專利名稱：口服用藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-[3-[p-(羧基脒基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-1-哌嗪乙酸1-乙酯甲酯或其藥用鹽的穩(wěn)定的口服用藥物組合物及其制造方法。此外，本發(fā)明還涉及使含有4-[3-[p-(羧基脒基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-1-哌嗪乙酸1-乙酯甲酯或其藥用鹽的藥物組合物穩(wěn)定化的方法。
背景技術(shù)：
日本特許公開公報(bào)1996年第301857號(hào)公報(bào)(對(duì)應(yīng)于歐洲專利第741133號(hào))報(bào)告說，一系列的脒基衍生物可抑制整聯(lián)蛋白受體與配體之間的相互反應(yīng)，尤其可抑制纖維蛋白原、粘連蛋白和von Willebrand因子與血小板的纖維蛋白原受體(糖蛋白IIb/IIIa)的結(jié)合，并可抑制粘著蛋白(如玻連蛋白、膠原和海帶氨酸等)與各種細(xì)胞種表面上的相應(yīng)受體的結(jié)合，尤其可抑制血小板凝血酶的表達(dá)，從而可用來治療血栓癥、中風(fēng)、心肌梗塞、狹心癥、溶骨性疾病(尤其是骨質(zhì)疏松)、血管形成后的復(fù)發(fā)性狹窄癥、虛血疾病、炎癥、動(dòng)脈硬化癥和急性腎衰竭。尤其是4-[3-[p-(羧基脒基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-1-哌嗪乙酸1-乙酯甲酯或其藥用鹽(以下稱“化合物A”)、特別是作為其光學(xué)異構(gòu)體的5R體(一般名甘托非邦(Gantofiban)。以下稱“甘托非邦”)、尤其是該5R體的檸檬酸鹽(檸檬酸甘托非邦)具有良好的活性，目前正在研究開發(fā)，有望成為藥品。
但是，上述公報(bào)并未揭示或提示含有檸檬酸甘托非邦的化合物A具有難以制成穩(wěn)定的口服用制劑的性質(zhì)及其口服用制劑的穩(wěn)定化。 或其藥用鹽(化合物A) 甘托非邦(Gantofiban)發(fā)明的揭示本發(fā)明者的目的是提供一種以化合物A(尤其是檸檬酸甘托非邦)為活性成分的藥品。本發(fā)明者設(shè)計(jì)了口服用藥劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然檸檬酸甘托非邦自身是穩(wěn)定的，但在制劑時(shí)，檸檬酸甘托非邦會(huì)漸漸分解。對(duì)其原因進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，檸檬酸甘托非邦與制成口服用制劑時(shí)通常添加的賦形劑、粘合劑和崩解劑(尤其是乳糖、D-甘露糖醇、微晶纖維素、玉米淀粉、磷酸氫鈣、輕質(zhì)無水硅酸、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等)配伍時(shí)會(huì)發(fā)生變化，漸漸分解。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種含有化合物A(尤其是甘托非邦，更好的是檸檬酸甘托非邦)的穩(wěn)定的口服用藥劑。本發(fā)明的目的還在于提供一種制造含有化合物A(尤其是甘托非邦，更好的是檸檬酸甘托非邦)的穩(wěn)定的口服用藥劑的方法。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種使含有化合物A(尤其是甘托非邦，更好的是檸檬酸甘托非邦)的藥物組合物穩(wěn)定化的方法。
