以常規(guī)方式進(jìn)行，例如在溶劑(如二氯甲烷)中，在三乙胺、EDCI(N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽)和HOBT(1-羥基-苯并三唑)的存在下進(jìn)行。20℃下將該混合物攪拌約12小時(shí)。
按照本身已知的且為所屬領(lǐng)域任何技術(shù)人員熟知的方法室溫下可以實(shí)現(xiàn)鹽的形成。不但可以考慮與無(wú)機(jī)酸的鹽，而且可以考慮與有機(jī)酸的鹽。此類鹽的實(shí)例是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽等。
下面的合成路線1-6詳細(xì)描述了制備式I的化合物的方法。式V、VIII、X、XIV和XVIII的起始原料是已知化合物并且可以按照所屬領(lǐng)域的已知方法制備。
在合成路線中，使用了下列縮寫(xiě)THF 四氫呋喃DIPEA N-乙基二異丙基-胺HOBT1-羥基-苯并三唑EDCIN-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基-碳二鹽鹽酸鹽m-CPBA m-氯過(guò)苯甲酸DPPA二苯基磷?；B氮化物DMF 二甲基甲酰胺NEt3三乙胺合成路線1 取代基如上所述。
合成路線2 Y＝鹵素R4-＝低級(jí)烷基取代基如上所述。
合成路線3 R’是低級(jí)烷基和Y是鹵素。A是氨基如-N(R4)2、哌嗪基、嗎啉基、哌啶基或咪唑基。其余的取代基定義如上。
合成路線4 取代基的定義如上所述。 此類反應(yīng)公開(kāi)在Bioorg.& Med.Chem.，Vol.5，No 2，pp437-444，1997中。R1-R4和n具有上述意義，B是低級(jí)烷氧基、-O-(CH2)n+1N(R4)2、-O-(CH2)n+1-嗎啉基或-O-(CH2)n+1-哌啶基并且A′是氨基如-N(R4)2、任選取代的哌嗪基、嗎啉基、哌啶基、咪唑基、芐基胺或-NH-(CH2)n+1N(R4)2。
合成路線6 R1-R4和n具有上述意義，B是低級(jí)烷氧基、-O-(CH2)n+1N(R4)2、-O-(CH2)n+1-嗎啉基或-O-(CH2)n+1-哌啶基并且A′是氨基如-N(R4)2、任選取代的哌嗪基、嗎啉基、哌啶基、咪唑基、芐基胺或-NH-(CH2)n+1N(R4)2。
如上所述，式I的化合物及其藥學(xué)適用的加成鹽具有有價(jià)值的藥理學(xué)特性。業(yè)已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物是神經(jīng)激肽1(NK-1，物質(zhì)P)受體的拮抗劑按照下面給出的試驗(yàn)測(cè)試所述的化合物。
試驗(yàn)化合物對(duì)NK1受體的親和性是在被人NK1受體(用Semliki病毒表達(dá)系統(tǒng))感染的并用[3H]物質(zhì)P(終濃度0.6nM)放射標(biāo)記的CHO細(xì)胞中的人NK1受體下評(píng)估。結(jié)合實(shí)驗(yàn)是在HEPES緩沖液(50mM，pH7.4)中進(jìn)行，該緩沖液含有BSA(0.04％)、亮肽素(8μg/ml)、MnCl2(3mM)和膦酰二肽(2μM)。結(jié)合實(shí)驗(yàn)由250μl的膜混懸液(1.25×105個(gè)細(xì)胞/試管)、0.125μl的置換劑(displacing agent)的緩沖液和125μl的[3H]物質(zhì)P組成。至少用7個(gè)濃度的化合物測(cè)定置換曲線。試管在室溫下培養(yǎng)60分鐘，隨后真空下經(jīng)GF/C濾膜快速過(guò)濾管的內(nèi)容物，并且用2×2mlHEPES緩沖液(50mM，pH7.4)洗滌，該濾膜用PEI(3％)預(yù)浸漬60分鐘。通過(guò)閃爍計(jì)數(shù)測(cè)定濾膜上殘留的放射性。所有試驗(yàn)在至少2個(gè)單獨(dú)試驗(yàn)中以一式三份進(jìn)行。
對(duì)NK-1受體的親和性，表示為pKi，對(duì)于優(yōu)選化合物來(lái)說(shuō)在8.00-9.20的范圍內(nèi)。此類化合物的實(shí)例是
式I的化合物及其藥學(xué)適用的酸加成鹽可以用作藥物，例如以藥物制劑的形式。藥物制劑可以經(jīng)口服給藥，例如采取片劑、包衣片劑、糖衣丸、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳液或混懸液的形式。然而，也可以經(jīng)直腸給藥，例如以栓劑的形式；或經(jīng)非腸道給藥，例如以注射溶液的形式。
式I的化合物及其藥學(xué)適用的酸加成鹽可以與藥學(xué)上惰性的無(wú)機(jī)或有機(jī)賦形劑一起加工制備片劑、包衣片、糖錠和硬明膠膠囊。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等可以用作所述的賦形劑，例如用于片劑、糖錠和硬明膠膠囊。
適用于軟明膠膠囊的賦形劑是例如油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。
適于制備溶液和糖漿劑的賦形劑例如是例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。
適用于注射溶液的賦形劑是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
適用于栓劑的賦形劑是例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
此外，藥物制劑可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、遮蔽劑或抗氧劑。它們也可以含有其他治療上有價(jià)值的物質(zhì)。
劑量可以在寬限度內(nèi)變化，而且顯然應(yīng)符合各種具體情況中個(gè)體需要。通常，在口服給藥的情況中，通式I的化合物的約10-100mg/人的日劑量應(yīng)該適宜，雖然在必要時(shí)也可以超越上述的上限。
下列實(shí)施例舉例說(shuō)明而不適限定本發(fā)明。所有溫度為攝氏度。
實(shí)施例12-甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺a)2-甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸3，5-雙-三氟甲基-芐基酰胺向0.50g(2.33mmol)2-甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸、0.65ml(4.47mmol)三乙胺、0.44g(2.33mmol)1-羥基-苯并三唑和0.44g(2.33mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽存在于40ml CH2Cl2中的溶液內(nèi)加入0.68g(2.8mmol)3，5-雙-三氟甲基-芐基胺。將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。該反應(yīng)混合物用20ml CH2Cl2稀釋，用50ml 0.5N HCl和50mlH2O洗滌。水層再次用50ml CH2Cl2反萃取。干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，過(guò)濾且蒸發(fā)。殘余物通過(guò)層析純化(SiO2，乙酸乙酯)得到0.80g(78％)2-甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸3，5-雙-三氟甲基-芐基酰胺，其為無(wú)色固體，m.p.188.5-189.5°。b)2-甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺向0.67g(1.52mmol)甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸3，5-雙-三氟甲基-芐基酰胺存在于10ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液內(nèi)加入0.08g(1.98mmol)氫化鈉(60％在礦物油中的分散體)并且將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。0℃下加入0.15ml(2.4mmol)碘甲烷之后，將反應(yīng)混合物在室溫(RT)下攪拌3小時(shí)。令該反應(yīng)混合物在50ml H2O、50ml鹽水和50ml CH2Cl2之間分配。分離各相，水相用50ml CH2Cl2洗滌2次。干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，過(guò)濾且蒸發(fā)。該殘余物通過(guò)層析純化(SiO2，乙酸乙酯/己烷4∶1)得到0.50g(72％)2-甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為無(wú)色油，MS(EI)453(M+)。
實(shí)施例22-甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二氯-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例1a)所述的方式，由2-甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸和3，5-二氯芐基胺得到2-甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸3，5-二氯-芐基酰胺，其為無(wú)色固體，m.p.194-195°，其按照實(shí)施例1b)所述甲基化，得到2-甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二氯-芐基)-甲基-酰胺，其為無(wú)色油，MS(EI)385(M+)。
實(shí)施例34-(2-溴-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺a)2-(2-溴-苯甲酰基)-3-二甲基氨基-丙烯酸乙酯向25.9g(95.5mmol)3-(2-溴-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯存在于200ml甲苯中的溶液內(nèi)在1小時(shí)內(nèi)加入溶于100ml甲苯中的18.21g(152mmol)N，N-二甲基甲酰胺-二甲基乙縮醛。將該反應(yīng)混合物在100°下攪拌1.5小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并且該殘余物通過(guò)層析純化(SiO2，CH2Cl2/MeOH 40∶1)，得到25g(80％)2-(2-溴-苯甲?；?-3-二甲基氨基-丙烯酸乙酯，其為淺褐色固體。b)4-(2-溴-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸乙酯向新制的乙醇鈉溶液(由0.77g(33.7mmol)Na在100ml乙醇中制成)中加入3.18g(33.7mmol)鹽酸乙脒。10分鐘后，加入存在于120ml乙醇中的10.0g(30.6mmol)2-(2-溴-苯甲酰基)-3-二甲基氨基-丙烯酸乙酯的溶液，并且該反應(yīng)混合物在80°下加熱16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘余物在100ml H2O和100ml CH2Cl2之間分配。水相用100ml CH2Cl2萃取2次。干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，過(guò)濾和蒸發(fā)。殘余物通過(guò)層析純化(SiO2，CH2Cl2/MeOH 40∶1)，得到8.3g(84％)4-(2-溴-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸乙酯，其為淺褐色油。c)4-(2-溴-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸向8.3g(25.8mmol)4-(2-溴-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸乙酯在10ml乙醇中的溶液內(nèi)加入存在于20ml H2O中的1.55g(38.6mmol)NaOH。攪拌1小時(shí)后，該反應(yīng)混合物用100ml乙醚洗滌。水相的pH用25％HCl調(diào)至1，隨后用200ml CH2Cl2提取2次。干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，過(guò)濾和蒸發(fā)，得到7.0g(92％)4-(2-溴-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸，其為淺黃色泡沫。d)4-(2-溴-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺向0.5g(1.71mmol)4-(2-溴-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸、0.47ml(3.41mmol)三乙胺、0.26g(1.71mmol)1-羥基-苯并三唑和0.32g(1.71mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽在40ml CH2Cl2中的溶液內(nèi)加入0.52g(2.0mmol)(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-胺。將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。該反應(yīng)混合物用20ml CH2Cl2稀釋，用50ml 0.5N HCl和50ml H2O洗滌。水層再次用50ml CH2Cl2反萃取。干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，過(guò)濾且蒸發(fā)。殘余物通過(guò)層析純化(SiO2，乙酸乙酯)得到0.7g(77％)4-(2-溴-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為無(wú)色固體，m.p.121.5-122.5°。
實(shí)施例44-(2-溴-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸3，5-雙-三氟甲基-芐基酰胺向0.5g(1.71mmol)4-(2-溴-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸、0.47ml(3.41mmol)三乙胺、0.26g(1.71mmol)1-羥基-苯并三唑和0.32g(1.71mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽在40ml CH2Cl2中的溶液內(nèi)加入0.49g(2.05mmol)3.5-雙-三氟甲基芐基胺。將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。該反應(yīng)混合物用20ml CH2Cl2稀釋，用50ml 0.5N HCl和50ml H2O洗滌。水層用50ml CH2Cl2反萃取。干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，過(guò)濾且蒸發(fā)。殘余物通過(guò)層析純化(SiO2，CH2Cl2/MeOH)，得到0.4g(45％)4-(2-溴-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸3，5-雙-三氟甲基-芐基酰胺，其為無(wú)色固體，m.p.137.5-138.5°。
實(shí)施例52，4-二苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例1a)所述的方式，由2，4-二苯基-嘧啶-5-甲酸和3，5-雙-三氟甲基-芐胺得到2，4-二苯基-嘧啶-5-甲酸3，5-雙-三氟甲基-芐基酰胺，其為無(wú)色固體，m.p.＞220°，其按照實(shí)施例1b)所述甲基化，得到2，4-二苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為無(wú)色油，MS(ISP)516.2(M+H+)。
