專利名稱：金剛烷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及金剛烷衍生物、制備它們的方法、含有它們的藥用組合物、制備所述藥用組合物的方法和它們?cè)谥委熤械挠猛尽?br> 在本領(lǐng)域，例如從WO 95/04720中得知金剛烷衍生物用作胃泌素和縮膽囊素受體配體，從化學(xué)文摘(1977)，第86卷，第13期(8689560d)中得知金剛烷衍生物用作鎮(zhèn)痛藥和從US-A-3 464 998中得知其用作抗生素。
為配體-控制的離子通道的P2X7受體(以前稱為P2Z受體)存在于許多細(xì)胞類型中，已知它們主要涉及炎癥/免疫過(guò)程，特別涉及巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞和淋巴細(xì)胞(T和B)。通過(guò)細(xì)胞外核苷酸特別是腺苷三磷酸的P2X7受體的激活導(dǎo)致白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)的釋放和巨大細(xì)胞形成(巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞)，脫粒(肥大細(xì)胞)和增殖(T細(xì)胞)，細(xì)胞程序死亡和L-選擇蛋白釋放(淋巴細(xì)胞)。P2X7受體也位于抗原呈遞細(xì)胞(APC)、角質(zhì)細(xì)胞、唾液腺泡細(xì)胞(腮腺細(xì)胞)、肝細(xì)胞和腎小球系膜細(xì)胞上。
希望使化合物作為P2X7受體拮抗劑有效，用于炎癥、免疫或心血管疾病治療中，在所述疾病的病因中P2X7受體可以起作用。
因此根據(jù)本發(fā)明，提供以下通式的化合物 其中m代表1、2或3，優(yōu)選1或2；每一個(gè)R1獨(dú)立代表氫或鹵素(例如氟、氯、溴或磺)原子，優(yōu)選氫原子；A代表C(O)NH或優(yōu)選NHC(O)；Ar代表基團(tuán) X代表鍵、氧原子或基團(tuán)CO、(CH2)1-6、CH＝、(CH2)1-6O、O(CH2)1-6、O(CH2)2-6O、O(CH2)2-3O(CH2)1-3、CR’(OH)、(CH2)1-3O(CH2)1-3、(CH2)1-3O(CH2)2-3O、NR5、(CH2)1-6NR5、NR5(CH2)1-6、(CH2)1-3NR5(CH2)1-3、O(CH2)2-6NR5、O(CH2)2-3NR5(CH2)1-3、(CH2)1-3NR5(CH2)2-3O、NR5(CH2)2-6O、NR5(CH2)2-3O(CH2)1-3、CONR5、NR5CO、S(O)n、S(O)nCH2、CH2S(O)n、SO2NR5或NR5SO2；n是0、1或2；R’代表氫原子或C1-C6烷基、優(yōu)選甲基；R2和R3之一代表鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基或選自以下的基團(tuán)(i)由至少一個(gè)C3-C6環(huán)烷基任選取代的C1-C6烷基，(ii)C3-C8環(huán)烷基，(iii)由至少一個(gè)C3-C6環(huán)烷基任選取代的C1-C6烷氧基和(iv)C3-C8環(huán)烷氧基，這些基團(tuán)的每一個(gè)由一個(gè)或多個(gè)氟原子任選取代，R2和R3的另一個(gè)代表氫或鹵原子；任何一個(gè)R4代表3-至-9元飽和或不飽和、含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子和任選一個(gè)氧原子的脂族雜環(huán)系統(tǒng)，所述雜環(huán)系統(tǒng)由一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代氟原子、羥基、羧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基、-NR6R7、-(CH2)rNR6R7和-CONR6R7，或R4代表由一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自-NR6R7、-(CH2)rNR6R7和-CONR6R7的取代基取代的3-到8-元飽和碳環(huán)系統(tǒng)，該環(huán)系統(tǒng)可由一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自氟原子、羥基和C1-C6烷基的取代基任選進(jìn)一步取代；r是1、2、3、4、5或6；R5代表氫原子或C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基；R6和R7每一個(gè)獨(dú)立代表氫原子或C1-C6烷基、C2-C6羥基烷基或C3-C8環(huán)烷基，或R6和R7與它們所連接的氮原子一起形成3-到8-元飽和的雜環(huán)；條件是(a)當(dāng)A代表C(O)NH和R4代表未取代的3-到8-元飽和的、含有一個(gè)氮原子的脂族雜環(huán)系統(tǒng)時(shí)，則X不是鍵，和(b)當(dāng)A代表C(O)NH和X代表基團(tuán)(CH2)1-6或O(CH2)1-6時(shí)，則R4不代表未取代的咪唑基、未取代的嗎啉基、未取代的哌啶基或未取代的吡咯烷基，和(c)當(dāng)A代表NHC(O)和R4代表未取代的3-到8-元飽和的、含有一個(gè)氮原子的脂族雜環(huán)系統(tǒng)時(shí)，則X不是鍵，和(d)當(dāng)A代表NHC(O)和X代表O(CH2)1-6、NH(CH2)1-6或SCH2時(shí)，則R4不代表未取代的1-哌啶基或未取代的1-吡咯烷基，和(e)當(dāng)A代表NHC(O)和X代表O(CH2)2-3NH(CH2)2時(shí)，則R4不代表咪唑基；或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
在本發(fā)明說(shuō)明書的上下文中，除了另外說(shuō)明外，在取代基中的烷基取代基或烷基部分可以是直鏈或支鏈。含有最多可達(dá)6個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)/部分的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。當(dāng)R2和R3之一代表C1-C6烷基/C1-C6烷氧基時(shí)，由至少一個(gè)C3-C6環(huán)烷基任選取代，烷基和環(huán)烷基部分中的一個(gè)或兩個(gè)可以由氟原子任選取代是可以理解的。對(duì)于R4來(lái)說(shuō)，含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子和任選一個(gè)氧原子的3-到9-元飽和或不飽和脂族雜環(huán)系統(tǒng)可以是單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)。另外對(duì)于R4來(lái)說(shuō)，3-到8-元飽和碳環(huán)系統(tǒng)可以是單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)。當(dāng)在取代基NR6R7、-(CH2)rNR6R7或-CONR6R7中的R6或R7代表C2-C6羥基烷基時(shí)，羥基不結(jié)合到與氮原子所結(jié)合相同的碳原子上是可以理解的。當(dāng)R6和R7與它們所連接的氮原子一起形成3-到8-元飽和雜環(huán)時(shí)，該環(huán)為單環(huán)。
優(yōu)選X代表鍵、氧原子或基團(tuán)CO、(CH2)1-6、CH＝、O(CH2)1-6、O(CH2)2-6O、O(CH2)2-3O(CH2)1-3、CR’(OH)、NR5、(CH2)1-6NR5、CONR5、S(O)n或S(O)nCH2。
R2和R3之一代表鹵素(例如氟、氯、溴或碘)、氰基、硝基、氨基、羥基或選自以下的基團(tuán)(i)C1-C6烷基，優(yōu)選C1-C4烷基，由至少一個(gè)(例如1、2或3個(gè))C3-C6環(huán)烷基(即環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)任選取代，(ii)C3-C8環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)，(iii)C1-C6烷氧基，優(yōu)選C1-C4烷氧基，由至少一個(gè)(例如1、2或3個(gè))C3-C6環(huán)烷基(即環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)任選取代和(iv)C3-C8環(huán)烷氧基(例如環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基或環(huán)己氧基)，這些基團(tuán)的每一個(gè)由一個(gè)或多個(gè)(例如1、2、3或4個(gè))氟原子任選取代，R2和R3的另一個(gè)代表氫或鹵素(例如氟、氯、溴或碘)原子。
優(yōu)選R2和R3之一代表鹵素(尤其是氯或溴)原子或硝基、氨基或C1-C6烷基(尤其是甲基或乙基)基團(tuán)并且R2和R3的另一個(gè)代表氫原子。
R4可以代表3-到9-元飽和或不飽和、含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子和任選一個(gè)氧原子的脂族雜環(huán)系統(tǒng)，所述雜環(huán)系統(tǒng)由一個(gè)或多個(gè)(例如1、2、3或4)個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代氟原子、羥基、羧基、氰基、C1-C6烷基，優(yōu)選C1-C4烷基、C1-C6羥烷基，優(yōu)選C1-C4羥烷基、-NR6R7、-(CH2)rNR6R7和-CONR6R7。
在基團(tuán)R4中，3-到9-元飽和或不飽和的脂族雜環(huán)系統(tǒng)可以是單環(huán)系統(tǒng)例如吡咯烷基(如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基或3-吡咯烷基)、哌啶基(如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基或4-哌啶基)、4-piperiden-3-基、哌嗪基(如1-哌嗪基)、高哌嗪基、 或雙環(huán)系統(tǒng)例如 或者，R4可以代表由一個(gè)或多個(gè)(如1、2或3個(gè))獨(dú)立選自NR6R7、-(CH2)rNR6R7和-CONR6R7的取代基取代的3-到8-元飽和碳環(huán)系統(tǒng)，該環(huán)系統(tǒng)可以由一個(gè)或多個(gè)(如1、2、3或4個(gè))獨(dú)立選自氟原子、羥基和C1-C6烷基，優(yōu)選C1-C4烷基的取代基進(jìn)一步取代。
在基團(tuán)R4中的3-到8-元飽和碳環(huán)優(yōu)選是單環(huán)系統(tǒng)如環(huán)戊基或環(huán)己基的環(huán)。
基團(tuán)R4的特別實(shí)例包括
當(dāng)X代表鍵或基團(tuán)CO、(CH2)1-6、O(CH2)2-6、O(CH2)2-3O(CH2)2-3、(CH2)1-3O(CH2)2-3、NR5(CH2)2-6、(CH2)1-3NR5(CH2)2-3、O(CH2)2-3NR5(CH2)2-3、NR5(CH2)2-3O(CH2)2-3、NR5CO、SO2或NR5SO2時(shí)，R4優(yōu)選代表以下基團(tuán) 當(dāng)X代表氧或硫原子或基團(tuán)CH＝、(CH2)1-6O、OCH2、O(CH2)2-6O、O(CH2)2-3OCH2、CR’OH、(CH2)1-3OCH2、(CH2)1-3O(CH2)2-3O、NR5、(CH2)1-6NR5、O(CH2)2-6NR5、NR5CH2、(CH2)1-3NR5CH2、O(CH2)2-3NR5CH2、(CH2)1-3NR5(CH2)2-3O、NR5(CH2)2-6O、NR5(CH2)2-3OCH2、CONR5、SO、S(O)nCH2、CH2S(O)n或SO2NR5時(shí)，R4優(yōu)選代表以下基團(tuán) R5代表氫原子或C1-C6，優(yōu)選C1-C4烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)或C3-C8，優(yōu)選C3-C6環(huán)烷基(如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)基團(tuán)。