鑒于上述實(shí)際情況，本發(fā)明者對(duì)含有化合物A的藥物組合物的穩(wěn)定化進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通常，用油性基劑包覆藥物時(shí)，由于油性基劑是疏水性的，因此，難以被水濕潤(rùn)，藥物的釋放變慢，但在化合物A中摻入油性基劑后，很意外地，油性基劑不影響藥物的快速釋放，從而能夠得到穩(wěn)定的藥物組合物。本發(fā)明者在此發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及4-[3-[p-(羧基脒基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-1-哌嗪乙酸1-乙酯甲酯或其藥用鹽的穩(wěn)定的口服用藥物組合物及其制造方法。此外，本發(fā)明還涉及含有4-[3-[p-(羧基脒基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-1-哌嗪乙酸1-乙酯甲酯或其藥用鹽和油性基劑的口服用藥物組合物，尤其涉及油性基劑選自高級(jí)飽和脂肪酸、脂肪酸與醇的酯、高級(jí)醇、磷脂、甾醇或其酯和烴中的一種或多種的上述口服用藥物組合物。在上述口服用藥物組合物中，油性基劑較好地選自高級(jí)飽和脂肪酸、脂肪酸與醇的酯、高級(jí)醇中的一種或多種，更好的是，化合物A為5R型甘托非邦(尤其是其檸檬酸鹽)，此外，相對(duì)于化合物A1重量份，油性基劑為0.001-1000重量份，另外，化合物A被油性基劑包覆。本發(fā)明還涉及在化合物A中摻入油性基劑的口服用藥物組合物的制造方法，特別是用油性基劑包覆化合物A的口服用藥物組合物的方法，尤其是油性基劑選自高級(jí)飽和脂肪酸、脂肪酸與醇的酯、高級(jí)醇、磷脂、甾醇或其酯和烴中的一種或多種的上述口服用藥物組合物的制造方法。在上述制造方法中，化合物A最好為5R型甘托非邦，尤其是其檸檬酸鹽。另外，本發(fā)明還涉及在化合物A中摻入油性基劑、使含有化合物A的藥物組合物穩(wěn)定化的方法，特別是用油性基劑包覆化合物A、使含有化合物A的藥物組合物穩(wěn)定化的方法，尤其是油性基劑選自高級(jí)飽和脂肪酸、脂肪酸與醇的酯、高級(jí)醇、磷脂、甾醇或其酯和烴中的一種或多種的上述口服用藥物組合物的制造方法。在上述方法中，化合物A最好為5R型甘托非邦，尤其是其檸檬酸鹽。
本發(fā)明中使用的化合物A包括其藥用鹽，通常，由化合物與藥用無機(jī)酸或有機(jī)酸形成。用于形成上述鹽的無機(jī)酸的例子有硫酸、硝酸、鹽酸、氫鹵酸(如鹽酸、氫溴酸等)、磷酸(如正磷酸等)、氨基磺酸等，有機(jī)酸的例子有脂肪族、脂環(huán)族、芳香族-脂肪族、芳香族或雜環(huán)狀一元羧酸或它們的聚羧酸、磺酸或硫酸等。這些有機(jī)酸的更具體的例子有甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸、乙磺酸、乙烷二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、萘單磺酸、萘二磺酸、月桂基硫酸等。
本發(fā)明中使用的油性基劑只要是通常制藥學(xué)上可接受的即可，無特別限定，例如，可以是脂肪酸與醇的酯、油脂、蠟、高級(jí)飽和脂肪酸、高級(jí)醇、磷脂、甾醇或其脂、烴等。本發(fā)明中使用的油性基劑以在常溫下不熔融或不溶解而在加熱時(shí)熔融的為佳。
脂肪酸與醇的脂是指下面分別列舉的脂肪酸與醇的脂。脂肪酸例如可以是一元羧酸，也可以是二元羧酸，具體地說，二元羧酸的例子有草酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、馬來酸、富馬酸、鄰苯二甲酸、間苯二甲酸、對(duì)苯二甲酸、癸二酸等。此外，一元羧酸的例子有乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一酸、十二酸、十三酸、肉豆蔻酸、十五酸、棕櫚酸、十七酸、硬脂酸、十九酸、花生酸、二十酸、二十二酸、二十三酸、二十四酸等直鏈飽和脂肪酸；10-十一碳烯酸、11-十二碳烯酸、12-十三碳烯酸、反-2-十四碳烯酸、肉豆蔻腦酸、反-9-十四碳烯酸、10-十五碳烯酸、反-2-十六碳烯酸、棕櫚油酸、反棕櫚油酸(palmitoelaidic acid)、10-十七碳烯酸、反-10-十七碳烯酸、反-10-十七碳烯酸、反-2-十八碳烯酸、巖芹酸、反巖芹酸(petroelaidic acid)、油酸、反油酸、順花生油酸、反花生油酸、α-亞油酸、反亞油酸、γ-亞麻酸、α-亞麻酸、7-十九碳烯酸、10-十九碳烯酸、反-10-十九碳烯酸、10，13-十九碳二烯酸、反-10，反-13-十九碳二烯酸、5-二十碳烯酸、8-二十碳烯酸、11-碳烯酸、反-11-二十碳烯酸、11，14-二十碳烯酸、8，11-二十碳烯酸、meed