實(shí)施例62，4-二苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二氯芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例1a)所述的方式，由2，4-二苯基-嘧啶-5-甲酸和3，5-二氯-芐胺得到2，4-二苯基-嘧啶-5-甲酸3，5-雙-氯-芐基酰胺，其為無(wú)色固體，m.p.＞220°，其按照實(shí)施例1b)所述甲基化得到2，4-二苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二氯芐基)-甲基-酰胺，其為無(wú)色油，MS(ISP)448(M+H+)。
實(shí)施例74-苯基-2-丙基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二氯-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例1a)所述的方式，由4-苯基-2-丙基-嘧啶-5-甲酸和3，5-二氯芐胺得到4-苯基-2-丙基-嘧啶-5-甲酸3，5-二氯-芐基酰胺，其為無(wú)色固體，m.p.183°，其按照實(shí)施例1b)所述甲基化得到4-苯基-2-丙基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二氯-芐基)-甲基-酰胺，其為無(wú)色，MS(EI)413(M+)。用作起始物質(zhì)的4-苯基-2-丙基-嘧啶-5-甲酸按照下列方法得到以類似于實(shí)施例3b)所述方式，由2-苯甲?；?3-二甲基氨基-丙烯酸乙酯和丁脒鹽酸鹽開(kāi)始，隨后按照實(shí)施例3c)所述皂化，得到4-苯基-2-丙基-嘧啶-5-甲酸。
實(shí)施例84-苯基-2-丙基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例1a)所述的方式，由4-苯基-2-丙基-嘧啶-5-甲酸和3，5-雙-三氟甲基-芐胺得到4-苯基-2-丙基-嘧啶-5-甲酸3，5-雙-三氟甲基-芐基酰胺，其為無(wú)色固體，m.p.194°-195°，其按照實(shí)施例1b)所述甲基化得到4-苯基-2-丙基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為無(wú)色油，MS(ISP)482.3(M+H+)。
實(shí)施例94-苯基-2-吡啶-4-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例3d)所述的方式，由4-苯基-2-吡啶-4-基-嘧啶-5-甲酸和(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-胺得到4-苯基-2-吡啶-4-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為無(wú)色固體，m.p.143°-144°。用作起始物質(zhì)的4-苯基-2-吡啶-4-基-嘧啶-5-甲酸按照下面方法制得以類似于實(shí)施例3b)所述方式，由2-苯甲酰基-3-二甲基氨基-丙烯酸乙酯和異煙酰胺鹽酸鹽開(kāi)始，隨后按照實(shí)施例3c)所述皂化，得到4-苯基-2-吡啶-4-基-嘧啶-5-甲酸。
實(shí)施例104-苯基-[2，2′]聯(lián)嘧啶基-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例3d)的方式，由4-苯基-[2，2′]聯(lián)嘧啶基-5-甲酸和(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-胺得到4-苯基-[2，2′]聯(lián)嘧啶基-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為無(wú)色固體，m.p.172°-173°。用作起始物質(zhì)的4-苯基-[2，2’]聯(lián)嘧啶基-5-甲酸按照下面方法制得以類似于實(shí)施例3b)所述方式，由2-苯甲?；?3-二甲基氨基-丙烯酸乙酯和嘧啶-2-甲脒鹽酸鹽開(kāi)始，隨后按照實(shí)施例3c)所述皂化，得到4-苯基-[2，2′]聯(lián)嘧啶基-5-甲酸。
實(shí)施例112-甲基-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸3，5-雙-三氟甲基-芐基酰胺以類似于實(shí)施例1a)所述的方式，由2-甲基-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸和3，5-雙-(三氟甲基)-芐胺得到2-甲基-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸3，5-雙-三氟甲基-芐基酰胺，其為無(wú)色固體，m.p.146.7°-146.9°。用作起始物質(zhì)的2-甲基-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸按照下面方法制得以類似于實(shí)施例3a)-3c)所述方式，由3-萘-1-基-3-氧代-丙酸乙酯和N，N-二甲基甲酰胺-二甲基乙縮醛開(kāi)始，得到2-甲基-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸。
實(shí)施例122-甲基-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例1b)所述的方式，由2-甲基-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸3，5-雙-三氟甲基-芐基酰胺和碘甲烷得到2-甲基-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為無(wú)色固體，m.p.164.9°-165.2°。
實(shí)施例134-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例3d)所述的方式，由4-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸和(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-胺得到4-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為無(wú)色固體，m.p.140°-141°。用作起始物質(zhì)的4-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸按照下面方法制備以類似于實(shí)施例3a)-3c)所述的方式，由3-(2-甲氧基-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯和N，N-二甲基甲酰胺-二甲基乙縮醛開(kāi)始，得到4-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸。
實(shí)施例142-甲基硫烷基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺向3g(12.18mmol)2-甲基硫烷基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸、3.32ml(24.36mmol)三乙胺、1.84g(12.18mmol)1-羥基苯并三唑和2.33g(12.81mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽在170ml CH2Cl2中的溶液內(nèi)加入3.76g(14.62mmol)(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-胺。將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。該反應(yīng)混合物用100mlCH2Cl2稀釋，用100ml 0.5N HCl和100ml H2O洗滌。水層再次用100mlCH2Cl2反萃取。干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，過(guò)濾且蒸發(fā)。殘余物通過(guò)層析純化(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯)，得到4.15g(67％)2-甲基硫烷基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為無(wú)色固體，m.p.119.1-119.8°。
實(shí)施例152-甲基磺?；?4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺5°下，向4.15g(85.5mmol)2-甲基硫烷基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺在170ml CH2Cl2中的溶液內(nèi)加入5.27g(21.4mmol)3-氯過(guò)苯甲酸(70％)，并且將該反應(yīng)混合物在RT下攪拌3小時(shí)。加入150ml飽和NaHCO3溶液，分離各層，有機(jī)相用飽和NaHCO3溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾且蒸發(fā)。殘余物通過(guò)層析純化(SiO2，CH2Cl2/甲醇40∶1)得到4.20g(95％)2-甲基磺?；?4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為無(wú)色固體，MS(EI)517(M+)。
實(shí)施例162-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺向0.5g(0.97mmol)2-甲基磺?；?4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺在10ml的溶液內(nèi)加入二噁烷0.27ml(2.42mmol)1-甲基哌嗪。將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，該殘余物在50mlCH2Cl2和50ml H2O之間分配。水層用50ml CH2Cl2提取，干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，過(guò)濾且蒸發(fā)。殘余物通過(guò)層析純化(SiO2，CH2Cl2/甲醇9∶1)，得到0.4g(77％)2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為無(wú)色油，MS(ISP)538.3(M+H+)。
實(shí)施例172-芐基氨基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺向0.4g(0.77mmol)2-甲基磺?；?4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺在10ml二噁烷中的溶液內(nèi)加入0.21ml(1.923mmol)芐基胺。將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，該殘余物在50ml CH2Cl2和50ml H2O之間分配。水層用50ml CH2Cl2提取，干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，過(guò)濾且蒸發(fā)。殘余物通過(guò)層析純化(SiO2，CH2Cl2/甲醇40∶1)得到0.2g(47％)2-芐基氨基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為無(wú)色固體，117.2-118.1°。
實(shí)施例182-嗎啉-4-基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺向0.4g(0.77mmol)2-甲基磺酰基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺在10ml二噁烷中的溶液內(nèi)加入0.17ml(1.93mmol)嗎啉。將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，該殘余物在50mlCH2Cl2和50ml H2O之間分配。水層用50ml CH2Cl2提取，干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，過(guò)濾且蒸發(fā)。殘余物通過(guò)層析純化(SiO2，CH2Cl2/甲醇40∶1)，得到0.21g(52％)2-嗎啉-4-基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為無(wú)色固體，168.1-168.4°。
實(shí)施例194-苯基-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺向0.5g(0.96mmol)2-甲基磺?；?4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺在10ml二噁烷中的溶液內(nèi)加入0.208g(2.15mmol)哌嗪。將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，該殘余物在50mlCH2Cl2和50ml H2O之間分配。水層用50ml CH2Cl2提取，干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，過(guò)濾且蒸發(fā)。殘余物通過(guò)層析純化(SiO2，CH2Cl2/甲醇40∶1)，得到0.42g(83％)4-苯基-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為無(wú)色油，MS(ISP)524.1(M+H+)。
實(shí)施例20(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺向0.5g(0.96mmol)2-甲基磺?；?4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺在10ml二噁烷中的溶液內(nèi)加入0.276g(2.15mmol)順式-2，6-二甲基-哌嗪。將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，該殘余物在50ml CH2Cl2和50ml H2O之間分配。水層用50ml CH2Cl2提取，干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，過(guò)濾且蒸發(fā)。殘余物通過(guò)層析純化(SiO2，CH2Cl2/甲醇40∶1)得到0.51g(96％)(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為無(wú)色油，MS(ISP)552.1(M+H+)。
實(shí)施例21
2-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺向0.4g(0.77mmol)2-甲基磺?；?4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺在10ml二噁烷中的溶液內(nèi)加入0.211ml(1.93mmol)2-二甲基氨基乙胺。將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，該殘余物在50ml CH2Cl2和50ml H2O之間分配。水層用50ml CH2Cl2提取，干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，過(guò)濾且蒸發(fā)。殘余物通過(guò)層析純化(SiO2，CH2Cl2/甲醇/NH4OH 140∶10∶1)得到0.22g(54％)2-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為無(wú)色固體，m.p.109.5-110.3°。