R6和R7各獨(dú)立代表氫原子或C1-C6，優(yōu)選C1-C4烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)，C2-C6羥基烷基或C3-C8，優(yōu)選C3-C6環(huán)烷基(如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)基團(tuán)，或R6和R7與它們所連接的氮原子一起形成3-到8-元，優(yōu)選3-到6-元、飽和雜環(huán)如吡咯烷基或哌啶基環(huán)。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括2-硝基-3-哌嗪-1-基-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氨基-3-哌嗪-1-基-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，二鹽酸鹽，2-氯代-3-哌嗪-1-基-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯代-5-哌嗪-1-基-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯代-5-(六氫-1H-1，4-二氮雜-1-基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，5-(4-氨基-1-哌啶基)-2-氯代-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，(+/-)-5-(3-氨基-1-吡咯烷基)-2-氯代-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-哌嗪-1-基甲基-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-[(六氫-1H-1，4-二氮雜-1-基)甲基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，5-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-2-氯代-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，5-[(3-氨基-1-吡咯烷基)甲基]-2-氯代-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-(4-哌啶基氧基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，(R)-2-氯代-5-(2-吡咯烷基甲氧基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，(S)-2-氯代-5-(2-吡咯烷基甲氧基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-(3-哌啶基甲氧基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，順式-5-[(4-氨基環(huán)己基)氧基]-2-氯代-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-甲基-5-(1-哌嗪基甲基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-(1-哌嗪基甲基)-N-(2-三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基乙基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，(+/-)-2-氯代-5-(3-吡咯烷基氧基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，(+/-)-2-氯代-5-(3-哌啶基氧基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，反式-5-[(4-氨基環(huán)己基)氧基]-2-氯代-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，順式-(+/-)-5-[(3-氨基環(huán)戊基)氧基]-2-氯代-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，(S，S)-2-氯代-5-(2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-(2-甲基-1-哌嗪基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，(+/-)-2-氯代-5-(3-吡咯烷基氨基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，(+/-)-5-(3-氨基-1-哌啶基)-2-氯代-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，(+/-)-2-氯代-5-(3-哌啶基氨基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯代-5-[六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，N-[2-甲基-5-(4-哌啶基氧基)苯基]-三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-1-乙酰胺，鹽酸鹽，N-[2-氯代-5-(4-哌啶基氧基)苯基]-三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-1-乙酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-[(4-哌啶基氨基)甲基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，二鹽酸鹽，5-[[[4-(氨基甲基)環(huán)己基]氨基]甲基]-2-氯代-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，二鹽酸鹽，5-[[(4-氨基環(huán)己基)氨基]甲基]-2-氯代-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，二鹽酸鹽，5-[(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基氨基)甲基]-2-氯代-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，N-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-甲基苯基]-2-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基)乙酰胺，二鹽酸鹽，N-(2-甲基-4-哌嗪-1-基苯基)-2-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基)乙酰胺，二鹽酸鹽，順式-4-(3-氨基-環(huán)戊基氧基)-2-氯代-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-4-(4-哌啶基氧基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，(+/-)-2-氯代-4-(吡咯烷-3-基氧基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯代-4-(哌啶-3-基氧基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-4-(4-哌嗪-1-基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-4-(3-吡咯烷基氨基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-4-(六氫-1H-1，4-二氮雜-1-基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，(±)-5-[(3-氨基-1-哌啶基)甲基]-2-氯代-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-(2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基甲基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基甲基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-(3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基甲基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，反式-2-氯代-5-[[8-(甲基氨基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]甲基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，順式-2-氯代-5-[(六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-(4-亞哌啶基甲基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-(4-哌啶基甲基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-(4-羥基-哌啶-4-基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-(1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-乙基-5-哌嗪-1-基甲基-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-(哌啶-4-基硫基(sulfanyl))-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-(哌啶-4-基亞磺?；?-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯代-5-(哌啶-4-基磺酰基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-(哌啶-4-基甲基硫基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-(哌啶-4-基甲磺酰基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-(哌嗪-1-羰基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-([1，4]二氮雜庚環(huán)(diazepane)-1-羰基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，4-氯代-N1-(哌啶-4-基-)-N2-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-間苯二甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-(羥基-4-哌啶基甲基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，(±)-2-氯代-5-(羥基-3-哌啶基甲基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-溴代-5-哌嗪-1-基甲基-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-[2-(1-哌嗪基)乙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-[2-(2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)乙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，5-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-2-氯代-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-[2-(3-哌啶基氨基)乙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，二鹽酸鹽，5-[2-(3-氨基-1-哌啶基)乙基]-2-氯代-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-[2-(3-吡咯烷基氨基)乙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，二鹽酸鹽，5-[2-[(3R)-3-氨基吡咯烷基]乙基]-2-氯代-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-[2-[2-(羥甲基)-1-哌嗪基]乙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-(六氫-1H-1，4-二氮雜-1-基)-N-(2-三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基乙基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，(+/-)