acid、高-γ-亞麻酸、11，14，17-二十碳三烯酸、5，8，11-二十碳三烯酸、二十碳四烯酸、5，8，11，14，17-二十碳五烯酸(EPA)、12-二十一碳烯酸、芥酸、巴西烯酸、13，16-二十二碳二烯酸、13，16，19-二十二碳三烯酸、7，10，13，16-二十二碳四烯酸、7，10，13，16，19-二十二碳五烯酸、7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸(DHA)、14-二十三碳烯酸、反-14-二十三碳烯酸和15-二十四碳烯酸等直鏈不飽和脂肪酸；異月桂酸、11-甲基月桂酸、異肉豆蔻酸、13-甲基十四酸、異棕櫚酸、15-甲基十六酸、異硬脂酸、17-甲基十八酸、異花生酸、19-甲基二十酸、9-甲基十一酸、10-甲基十二酸、11-甲基十三酸、12-甲基十四酸、13-甲基十五酸、14-甲基十六酸、15-甲基十七酸和16-甲基十八酸等支鏈脂肪酸；β-羥基丁酸、γ-羥基丁酸、3-羥基壬酸、2-羥基癸酸、2-羥基月桂酸、2-羥基十四酸、3-羥基肉豆蔻酸、2-羥基十六酸、2-羥基十八酸、12-羥基硬脂酸、2-羥基二十酸、2-羥基二十二酸、蓖麻油酸和反蓖麻油酸等羥基脂肪酸；等等。
脂肪酸與醇的酯中的醇的例子有甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、正戊醇、正己醇、正庚醇、正辛醇、正癸醇、正月桂醇、正肉豆蔻醇、正十六醇、正十八醇、異丙醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁醇、異戊醇、叔戊醇等直鏈或支鏈的伯醇；乙二醇、丙二醇、1，3-丙二醇等仲醇；丙三醇等叔醇；等等。
這些脂肪酸與醇的酯只要是由上述脂肪酸與醇形成的即可，可以是天然的，也可以是化學(xué)合成的。當(dāng)為天然產(chǎn)物時(shí)，可以如油脂、蠟等那樣，在一種或多種脂肪酸與醇的酯中混雜有脂肪酸和烴等其它成分。
油脂的例子有豆油、橄欖油、菜籽油、薄荷油、麻油、蓖麻油、山茶油、麥胚芽油、茴香油、玉米油、向日葵油、棉籽油、椰子油、花生油等以及它們的氫化油等。其中，以氫化蓖麻油、氫化菜籽油等氫化油為佳。蠟的例子有巴西棕櫚蠟、鯨蠟、蜂蠟、白蠟等。高級(jí)飽和脂肪酸的例子有辛酸、癸酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、山萮酸等。高級(jí)醇的例子有鯨蠟醇、硬脂醇等。磷脂的例子有氫化卵磷脂等。甾醇或其脂的例子有膽固醇、α-膽甾烷、β-膽甾烷醇、表糞烷醇、鏈甾醇、巖藻甾醇、羊毛甾醇、麥角甾醇、β-谷甾醇等。烴的例子有石蠟、微晶蠟等。
本發(fā)明中使用的油性基劑可以是一種，也可以是二種以上的組合。其中，以高級(jí)飽和脂肪酸、脂肪酸與醇的酯、高級(jí)醇為佳。
本發(fā)明的藥物組合物是使化合物A(特別是甘托非邦，更好的是檸檬酸甘托非邦)在制藥學(xué)上穩(wěn)定化了的口服用藥物組合物。該藥物組合物例如可用于以粉劑、顆粒劑、片劑等固體形態(tài)給藥。這些固體形態(tài)可用公知的方法制造。例如，可用以下方法制造。在室溫(5-30℃)使用液體的或半固體的油性基劑時(shí)，在油性基劑中加入化合物A，通過攪拌等方法加以分散，制成組合物。在室溫(5-30℃)使用固體的油性基劑時(shí)，用公知的方法，例如，將油性基劑加熱至熔點(diǎn)以上的溫度，使其成為液體，用使化合物A溶解或攪拌等方法進(jìn)行分散后，冷卻、固化，制成組合物。此外，固化時(shí)，視需要，也可成形成粒子狀或丸狀。成形方法可使用公知的方法。例如，制成粒子時(shí)，最好制成粒徑約為0.1-1000μm的球狀微粒。成形方法可以是公知的方法。例如，將上述化合物A溶解或分散在油性基劑中的油液以微小油滴快速冷卻、固化的噴霧冷卻的方法；將化合物A和油性基劑溶解或分散在溶劑中的混合物噴霧干燥的方法；將化合物A溶解或分散在油性基劑中的混合物分散在水相中的方法；和噴霧冷凝的方法等。此時(shí)，為了避免粒子之間凝集，可視需要，將含有例如分散劑(例如，吐溫80、羧甲基纖維素、聚乙烯醇等)等的水溶液作為水相。