實(shí)施例224-苯基-2-哌啶-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺向0.5g(0.96mmol)2-甲基磺?；?4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺在10ml二噁烷中的溶液內(nèi)加入0.183g(2.15mmol)哌啶。將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，該殘余物在50mlCH2Cl2和50ml H2O之間分配。水層用50ml CH2Cl2提取，干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，過(guò)濾且蒸發(fā)。殘余物通過(guò)層析純化(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯20∶1)，得到0.48g(95％)4-苯基-2-哌啶-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為蠟狀淺黃色固體，MS(ISP)523.2(M+H+)。
實(shí)施例232-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺向0.5g(0.96mmol)2-甲基磺酰基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺在10ml二噁烷中的溶液內(nèi)加入0.28g(2.15mmol)N-(2-羥乙基)哌嗪。將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，該殘余物在50ml CH2Cl2和50ml H2O之間分配。水層用50ml CH2Cl2提取，干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，過(guò)濾且蒸發(fā)。殘余物通過(guò)層析純化(SiO2，CH2Cl2/MeOH 6∶1)，得到0.43g(78％)2-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為蠟狀淺黃色固體，MS(ISP)568.2(M+H+)。
實(shí)施例242-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺向0.5g(0.96mmol)2-甲基磺?；?4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺在20ml乙腈中的溶液內(nèi)加入0.15g(1.16mmol)N-(2-羥乙基)嗎啉和1.57g(4.83mmol)Cs2CO3。將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，該殘余物在50ml CH2Cl2和50mlH2O之間分配。水層用50ml CH2Cl2提取，干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，過(guò)濾且蒸發(fā)。殘余物通過(guò)層析純化(SiO2，CH2Cl2/MeOH 40∶1)，得到0.39g(68％)2-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為淺黃色油，MS(ISP)569.2(M+H+)。
實(shí)施例254-苯基-2-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺向0.5g(0.96mmol)2-甲基磺酰基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺在20ml乙腈中的溶液內(nèi)加入0.15g(1.16mmol)N-(2-羥乙基)哌啶和1.57g(4.83mmol)Cs2CO3。將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，該殘余物在50ml CH2Cl2和50mlH2O之間分配。水層用50ml CH2Cl2提取，干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，過(guò)濾且蒸發(fā)。殘余物通過(guò)層析純化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH200∶10∶1)，得到0.47g(85％)4-苯基-2-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為淺黃色油，MS(ISP)567.2(M+H+)。
實(shí)施例262-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺向0.5g(0.96mmol)2-甲基磺?；?4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺在20ml乙腈中的溶液內(nèi)加入0.10g(1.16mmol)2-二甲基氨基乙醇和1.57g(4.83mmol)Cs2CO3。將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，該殘余物在50ml CH2Cl2和50ml H2O之間分配。水層用50ml CH2Cl2提取，干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，過(guò)濾且蒸發(fā)。殘余物通過(guò)層析純化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110∶10∶1)得到0.43g(82％)2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為淺黃色油，MS(ISP)527.2(M+H+)。
實(shí)施例272-(3-二甲基氨基-丙氧基)-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺向0.5g(0.96mmol)2-甲基磺?；?4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺在20ml乙腈中的溶液內(nèi)加入0.14ml(1.16mmol)2-二甲基氨基-丙醇和1.57g(4.83mmol)Cs2CO3。將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，該殘余物在50ml CH2Cl2和50mlH2O之間分配。水層用50ml CH2Cl2提取，干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，過(guò)濾且蒸發(fā)。殘余物通過(guò)層析純化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH110∶10∶1)，得到0.50g(95％)2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為淺黃色油，MS(ISP)541.2(M+H+)。
實(shí)施例282-甲氧基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺向0.4g(0.77mmol)2-甲基磺?；?4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺在10ml甲醇中的混懸液內(nèi)加入0.10g(1.93mmol)甲醇鈉(95％)。將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，該殘余物在50ml CH2Cl2和50ml H2O之間分配。水層用50ml CH2Cl2提取，干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，過(guò)濾且蒸發(fā)。殘余物通過(guò)層析純化(SiO2，CH2Cl2/MeOH 40∶1)，得到0.23g(63％)2-甲氧基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為無(wú)色固體，m.p.101.2-102°。
實(shí)施例292-氨基甲酰基甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例3d)所述的方式，由2-氨基甲酰基甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸和(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-胺得到2-氨基甲酰基甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為無(wú)色固體，m.p.161°-163°。用作起始物質(zhì)的2-氨基甲?；谆?4-苯基-嘧啶-5-甲酸按照下面方法制備以類似于實(shí)施例3b)所述的方式，由2-苯甲?；?3-二甲基氨基-丙烯酸乙酯和丙二脒鹽酸鹽開(kāi)始，隨后按照實(shí)施例3c)所述皂化，得到2-氨基甲酰基甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸。
實(shí)施例302-氰甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺向0.50g(1.01mmol)2-氨基甲?；谆?4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和0.17ml吡啶在10ml二噁烷中的溶液內(nèi)加入0.15ml(1.06mmol)三氟乙酸酐，并且在50°下將所得的反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物傾入冰/H2O中且用50ml CH2Cl2提取3次。干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，過(guò)濾且蒸發(fā)。殘余物通過(guò)層析純化(SiO2，CH2Cl2/MeOH 30∶1)，得到0.25g(51％)2-氰甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為無(wú)色固體，m.p.114-116°。
實(shí)施例312-羥甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例3d)所述的方式，由2-羥甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸和(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-胺得到2-羥甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為無(wú)色油，MS(EI)469(M+)。用作起始物質(zhì)的2-羥甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸按照下面方法制備以類似于實(shí)施例3b)所述的方式，由2-苯甲?；?3-二甲基氨基-丙烯酸乙酯和2-羥基-乙脒鹽酸鹽開(kāi)始，隨后按照實(shí)施例3c)所述皂化，得到2-羥甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸。
實(shí)施例322-二甲基氨基甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺a)甲磺酸5-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-4-苯基-嘧啶-2-基甲酯0°下向2.64g(5.62mmol)2-羥甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和1.17ml(8.44mmol)三乙胺在30ml CH2Cl2中的溶液內(nèi)加入0.479ml(6.19mmol)甲磺酰氯。將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。把該反應(yīng)混合物傾入飽和NaHCO3溶液并且用50ml CH2Cl2提取3次。干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，過(guò)濾且蒸發(fā)。殘余物通過(guò)層析純化(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯8∶1)得到2.30g(74％)甲磺酸5-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲酰基]-4-苯基-嘧啶-2-基甲酯，其為無(wú)色粘性油，MS(ISP)548.1(M+H+)。b)2-二甲基氨基甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺向0.40g(0.73mmol)甲磺酸5-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-4-苯基-嘧啶-2-基甲酯在5ml CH2Cl2中的溶液內(nèi)加入1ml存在于乙醇中的5.6M二甲胺溶液。RT下將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。把該反應(yīng)混合物傾入H2O中并且用50ml CH2Cl2提取3次。干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，過(guò)濾且蒸發(fā)。殘余物通過(guò)層析純化(SiO2，CH2Cl2/MeOH20∶1)，得到0.33g(90％)2-二甲基氨基甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為無(wú)色油，MS(ISP)497.2(M+H+)。
實(shí)施例332-嗎啉-4-基甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺向0.40g(0.73mmol)甲磺酸5-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲酰基]-4-苯基-嘧啶-2-基甲酯在5ml CH2Cl2中的溶液內(nèi)加入0.095ml(1.10mmol)嗎啉。RT下將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。把該反應(yīng)混合物傾入H2O中并且用50ml CH2Cl2提取3次。干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，過(guò)濾且蒸發(fā)。殘余物通過(guò)層析純化(SiO2，CH2Cl2/MeOH10∶1)得到0.33g(88％)2-嗎啉-4-基甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為淺黃色蠟狀固體，MS(ISP)539.3(M+H+)。
實(shí)施例342-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺向0.40g(0.73mmol)甲磺酸5-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-4-苯基-嘧啶-2-基甲酯在5ml CH2Cl2中的溶液內(nèi)加入0.12ml(1.1mmol)N-甲基哌嗪。RT下將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)，并且隨后傾入H2O中且用50ml CH2Cl2提取3次。干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，過(guò)濾且蒸發(fā)。殘余物通過(guò)層析純化(SiO2，CH2Cl2/MeOH10∶1)，得到0.31g(77％)2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為淺黃色蠟狀固體，MS(ISP)552.2(M+H+)。
實(shí)施例354-苯基-2-哌啶-1-基甲基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺向0.40g(0.73mmol)甲磺酸5-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-4-苯基-嘧啶-2-基甲酯在5ml CH2Cl2中的溶液內(nèi)加入0.11ml(1.1mmol)哌啶。RT下將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)，傾入H2O中并用50ml CH2Cl2提取3次。干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，過(guò)濾且蒸發(fā)。殘余物通過(guò)層析純化(SiO2，CH2Cl2/MeOH 10∶1)得到0.32g(81％)4-苯基-2-哌啶-1-基甲基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為淺黃色蠟狀固體，MS(ISP)537.2(M+H+)。