-5-(3-氨基-1-吡咯烷基)-2-氯代-N-(2-三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基乙基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-(4-哌啶基羰基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-[1-羥基-1-(4-哌啶基)乙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-[2-(1-哌嗪基)乙氧基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-[2-(4-哌啶基)乙氧基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-[2-(4-哌啶基氧基)乙氧基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-[2-[2-(1-哌嗪基)乙氧基]乙氧基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-[(5，6-二氫-1(4H)-嘧啶基)甲基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯代-5-[[4-[(2-羥乙基)氨基]-1-哌啶基]甲基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-[[4-羥基-4-[[(1-甲基乙基)氨基]甲基]-1-哌啶基]甲基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯代-5-[(1，2，3，6-四氫-3-吡啶基)甲基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-(3-哌啶基甲基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，乙酸鹽，2-溴代-5-[[4-[(2-羥乙基)氨基]-1-哌啶基]甲基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，和2-氯代-5-[(E)-3-亞哌啶基甲基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺。
本發(fā)明還提供如上所定義的式(I)化合物的制備方法，該方法包括(i)當(dāng)X代表CH2基團(tuán)，R4代表3-到9-元飽和或不飽和、含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子和任選一個(gè)氧原子的脂族雜環(huán)系統(tǒng)，所述雜環(huán)系統(tǒng)由一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代氟原子、羥基、羧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6羥烷基、-NR6R7、-(CH2)rNR6R7和-CONR6R7并且R4通過(guò)氮原子連接到X上時(shí)，使以下通式的化合物 其中R10和R11之一代表氫原子和R10和R11的另一個(gè)代表基團(tuán)-CH2L1，其中L1代表離去基團(tuán)(例如鹵原子)和m、A、R1、R2和R3如在式(I)中所定義，與以下通式的化合物R4’-H(III)在堿(如二異丙基乙胺)存在下反應(yīng)，其中R4’代表3-到9-元飽和或不飽和、含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子和任選一個(gè)氧原子的脂族雜環(huán)系統(tǒng)，該雜環(huán)系統(tǒng)由一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代氟原子、羥基、羧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6羥烷基、-NR6R7、-(CH2)rNR6R7和-CONR6R7并且其中R6和R7如在式(I)中所定義；或(ii)當(dāng)X代表氧原子或基團(tuán)O(CH2)1-6、O(CH2)2-6O、O(CH2)2-3O(CH2)1-3、O(CH2)2-6NR5或O(CH2)2-3NR5(CH2)1-3時(shí)，使以下通式的化合物 其中R12和R13之一代表氫原子和R12和R13的另一個(gè)代表羥基和m、A、R1、R2和R3如在式(I)中所定義，與以下通式的化合物R4-Y-OH(V)其中Y代表鍵或基團(tuán)(CH2)1-6、O(CH2)2-6、(CH2)1-3O(CH2)2-3、NR5(CH2)2-6或(CH2)1-3NR5(CH2)2-3和R4如在式(I)中所定義，在1，1-(偶氮二羰基)二哌啶和三丁基膦(在Mitsunobu反應(yīng)條件下TetrahedronLett.(1993)，34，1639)存在下反應(yīng)；或(iii)當(dāng)X代表鍵、氧原子或基團(tuán)O(CH2)1-6、O(CH2)2-6O、O(CH2)2-3O(CH2)1-3、NR5、NR5(CH2)1-6、NR5(CH2)2-6O或NR5(CH2)2-3O(CH2)1-3和A是NHC(O)時(shí)，使以下通式的化合物 其中R14和R15之一代表基團(tuán)-X’-R4和R14和R15的另一個(gè)代表氫原子，X’代表鍵、氧原子或基團(tuán)O(CH2)1-6、O(CH2)2-6O、O(CH2)2-3O(CH2)1-3、NR5、NR5(CH2)1-6、NR5(CH2)2-6O或NR5(CH2)2-3O(CH2)1-3，L2代表離去基團(tuán)(例如羥基或氯負(fù)離子離去基團(tuán))和R2、R3、R4和R5如在式(I)中所定義，與以下通式的化合物 其中m和R1如在式(I)中所定義，任選在偶合劑(例如1，1’-羰基二咪唑)存在下反應(yīng)；或(iv)當(dāng)X代表鍵、氧原子或基團(tuán)O(CH2)1-6、O(CH2)2-6O、O(CH2)2-3O(CH2)1-3、NR5、NR5(CH2)1-6、NR5(CH2)2-6O或NR5(CH2)2-3O(CH2)1-3和A是C(O)NH時(shí)，使以下通式的化合物 其中R2和R3如在式(I)中所定義和R14和R15如在以上(iii)中的式(VI)所定義，與以下通式的化合物 其中m和R1如在式(I)中所定義，在堿(如二異丙胺)存在下反應(yīng)；或(v)當(dāng)X代表鍵或基團(tuán)NR5、NR5(CH2)1-6、NR5(CH2)2-6O或NR5(CH2)2-3O(CH2)1-3時(shí)，使以下通式的化合物 其中R16和R17之一代表離去基團(tuán)，L3如鹵原子和R16和R17的另一個(gè)代表氫原子和m、A、R1、R2和R3如在式(I)中所定義，與以下通式的化合物R4-Z(XI)其中Z代表氫原子或基團(tuán)NHR5、(CH2)1-6NHR5、O(CH2)2-6NHR5或基團(tuán)(CH2)1-3O(CH2)2-3NHR5和R4和R5如在式(I)中所定義，任選在鈀催化劑(如乙酸鈀)、膦配體(如BINAP)和堿(如碳酸銫)存在下反應(yīng)；或(vi)當(dāng)X代表基團(tuán)CH2O時(shí)，使如在以上(i)中所定義的式(II)的化合物與如在以上(ii)中所定義的式(V)的化合物，其中Y代表鍵，在堿(如氫化鈉)或在金屬鹽(如三氟代甲磺酸銀)存在下反應(yīng)；或(vii)當(dāng)X代表基團(tuán)CH2NR5時(shí)，使如在以上(i)中所定義的式(II)的化合物與如在以上(v)中所定義的、其中Z代表基團(tuán)NHR5的式(XI)化合物反應(yīng)；或(viii)當(dāng)X代表基團(tuán)CH2O(CH2)1-3或CH2O(CH2)2-3O時(shí)，使如在以上(i)中所定義的式(II)的化合物與如在以上(ii)中所定義的式(V)的化合物，其中Y代表基團(tuán)(CH2)1-3或O(CH2)2-3，在堿(如氫化鈉)或在金屬鹽(如三氟代甲磺酸銀)存在下反應(yīng)；或(ix)當(dāng)X代表基團(tuán)CH2NR5CH2或CH2NR5(CH2)2-3O時(shí)，使如在以上(i)中所定義的式(II)的化合物與如在以上(v)中所定義的式(XI)的化合物反應(yīng)，其中Z代表基團(tuán)CH2NHR5或O(CH2)2-3NHR5；或(x)當(dāng)X代表基團(tuán)CH2和R4代表未取代的4-到6-元飽和的、含有一個(gè)氮原子的脂族雜環(huán)系統(tǒng)時(shí)，使如在以上(i)中所定義的式(II)的化合物與以下通式的化合物反應(yīng) 其中s和t獨(dú)立代表1或2；或(xi)當(dāng)X代表基團(tuán)CO、CONR5、NR5CO、SO2、NR5SO2或SO2NR5和A是NHC(O)時(shí)，使以下通式的化合物 其中R18和R19之一代表基團(tuán)-X”-R4和R18和R19的另一個(gè)代表氫原子，X”代表基團(tuán)CO、CONR5、NR5CO、SO2、NR5SO2或SO2NR5，L4代表離去基團(tuán)(例如羥基或氯負(fù)離子離去基團(tuán))和R2、R3、R4和R5如在式(I)中所定義，與以上(iii)中所定義的式(VII)的化合物，任選在偶合劑(如1，1’-羰基二咪唑)存在下反應(yīng)；或(xii)當(dāng)X代表基團(tuán)CO、CONR5、NR5CO、SO2、NR5SO2或SO2NR5和A是C(O)NH時(shí)，使以下通式的化合物 其中R2和R3如在式(I)中所定義和R18和R19如在以上(xi)中的式(XIII)所定義，與以上(iv)中所定義的式(IX)的化合物，在堿(如二異丙胺)存在下反應(yīng)；或(xiii)當(dāng)X代表硫原子時(shí)，使如在以上(v)中所定義的式(X)的化合物與有機(jī)鋰試劑如正-丁基鋰(如在-70℃下)反應(yīng)，然后與以下通式的化合物反應(yīng)R4-S-SO2-Tol(XV)其中Tol代表甲苯基(4-甲基苯基)和R4如在式(I)中所定義；或(xiv)當(dāng)X代表CHOH或CH2基團(tuán)時(shí)，使在以上(v)中所定義的式(X)的化合物與有機(jī)鋰試劑(如甲基鋰/叔-丁基鋰或正-丁基鋰在-70℃下)反應(yīng)，然后與以下通式的化合物反應(yīng)R4-CHO (XVI)其中R4如在式(I)中所定義，任選隨后通過(guò)還原反應(yīng)例如與甲基草酰氯和三乙胺反應(yīng)，隨后通過(guò)氫化三丁基錫在偶氮雙異丁基腈存在下反應(yīng)；或(xv)當(dāng)X代表鍵時(shí)，使在以上(v)中所定義的式(X)的化合物與有機(jī)鋰試劑如正-丁基鋰(例如在-70℃下)反應(yīng)，然后與以下通式的化合物反應(yīng)R4＝O(XVII)其中R4如在式(I)中所定義，任選隨后通過(guò)還原反應(yīng)例如與甲基草酰氯和三乙胺反應(yīng)，隨后通過(guò)氫化三丁基錫在偶氮雙異丁基腈存在下反應(yīng)；(xvi)當(dāng)X代表基團(tuán)SO時(shí)，氧化相應(yīng)的式(I)的化合物，其中X代表硫原子(例如使用氧化劑，3-氯代過(guò)苯甲酸或過(guò)氧一硫酸鉀(以商標(biāo)“OXONE”銷售))；或(xvii)當(dāng)X代表基團(tuán)SCH2時(shí)，使如在以上(v)中所定義的式(X)的化合物與有機(jī)鋰試劑(例如甲基鋰和/或叔-丁基鋰，在-70℃下)反應(yīng)，然后與以下通式的化合物反應(yīng) 其中R4如式(I)中所定義；或(xviii)當(dāng)X代表基團(tuán)SOCH2或SO2CH2時(shí)，氧化相應(yīng)的式(I)的化合物，其中X代表基團(tuán)SCH2(例如使用作為氧化劑的3-氯代過(guò)苯甲酸或過(guò)氧一硫酸鉀(以商標(biāo)“OXONE”銷售))；或(xix)當(dāng)X代表基團(tuán)CH＝時(shí)，使如在以上(i)中所定義的式(II)的化合物與亞磷酸三甲酯反應(yīng)，然后與如以上(xv)中所定義的式(XVII)化合物，在堿(例如二異丙基氨化鋰)存在下反應(yīng)；或(xx)當(dāng)X代表基團(tuán)(CH2)1-6時(shí)，使以下通式的化合物 其中R20和R21之一代表基團(tuán)CHO或基團(tuán)(CH2)1-5CHO和R20和R21的另一個(gè)代表氫原子和m、A、R1、R2和R3如在式(I)中所定義，與通式(XX)的化合物R4-H，其中R4如在式(I)中所定義，在還原劑(如三乙酰氧基硼氫化鈉，在合適的溶劑如二氯乙烷中)存在下反應(yīng)；或(xxi)當(dāng)X代表基團(tuán)(CH2)1-6NR5、(CH2)1-3NR5(CH2)1-3或(CH2)1-3NR5(CH2)2-3O時(shí)，使如在以上(xx)中所定義的式(XIX)的化合物與通式(XXI)的化合物R4-Z’，其中Z’代表基團(tuán)NHR5、(CH2)1-3NHR5、O(CH2)2-3NHR5和R4和R5如在式(I)中所定義，在還原劑(如三乙酰氧基硼氫化鈉，在合適的溶劑如二氯乙烷中)存在下反應(yīng)；或(xxii)當(dāng)X代表基團(tuán)(CH2)1-3O(CH2)1-3或(CH2)1-3O(CH2)2-3O時(shí)，使如在以上(xx)中所定義的式(XIX)的化合物，其中R20和R21之一代表基團(tuán)CHO或基團(tuán)(CH2)1-2CHO和R20和R21的另一個(gè)代表氫原子，與還原劑(例如硼氫化鈉)反應(yīng)，隨后與通式(XXII)的化合物R4-E，其中E代表基團(tuán)(CH2)1-3L5或O(CH2)2-3L5，L5是離去基團(tuán)(例如鹵原子或磺酸酯基團(tuán)例如p-甲苯磺酸酯)和R4如在式(I)中所定義，在堿(如氫化鈉)存在下反應(yīng)；或(xxiii)當(dāng)X代表基團(tuán)(CH2)1-6時(shí)，使如以上(i)中所定義的式(II)的化合物與亞磷酸三甲酯反應(yīng)，然后與如上(xiv)中所定義的式(XVI)的化合物、如上(xv)中所定義的式(XVII)的化合物或通式(XVIA)的化合物R4(CH2)1-4CHO，其中R4如在式(I)中所定義，在堿(如二異丙基氨化鋰)存在下反應(yīng)，隨后經(jīng)還原反應(yīng)(例如與氫和氧化鉑催化劑)；或
