專(zhuān)利名稱(chēng)：可注射的納曲酮微球組合物及其在減少海洛因和酒精消耗中的用途的制作方法
引言背景物質(zhì)濫用疾病對(duì)社會(huì)來(lái)說(shuō)仍然是一種災(zāi)禍。越來(lái)越明顯的是，因?yàn)橛幸环N改變成癮的基本遺傳分布，幫助成癮個(gè)體中斷其依賴(lài)性或者至少使其成為社會(huì)成員而不是從道德上處理物質(zhì)濫用逐漸地變成被接受的政策。各種方案已被置于公眾和私人部分的一定位置。在私人部分中，有象Alcoholics Anonymous和Narcotics Anonymous的組織，他們?cè)诰裆鐣?huì)支持方面起重要作用。另外，有許多私人診所，他們使用可獲得藥物的略受限制的功能來(lái)提供精神社會(huì)支持和醫(yī)療。在公眾場(chǎng)地，采用各種方式以引起年輕人和父母對(duì)物質(zhì)濫用危險(xiǎn)的關(guān)注并阻止年輕人去使用藥物。而且，有美沙酮方案，它主要進(jìn)行公眾支持。
美國(guó)物質(zhì)濫用者的數(shù)量是十分驚人的。除了使用其它藥物，如迷幻藥之外，估計(jì)約有一千五百萬(wàn)的人濫用酒精，約有一百三十萬(wàn)的人濫用很多形式的可卡因，約有八十萬(wàn)的人濫用安非他明并且約有五十至八十萬(wàn)的人濫用海洛因。努力減少所列物質(zhì)和酒精使用者的數(shù)量還在繼續(xù)但效果不佳。治療過(guò)的那些人具有令人擔(dān)憂(yōu)的復(fù)發(fā)記錄，只有少部分治療過(guò)的并且仍留在治療中的人在治療方案結(jié)束后始終保持清白。
不能堅(jiān)持到底并且復(fù)發(fā)的一個(gè)重要因素是順從性。重復(fù)行為如每天服用一粒藥丸不是一件簡(jiǎn)單的事情，即使患者對(duì)服用所述藥丸沒(méi)有任何疑慮。對(duì)于那些對(duì)所濫用物質(zhì)具有生理和情感需要的物質(zhì)濫用者來(lái)說(shuō)，能夠堅(jiān)持治療是更困難的。對(duì)部分患者來(lái)說(shuō)，需要毅力才能繼續(xù)下去的治療方法降低了治療成功的可能性。因此，最重要的是能夠減少那些涉及藥物治療，特別是可能涉及頻繁服藥、監(jiān)測(cè)順從性和接受特定方案治療的患者在經(jīng)濟(jì)上的困窘程度。
為了減少順從性的無(wú)常變化，人們努力提供程序釋放的方法。這些涉及泵、貼、貯庫(kù)等。如果釋放工具易受患者影響，那么在癮發(fā)作期間，總有一種除掉工具的誘惑。盡管這可能是顯示一個(gè)人意志力的機(jī)會(huì)，然而卻將患者置于被誘惑屈服的危險(xiǎn)中。通過(guò)提供緩釋藥物并且將該緩釋藥物引入人體后，避免了誘惑并且使藥物按照預(yù)定時(shí)間表在預(yù)定時(shí)間內(nèi)釋放。緩釋藥物可以是通過(guò)外科手術(shù)植入并且必須通過(guò)外科手術(shù)除去的植入棒或者是可注射的并且經(jīng)過(guò)相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間以控釋方式釋放藥物的微球。
已研制出各種藥物的各種緩釋微球(微粒)，一些已經(jīng)商品化。對(duì)令人滿(mǎn)意的緩釋注射劑還存在很多限制藥物釋放必須經(jīng)過(guò)相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間釋放；在治療期間，患者體內(nèi)所保持的藥物濃度必須是有效濃度，而且沒(méi)有達(dá)到任何危險(xiǎn)水平；藥物必須緩慢釋放而不是災(zāi)難性地一下子釋放出來(lái)；微球中所使用的高分子基質(zhì)必須是生物相容性的和生物可降解的；任何殘留的化學(xué)藥品必須在最大允許水平以下；所述微球必須是小的并且能夠通過(guò)帶有病人可接受針頭的注射器給藥；結(jié)果必須是可重復(fù)的，這要求治療方法能夠精確地控制并且對(duì)條件的微小改變不是過(guò)度敏感的；注射劑必須能夠滅菌；所產(chǎn)生的代謝物必須在允許的水平；以及對(duì)于特定藥物來(lái)說(shuō)可能是一般性或特異性的其它特性。