實(shí)施例362-咪唑-1-基甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺向0.40g(0.73mmol)甲磺酸5-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-4-苯基-嘧啶-2-基甲酯和0.04g(0.80mmol)乙醇鈉在15ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液內(nèi)加入0.59g(0.88mmol)咪唑。RT下將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘余物在H2O和CH2Cl2之間分配。水層用50ml CH2Cl2提取2次。干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，過(guò)濾且蒸發(fā)。殘余物通過(guò)層析純化(SiO2，CH2Cl2/MeOH 10∶1)，得到0.24g(63％)2-咪唑-1-基甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為淺黃色固體，MS(ISP)520.2(M+H+)。
實(shí)施例374-(2-溴-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺a)4-(2-溴-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸乙酯一次性向3.81g(46.54mmol)乙酸鈉和6.47g(23.27mmol)S-甲基異硫脲硫酸鹽在100ml N，N-二甲基甲酰胺中的混懸液內(nèi)加入存在于20mlN，N-二甲基甲酰胺中的6.90g(21.15mmol)2-(2-溴-苯甲?；?-3-二甲基氨基-丙烯酸乙酯的溶液，90°下將所得的反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并且殘余物在100ml CH2Cl2和100ml H2O之間分配。水相用100ml CH2Cl2萃取2次。干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，過(guò)濾且蒸發(fā)。殘余物通過(guò)層析純化(SiO2，CH2Cl2)，得到5.20g(69％)4-(2-溴-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸乙酯，其為淺綠色油。b)4-(2-溴-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸向5.10g(14.4mmol)4-(2-溴-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸乙酯在10ml乙醇中的溶液內(nèi)加入10ml 2NNaOH溶液。攪拌1小時(shí)后，把50ml H2O和50ml CH2Cl2加入該黃色溶液中。水相的pH用25％HCl調(diào)至1，分離各相，并且水相用200ml CH2Cl2提取2次。干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，過(guò)濾和蒸發(fā)得到4.60g(98％)4-(2-溴-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸，其為淺白色固體。c)4-(2-溴-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺向2g(6.15mmol)4-(2-溴-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸、1.71ml(12.3mmol)三乙胺、0.94g(6.15mmol)1-羥基苯并三唑和1.17g(6.15mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺在70mlCH2Cl2中的溶液內(nèi)加入1.63g(6.34mmol)(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-胺。將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。反應(yīng)混合物用50ml CH2Cl2稀釋，用50ml 0.5N HCl和50ml H2O洗滌。水層再次用75ml CH2Cl2反萃取。干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，過(guò)濾且蒸發(fā)。殘余物通過(guò)層析純化(SiO2，CH2Cl2/MeOH 40∶1)，得到3.0g(86％)4-(2-溴-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色泡沫，MS(ISP)566，564(M+H+)。
實(shí)施例384-(2-溴-苯基)-2-甲磺?；?嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例15所述的方式，由4-(2-溴-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和3-氯代過(guò)苯甲酸得到4-(2-溴-苯基)-2-甲磺?；?嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色泡沫，MS(ISP)598，596(M+H+)。
實(shí)施例392-氨基-4-(2-溴-苯基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺10分鐘內(nèi)，向0.42g(0.7mmol)4-(2-溴-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺在30ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液內(nèi)通入NH3氣流。將該反應(yīng)溶液攪拌4小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，令殘余物在20ml CH2Cl2和20ml H2O之間分配。水相用30ml CH2Cl2提取2次。干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，過(guò)濾且蒸發(fā)。殘余物通過(guò)層析純化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 140∶10∶1)，得到0.29g(77％)2-氨基-4-(2-溴-苯基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色泡沫，MS(ISP)535.1，533.1(M+H+)。
實(shí)施例404-(2-溴-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例16所述的方式，由4-(2-溴-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和1-甲基哌嗪得到4-(2-溴-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色泡沫，MS(ISP)618.1，616.1(M+H+)，該化合物用富馬酸以常規(guī)方式處理，得到4-(2-溴-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺富馬酸鹽(1∶1)，m.p.179-180°。
實(shí)施例41(3R，5S)-4-(2-溴-苯基)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例20所述的方式，由4-(2-溴-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和順-2.6-二甲基-哌嗪得到(3R，5S)-4-(2-溴-苯基)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色泡沫，MS(ISP)632.0，630.0(M+H+)。
實(shí)施例424-(2-溴-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例19所述的方式，由4-(2-溴-苯基)-2-甲基磺?；?嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和哌嗪得到4-(2-溴-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色泡沫，MS(ISP)603.9，601.9(M+H+)。
實(shí)施例434-(2-溴-苯基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例18所述的方式，由4-(2-溴-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和嗎啉得到4-(2-溴-苯基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色泡沫，MS(ISP)605，603(M+H+)。
實(shí)施例444-(2-氯-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例37c)所述的方式，由4-(2-氯-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸和(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-胺得到4-(2-氯-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色泡沫，MS(EI)519(M+)。用作起始物質(zhì)的4-(2-氯-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸按照下面方法制備以類似于實(shí)施例37a)、b)所述的方式，由2-(2-氯-苯甲酰基)-3-二甲基氨基-丙烯酸乙酯和S-甲基異硫脲硫酸鹽開(kāi)始通過(guò)皂化得到4-(2-氯-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸，其為白色泡沫。
實(shí)施例454-(2-氯-苯基)-2-甲磺?；?嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例15所述的方式，由4-(2-氯-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和3-氯代過(guò)苯甲酸得到4-(2-氯-苯基)-2-甲磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色泡沫，MS(ISP)552.0(M+H+)。
實(shí)施例464-(2-氯-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例16所述的方式，由4-(2-氯-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和1-甲基哌嗪得到4-(2-氯-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色泡沫，MS(ISP)572.1(M+H+)，其用富馬酸以常規(guī)方式處理得到4-(2-氯-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺富馬酸鹽(1∶1)，m.p.174.8-175.8°。
實(shí)施例47
(3R，5S)-4-(2-氯-苯基)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例20所述的方式，由4-(2-氯-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和順-2，6-二甲基哌嗪得到(3R，5S)-4-(2-氯-苯基)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色泡沫，MS(ISP)586.1(M+H+)。
實(shí)施例484-(2-氯-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例19所述的方式，由4-(2-氯-苯基)-2-甲基磺?；?嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和哌嗪得到4-(2-氯-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色泡沫，MS(ISP)558.2(M+H+)，其用富馬酸以常規(guī)方式處理得到4-(2-氯-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺富馬酸鹽(1∶1)，m.p.123-126°。
實(shí)施例494-(2-氯-苯基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例18所述的方式，由4-(2-氯-苯基)-2-甲基磺?；?嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和嗎啉得到4-(2-氯-苯基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色泡沫，MS(ISP)559.1(M+H+)。
實(shí)施例504-(2-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例21所述的方式，由4-(2-氯-苯基)-2-甲基磺?；?嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和2-二甲基氨基乙胺得到4-(2-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色泡沫，MS(ISP)560.2(M+H+)。
實(shí)施例514-(2-氯-苯基)-2-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例24所述的方式，由4-(2-氯-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和N-(2-羥乙基)嗎啉得到4-(2-氯-苯基)-2-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色泡沫，MS(ISP)603.0(M+H+)。
實(shí)施例524-(2-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例26所述的方式，由4-(2-氯-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和2-二甲基氨基-乙醇得到4-(2-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為無(wú)色油，MS(ISP)561.2(M+H+)。
實(shí)施例534-(2-氯-苯基)-2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例27所述的方式，由4-(2-氯-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和2-二甲基氨基-丙醇得到4-(2-氯-苯基)-2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為無(wú)色油，MS(ISP)575.1(M+H+)。
實(shí)施例54