(xxiv)當(dāng)X代表基團(tuán)(CH2)2-6O時(shí)，使以下通式的化合物 其中R22和R23之一代表基團(tuán)(CH2)2-6L6和R20和R21的另一個(gè)代表氫原子，L6代表離去基團(tuán)(如鹵原子或磺酸酯基團(tuán)如p-甲苯磺酸酯)和m、A、R1、R2和R3如在式(I)中所定義，與以上(ii)中所定義的式(V)的化合物反應(yīng)，其中Y代表鍵；或(xxv)當(dāng)X代表基團(tuán)CR’(OH)，其中R’是C1-C6烷基時(shí)，氧化相應(yīng)的式(I)化合物，其中X代表CH(OH)(如使用氧化劑二甲亞砜/草酰氯)，隨后與C1-C6烷基鋰試劑反應(yīng)；或(xxvi)當(dāng)X代表基團(tuán)CH2S時(shí)，使如以上(i)中所定義的式(II)化合物與通式(XXIV)的化合物R4-SH，其中R4如在式(I)中所定義，在堿(如氫化鈉)存在下反應(yīng)；或(xxvii)當(dāng)X代表基團(tuán)CH2SO或CH2SO2時(shí)，氧化相應(yīng)的式(I)的化合物，其中X代表基團(tuán)CH2S(如使用氧化劑3-氯代過(guò)苯甲酸或過(guò)氧一硫酸鉀(以商標(biāo)“OXONE”銷售))；或(xxviii)當(dāng)X代表基團(tuán)CH2和R4代表3-哌啶基或2-哌嗪基時(shí)，使如上在(i)中所定義的式(II)化合物與通過(guò)將吡啶或吡嗪與氫化鋁試劑(如氫化鋁鋰)混合形成的試劑反應(yīng)，隨后經(jīng)還原反應(yīng)(如與氫和鉑催化劑)；或(xxix)當(dāng)X代表基團(tuán)CH＝和R4代表3-哌啶基時(shí)，使以下通式的化合物 其中R24和R25之一代表醛基團(tuán)-CHO，R24和R25的另一個(gè)代表氫原子和m、A、R1、R2和R3如在式(I)中所定義，與2，3，4，5-四氫吡啶(Bull.Chem.Soc.Jpn.1983，56，3199)反應(yīng)，隨后經(jīng)還原反應(yīng)(如與硼氫化鈉在質(zhì)子溶劑如甲醇中)；或(xxx)當(dāng)X代表鍵、NR5或NR5(CH2)1-6和R4代表碳連接的哌啶基或哌嗪基時(shí)，將以下通式的化合物 其中R26和R27之一代表吡啶基、哌嗪基、NR5-吡啶基、NR5-吡嗪基、NR5(CH2)1-6吡啶基或NR5(CH2)1-6吡嗪基，R26和R27的另一個(gè)代表氫原子和m、A、R1、R2和R3如在式(I)中所定義，采用氫源和氫化催化劑(如氧化鉑)還原；或(xxxi)當(dāng)X代表基團(tuán)CH2O(CH2)1-3或CH2O(CH2)2-3O和A是NHC(O)時(shí)，使以下通式的化合物 其中R28和R29之一代表基團(tuán)-X-R4和R28和R29的另一個(gè)代表氫原子，X代表基團(tuán)CH2O(CH2)1-3或CH2O(CH2)2-3O，L7代表離去基團(tuán)(如羥基或氯負(fù)離子離去基團(tuán))和R2、R3和R4如在式(I)中所定義，與以上(iii)中所定義的式(VII)的化合物，任選在偶合劑(如1，1’-羰基二咪唑)存在下反應(yīng)；或(xxxii)當(dāng)X代表基團(tuán)CH2O(CH2)1-3或CH2O(CH2)2-3O和A是C(O)NH時(shí)，使以下通式的化合物 其中R2和R3如在式(I)中所定義和R28和R29如在以上(xxxi)中的式(XXVII)中所定義，與以上(iv)中所定義的式(IX)的化合物，在堿(如二異丙胺)存在下反應(yīng)；并且任選在(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)、(viii)、(ix)、(x)、(xi)、(xii)、(xiii)、(xiv)、(xv)、(xvi)、(xvii)、(xviii)、(xix)、(xx)、(xxi)、(xxii)、(xiii)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvii)、(xxviii)、(xxix)、(xxx)、(xxxi)或(xxxii)后，將所述式(I)的化合物轉(zhuǎn)化成另一種式(I)的化合物，如果需要形成式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明的方法可以在溶劑例如有機(jī)溶劑如二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、二噁烷、二甲苯或二甲基甲酰胺中，在溫度如在0-200℃，優(yōu)選在0-150℃溫度范圍內(nèi)方便地進(jìn)行。
其中A是NHC(O)的式(II)的化合物可以通過(guò)以下通式的化合物 其中L10代表離去基團(tuán)(如羥基或氯負(fù)離子離去基團(tuán))和R2、R3、R10和R11如在式(II)中所定義，與如上所定義的式(VII)的化合物，任選在偶合劑(如1，1’-羰基二咪唑)存在下反應(yīng)制備。
式(XXX)的化合物，其中R10和R11之一代表氫原子和R10和R11的另一個(gè)代表基團(tuán)-CH2L1，L1代表溴原子，可以通過(guò)以下通式的化合物 其中R30和R31之一代表氫原子和R30和R31的另一個(gè)代表甲基，R2和R3如在式(I)中所定義，與N-溴代琥珀酰亞胺和催化的偶氮二異丁腈或二過(guò)氧化苯甲酰反應(yīng)，任選隨后用草酰氯和催化的二甲基甲酰胺或用亞硫酰氯氯化制備。
式(II)的化合物，其中A是C(O)NH和L1代表例如溴原子，可以通過(guò)以下通式的化合物 其中R2和R3如在式(I)中所定義和R30和R31如在以上式(XXXI)中所定義，與如上所定義的式(IX)的化合物，在堿(如二異丙基乙胺)存在下反應(yīng)，隨后與N-溴代琥珀酰亞胺和催化的偶氮二異丁腈或二過(guò)氧化苯甲酰反應(yīng)制備。
式(IV)的化合物，其中A是NHC(O)，可以以與其中A是NHC(O)的式(II)的化合物類似的方法，將式(XXX)中間體化合物用以下通式的中間體化合物代替來(lái)制備 其中L11代表離去基團(tuán)(如羥基或氯負(fù)離子離去基團(tuán))和R2、R3、R12和R13如在式(IV)中所定義。
式(IV)的化合物，其中A是C(O)NH，可以通過(guò)以下通式的化合物 其中R2、R3、R12和R13如在式(IV)中所定義，與如上所定義的式(IX)的化合物，任選在堿(如二異丙基乙胺)存在下反應(yīng)制備。
式(VI)的化合物，可以通過(guò)以下通式的化合物 其中R32代表氫原子或C1-C6烷基，R33和R34之一代表離去基團(tuán)L12，例如鹵原子(溴或碘)或三氟代甲磺酸酯基團(tuán)，R33和R34的另一個(gè)代表氫原子和R2和R3如式(VI)中所定義，與以下通式的化合物H-X’-R4(XXXVI)其中X’和R4如在式(VI)中所定義，在鈀催化劑(如乙酸鈀)、膦配體(如BINAP)和堿(如碳酸銫)存在下反應(yīng)(1996 J.Am.Chem.Soc.，7215-6；1997J.Am.Chem.Soc.，3395)，隨后經(jīng)水解反應(yīng)(如用氫氧化鈉)和任選氯化反應(yīng)(如用草酰氯和催化的二甲基甲酰胺或用亞硫酰氯)制備。
式(VIII)的化合物，可以通過(guò)使其中L2代表羥基的式(VI)的化合物與二苯磷?；B氮化物，在堿如三乙胺存在下反應(yīng)方便地制備。
式(X)的化合物，其中A是NHC(O)，可以以與其中A是NHC(O)的式(II)的化合物類似的方法，將式(XXX)的中間體化合物用以下通式的中間體化合物代替而制備 其中L13代表離去基團(tuán)(如羥基或氯負(fù)離子離去基團(tuán))和R2、R3、R16和R17如在式(X)中所定義。
式(X)的化合物，其中A是C(O)NH，可以以與其中A是C(O)NH的式(IV)的化合物類似的方法，將式(XXXIV)的中間體化合物用以下通式的中間體化合物代替而制備 其中R2、R3、R16和R17如在式(X)中所定義。
式(XII)的化合物可以如Syn.Lett.(1998)379-380中所述制備。
式(XIII)的化合物，其中X”代表基團(tuán)CO、CONR5、SO2或SO2NR5，可以通過(guò)以下通式的化合物 其中R35和R36之一代表基團(tuán)COL14或SO2L14和R25和R26的另一個(gè)代表氫原子，L14代表離去基團(tuán)(如鹵原子)，R37代表氫原子或C1-C6烷基和R2和R3如在式(XIII)中所定義，與式(XXXVI)的化合物，其中X’代表鍵或基團(tuán)NR5，在堿例如二異丙基乙胺和催化的二甲基氨基吡啶存在下反應(yīng)，隨后經(jīng)水解反應(yīng)(如氫氧化鈉)并任選氯化反應(yīng)(如用草酰氯和催化的二甲基甲酰胺或用亞硫酰氯)制備。
式(XIII)的化合物，其中X”代表基團(tuán)NR5CO或NR5SO2，可以通過(guò)以下通式的化合物 其中R38和R39之一代表基團(tuán)NHR5和R38和R39的另一個(gè)代表氫原子，R37如在式(XXXIX)中所定義，R2和R3如在式(XIII)中所定義，與通式(XLI)的化合物R4-J，其中J代表基團(tuán)COCl或SO2Cl和R4如在式(I)中所定義，在堿如二異丙基乙胺存在下反應(yīng)制備。
式(XIV)的化合物，可以通過(guò)式(XIII)的化合物，其中L4代表羥基，與二苯基磷?；B氮化物在堿如三乙胺存在下反應(yīng)方便地制備。
式(XIX)的化合物，其中R20和R21之一代表基團(tuán)(CH2)1-5CHO和R20和R21的另一個(gè)代表氫原子，可以通過(guò)用氧化劑如Dess MartinPeriodinane試劑氧化以下通式的化合物制備 其中R40和R41之一代表基團(tuán)(CH2)2-6OH和R40和R41的另一個(gè)代表氫原子，m、A、R1、R2和R3如在式(I)中所定義。
式(XLII)的化合物，其中R40和R41之一代表基團(tuán)(CH2)2OH和R40和R41的另一個(gè)代表氫原子，可以從如上定義的通式(X)化合物、有機(jī)鋰試劑如甲基鋰(在-70℃下)，隨后用正-丁基鋰(在-70℃下)，然后用環(huán)氧乙烷處理制備。
式(XLII)的化合物，其中R40和R41之一代表基團(tuán)(CH2)3-6OH和R40和R41的另一個(gè)代表氫原子，可以通過(guò)以上所定義的通式(X)的化合物與以下通式的化合物 在鈀催化劑如四(三苯基膦)合鈀(0)存在下反應(yīng)，隨后通過(guò)用如氫和氧化鉑催化劑還原制備。
式(XIX)的化合物，其中R20和R21之一代表基團(tuán)CHO和R20和R21的另一個(gè)代表氫原子(其相當(dāng)于式(XXV)的化合物)，可以由以上所定義的通式(X)的化合物，用有機(jī)鋰試劑如甲基鋰(在-70℃下)，隨后用正-丁基鋰(在-70℃下)，然后用二甲基甲酰胺制備。
式(XXIII)的化合物，其中L6代表碘原子或?qū)?甲苯磺酰氧基，可以通過(guò)如上所定義的式(XLII)的化合物與碘/三苯膦/咪唑或與磺酰氯如對(duì)-甲苯磺酰氯，在堿如二異丙基乙胺存在下反應(yīng)制備。
式(XXVI)的化合物，其中R26和R27之一代表吡啶基或吡嗪基和R26和R27的另一個(gè)代表氫原子，可以通過(guò)以上所定義的式(X)的化合物與吡啶基或吡嗪基硼酸，在鈀催化劑如四(三苯膦)合鈀(0)存在下反應(yīng)制備。
式(XXVI)的化合物，其中R26和R27之一代表NR5-吡啶基、NR5-吡嗪基、NR5(CH2)1-6-吡啶基或NR5(CH2)1-6-吡嗪基和R26和R27的另一個(gè)代表氫原子，可以通過(guò)如上所定義的式(X)的化合物與化合物NHR5吡啶基、NHR5吡嗪基、NHR5(CH2)1-6-吡啶基或NHR5(CH2)1-6-吡嗪基，在鈀催化劑(如乙酸鈀)、膦配體(如BINAP)和堿(如碳酸銫)存在下反應(yīng)制備。
式(III)、(V)、(VII)、(IX)、(XI)、(XV)、(XVI)、(XVIA)、(XVII)、(XVIII)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIV)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXXI)、(XXXII)、(XXXIII)、(XXXIV)、(XXXV)、(XXXVI)、(XXXVII)、(XXXVIII)、(XXXIX)、(XL)、(XLI)、(XLII)和(XLIII)的化合物可以購(gòu)買得到、為文獻(xiàn)中熟知或可以用已知技術(shù)容易地制備。