本發(fā)明中使用的油性基劑的添加量可根據(jù)組合物中的油性基劑和化合物A的物理化學(xué)性質(zhì)(例如，溶解性、分散性等)、化合物A的有效用量或劑型而適當(dāng)選擇。該添加量只要是制藥學(xué)上通常許可的且可使化合物A穩(wěn)定化的量即可，無特別限制。但通常相對(duì)于化合物A1重量份，為0.001-1000重量份，較好地為0.01-100重量份，更好地為0.1-10重量份。此外，視需要，還可使用例如保存劑(例如，芐醇、乙醇、氯芐扎銨、苯酚、氯丁醇等)、抗氧化劑(例如，丁基羥基茴香醚、沒食子酸丙酯、棕櫚酸抗壞血酸酯、α-生育酚、DHT等)、增粘劑(例如，卵磷脂、羥丙基纖維素、硬脂酸鋁等)等。
在本發(fā)明的口服用藥物組合物的制造中，為了控制主藥的釋放和制成制劑，可添加在制造口服用藥劑時(shí)通常使用的添加劑。所述添加量的例子有賦形劑(例如，玉米淀粉、滑石粉、結(jié)晶纖維素、粉狀糖、硬脂酸鎂、甘露糖醇、輕質(zhì)無水硅酸、碳酸鎂、碳酸鈣、L-半胱氨酸等)、粘合劑(例如，淀粉、蔗糖、明膠、阿拉伯膠粉末、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、支鏈淀粉、葡聚糖等)、崩解劑(例如，羧甲基纖維素鈣、低取代的羥丙基纖維素等)、陰離子型表面活性劑(例如，烷基硫酸鈉等)、非離子型表面活性劑(例如，聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物等)、抗酸劑和粘膜保護(hù)劑(例如，氫氧化鎂、氧化鎂、氫氧化鋁、硫酸鋁、偏硅酸鋁酸鎂、硅酸鋁酸鎂、硫糖鋁等)、環(huán)糊精及其羧酸(例如，麥芽糖基-β-環(huán)糊精、麥芽糖基-β-環(huán)糊精羧酸等)、著色劑、矯味劑、吸附劑、防腐劑、濕潤(rùn)劑、抗靜電劑、崩解延長(zhǎng)劑等。這些添加劑的添加量可根據(jù)主藥的穩(wěn)定性和吸收性，在不影響油性基劑的添加效果的范圍內(nèi)適當(dāng)選擇。
將本發(fā)明的口服用藥物組合物制成粉末狀劑型時(shí)，也可由固體形態(tài)的藥物組合物加以制造。即，制造粉末狀劑型時(shí)，可將上述固體形態(tài)的藥物組合物與上述添加劑均勻混合或用水等合適溶劑造粒。造粒時(shí)，可使用轉(zhuǎn)動(dòng)造粒機(jī)、攪拌造粒機(jī)、流動(dòng)造粒機(jī)、離心轉(zhuǎn)動(dòng)造粒機(jī)、轉(zhuǎn)動(dòng)流動(dòng)造粒機(jī)等一般的造粒機(jī)、滾動(dòng)壓片機(jī)等加壓造粒機(jī)或轉(zhuǎn)動(dòng)壓密型機(jī)械。此外，混合時(shí)，可使用上述造粒機(jī)，也可使用一般的混合機(jī)，例如，可使用轉(zhuǎn)筒型、雙圓錐型、V型、帶式、螺旋式混合機(jī)等。將這樣得到的混合粉末或造粒用粉末充填入膠囊中，可制造硬膠囊。此時(shí)，一般可使用內(nèi)容積約為0.13-1.37mL的明膠硬膠囊，用盤式、壓縮式或Auger式充填機(jī)充填。此外，將所得混合粉末或造粒用粉末壓片，可將本發(fā)明的藥物組合物制成片劑。片劑的形狀、大小等可適當(dāng)選擇，例如，可制成橢圓形的、足球形的、心形的，等等，也可刻上刻痕。所用的壓片機(jī)可以是偏心型的，也可以是旋轉(zhuǎn)型的。
本發(fā)明的藥物組合物可用腸溶性包衣劑包覆，制成腸溶性制劑。腸溶性包衣劑是指在酸性區(qū)域基本上不溶但在弱酸性至堿性區(qū)域至少部分可溶的腸溶性聚合物。這里，酸性區(qū)域是指pH約為0.5-4.5，較好地約為1.0-2.0，弱酸性至堿性區(qū)域是指pH約為5.0-9.0，較好地約為6.0-7.5。具體例子有乙酸鄰苯二甲酸纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸丁二酸羥丙基甲酯(信越化學(xué)(株))、甲基丙烯酸共聚物(Rhm GmbH公司產(chǎn)品，商品名Eudragit L-30D-55、L100-55、L100、S100等)等。這些聚合物直接作為腸溶性制劑使用，在穩(wěn)定性等方面仍然是有效的。