2-甲基硫烷基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例37c)所述的方式，由2-甲基硫烷基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸和(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-胺得到2-甲基硫烷基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色泡沫，MS(EI)499(M+)。用作起始物質(zhì)的2-甲基硫烷基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸按照下面方法制備以類似于實(shí)施例37a)、b)所述的方式，由2-(2-甲基-苯甲?；?-3-二甲基氨基-丙烯酸乙酯和S-甲基異硫脲硫酸鹽通過(guò)皂化，得到2-甲基硫烷基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸，其為白色泡沫。
實(shí)施例552-甲基磺?；?4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例15所述的方式，由2-甲基硫烷基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和3-氯代過(guò)苯甲酸得到2-甲基磺酰基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色泡沫，MS(ISP)532.1(M+H+)。
實(shí)施例562-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例16所述的方式，由2-甲基磺?；?4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和1-甲基哌嗪得到2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色泡沫，MS(ISP)552.1(M+H+)，其用富馬酸以常規(guī)方式處理得到2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺富馬酸鹽(1∶1)，m.p.151.5-152.5°。
實(shí)施例57(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例20所述的方式，由2-甲基磺?；?4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和順-2，6-二甲基哌嗪得到(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色泡沫，MS(ISP)566.3(M+H+)，其用富馬酸以常規(guī)方式處理得到(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺富馬酸鹽(1∶0.5)，m.p.203.5-204.5°。
實(shí)施例582-哌嗪-1-基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例19所述的方式，由2-甲基磺?；?4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和哌嗪得到2-哌嗪-1-基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色泡沫，MS(ISP)538.3(M+H+)，其用富馬酸以常規(guī)方式處理得到2-哌嗪-1-基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺富馬酸鹽(1∶1)，m.p.149.5-151.5°。
實(shí)施例592-嗎啉-4-基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例18所述的方式，由2-甲基磺酰基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和嗎啉得到2-嗎啉-4-基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色泡沫，MS(EI)538(M+)。
實(shí)施例602-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例26所述的方式，由2-甲基磺?；?4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和2-二甲基氨基-乙醇得到2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為無(wú)色油，MS(ISP)541.2(M+H+)。
實(shí)施例612-(3-二甲基氨基-丙氧基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例27所述的方式，由2-甲基磺酰基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和2-二甲基氨基-丙醇得到2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為無(wú)色油，MS(ISP)555.2(M+H+)。
實(shí)施例624-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例37c)所述的方式，由4-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸和(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-胺得到4-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色泡沫，MS(EI)515(M+)。用作起始物質(zhì)的4-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸按照下面方法制備以類似于實(shí)施例37a)、b)所述的方式，由2-(2-甲氧基-苯甲酰基)-3-二甲基氨基-丙烯酸乙酯和S-甲基異硫脲硫酸鹽通過(guò)皂化，得到4-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸，其為白色泡沫。
實(shí)施例634-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基磺?；?嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例15所述的方式，由4-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和3-氯代過(guò)苯甲酸得到4-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色泡沫，MS(ISP)548.1(M+H+)。
實(shí)施例644-(2-甲氧基-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例16所述的方式，由4-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基磺?；?嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和1-甲基哌嗪得到4-(2-甲氧基-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色泡沫，MS(ISP)568.5(M+H+)。
實(shí)施例65(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例20所述的方式，由4-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基磺?；?嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和順-2，6-二甲基哌嗪得到(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色泡沫，MS(ISP)582.2(M+H+)。
實(shí)施例664-(2-甲氧基-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例19所述的方式，由4-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基磺?；?嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和哌嗪得到4-(2-甲氧基-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色泡沫，MS(ISP)554.2(M+H+)。
實(shí)施例674-(2-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例18所述的方式，由4-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基磺?；?嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和嗎啉得到4-(2-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色泡沫，m.p.190.8-192.0°。
實(shí)施例684-(4-氟-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例37c)所述的方式，由4-(4-氟-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸和(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-胺得到4-(4-氟-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色泡沫，MS(EI)503(M+)。
實(shí)施例694-(4-氟-苯基)-2-甲基磺?；?嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例15所述的方式，由4-(4-氟-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和3-氯代過(guò)苯甲酸得到4-(4-氟-苯基)-2-甲基磺?；?嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色泡沫，MS(EI)535(M+)。
實(shí)施例704-(4-氟-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例16所述的方式，由4-(4-氟-苯基)-2-甲基磺?；?嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和1-甲基哌嗪得到4-(4-氟-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色泡沫，MS(EI)555(M+)，其用富馬酸以常規(guī)方式處理得到4-(4-氟-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺富馬酸鹽(1∶1)，m.p.144.5-145.5°。
實(shí)施例71(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-苯基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例20所述的方式，由4-(4-氟-苯基)-2-甲基磺?；?嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和順-2，6-二甲基哌嗪，得到(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-苯基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色泡沫，MS(ISP)570.2(M+H+)，其用富馬酸以常規(guī)方式處理得到(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-苯基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺富馬酸鹽(1∶0.5)，m.p.220-223°。
實(shí)施例724-(4-氟-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例19所述的方式，由4-(4-氟-苯基)-2-甲基磺?；?嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和哌嗪得到4-(4-氟-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色泡沫，MS(ISP)542.2(M+H+)，其用富馬酸以常規(guī)方式處理，得到4-(4-氟-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺富馬酸鹽(1∶1)，m.p.155-158℃。
實(shí)施例734-(4-氟-苯基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例18所述的方式，由4-(4-氟-苯基)-2-甲基磺?；?嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和嗎啉得到4-(4-氟-苯基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色泡沫，MS(ISP)543.2(M+H+)。
實(shí)施例744-(2-氟-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例37c)所述的方式，由4-(2-氟-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸和(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-胺，得到4-(2-氟-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色固體，m.p.109.5-110°。用作起始物質(zhì)的4-(2-氟-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸按照下面方法制備以類似于實(shí)施例37a)、b)所述的方式，由2-(2-氟-苯甲?；?-3-二甲基氨基-丙烯酸乙酯和S-甲基異硫脲硫酸鹽通過(guò)皂化，得到4-(2-氟-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸，其為白色泡沫。
實(shí)施例754-(2-氟-苯基)-2-甲基磺?；?嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例15所述的方式，由4-(2-氟-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和3-氯代過(guò)苯甲酸，得到4-(2-氟-苯基)-2-甲基磺?；?嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色泡沫，MS(ISP)536.2(M+H+)。
實(shí)施例764-(2-氟-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例16所述的方式，由4-(2-氟-苯基)-2-甲基磺?；?嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和1-甲基哌嗪，得到4-(2-氟-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色泡沫，MS(ISP)556.1(M+H+)。
實(shí)施例77(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-(2-氟-苯基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例20所述的方式，由4-(2-氟-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和順-2，6-二甲基哌嗪，得到(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-(2-氟-苯基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色泡沫，MS(ISP)570.2(M+H+)。