用標(biāo)準(zhǔn)的方法可以將式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為其它的式(I)化合物。例如其中R2和R3之一代表硝基的式(I)化合物，通過(guò)用鐵粉和氯化銨，在乙醇/水中，在回流條件下還原可以轉(zhuǎn)化為其中R2和R3之一代表氨基的式(I)化合物。后一化合物可以通過(guò)重氮化(如亞硝酸鈉)和與氯化銅反應(yīng)依次轉(zhuǎn)化為其中R2和R3之一代表鹵原子如氯的式(I)化合物。其中R6或R7代表氫原子的式(I)化合物，可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)方法轉(zhuǎn)化為其中R6或R7代表C1-C6烷基、C2-C6羥基烷基、C3-C8環(huán)烷基或3-到8-元飽和雜環(huán)的式(I)的化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，在本發(fā)明方法中，某些官能基團(tuán)如起始反應(yīng)劑或中間體化合物中的羥基或氨基可能需要通過(guò)保護(hù)基團(tuán)保護(hù)。因此，式(I)化合物的制備可包括在合適的階段除去一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基團(tuán)。
在由J.W.F.McOmie編輯，Plenum Press(1973)“有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)”和“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)”，第二版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)中敘述了官能基團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)。
以上式(I)的化合物可以轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，優(yōu)選酸加成鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、延胡索酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽或?qū)?甲苯磺酸鹽或堿金屬鹽如鈉或鉀鹽。
某些式(I)的化合物可以以立體異構(gòu)形式存在。本發(fā)明包括所有式(I)化合物的幾何和光學(xué)異構(gòu)體和其混合物包括外消旋物是可以理解的?；プ儺悩?gòu)體和其混合物也形成本發(fā)明的一個(gè)方面。
本發(fā)明化合物的優(yōu)勢(shì)在于它們具有藥理活性。因此，它們適用于作為藥物用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、銀屑病、變應(yīng)性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、氣道的反應(yīng)過(guò)度、敗血癥性休克、腎小球腎炎、應(yīng)激性腸疾病、局限性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、動(dòng)脈粥樣硬化、惡性細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移、原始粒細(xì)胞(myoblastic)白血病、糖尿病、早老性癡呆、腦脊膜炎、骨質(zhì)疏松癥、燒傷、局部缺血性心臟病、中風(fēng)和靜脈曲張。
因此，本發(fā)明提供用于治療的如前所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
另一方面，本發(fā)明提供如前所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在制備用于治療的藥物中的用途。
在本發(fā)明說(shuō)明書的全文中，除了特別指出與其相反外，術(shù)語(yǔ)“治療”也包括“預(yù)防。也相應(yīng)地解釋術(shù)語(yǔ)“治療的”和“治療上”。
本發(fā)明還提供進(jìn)行免疫抑制(如在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、應(yīng)激性腸疾病、動(dòng)脈粥樣硬化或銀屑病的治療中)的方法，該方法包括給予病人治療有效量的如上文所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明也提供治療阻塞性氣道疾病(如哮喘或COPD)的方法，該方法包括給予病人治療有效量的如上文所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
當(dāng)然，對(duì)于以上所提及的治療用途而言，所給予的劑量將根據(jù)使用的化合物、給藥的方法、治療的要求和適應(yīng)的疾病而改變。式(I)化合物/鹽/溶劑合物(活性成分)的日劑量應(yīng)在0.001mg/kg-30mg/kg范圍內(nèi)。
式(I)化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物可以單獨(dú)使用，但一般以藥用組合物的形式給藥，在所述藥用組合物中式(I)的化合物/鹽/溶劑合物(活性成分)與藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體結(jié)合。根據(jù)給藥的方法，藥用組合物優(yōu)選含有0.05-99％重量(重量百分比)，更優(yōu)選0.10-70％重量的活性成分和1-99.95％重量，更優(yōu)選30-99.90％重量的藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體，所有重量百分比基于總的組合物重量。
因此，本發(fā)明也提供包含如上文所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體的藥用組合物。
本發(fā)明還提供制備本發(fā)明的藥用組合物的方法，該方法包括將如上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物與藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體混合。
本發(fā)明的藥用組合物可以以溶液、懸浮液、七氟代烷氣溶膠和干粉劑制劑的形式局部給藥(如給予肺和/或氣道或給予皮膚)；或全身給藥，如以片劑、膠囊、糖漿、散劑或顆粒劑的形式口服給藥，或以溶液或懸浮液的形式腸胃外給藥，或皮下給藥，或以栓劑的形式直腸給藥，或經(jīng)皮給藥。
現(xiàn)在，通過(guò)參考以下列舉的實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。
根據(jù)在實(shí)施例8中所述方法，制備以下化合物。
b)順式-4-(3-氨基-環(huán)戊基氧基)-2-氯代-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，鹽酸鹽向2-氯代-4-羥基-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.20g，實(shí)施例37a)、反式-(3-羥基環(huán)戊基)-氨基甲酸叔-丁基酯(0.19g)和三丁基膦(0.23ml)的干燥的四氫呋喃(6ml)溶液中加入1-[[(1-哌啶基羰基)偶氮]羰基]-哌啶(0.24g)。將該有機(jī)溶液在60℃、氮?dú)夥障录訜?小時(shí)。加入附加量的反式-(3-羥基環(huán)戊基)-氨基甲酸叔-丁基酯(0.19g)、三丁基膦(0.23ml)和1-[[(1-哌啶基羰基)偶氮]羰基]-哌啶(0.24g)。繼續(xù)加熱并重復(fù)以上所述方法直至經(jīng)LC/MS判斷反應(yīng)完全。用乙醚稀釋冷卻的反應(yīng)混合物，然后過(guò)濾。濃縮濾液并在硅膠(25-33％乙酸乙酯/己烷)上層析純化得到叔-丁氧基羰基(BOC)-保護(hù)的化合物，為無(wú)色泡沫狀物。將該泡沫狀物溶于甲醇(5ml)中并加入4N鹽酸的二噁烷溶液(0.25ml)。將該溶液在室溫、氮?dú)夥障聰嚢柚敝两?jīng)LC/MS判斷反應(yīng)完全。蒸發(fā)溶劑，隨后用乙醚研磨，得到標(biāo)題化合物為無(wú)色固體(0.24g)。MS(APCI+ve)403/405(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)δ8.18(1H，t)，7.96(2H，br s)，7.37-7.34(1H，d)，7.05(1H，m)，6.97-6.94(1H，m)，4.87(1H，br m)，3.72-3.40(2H，m)，2.93-2.90(2H，d)，2.04-1.51(19H，m)，1.22(2H，m)。
b)2-氯代-4-(4-哌嗪-1-基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽向4-溴代-2-氯代-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(實(shí)施例41a，0.30g)、哌嗪-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.18g)、碳酸銫(0.36g)和(R)-BINAP(0.036g)的無(wú)水甲苯(3ml)懸浮液中加入乙酸鈀(II)(0.009g)并將該混合物在用氮?dú)馇逑吹膲毫θ萜髦小⒂?00℃下加熱14小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)冷卻的反應(yīng)混合物，得到油狀物，將該油狀物在硅膠(2∶1/異己烷∶乙酸乙酯)上層析純化，得到叔-丁氧基羰基(BOC)-保護(hù)的化合物，為無(wú)色泡沫狀物。將該泡沫狀物溶于甲醇(15ml)中并加入4N鹽酸的二噁烷溶液(15ml)。將該溶液在室溫、氮?dú)夥障聰嚢柚敝两?jīng)LCMS判斷反應(yīng)完全。蒸發(fā)，隨后用乙醚和甲醇研磨，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體/泡沫狀物(0.161g)。MS(APCI+ve)388/390(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)δ8.98(2H，bs)，8.11-8.07(1H，t)，7.33-7.31(1H，d)，7.05(1H，m)，6.99-6.95(1H，m)，3.46-3.43(4H，m)，3.20(4H，bs)，1.94(3H，bs)，1.69-1.57(6H，b AB)，1.51(6H，bs)。
根據(jù)實(shí)施例8中所述方法，制備以下化合物實(shí)施例44(±)-5-[(3-氨基-1-哌啶基)甲基]-2-氯代-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽 MS(APCI+ve)MW 416/418(M+H)+1H NMR(CD3OD)δ7.70(1H，bs)，7.67(1H，dd)，7.60(1H，d)，4.49(1H，d)，4.45(1H，d)，3.73-3.58(2H，m)，3.57-3.45(1H，m)，3.14-2.95(4H，m)，2.25-2.04(2H，m)，1.98(4H，bs)，1.76(3H，d)，1.73-1.58(1H，m)，1.70(3H，d)，1.63(6H，bs)。
以類似方法制備以下實(shí)施例化合物。
通過(guò)與實(shí)施例63類似的途徑，用3-甲?；?1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯制備。MS(APCI+ve)MW 417/419(M+H)+1H NMR(CD3OD)δ8.41(1H，t)，7.46(1H，d)，7.41(1H，d)，7.39(1H，s)，4.65(0.5H，d)，4.50(0.5H，d)，3.74(0.5H，td)，3.66(1H，q)，3.57(0.5H，t)，3.44(0.5H，bd)，3.18(0.5H，bd)，3.06(2H，d)，2.86(2H，qd)，2.10-1.87(m，2H)，1.98(3H，bs)，1.77(3H，d)，1.68(3H，bd)，1.63(6H，s)，1.60-1.50(m，1H)，1.50-1.36(m，1H)。
