專利名稱：結(jié)晶性氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷－3－胺檸檬酸鹽的多晶型物及其藥物組合物的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及無水(2S，3S)-N-(甲氧基-5-叔丁基苯基甲基-2-二苯甲基-1-偶氮雙環(huán)[2，2，2]辛烷-3-胺檸檬酸鹽單水合物，其單晶的多晶型物形式A，以及含有它們的藥物組合物。本發(fā)明也涉及用于治療哺乳動物包括人嘔吐的CNS活性NK-1受體拮抗劑。這里定義的治療指預防和治療。 被引入作為參考文獻的美國專利5,393,762和美國流水號08/816,016描述了藥物組合物和使用NK-1受體拮抗劑治療嘔吐。檸檬酸鹽單水合物的穩(wěn)定性比其它鹽形式的穩(wěn)定性有明顯的提高，例如苯甲酸鹽甚至在5℃都是不穩(wěn)定的。甲磺酸鹽形式容易潮解。
發(fā)明概要本發(fā)明涉及(2S，3S)-N-(甲氧基-5-叔丁基苯基甲基-2-二苯甲基-1-偶氮雙環(huán)[2，2，2]辛烷-3-胺的檸檬酸鹽單水合物。在本發(fā)明的一個具體方案中，該檸檬酸鹽單水合物是穩(wěn)定的非吸濕單晶形式。該晶體常態(tài)為片狀，其特征為具有如下給出的X-射線粉末衍射花樣檸檬酸鹽單水合物
該結(jié)晶性檸檬酸鹽單水合物是非吸濕的，其特征為在大約116℃丟失水分(揮發(fā))以及在大約152.7℃開始熔化。無水檸檬酸鹽在水中轉(zhuǎn)變?yōu)閱嗡衔铩?br> 具有CNS活性NK-1受體拮抗劑活性的藥物組合物包含治療嘔吐有效量的多晶型物形式A和藥學上可接受的載體。一種治療嘔吐的方法包含給需要治療的對象服用止吐有效量的該化合物的多晶型物。
一種制備(2S，3S)-N-(甲氧基-5-叔丁基苯基甲基-2-二苯甲基-1-偶氮雙環(huán)[2，2，2]辛烷-3-胺檸檬酸鹽單水合物多晶型物形式A的方法包含將檸檬酸加入游離堿的丙酮溶液中。固體溶解約兩個小時。過濾澄清溶液并攪拌過夜。加入過濾的異丙醚，隨后加入過濾的水。在環(huán)境溫度攪拌所得混合物直到結(jié)晶開始，并?；s16小時。過濾收集白色結(jié)晶并使用氮氣吹掃在大約45℃真空干燥約24小時。
發(fā)明的詳細描述制備結(jié)晶性檸檬酸鹽單水合物多晶型物形式A的方法包含在785gm游離堿的7.85升丙酮溶液中加入353.9gm，1.1當量檸檬酸(無水，99.5+％)。將固體溶解大約2小時后，過濾澄清溶液，攪拌過夜，加入7.85升過濾的異丙醚，然后加入334毫升過濾的水。在環(huán)境溫度攪拌所得混合物直到結(jié)晶開始，并另外?；?6小時。通過過濾收集形成的白色結(jié)晶鹽并使用氮氣吹掃在45℃真空下干燥24小時，得到992gm產(chǎn)物(產(chǎn)率89.9％)。通過PLM、X射線粉末衍射、質(zhì)子NMR，KarlFisher、DSC以及元素分析鑒定所得檸檬酸鹽單水合物的多晶型形式。X射線粉末衍射和PLM顯示它是結(jié)晶。遇到的晶體常態(tài)為片狀。X射線粉末衍射觀察到的最強的反射，d間距為13.280，7.702，7.446，6.337，5.332，5.057，和4.398。該結(jié)晶在116℃顯示水分丟失(揮發(fā))，在152.7℃開始熔化并伴有分解。吸濕性測量證明在90％RH時吸收有2.52％wt./wt.的水。Karl Fisher分析顯示存在2.7％的水(理論值2.66％)，證實合成了單水合物。元素分析證實了合成鹽的純凈。
在水中將無水檸檬酸鹽制漿得到結(jié)晶性單水合物，其在干燥條件例如45℃的真空下不丟失它的水份。