實(shí)施例784-(4-氟-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例19所述的方式，由4-(2-氟-苯基)-2-甲基磺?；?嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和哌嗪得到4-(4-氟-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色泡沫，MS(ISP)542.2(M+H+)，其用富馬酸以常規(guī)方式處理，得到4-(2-氟-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺富馬酸鹽(1∶1)，m.p.124.8-125.1°。
實(shí)施例794-(2-氟-苯基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例18所述的方式，由4-(2-氟-苯基)-2-甲基磺?；?嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和嗎啉，得到4-(2-氟-苯基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色泡沫，MS(EI)542(M+)。
實(shí)施例804-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例37c)所述的方式，由4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸和(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-胺，得到4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色固體，MS(EI)517(M+)。用作起始物質(zhì)的4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸按照下面方法制備以類似于實(shí)施例37a)、b)所述的方式，由2-(4-氟-2-甲基-苯甲?；?-3-二甲基氨基-丙烯酸乙酯和S-甲基異硫脲硫酸鹽通過(guò)皂化，得到4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸，其為白色泡沫。
實(shí)施例814-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲基磺?；?嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例15所述的方式，由4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和3-氯代過(guò)苯甲酸，得到4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色泡沫，MS(EI)549(M+)。
實(shí)施例824-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例16所述的方式，由4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲基磺?；?嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和1-甲基哌嗪，得到4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色泡沫，MS(ISP)570.2(M+H+)，其用富馬酸以常規(guī)方式處理，得到4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺富馬酸鹽(1∶1)，m.p.185.0-186.5°。
實(shí)施例83(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例20所述的方式，由4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和順-2，6-二甲基哌嗪，得到(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色泡沫，MS(ISP)548.1(M+H+)，其用富馬酸以常規(guī)方式處理，得到(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺富馬酸鹽(1∶0.5)，m.p.228-230°。
實(shí)施例844-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例19所述的方式，由4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和哌嗪得到4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色泡沫，MS(ISP)556.1(M+H+)，其用富馬酸以常規(guī)方式處理，得到4-(2-氟-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺富馬酸鹽(1∶1)，m.p.143-145°。
實(shí)施例854-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例18所述的方式，由4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲基磺?；?嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和嗎啉得到4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色泡沫，MS(ISP)557.1(M+H+)。
實(shí)施例862-甲基硫烷基-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例37c)所述的方式，由2-甲基硫烷基-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸和(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-胺得到2-甲基硫烷基-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色泡沫，MS(EI)535(M+)。用作起始原料的2-甲基硫烷基-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸按照下面方法制備以類似于實(shí)施例37a)、b)所述的方式，由3-二甲基氨基-2-(萘-1-羰基)-丙烯酸乙酯和S-甲基異硫脲硫酸鹽通過(guò)皂化得到2-甲基硫烷基-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸，其為白色泡沫。
實(shí)施例872-甲基磺?；?4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例15所述的方式，由2-甲基硫烷基-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和3-氯代過(guò)苯甲酸得到2-甲基磺?；?4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色泡沫，MS(ISP)568.1(M+H+)。
實(shí)施例882-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例16所述的方式，由2-甲基磺酰基-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和1-甲基哌嗪得到2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色固體，m.p.170.6-170.9°。
實(shí)施例89(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例20所述的方式，由2-甲基磺?；?4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和順-2，6-二甲基哌嗪，得到(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色泡沫，MS(ISP)602.1(M+H+)，其用富馬酸以常規(guī)方式處理，得到(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺富馬酸鹽(1∶0.5)，m.p.247-249°。
實(shí)施例904-萘-1-基-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例19所述的方式，由2-甲基磺酰基-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和哌嗪得到4-萘-1-基-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色泡沫，MS(ISP)574.2(M+H+)，其用富馬酸以常規(guī)方式處理，得到4-萘-1-基-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺富馬酸鹽(1∶1)，m.p.176-178°。
實(shí)施例912-嗎啉-4-基-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例18所述的方式，由2-甲基磺酰基-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和嗎啉，得到2-嗎啉-4-基-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色泡沫，MS(ISP)575.1(M+H+)。
實(shí)施例924-苯基-2-吡啶-3-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例3d)所述的方式，由4-苯基-2-吡啶-3-基-嘧啶-5-甲酸和(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-胺，得到4-苯基-2-吡啶-3-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為無(wú)色固體，m.p.127°-128°。用作起始物質(zhì)的4-苯基-2-吡啶-3-基-嘧啶-5-甲酸按照下面方法制備以類似于實(shí)施例3b)所述的方式，由2-苯甲?；?3-二甲基氨基-丙烯酸乙酯和3-脒基吡啶鹽酸鹽，隨后按照實(shí)施例3c)所述皂化，得到4-苯基-2-吡啶-3-基-嘧啶-5-甲酸，MS(EI)277(M+)。
實(shí)施例934-(2-氯-4-氟苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例37c)所述的方式，由4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸和(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-胺得到4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色泡沫，MS(ISP)538.1(M+H+)。用作起始物質(zhì)的4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸按照下面方法制備以類似于實(shí)施例37a)、b)所述的方式，由2-(2-氯-4-氟-苯甲?；?-3-二甲基氨基-丙烯酸乙酯和S-甲基異硫脲硫酸鹽通過(guò)皂化，得到4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸，其為白色泡沫。
實(shí)施例944-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例15所述的方式，由4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和3-氯代過(guò)苯甲酸得到4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基磺?；?嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色泡沫，MS(ISP)570.1(M+H+)。
實(shí)施例954-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例16所述的方式，由4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基磺?；?嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和1-甲基哌嗪得到4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色泡沫，MS(ISP)590.1(M+H+)。
實(shí)施例964-(2-氯-4-氟-苯基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例18所述的方式，由4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基磺?；?嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和嗎啉得到4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色泡沫，MS(ISP)577.0(M+H+)。
實(shí)施例974-(2-氯-4-氟-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例19所述的方式，由4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基磺?；?嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和哌嗪得到4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為白色泡沫，MS(ISP)576.0(M+H+)。
實(shí)施例984-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例26所述的方式，由4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基磺?；?嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和2-二甲基氨基-乙醇得到4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為無(wú)色油，MS(ISP)579.1(M+H+)。
實(shí)施例994-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例27所述的方式，由4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和2-二甲基氨基-丙醇，得到4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為無(wú)色油，MS(ISP)593.1(M+H+)。
實(shí)施例1004-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例24所述的方式，由4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基磺?；?嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺和N-(2-羥乙基)嗎啉得到4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為淺黃色油，MS(ISP)621.0(M+H+)。