根據(jù)實(shí)施例66c中所述的方法，從2-氯代-5-(2-氧代乙基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.094g，實(shí)施例66b)、4-哌啶基-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.109g)、三乙酸基硼氫化鈉(0.081g)和1，2-二氯乙烷(2ml)制備。處理后，將殘余物經(jīng)HPLC純化，用0-5％梯度乙醇的二氯甲烷溶液洗脫。將得到的白色粉末狀物溶于甲醇(2ml)中并加入鹽酸的二噁烷溶液(4N，1ml)。將該混合物在室溫下攪拌14小時(shí)。然后在減壓下除去溶劑并用乙醚研磨得到的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物為白色粉末狀物(0.065g)。MS(APCI+ve)430(M+H)+1H NMR(CD3OD)δ8.43(1H，t)，7.49-7.38(3H，m)，3.78(2H，bd)，3.64-3.42(2H，m)，3.41-3.35(2H，m)，3.23-3.14(3H，m)，3.08(2H，s)，2.33-2.29(2H，m)，2.1 3-2.04(2H，m)，2.00(3H，bs)，1.75(6H，q)，1.64(6H，d)。
如此，檢測(cè)每一個(gè)實(shí)施例1-88的標(biāo)題化合物對(duì)P2X7受體的拮抗劑活性。因此，所述測(cè)試在96孔平底微量滴定板上進(jìn)行，所有孔中加入250μl包含含有10-4M溴化乙錠的200μl THP-1細(xì)胞懸浮液(2.5×106細(xì)胞/m1)、含有10-5M bbATP的25μl高鉀緩沖溶液和含有3×10-5M測(cè)試化合物的25μl高鉀緩沖溶液的測(cè)試溶液。將平板用塑料片覆蓋并在37℃下溫育1小時(shí)。然后該板在Perkin-Elmer熒光板讀出器中，以激發(fā)520nm、發(fā)射595nm、狹縫寬度Ex 15nm、Em 20nm讀出。為了對(duì)照的目的，在測(cè)試中分別使用bbATP(P2X7受體興奮劑)和吡哆醛5-磷酸(P2X7受體拮抗劑)作為對(duì)照。從所獲得的讀數(shù)計(jì)算每一個(gè)測(cè)試化合物的pIC50數(shù)值，該數(shù)值是降低bbATP興奮劑活性50％的所需測(cè)試化合物濃度的負(fù)對(duì)數(shù)。每一個(gè)實(shí)施例1-88的化合物顯示具有pIC50數(shù)值＞4.50的拮抗劑活性。
權(quán)利要求
1.一種以下通式的化合物 其中m代表1、2或3；每一個(gè)R1獨(dú)立代表氫或鹵原子；A代表C(O)NH或NHC(O)；Ar代表基團(tuán) X代表鍵、氧原子或基團(tuán)CO、(CH2)1-6、CH＝、(CH2)1-6O、O(CH2)1-6、O(CH2)2-6O、O(CH2)2-3O(CH2)1-3、CR’(OH)、(CH2)1-3O(CH2)1-3、(CH2)1-3O(CH2)2-3O、NR5、(CH2)1-6NR5、NR5(CH2)1-6、(CH2)1-3NR5(CH2)1-3、O(CH2)2-6NR5、O(CH2)2-3NR5(CH2)1-3、(CH2)1-3NR5(CH2)2-3O、NR5(CH2)2-6O、NR5(CH2)2-3O(CH2)1-3、CONR5、NR5CO、S(O)n、S(O)nCH2、CH2S(O)n、SO2NR5或NR5SO2；n是0、1或2；R’代表氫原子或C1-C6烷基；R2和R3之一代表鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基或選自以下的基團(tuán)(i)由至少一個(gè)C3-C6環(huán)烷基任選取代的C1-C6烷基，(ii)C3-C8環(huán)烷基，(iii)由至少-個(gè)C3-C6環(huán)烷基任選取代的C1-C6烷氧基和(iv)C3-C8環(huán)烷氧基，這些基團(tuán)的每一個(gè)由一個(gè)或多個(gè)氟原子任選取代，R2和R3的另一個(gè)代表氫或鹵原子；任何一個(gè)R4代表3-至-9元飽和或不飽和、含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子和任選一個(gè)氧原子的脂族雜環(huán)系統(tǒng)，所述雜環(huán)系統(tǒng)由一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代氟原子、羥基、羧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基、-NR6R7、-(CH2)rNR6R7和-CONR6R7，或R4代表由一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自-NR6R7、-(CH2)rNR6R7和-CONR6R7的取代基取代的3-到8-元飽和碳環(huán)系統(tǒng)，該環(huán)系統(tǒng)可由一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自氟原子、羥基和C1-C6烷基的取代基任選進(jìn)一步取代；r是1、2、3、4、5或6；R5代表氫原子或C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基；R6和R7每一個(gè)獨(dú)立代表氫原子或C1-C6烷基、C2-C6羥基烷基或C3-C8環(huán)烷基，或R6和R7與它們所連接的氮原子一起形成3-到8-元飽和的雜環(huán)；其條件是(a)當(dāng)A代表C(O)NH和R4代表未取代的3-到8-元飽和的、含有一個(gè)氮原子的脂族雜環(huán)系統(tǒng)時(shí)，則X不是鍵，和(b)當(dāng)A代表C(O)NH和X代表基團(tuán)(CH2)1-6或O(CH2)1-6時(shí)，則R4不代表未取代的咪唑基、未取代的嗎啉基、未取代的哌啶基或未取代的吡咯烷基，和(c)當(dāng)A代表NHC(O)和R4代表未取代的3-到8-元飽和的、含有一個(gè)氮原子的脂族雜環(huán)系統(tǒng)時(shí)，則X不是鍵，和(d)當(dāng)A代表NHC(O)和X代表O(CH2)1-6、NH(CH2)1-6或SCH2時(shí)，則R4不代表未取代的1-哌啶基或未取代的1-吡咯烷基，和(e)當(dāng)A代表NHC(O)和X代表O(CH2)2-3NH(CH2)2時(shí)，則R4不代表咪唑基；或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
2.一種權(quán)利要求1的化合物，其中A代表NHC(O)。
3.一種權(quán)利要求1或2的化合物，其中Ar代表基團(tuán)
4.一種權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中X代表鍵、氧原子或基團(tuán)CO、(CH2)1-6、CH＝、O(CH2)1-6、O(CH2)2-6O、O(CH2)2-3O(CH2)1-3、CR’(OH)、NR5、(CH2)1-6NR5、CONR5、S(O)n或S(O)nCH2。
5.一種權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中R4代表3-到9-元飽和或不飽和、含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子和任選一個(gè)氧原子的脂族雜環(huán)系統(tǒng)，所述雜環(huán)系統(tǒng)由一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自羥基、C1-C6烷基、C1-C6羥烷基、-NR6R7和-(CH2)rNR6R7的取代基任選取代。
6.一種權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中R4代表選自以下的基團(tuán)
7.一種權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，該化合物是2-硝基-3-哌嗪-1-基-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氨基-3-哌嗪-1-基-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，二鹽酸鹽，2-氯代-3-哌嗪-1-基-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯代-5-哌嗪-1-基-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯代-5-(六氫-1H-1，4-二氮雜-1-基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，5-(4-氨基-1-哌啶基)-2-氯代-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，(+/-)-5-(3-氨基-1-吡咯烷基)-2-氯代-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-哌嗪-1-基甲基-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-[(六氫-1H-1，4-二氮雜-1-基)甲基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，5-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-2-氯代-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，5-[(3-氨基-1-吡咯烷基)甲基]-2-氯代-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-(4-哌啶基氧基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，(R)-2-氯代-5-(2-吡咯烷基甲氧基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，(S)-2-氯代-5-(2-吡咯烷基甲氧基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-(3-哌啶基甲氧基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，順式-5-[(4-氨基環(huán)己基)氧基]-2-氯代-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-甲基-5-(1-哌嗪基甲基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-(1-哌嗪基甲基)-N-(2-三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基乙基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，(+/-)-2-氯代-5-(3-吡咯烷基氧基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，(+/-)-2-氯代-5-(3-哌啶基氧基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，反式-5-[(4-氨基環(huán)己基)氧基]-2-氯代-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，順式-(+/-)-5-[(3-氨基環(huán)戊基)氧基]-2-氯代-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，(S，S)-2-氯代-5-(2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-(2-甲基-1-哌嗪基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，(+/-)-2-氯代-5-(3-吡咯烷基氨基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，(+/-)-5-(3-氨基-1-哌啶基)-2-氯代-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，(+/-)-2-氯代-5-(3-哌啶基氨基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯代-5-[六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，N-[2-甲基-5-(4-哌啶基氧基)苯基]-三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-1-乙酰胺，鹽酸鹽，N-[2-氯代-5-(4-哌啶基氧基)苯基]-三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-1-乙酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-[(4-哌啶基氨基)甲基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，二鹽酸鹽，5-[[[4-(氨基甲基)環(huán)己基]氨基]甲基]-2-氯代-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，二鹽酸鹽，5-[[(4-氨基環(huán)己基)氨基]甲基]-2-氯代-