微球的性質(zhì)對(duì)藥物和基質(zhì)的很多性質(zhì)、方法的選擇以及制備和加工微球的條件是敏感的。
O＝Malley等人，Psychiatric Annals，Nov 1995，11，p681-688以及其它許多出版物中描述了納曲酮在治療嗜酒者中的應(yīng)用。
相關(guān)的專(zhuān)利包括美國(guó)專(zhuān)利4568559；4623588；4897267和5486362。美國(guó)專(zhuān)利5407609中描述了適用于本發(fā)明方法使用的方法。
Benita等人，J Pharm Sci Dec 1984，73(12)p1271-4；Speniehauer等人，出處同上，Aug 1986，75(8)，p750-5和Nihant等人，Oct 1994，11(10)，p1479-84中描述了polyactide在制備包含藥物的微球中的應(yīng)用。
本發(fā)明概述本發(fā)明提供可注射的緩釋納曲酮制劑，它包含治療有效量的經(jīng)過(guò)相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間釋放的納曲酮和由聚合物聚(D，L-丙交酯)組成的基質(zhì)。微球直徑小于100μm并且可以很容易地通過(guò)肌肉注射。根據(jù)聚合物的分子量，聚合物分子量的均勻性，微球基質(zhì)的大小和納曲酮的重量百分?jǐn)?shù)得到不同的釋放曲線(xiàn)。通過(guò)溶劑提取水包油乳劑來(lái)制備微球，分散的油相是納曲酮和聚合物的有機(jī)溶液。
具體實(shí)施方案的描述本發(fā)明提供的可注射緩釋納曲酮制劑可用于治療嗜酒者、嗜海洛因者和已發(fā)現(xiàn)納曲酮治療有效的其它適應(yīng)癥。本發(fā)明提供能夠通過(guò)注射器針頭和經(jīng)肌肉給藥并在注射部位保留相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間，同時(shí)持續(xù)釋放并保持治療有效量納曲酮至少大約28天的滅菌小微粒或微球。發(fā)現(xiàn)，釋放曲線(xiàn)對(duì)微球中納曲酮的量、游離堿的應(yīng)用(與鹽相比)，以及聚(D，L-丙交酯)的固有粘度和均勻性(分子量曲線(xiàn))敏感。釋放曲線(xiàn)似乎對(duì)微囊包封過(guò)程中的條件、微球大小的分布(只要所述組合物基本上由20-100μm的微粒組成)，和聚合物溶劑的剩余量(只要聚合物溶劑的剩余量低于大約3％(重量比))不太敏感。
通過(guò)SEM觀察到的微球中，藥物基本上均勻地分散在整個(gè)基質(zhì)中。微球中含有低于大約3％(重量比)的乙酸乙酯，它是微球制備中所使用的有機(jī)溶劑。微球中納曲酮的含量為5-50％(重量比)并且可根據(jù)微球聚合物基質(zhì)聚(D，L-丙交酯)的固有粘度來(lái)改變。聚合物的固有粘度大約為0.3-1.2dl/g(毛細(xì)管粘度測(cè)量法，氯仿，聚合物濃度為0.5g/dl，30℃)。如果所述基質(zhì)的固有粘度大約為0.3-0.4dl/g，納曲酮的量將大約為5-45％(重量比)，通常為10-40％(重量比)，特別是10-30％(重量比)。