實(shí)施例1012-甲基硫烷基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲氧基-芐基)-甲基-酰胺向3.00g(11.52mmol)2-甲基硫烷基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸在70mlCH2Cl2、3.21ml(23.05mmol)三乙胺、1.55g(11.52mmol)1-羥基苯并三唑和2.20g(11.52mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽中的溶液內(nèi)2.29g(12.68mmol)(3，5-二甲氧基-芐基)-甲基-胺。將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。反應(yīng)混合物用100ml CH2Cl2稀釋，用100ml 0.5NHCl和100ml H2O洗滌。水層再次用100ml CH2Cl2反萃取。干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，過(guò)濾且蒸發(fā)。殘余物通過(guò)層析純化(SiO2，CH2Cl2/MeOH)，得到4.20g(86％)2-甲基硫烷基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲氧基-芐基)-甲基-酰胺，其為無(wú)色油，MS(ISP)424.1(M+H+)。
實(shí)施例1022-甲磺?；?4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲氧基-芐基)-甲基-酰胺5°下向4.00g(9.44mmol)2-甲基硫烷基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲氧基-芐基)-甲基-酰胺在100ml CH2Cl2中的溶液內(nèi)加入5.82g(23.61mmol)3-氯過(guò)苯甲酸(70％)，并且RT下將該反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)。加入100ml飽和NaHCO3溶液后，分離各層，有機(jī)相用飽和NaHCO3溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾且蒸發(fā)。殘余物通過(guò)層析純化(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯4∶1)得到2.00g(46％)2-甲磺酰基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲氧基-芐基)-甲基-酰胺，其為無(wú)色泡沫，MS(ISP)456.5(M+H+)。
實(shí)施例1032-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲氧基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例16所述的方式，由2-甲磺?；?4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲氧基-芐基)-甲基-酰胺和1-甲基哌嗪得到2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲氧基-芐基)-甲基-酰胺，其為無(wú)色油，MS(ISP)476.3(M+H+)。
實(shí)施例1042-嗎啉-4-基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲氧基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例18所述的方式，由2-甲磺?；?4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲氧基-芐基)-甲基-酰胺和嗎啉，得到2-嗎啉-4-基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲氧基-芐基)-甲基-酰胺，其為無(wú)色泡沫，MS(ISP)463.3(M+H+)。
實(shí)施例1052-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲氧基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例21所述的方式，由2-甲磺?；?4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲氧基-芐基)-甲基-酰胺和2-二甲基氨基乙胺得到2-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲氧基-芐基)-甲基-酰胺，其為淺黃色油，MS(ISP)464.4(M+H+)。
實(shí)施例1062-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲氧基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例26所述的方式，由2-甲磺?；?4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲氧基-芐基)-甲基-酰胺和2-二甲基氨基乙醇得到2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲氧基-芐基)-甲基-酰胺，其為淺黃色油，MS(EI)465.3(M+H+)。
實(shí)施例1072-甲基硫烷基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲基-芐基)-甲基-酰胺向2.60g(9.99mmol)2-甲基硫烷基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸在70mlCH2Cl2、2.78ml(19.98mmol)三乙胺、1.34g(9.99mmol)1-羥基苯并三唑和1.91g(9.99mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽中的溶液內(nèi)加入1.78g(11.99mmol)(3，5-二甲氧基-芐基)-甲基-胺。將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。該反應(yīng)混合物用100ml CH2Cl2稀釋，用100ml0.5N HCl和100ml H2O洗滌。水層再次用100ml CH2Cl2反萃取。干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，過(guò)濾且蒸發(fā)。殘余物通過(guò)層析純化(SiO2，CH2Cl2/MeOH 40∶1)，得到3.20g(82％)2-甲基硫烷基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為淺黃色油，MS(EI)391(M+)。
實(shí)施例1082-甲磺?；?4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲基-芐基)-甲基-酰胺5°下向3.20g(8.17mmol)2-甲基硫烷基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲基-芐基)-甲基-酰胺在70ml CH2Cl2中的溶液內(nèi)加入3.52g(20.43mmol)3-氯過(guò)苯甲酸(70％)，并且RT下將該反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)。加入100ml飽和NaHCO3溶液后，分離各層，有機(jī)相用飽和NaHCO3溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾且蒸發(fā)。殘余物通過(guò)層析純化(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯4∶1)，得到2.55g(73％)2-甲磺?；?4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為無(wú)色泡沫，MS(EI)423(M+)。
實(shí)施例1092-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例16所述的方式，由2-甲磺?；?4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲基-芐基)-甲基-酰胺和1-甲基哌嗪得到2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為無(wú)色泡沫，MS(ISP)444.5(M+H+)。
實(shí)施例1102-嗎啉-4-基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例18所述的方式，由2-甲磺?；?4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲基-芐基)-甲基-酰胺和嗎啉得到2-嗎啉-4-基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為無(wú)色泡沫，MS(EI)430(M+)。
實(shí)施例1112-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲基-芐基)-甲基-酰胺以類似于實(shí)施例26所述的方式，由2-甲磺?；?4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲基-芐基)-甲基-酰胺和2-二甲基氨基乙醇，得到2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲基-芐基)-甲基-酰胺，其為淺黃色油，MS(ISP)433.5(M+H+)。
實(shí)施例112
2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-甲基硫烷基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基)-異丁酰胺a)(2-甲基硫烷基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基)-氨基甲酸叔丁酯向2.33g(8.95mmol)2-甲基硫烷基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸、1.25ml三乙胺(8.95mmol)和1.68ml(17.9mmol)叔丁醇在30ml THF中的溶液內(nèi)加入1.97ml(8.95mmol)二苯基磷酰基疊氮化物，并且將所得的溶液加熱回流12小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，令殘余物在CH2Cl2和H2O之間分配。水相用CH2Cl2提取2次，干燥合并的有機(jī)層(Na2SO4)，過(guò)濾且蒸發(fā)。殘余物通過(guò)層析純化(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯 15∶1)，得到1.95g(65％)(2-甲基硫烷基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基)-氨基甲酸叔丁酯，其為無(wú)色固體，MS(TSP)331(M+)。b)甲基-(2-甲基硫烷基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基)-氨基甲酸叔丁酯向1.9g(5.73mmol)(2-甲基硫烷基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基)-氨基甲酸叔丁酯在15ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液內(nèi)加入0.29g(7.45mmol)氫化鈉(60％存在于礦物油中的分散體)，并且將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。0°下加入0.57ml(9.17mmol)碘甲烷，將該反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物在75ml H2O、75ml鹽水和75ml CH2Cl2之間分配，分離水相，水層用75ml CH2Cl2洗滌2次，干燥合并的有機(jī)層(Na2SO4)，過(guò)濾且蒸發(fā)。殘余物通過(guò)層析純化(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯15∶1)，得到1.95g(98％)甲基-(2-甲基硫烷基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基)-氨基甲酸叔丁酯，其為無(wú)色油。MS(TSP)345(M+)。c)甲基-(2-甲基硫烷基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基)-胺50°下將1.95g(5.64mmol)甲基-(2-甲基硫烷基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基)-氨基甲酸叔丁酯在30ml MeOH/HCl(2N)中的溶液攪拌3小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，殘余物在40ml 1N NaOH和40ml CH2Cl2之間分配。分離各相，水層用50ml CH2Cl2洗滌，干燥合并的有機(jī)層(Na2SO4)，過(guò)濾且蒸發(fā)。殘余物通過(guò)層析純化(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯10∶1)，得到1.30g(94％)甲基-(2-甲基硫烷基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基)-胺，其為白色固體，MS(EI)245(M+)。d)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-甲基硫烷基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基)-異丁酰胺向1.30g(5.3mmol)甲基-(2-甲基硫烷基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基)-胺和1.36ml(7.95mmol)N-乙基二異丙基胺在15ml CH2Cl2中的溶液內(nèi)加入存在于5ml CH2Cl2中的1.30g(5.3mmol)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯的溶液，并且RT下將該反應(yīng)混合物攪拌24小時(shí)。把該反應(yīng)混合物傾入50ml 0.5N NaOH溶液。分離各相，水層用50ml CH2Cl2洗滌2次，干燥合并的有機(jī)層(Na2SO4)，過(guò)濾且蒸發(fā)。殘余物通過(guò)層析純化(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯10∶1)得到2.30g(82％)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-甲基硫烷基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基)-異丁酰胺，其為白色固體，m.p.124-125°，MS(ISP)528.2(M+H+)。
實(shí)施例1132-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(2-甲磺?；?4-o-甲苯基-嘧啶-5-基)-N-甲基-異丁酰胺5°下向2.20g(4.17mmol)2-甲基硫烷基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺在50ml CH2Cl2中的溶液內(nèi)加入2.57g(10.43mmol)3-氯過(guò)苯甲酸(70％)，并且RT下將該反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)。加入100ml飽和NaHCO3溶液，分離各層，有機(jī)相用飽和NaHCO3溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾且蒸發(fā)。殘余物通過(guò)層析純化(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯10∶1)，得到2.30g(98％)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(2-甲磺?；?4-o-甲苯基-嘧啶-5-基)-N-甲基-異丁酰胺，其為無(wú)色泡沫，MS(ISP)560.2(M+H+)。