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，二鹽酸鹽，5-[(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基氨基)甲基]-2-氯代-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，N-[4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-甲基苯基]-2-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基)乙酰胺，二鹽酸鹽，N-(2-甲基-4-哌嗪-1-基苯基)-2-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基)乙酰胺，二鹽酸鹽，順式-4-(3-氨基-環(huán)戊基氧基)-2-氯代-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-4-(4-哌啶基氧基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，(+/-)-2-氯代-4-(吡咯烷-3-基氧基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯代-4-(哌啶-3-基氧基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-4-(4-哌嗪-1-基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-4-(3-吡咯烷基氨基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-4-(六氫-1H-1，4-二氮雜-1-基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，(±)-5-[(3-氨基-1-哌啶基)甲基]-2-氯代-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-(2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基甲基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基甲基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-(3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基甲基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，反式-2-氯代-5-[[8-(甲基氨基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]甲基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，順式-2-氯代-5-[(六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-(4-亞哌啶基甲基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-(4-哌啶基甲基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-(4-羥基-哌啶-4-基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-(1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-乙基-5-哌嗪-1-基甲基-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-(哌啶-4-基硫基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-(哌啶-4-基亞磺?；?-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯代-5-(哌啶-4-基磺?；?-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-(哌啶-4-基甲基硫基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-(哌啶-4-基甲磺?；?-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-(哌嗪-1-羰基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-([1，4]二氮雜庚環(huán)-1-羰基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，4-氯代-N1-(哌啶-4-基-)-N2-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-間苯二甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-(羥基-4-哌啶基甲基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，(±)-2-氯代-5-(羥基-3-哌啶基甲基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-溴代-5-哌嗪-1-基甲基-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-[2-(1-哌嗪基)乙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-[2-(2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)乙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，5-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-2-氯代-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-[2-(3-哌啶基氨基)乙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，二鹽酸鹽，5-[2-(3-氨基-1-哌啶基)乙基]-2-氯代-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-[2-(3-吡咯烷基氨基)乙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，二鹽酸鹽，5-[2-[(3R)-3-氨基吡咯烷基]乙基]-2-氯代-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-[2-[2-(羥甲基)-1-哌嗪基]乙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-(六氫-1H-1，4-二氮雜-1-基)-N-(2-三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基乙基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，(+/-)-5-(3-氨基-1-吡咯烷基)-2-氯代-N-(2-三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基乙基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-(4-哌啶基羰基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-[1-羥基-1-(4-哌啶基)乙基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-[2-(1-哌嗪基)乙氧基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-[2-(4-哌啶基)乙氧基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-[2-(4-哌啶基氧基)乙氧基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-[2-[2-(1-哌嗪基)乙氧基]乙氧基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-[(5，6-二氫-1(4H)-嘧啶基)甲基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯代-5-[[4-[(2-羥乙基)氨基]-1-哌啶基]甲基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-[[4-羥基-4-[[(1-甲基乙基)氨基]甲基]-1-哌啶基]甲基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，2-氯代-5-[(1，2，3，6-四氫-3-吡啶基)甲基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽，2-氯代-5-(3-哌啶基甲基)-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，乙酸鹽，2-溴代-5-[[4-[(2-羥乙基)氨基]-1-哌啶基]甲基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，或2-氯代-5-[(E)-3-亞哌啶基甲基]-N-(三環(huán)[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺。
8.一種制備如權(quán)利要求1中所定義的式(I)化合物的方法，該方法包括(i)當(dāng)X代表CH2基團(tuán)，R4代表3-到9-元飽和或不飽和、含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子和任選一個(gè)氧原子的脂族雜環(huán)系統(tǒng)，所述雜環(huán)系統(tǒng)由一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代氟原子、羥基、羧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6羥烷基、-NR6R7、-(CH2)rNR6R7和-CONR6R7，并且R4通過(guò)氮原子連接到X上時(shí)，使以下通式的化合物 其中R10和R11之一代表氫原子和R10和R11的另一個(gè)代表基團(tuán)-CH2L1，其中L1代表離去基團(tuán)和m、A、R1、R2和R3如在式(I)中所定義，與以下通式的化合物R4’-H(III)在堿存在下反應(yīng)，其中R4’代表3-到9-元飽和或不飽和、含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子和任選一個(gè)氧原子的脂族雜環(huán)系統(tǒng)，該雜環(huán)系統(tǒng)由一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代氟原子、羥基、羧基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6羥烷基、-NR6R7、-(CH2)rNR6R7和-CONR6R7并且其中R6和R7如在式(I)中所定義；或(ii)當(dāng)X代表氧原子或基團(tuán)O(CH2)1-6、O(CH2)2-6O、O(CH2)2-3O(CH2)1-3、O(CH2)2-6NR5或O(CH2)2-3NR5(CH2)1-3時(shí)，使以下通式的化合物 其中R12和R13之一代表氫原子和R12和R13的另一個(gè)代表羥基和m、A、R1、R2和R3如在式(I)中所定義，與以下通式的化合物R4-Y-OH(V)其中Y代表鍵或基團(tuán)(CH2)1-6、O(CH2)2-6、(CH2)1-3O(CH2)2-3、NR5(CH2)2-6或(CH2)1-3NR5(CH2)2-3和R4如在式(I)中所定義，在1，1-(偶氮二羰基)二哌啶和三丁基膦存在下反應(yīng)；或(iii)當(dāng)X代表鍵、氧原子或基團(tuán)O(CH2)1-6、O(CH2)2-6O、O(CH2)2-3O(CH2)1-3、NR5、NR5(CH2)1-6、NR5(CH2)2-6O或NR5(CH2)2-3O(CH2)1-3和A是NHC(O)時(shí)，使以下通式的化合物 其中R14和R15之一代表基團(tuán)-X’-R4和R14和R15的另一個(gè)代表氫原子，X’代表鍵、氧原子或基團(tuán)O(CH2)1-6、O(CH2)2-6O、O(CH2)2-3O(CH2)1-3、NR5、NR5(CH2)1-6、NR5(CH2)2-6O或NR5(CH2)2-3O(CH2)1-3，L2代表離去基團(tuán)和R2、R3、R4和R5如在式(I)中所定義，與以下通式的化合物 