檸檬酸鹽單水合物的藥物組合物的有效劑量取決于給藥途徑、指征、待治療的病癥及其它因素例如治療對象的年齡和體重。在下列劑量范圍中，術(shù)語“mg A”指單水合物的毫克數(shù)。推薦的口服劑量范圍是5-300mgA/天，優(yōu)選40-200mgA/天，更優(yōu)選40-80mgA/天，可以是單劑量或分劑量。以口服劑型例如藥丸或藥片經(jīng)口服給藥的推薦劑量范圍是2.5mgA/天到160mgA/天，優(yōu)選5-80mgA/天。它也可經(jīng)靜脈內(nèi)給藥。
下列實施例說明本發(fā)明方法和化合物。然而應該理解，本發(fā)明不局限于具體的實施例。
實施例1結(jié)晶性檸檬酸鹽單水合物的制備在環(huán)境條件下，將47克游離堿懸浮在470毫升異丙醚中。在室溫下，向所得稀的白色漿狀物中加入21.42克無水檸檬酸。然后通過在150毫升水中懸浮18小時將漿狀物轉(zhuǎn)化為單水合物。過濾漿狀物得到白色結(jié)晶固體。得到X射線構(gòu)型結(jié)果，證實該化合物是檸檬酸鹽單水合物。
權(quán)利要求
1.具有下式的(2S，3S)-N-(甲氧基-5-叔丁基苯基甲基-2-二苯甲基-1-偶氮雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺檸檬酸鹽的晶形
其中所述晶形為顯示如下X-射線粉末衍射花樣的穩(wěn)定的多晶型物形式A
2.權(quán)利要求1所述的檸檬酸鹽單水合物多晶型物的形式，其中它的晶體常態(tài)為片狀。
3.權(quán)利要求1所述的檸檬酸鹽單水合物多晶型物的形式，其中檸檬酸鹽單水合物是非吸濕性的。
4.權(quán)利要求1所述的檸檬酸鹽單水合物多晶型物的形式，其中在大約116℃發(fā)生揮發(fā)。
5.權(quán)利要求1所述的檸檬酸鹽單水合物多晶型物，其中在大約在152.7℃開始熔化。
6.具有CNS活性NK-1受體拮抗劑活性的藥物組合物，其包含治療嘔吐有效量的權(quán)利要求1所述的多晶型物的形式和藥學上可接受的載體。
7.治療嘔吐的方法，其包含給需要治療的對象服用止吐有效量的上述權(quán)利要求1所述的多晶型物形式A。
8.制備(2S，3S)-N-(甲氧基-5-叔丁基苯基甲基-2-二苯甲基-1-偶氮雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺檸檬酸鹽單水合物結(jié)晶性多晶型物形式的方法，其包含向游離堿的丙酮溶液中加入檸檬酸；將該固體溶解約2小時；過濾并攪拌該澄清溶液過夜；加入過濾的異丙醚，然后加入過濾的水；在環(huán)境溫度攪拌所得混合物直到結(jié)晶開始，并粒化約16小時；過濾收集形成的白色結(jié)晶鹽并使用氮氣吹掃使之在大約45℃真空干燥大約24小時。
9.權(quán)利要求8所述的方法，其中在環(huán)境條件下進行大約1.5到72小時制漿，粒化在異丙醚、異丙醇和水中進行。
10.權(quán)利要求8所述的方法，其中檸檬酸是含量大于99.5％的無水檸檬酸。
全文摘要
(2S,3S)－N－(甲氧基－5－叔丁基苯基甲基－2－二苯甲基－1－偶氮雙環(huán)[2,2,2]辛烷－3－胺檸檬酸鹽(檸檬酸鹽單水合物)的單晶性多晶型物形式及其藥物組合物。檸檬酸鹽單水合物的多晶型物形式的藥物組合物用于治療嘔吐的制劑具有很好的穩(wěn)定性。該藥物組合物給藥后立即釋放,其可為口服劑型,優(yōu)選片劑或膠囊,或可通過靜脈內(nèi)給藥。
文檔編號A61K31/439GK1353711SQ00808278
公開日2002年6月12日 申請日期2000年5月18日 優(yōu)先權(quán)日1999年6月1日
發(fā)明者M·J·卡斯塔爾迪, G·J·奎里奇, L·T·溫特 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司