包覆時(shí)，可采用常用方法，例如，盤式涂布法、流涂法、轉(zhuǎn)涂法等。當(dāng)包衣劑為含有水或有機(jī)溶劑的溶液或分散液時(shí)，也可采用噴涂法。對(duì)制造包衣劑時(shí)的水和有機(jī)溶劑的使用比例無特別限制，可以任意比例使用。對(duì)有機(jī)溶劑的種類無特別限制，例如，可以是醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇等)、酮(例如，丙酮等)、鹵代烴(例如，氯仿、二氯甲烷等)。此外，將本發(fā)明的藥物組合物充填入用上述腸溶性包衣劑包覆過的膠囊、作為腸溶性膠囊使用，在穩(wěn)定性等方面也是有效的。膠囊例如可以是明膠膠囊等。
本發(fā)明的藥物組合物可在保持化合物A的優(yōu)異的藥理作用的同時(shí)安全地給藥于哺乳動(dòng)物(例如，小鼠、大鼠、倉鼠、兔子、貓、狗、牛、馬、羊、猴、人等)。更具體地說，本發(fā)明中使用的化合物A可抑制整聯(lián)蛋白受體與配體之間的相互反應(yīng)、尤其可抑制纖維蛋白原、粘連蛋白和von Willebrand因子與血小板的纖維蛋白原受體(糖蛋白IIb/IIIa)的結(jié)合，并可抑制粘著蛋白(如玻連蛋白、膠原和海帶氨酸等)與各種細(xì)胞種表面上的相應(yīng)受體的結(jié)合，尤其可抑制血小板凝血酶的表達(dá)，從而可用來治療血栓癥、中風(fēng)、心肌梗塞、狹心癥、溶骨性疾病(尤其是骨質(zhì)疏松)、血管形成后的復(fù)發(fā)性狹窄癥、虛血疾病、炎癥、動(dòng)脈硬化癥和急性腎衰竭，特別是可用作血小板凝集抑制劑。此外，本發(fā)明的藥物組合物可含有化合物A以外的其它藥物成分作為活性成分，只要能達(dá)到本發(fā)明的目的，對(duì)這些成分無特別限定，可適當(dāng)?shù)匾院线m比例使用。
在本發(fā)明的藥物組合物中，由不配伍性引起的穩(wěn)定性的下降不僅可在保管或貯藏過程中進(jìn)行抑制或防止，而且，可抑制制劑過程中化合物A的藥理活性的下降。因此，本發(fā)明的制劑中的化合物A在通常的保管期間，其活性得到充分保持，從而可期待其具有更確切的療效。
本發(fā)明的最佳實(shí)施方式下面結(jié)合實(shí)施例、比較例對(duì)本發(fā)明作更具體的說明，但本發(fā)明不限于這些實(shí)例。實(shí)施例1將檸檬酸甘托非邦1重量份、氫化油(K3Wax，川研精細(xì)化學(xué)株式會(huì)社產(chǎn)品)5重量份用研缽混合后，用32目篩過篩，再添加部分α化的淀粉(PCS，旭化成工業(yè)株式會(huì)社產(chǎn)品)94重量份，混合后，用32目篩過篩，得到散劑。
表1

<結(jié)果和考察>
在對(duì)照制劑中，觀察到殘存率的下降，而本發(fā)明的制劑(散劑)未見殘存率下降。這被認(rèn)為是由于檸檬酸甘托非邦被硬脂醇(油性基劑)包覆從而抑制了與會(huì)導(dǎo)致不配伍性的D-甘露糖醇的接觸的緣故。
表2

<結(jié)果和考察>
在對(duì)照制劑中，觀察到顯著的殘存率下降，而在本發(fā)明的制劑(片劑)中，與對(duì)照制劑相比，殘存率的下降得到抑制。這被認(rèn)為是由于檸檬酸甘托非邦被硬脂酸(油性基劑)包覆使得檸檬酸甘托非邦與賦形劑的接觸面積減少的緣故。
產(chǎn)業(yè)上應(yīng)用的可能性根據(jù)本發(fā)明，將具有GPIIb/IIIa受體拮抗作用的4-[3-[p-(羧基脒基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-1-哌嗪乙酸1-乙酯甲酯或其藥用鹽與油性基劑混合或用油性基劑包覆，可制造穩(wěn)定的藥物組合物，從而可提供可更長(zhǎng)期保存的藥物組合物。
權(quán)利要求
1.一種口服用藥物組合物，它包含4-[3-[p-(羧基脒基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-1-哌嗪乙酸1-乙酯甲酯或其藥用鹽和油性基劑。
2.如權(quán)利要求1所述的口服用藥物組合物，其中，油性基劑選自高級(jí)飽和脂肪酸、脂肪酸與醇的酯、高級(jí)醇、磷脂、甾醇或其酯和烴中的一種或多種。