其中m和R1如在式(I)中所定義，任選在偶合劑存在下反應(yīng)；或(iv)當(dāng)X代表鍵、氧原子或基團(tuán)O(CH2)1-6、O(CH2)2-6O、O(CH2)2-3O(CH2)1-3、NR5、NR5(CH2)1-6、NR5(CH2)2-6O或NR5(CH2)2-3O(CH2)1-3和A是C(O)NH時(shí)，使以下通式的化合物 其中R2和R3如在式(I)中所定義和R14和R15如在以上(iii)中的式(VI)所定義，與以下通式的化合物 其中m和R1如在式(I)中所定義，在堿存在下反應(yīng)；或(v)當(dāng)X代表鍵或基團(tuán)NR5、NR5(CH2)1-6、NR5(CH2)2-6O或NR5(CH2)2-3O(CH2)1-3時(shí)，使以下通式的化合物 其中R16和R17之一代表離去基團(tuán)L3并且R16和R17的另一個(gè)代表氫原子以及m、A、R1、R2和R3如在式(I)中所定義，與以下通式的化合物R4-Z(XI)其中Z代表氫原子或基團(tuán)NHR5、(CH2)1-6NHR5、O(CH2)2-6NHR5或基團(tuán)(CH2)1-3O(CH2)2-3NHR5且R4和R5如在式(I)中所定義，任選在鈀催化劑、膦配體和堿存在下反應(yīng)；或(vi)當(dāng)X代表基團(tuán)CH2O時(shí)，使如在以上(i)中所定義的式(II)的化合物與如在以上(ii)中所定義的式(V)的化合物，其中Y代表鍵，在堿或在金屬鹽存在下反應(yīng)；或(vii)當(dāng)X代表基團(tuán)CH2NR5時(shí)，使如在以上(i)中所定義的式(II)的化合物與如在以上(v)中所定義的、其中Z代表基團(tuán)NHR5的式(XI)化合物反應(yīng)；或(viii)當(dāng)X代表基團(tuán)CH2O(CH2)1-3或CH2O(CH2)2-3O時(shí)，使如在以上(i)中所定義的式(II)的化合物與如在以上(ii)中所定義的式(V)的化合物，其中Y代表基團(tuán)(CH2)1-3或O(CH2)2-3，在堿或在金屬鹽存在下反應(yīng)；或(ix)當(dāng)X代表基團(tuán)CH2NR5CH2或CH2NR5(CH2)2-3O時(shí)，使如在以上(i)中所定義的式(II)的化合物與如在以上(v)中所定義的式(XI)的化合物反應(yīng)，其中Z代表基團(tuán)CH2NHR5或O(CH2)2-3NHR5；或(x)當(dāng)X代表基團(tuán)CH2和R4代表未取代的4-到6-元飽和的、含有一個(gè)氮原子的脂族雜環(huán)系統(tǒng)時(shí)，使如在以上(i)中所定義的式(II)的化合物與以下通式的化合物反應(yīng) 其中s和t獨(dú)立代表1或2；或(xi)當(dāng)X代表基團(tuán)CO、CONR5、NR5CO、SO2、NR5SO2或SO2NR5和A是NHC(O)時(shí)，使以下通式的化合物 其中R18和R19之一代表基團(tuán)-X”-R4和R18和R19的另一個(gè)代表氫原子，X”代表基團(tuán)CO、CONR5、NR5CO、SO2、NR5SO2或SO2NR5，L4代表離去基團(tuán)和R2、R3、R4和R5如在式(I)中所定義，與以上(iii)中所定義的式(VII)的化合物，任選在偶合劑存在下反應(yīng)；或(xii)當(dāng)X代表基團(tuán)CO、CONR5、NR5CO、SO2、NR5SO2或SO2NR5和A是C(O)NH時(shí)，使以下通式的化合物 其中R2和R3如在式(I)中所定義和R18和R19如在以上(xi)中的式(XIII)所定義，與以上(iv)中所定義的式(IX)的化合物，在堿存在下反應(yīng)；或(xiii)當(dāng)X代表硫原子時(shí)，使如在以上(v)中所定義的式(X)的化合物與有機(jī)鋰試劑反應(yīng)，然后與以下通式的化合物反應(yīng)R4-S-SO2-Tol(XV)其中Tol代表甲苯基和R4如在式(I)中所定義；或(xiv)當(dāng)X代表CHOH或CH2基團(tuán)時(shí)，使在以上(v)中所定義的式(X)的化合物與有機(jī)鋰試劑反應(yīng)，然后與以下通式的化合物反應(yīng)R4-CHO(XVI)其中R4如在式(I)中所定義，任選隨后通過(guò)還原反應(yīng)；或(xv)當(dāng)X代表鍵時(shí)，使在以上(v)中所定義的式(X)的化合物與有機(jī)鋰試劑反應(yīng)，然后與以下通式的化合物反應(yīng)R4＝O(XVII)其中R4如在式(I)中所定義，任選隨后通過(guò)還原反應(yīng)；(xvi)當(dāng)X代表基團(tuán)SO時(shí)，氧化相應(yīng)的式(I)的化合物，其中X代表硫原子；或(xvii)當(dāng)X代表基團(tuán)SCH2時(shí)，使如在以上(v)中所定義的式(X)的化合物與有機(jī)鋰試劑反應(yīng)，然后與以下通式的化合物反應(yīng) 其中R4如式(I)中所定義；或(xviii)當(dāng)X代表基團(tuán)SOCH2或SO2CH2時(shí)，氧化相應(yīng)的式(I)的化合物，其中X代表基團(tuán)SCH2；或(xix)當(dāng)X代表基團(tuán)CH＝時(shí)，使如在以上(i)中所定義的式(II)的化合物與亞磷酸三甲酯反應(yīng)，然后與如以上(xv)中所定義的式(XVII)化合物，在堿存在下反應(yīng)；或(xx)當(dāng)X代表基團(tuán)(CH2)1-6時(shí)，使以下通式的化合物 其中R20和R21之一代表基團(tuán)CHO或基團(tuán)(CH2)1-5CHO和R20和R21的另一個(gè)代表氫原子，和m、A、R1、R2和R3如在式(I)中所定義，與通式(XX)的化合物R4-H，其中R4如在式(I)中所定義，在還原劑存在下反應(yīng)；或(xxi)當(dāng)X代表基團(tuán)(CH2)1-6NR5、(CH2)1-3NR5(CH2)1-3或(CH2)1-3NR5(CH2)2-3O時(shí)，使如在以上(xx)中所定義的式(XIX)的化合物與通式(XXI)的化合物R4-Z’，其中Z’代表基團(tuán)NHR5、(CH2)1-3NHR5、O(CH2)2-3NHR5和R4和R5如在式(I)中所定義，在還原劑存在下反應(yīng)；或(xxii)當(dāng)X代表基團(tuán)(CH2)1-3O(CH2)1-3或(CH2)1-3O(CH2)2-3O時(shí)，使如在以上(xx)中所定義的式(XIX)的化合物，其中R20和R21之一代表基團(tuán)CHO或基團(tuán)(CH2)1-2CHO和R20和R21的另一個(gè)代表氫原子，與還原劑反應(yīng)，隨后與通式(XXII)的化合物R4-E，其中E代表基團(tuán)(CH2)1-3L5或O(CH2)2-3L5，L5是離去基團(tuán)和R4如在式(I)中所定義，在堿存在下反應(yīng)；或(xxiii)當(dāng)X代表基團(tuán)(CH2)1-6時(shí)，使如以上(i)中所定義的式(II)的化合物與亞磷酸三甲酯反應(yīng)，然后與如上(xiv)中所定義的式(XVI)的化合物或與如上(xv)中所定義的式(XVII)的化合物或與通式(XVIA)的化合物R4(CH2)1-4CHO，其中R4如在式(I)中所定義，在堿存在下反應(yīng)，隨后經(jīng)還原反應(yīng)；或(xxiv)當(dāng)X代表基團(tuán)(CH2)2-6O時(shí)，使以下通式的化合物 其中R22和R23之一代表基團(tuán)(CH2)2-6L6和R20和R21的另一個(gè)代表氫原子，L6代表離去基團(tuán)和m、A、R1、R2和R3如在式(I)中所定義，與以上(ii)中所定義的式(V)的化合物反應(yīng)，其中Y代表鍵；或(xxv)當(dāng)X代表基團(tuán)CR’(OH)，其中R’是C1-C6烷基時(shí)，氧化相應(yīng)的式(I)化合物，其中X代表CH(OH)，隨后與C1-C6烷基鋰試劑反應(yīng)；或(xxvi)當(dāng)X代表基團(tuán)CH2S時(shí)，使如以上(i)中所定義的式(II)化合物與通式(XXIV)的化合物R4-SH，其中R4如在式(I)中所定義，在堿存在下反應(yīng)；或(xxvii)當(dāng)X代表基團(tuán)CH2SO或CH2SO2時(shí)，氧化相應(yīng)的式(I)的化合物，其中X代表基團(tuán)CH2S；或(xxviii)當(dāng)X代表基團(tuán)CH2和R4代表3-哌啶基或2-哌嗪基時(shí)，使如上在(i)中所定義的式(II)化合物與通過(guò)將吡啶或吡嗪與氫化鋁試劑混合形成的試劑反應(yīng)，隨后經(jīng)還原反應(yīng)；或(xxix)當(dāng)X代表基團(tuán)CH＝和R4代表3-哌啶基時(shí)，使以下通式的化合物 其中R24和R25之一代表醛基團(tuán)-CHO，R24和R25的另一個(gè)代表氫原子和m、A、R1、R2和R3如在式(I)中所定義，與2，3，4，5-四氫吡啶反應(yīng)，隨后經(jīng)還原反應(yīng)；或(xxx)當(dāng)X代表鍵、NR5或NR5(CH2)1-6和R4代表碳連接的哌啶基或哌嗪基時(shí)，將以下通式的化合物 其中R26和R27之一代表吡啶基、哌嗪基、NR5-吡啶基、NR5-吡嗪基、NR5(CH2)1-6吡啶基或NR5(CH2)1-6吡嗪基，R26和R27的另一個(gè)代表氫原子和m、A、R1、R2和R3如在式(I)中所定義，采用氫源和氫化催化劑還原；或(xxxi)當(dāng)X代表基團(tuán)CH2O(CH2)1-3或CH2O(CH2)2-3O和A是NHC(O)時(shí)，使以下通式的化合物 其中R28和R29之一代表基團(tuán)-X-R4和R28和R29的另一個(gè)代表氫原子，X代表基團(tuán)CH2O(CH2)1-3或CH2O(CH2)2-3O，L7代表離去基團(tuán)和R2、R3和R4如在式(I)中所定義，與以上(iii)中所定義的式(VII)的化合物，任選在偶合劑存在下反應(yīng)；或(xxxii)當(dāng)X代表基團(tuán)CH2O(CH2)1-3或CH2O(CH2)2-3O和A是C(O)NH時(shí)，使以下通式的化合物 其中R2和R3如在式(I)中所定義和R28和R29如在以上(xxxi)中的式(XXVII)中所定義，與以上(iv)中所定義的式(IX)的化合物，在堿存在下反應(yīng)；并且任選在(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)、(viii)、(ix)、(x)、(xi)、(xii)、(xiii)、(xiv)、(xv)、(xvi)、(xvii)、(xviii)、(xix)、(xx)、(xxi)、(xxii)、(xiii)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvii)、(xxviii)、(xxix)、(xxx)、(xxxi)或(xxxii)后，將所述式(I)的化合物轉(zhuǎn)化成另一種式(I)的化合物，如果需要形成式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
9.一種藥用組合物，該組合物包含權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體。
10.一種制備權(quán)利要求9的藥用組合物的方法，該方法包括將權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物與藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體混合。
11.用于治療的、權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
12.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在制備用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物中的用途。
13.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在制備用于治療阻塞性氣道疾病的藥物中的用途。
14.權(quán)利要求13的用途，其中所述阻塞性氣道疾病是哮喘或慢性阻塞性肺疾病。
15.一種治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，該方法包括給予病人治療有效量的、權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
16.一種治療阻塞性氣道疾病的方法，該方法包括給予病人治療有效量的、權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
全文摘要
本發(fā)明提供通式(I)的化合物,其中m、A、R
文檔編號(hào)A61K31/4995GK1353702SQ0080844
公開(kāi)日2002年6月12日 申請(qǐng)日期2000年4月6日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月9日
發(fā)明者L·阿卡拉茲, M·弗伯, M·莫蒂默雷 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司