實(shí)施例1142-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基]-異丁酰胺向0.5g(0.89mmol)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(2-甲磺?；?4-o-甲苯基-嘧啶-5-基)-N-甲基-異丁酰胺在10ml二噁烷中的溶液內(nèi)加入0.25ml(2.23mmol)1-甲基哌嗪。將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，該殘余物在50ml CH2Cl2和50ml H2O之間分配。水層用50mlCH2Cl2提取，干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，過(guò)濾且蒸發(fā)。殘余物通過(guò)層析純化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110∶10∶1)，得到0.37g(71％)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基]-異丁酰胺，其為無(wú)色固體，m.p.149°-151°，MS(ISP)580.1(M+H+)。
實(shí)施例1152-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-嗎啉-4-基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基)-異丁酰胺向0.4g(0.71mmol)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(2-甲磺?；?4-o-甲苯基-嘧啶-5-基)-N-甲基-異丁酰胺在二噁烷中的溶液內(nèi)加入0.19ml(2.14mmol)嗎啉。將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，該殘余物在50ml CH2Cl2和50ml H2O之間分配。水層用50ml CH2Cl2提取，干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，過(guò)濾且蒸發(fā)。殘余物通過(guò)層析純化(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯)，得到0.34g(84％)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-嗎啉-4-基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基)-異丁酰胺，其為無(wú)色固體，m.p.151°152°，MS(ISP)567.1(M+H+)。
實(shí)施例1162-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[2-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺向0.35g(0.63mmol)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(2-甲磺?；?4-o-甲苯基-嘧啶-5-基)-N-甲基-異丁酰胺在10ml二噁烷中的溶液內(nèi)加入0.20ml(1.88mmol)2-二甲基氨基乙胺。將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，該殘余物在50ml CH2Cl2和50ml H2O之間分配。水層用50ml CH2Cl2提取，干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，過(guò)濾且蒸發(fā)。殘余物通過(guò)層析純化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到0.23g(64％)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[2-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺，其為無(wú)色固體，m.p.143°-144°，MS(ISP)568.3(M+H+)。
實(shí)施例1172-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺向0.4g(0.71mmol)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(2-甲磺?；?4-o-甲苯基-嘧啶-5-基)-N-甲基-異丁酰胺在15ml乙腈中的溶液內(nèi)加入0.09ml(0.93mmol)2-二甲基氨基-乙醇和1.17g(3.57mmol)Cs2CO3。將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，殘余物在40ml CH2Cl2和40ml H2O之間分配。水層用40ml CH2Cl2提取，干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，過(guò)濾且蒸發(fā)。殘余物通過(guò)層析純化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH110∶10∶1)，得到0.36g(88％)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺，其為無(wú)色固體，m.p.140°-141°，MS(ISP)569.2(M+H+)。
實(shí)施例1182-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[2-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基]-異丁酰胺向0.4g(0.71mmol)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(2-甲磺酰基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基)-N-甲基-異丁酰胺在15ml乙腈中的溶液內(nèi)加入0.12g(0.93mmol)N-(2-羥甲基)-嗎啉和1.17g(3.57mmol)Cs2CO3。將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，殘余物在40ml CH2Cl2和40ml H2O之間分配。水層用40ml CH2Cl2提取，干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，過(guò)濾且蒸發(fā)。殘余物通過(guò)層析純化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH110∶10∶1)，得到0.35g(80％)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[2-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基]-異丁酰胺，其為無(wú)色泡沫，MS(ISP)611.1(M+H+)。
實(shí)施例A以常規(guī)方式制備組成如下的片劑mg/片活性物質(zhì) 5乳糖 45玉米淀粉 15微晶纖維素 34硬脂酸鎂 1片重 100實(shí)施例B制備組成如下的膠囊mg/囊活性物質(zhì) 10乳糖 155玉米淀粉 30滑 5膠囊填充重量 200活性物質(zhì)、乳糖和玉米淀粉首先在攪拌器中混合且隨后在粉碎機(jī)中混合。把該混合物放置會(huì)攪拌器，向其中加入滑石并且徹底混合。用機(jī)器該混合物填充在硬明膠膠囊。
實(shí)施例C制備組成如下的栓劑mg/栓活性物質(zhì) 15栓劑基質(zhì) 1285總量 1300
把栓劑基質(zhì)溶化在玻璃或不銹鋼容器內(nèi)，徹底混合且冷卻至45℃。因此，加入微粉化活性物質(zhì)并且攪拌直至其完全分散。將該混合物傾入適當(dāng)大小的栓劑模具，放置冷卻，隨后從模具中取出栓劑并且分別包裝在蠟紙或金屬箔中。
權(quán)利要求
1.通式I的化合物 其中R1是氫或鹵素；R2是氫、鹵素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；R1和R2可以與兩個(gè)碳環(huán)原子一起為-CH＝CH-CH＝CH-；R3是鹵素、三氟甲基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；R4/R4’彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基；R5是低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氨基、苯基、羥基-低級(jí)烷基、氰基-低級(jí)烷基、氨基甲酰基-低級(jí)烷基、吡啶基、嘧啶基；-(CH2)n-哌嗪基，其任選地被一個(gè)或兩個(gè)低級(jí)烷基或被羥基-低級(jí)烷基取代；-(CH2)n-嗎啉基、-(CH2)n-哌啶基、-(CH2)n+1-咪唑基、低級(jí)烷基-硫烷基、低級(jí)烷基-磺?；?、芐基氨基、-NH-(CH2)n+1N(R4”)2、-(CH2)n+1N(R4”)2、-O-(CH2)n+1-嗎啉基、-O-(CH2)n+1-哌啶基或-O-(CH2)n+1N(R4”)2，其中R4”是氫或低級(jí)烷基；和n是0-2；X是-C(O)N(R4”)-或-N(R4”)C(O)-；及其藥學(xué)可接受酸加成鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X是-C(O)N(R4”)-，R4”是甲基和R5是任選的被一個(gè)或兩個(gè)甲基取代的哌嗪基。
3.按照權(quán)利要求2的化合物，其是4-(2-溴-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，(3R，5S)-4-(2-溴-苯基)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，4-(2-溴-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，4-(2-氯-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，(3R，5S)-4-(2-氯-苯基)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，4-(2-氯-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，2-哌嗪-1-基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，4-(2-甲氧基-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，4-(2-甲氧基-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，4-(4-氟-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，4-(2-氟-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-(2-氟-苯基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，4-(4-氟-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，和4-萘-1-基-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺。
4.按照權(quán)利要求1的化合物，其中X是-C(O)N(R4”)-，R4”是甲基和R5是嗎啉基或-O(CH2)2-嗎啉基。
5.按照權(quán)利要求4的化合物，其是4-(2-溴-苯基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，4-(2-氯-苯基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，4-(2-氯-苯基)-2-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，2-嗎啉-4-基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，4-(2-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，和2-嗎啉-4-基-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺。
6.按照權(quán)利要求1的化合物，其中X是-C(O)N(R4”)-，R4”是甲基和R5是-NH(CH2)2N(CH3)2、-O(CH2)2N(CH3)2或-O(CH2)3N(CH3)2。
7.按照權(quán)利要求6的化合物，其是4-(2-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，4-(2-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，4-(2-氯-苯基)-2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，或2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺。
8.按照權(quán)利要求1的化合物，其中X是-N(R4”)C(O)-，R4”是甲基和R5是嗎啉基或哌嗪基，其被低級(jí)烷基取代。
9.按照權(quán)利要求8的化合物，其是2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基]-異丁酰胺，和2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-嗎啉-4-基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基)-異丁酰胺。
10.一種藥物，其中含有一種或多種權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)中所述的化合物和藥學(xué)可接受的賦形劑。
11.按照權(quán)利要求10所述的藥物，其用于涉及NK-1受體拮抗劑的疾病治療中。
12.一種制備如權(quán)利要求1定義的式I的化合物的方法，該方法包括a)下式II的化合物 與下式III的化合物反應(yīng) 形成下式I-1的化合物 其中R1-R5和n具有權(quán)利要求1中所述的意義；或b)下式IV的化合物 與下式V的化合物反應(yīng) 得到下式I-2的化合物 其中R1-R5和n具有權(quán)利要求1中所述的意義，或c)在上述定義中修飾一個(gè)或多個(gè)取代基R1-R5，并且如果需要，將所得的化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)可接受酸加成鹽。
13.按照權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物，其或者通過(guò)權(quán)利要求12所述的方法制備或通過(guò)等同方法制備。
14.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)中的式I的化合物在疾病的治療中的應(yīng)用。
15.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的式I的化合物在制備用于涉及NK-1受體的疾病的治療的藥物中的應(yīng)用，該藥物含有一種或多種式I的化合物。
16.本發(fā)明如上文所述。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物,其中R
文檔編號(hào)A61P37/08GK1353697SQ00808275
公開(kāi)日2002年6月12日 申請(qǐng)日期2000年5月24日 優(yōu)先權(quán)日1999年5月31日
發(fā)明者M·博伊斯, G·加利, T·戈德?tīng)? T·霍夫曼, W·亨克勒, P·施尼德, H·斯塔德勒 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司