3.如權(quán)利要求1所述的口服用藥物組合物，其中，油性基劑選自高級(jí)飽和脂肪酸、脂肪酸與醇的酯、高級(jí)醇中的一種或多種。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的口服用藥物組合物，其中，相對(duì)于權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽1重量份，油性基劑的含量為0.001-1000重量份。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的口服用藥物組合物，其中，權(quán)利要求1的化合物為5R型。
6.如權(quán)利要求5所述的口服用藥物組合物，其中，權(quán)利要求1的化合物為5R型的檸檬酸鹽。
7.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的口服用藥物組合物，其中，權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽被油性基劑包覆。
8.口服用藥物組合物的制造方法，其中，在權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽中摻入油性基劑。
9.如權(quán)利要求8所述的口服用藥物組合物的制造方法，其中，用油性基劑包覆權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽。
10.如權(quán)利要求8或9所述的口服用藥物組合物的制造方法，其中，油性基劑選自高級(jí)飽和脂肪酸、脂肪酸與醇的酯、高級(jí)醇、磷脂、甾醇或其酯和烴中的一種或多種。
11.如權(quán)利要求8-10中任一項(xiàng)所述的口服用藥物組合物的制造方法，其中，權(quán)利要求1的化合物為5R型。
12.如權(quán)利要求11所述的口服用藥物組合物的制造方法，其中，權(quán)利要求1的化合物為5R型的檸檬酸鹽。
13.使藥物組合物穩(wěn)定化的方法，其中，在權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽中摻入油性基劑。
14.如權(quán)利要求13所述的使藥物組合物穩(wěn)定化的方法，其中，用油性基劑包覆權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽。
15.如權(quán)利要求13或14所述的使藥物組合物穩(wěn)定化的方法，其中，油性基劑選自高級(jí)飽和脂肪酸、脂肪酸與醇的酯、高級(jí)醇、磷脂、甾醇或其酯和烴中的一種或多種。
16.如權(quán)利要求13-15中任一項(xiàng)所述的使藥物組合物穩(wěn)定化的方法，其中，權(quán)利要求1的化合物為5R型。
17.如權(quán)利要求16所述的使藥物組合物穩(wěn)定化的方法，，其中，權(quán)利要求1的化合物為5R型的檸檬酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供含有4－[3－[p－(羧基脒基)苯基]－2－氧代－5－噁唑烷基]甲基]－1－哌嗪乙酸1－乙酯甲酯或其藥用鹽和油性基劑的穩(wěn)定化了的口服用藥物組合物及其制造方法。本發(fā)明還提供由于在4－[3－[p－(羧基脒基)苯基]－2－氧代－5－噁唑烷基]甲基]－1－哌嗪乙酸1－乙酯甲酯或其藥用鹽中摻入油性基劑而得到穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物的制造方法。此外,本發(fā)明還提供使藥物組合物穩(wěn)定化的方法,在該方法中,在4－[3－[p－(羧基脒基)苯基]－2－氧代－5－噁唑烷基]甲基]－1－哌嗪乙酸1－乙酯甲酯或其藥用鹽中摻入油性基劑。
文檔編號(hào)A61K47/14GK1353610SQ00808329
公開日2002年6月12日 申請(qǐng)日期2000年6月16日 優(yōu)先權(quán)日1999年6月18日
發(fā)明者伊藤彰, 杉浦弘, 山崎繁 申請(qǐng)人:山之內(nèi)制藥株式會(huì)社, 默克專利有限公司