同時(shí)，當(dāng)固有粘度大約為1.0-1.2dl/g，通常為1.0-1.1dl/g時(shí)，納曲酮的量將大約為35-50％(重量比)，通常大約為35-45％(重量比)。在大部分情況下，不使用固有粘度在0.45-0.95dl/g范圍的聚合物?？墒褂镁酆衔锖?或微球的混合物以便于在預(yù)定時(shí)間內(nèi)釋放預(yù)定量的納曲酮。因此，當(dāng)將兩種具有不同固有粘度的聚合物混合(在微囊包封前)時(shí)，兩種不同聚合物的重量百分比可以為1∶99-99∶1，更常見(jiàn)10∶90-90∶10，其中具有較低固有粘度的聚合物(即低分子量聚合物)的量將比具有較高固有粘度的聚合物(高分子量聚合物)的量少。類(lèi)似地，由低分子量聚合物制備的納曲酮微球可以與由高分子量聚合物制備的納曲酮微球混合，其中藥物的填充量(微球制劑中納曲酮的重量百分?jǐn)?shù))可以根據(jù)混合在一起的兩個(gè)或多個(gè)微球來(lái)變化。對(duì)于含有兩種不同微球的制劑來(lái)說(shuō)，混合物的重量比為5∶95-95∶5，其中由低分子量聚合物制備的微球的含量通常大約為10-65％(重量比)。
90％(重量比)以上微球的直徑大約為20-100μm并且約5％以上微球的直徑大于約100μm。
為了減少聚結(jié)，微球可用抗聚結(jié)劑如甘露糖醇來(lái)包衣，抗聚結(jié)劑的使用量以微球計(jì)算小于大約10％(重量比)，通常小于大約5％(重量比)，并且可以小于大約2％(重量比)。
理想的是，微球在至少4周內(nèi)釋放納曲酮，其中通過(guò)監(jiān)測(cè)人的納曲酮血漿濃度得到的曲線(xiàn)下面積在任一周內(nèi)都低于大約40％并且至少大約為10％，優(yōu)選至少大約為12％。通常，在至少2周，優(yōu)選3周內(nèi)的面積不大于25％，通常不大于20％。理想的是，通過(guò)曲線(xiàn)下面積測(cè)定時(shí)，至少大約75％，優(yōu)選至少大約80％并且不超過(guò)95％的納曲酮在最初4周釋放。通過(guò)取名為WinNonlin Professional(version 2.1，Pharsight，Inc.，Mountain View，CA)的標(biāo)準(zhǔn)藥動(dòng)學(xué)計(jì)算機(jī)程序來(lái)測(cè)定曲線(xiàn)下面積。
在適宜的載體中配制制備的微球以便提供大約為150-350mg的納曲酮，通常為250-350mg的納曲酮，特別是300±15mg的納曲酮。所述載體可以是無(wú)菌水、磷酸鹽緩沖液或其它用于微球給藥的常規(guī)載體。可以含有添加劑以便減少微球的粘連，減輕注射的不適，減輕水腫、瘙癢、腫塊或其它不適。通常，可以含有載體重量大約2-10％，特別是載體重量大約4-7％的甘露糖醇。其它生理上適宜的添加劑可包括非離子性去垢劑，例如吐溫，聚山梨醇酯等(如果包含的話(huà)，大約為載體重量0.05-2％)，粘度增加劑，如羧甲基纖維素，約為載體重量的0.1-1％和其它適宜的常規(guī)添加劑。載體的量通常大約為1.5-5ml，一般為2-4ml，特別是2-3ml，其中較低的量通常涉及多次注射，例如2。在使用前立即將微球分散在載體中。通常，將微球在具有隔膜的無(wú)菌小瓶中滅菌后貯存，其中微球可以與載體混合，然后抽入注射器中。通常，注射器針頭的內(nèi)徑不大于18號(hào)。每次通過(guò)多次注射給藥時(shí)，注射部位可以是相同的、相鄰的或遠(yuǎn)離的。
基本上按美國(guó)專(zhuān)利5,407,609中所述的方法，通過(guò)微囊包封過(guò)程制備微球。該方法是以乳劑為基礎(chǔ)的方法，它涉及制備包含水連續(xù)相(水和表面活性劑和/或增稠劑)和疏水分散相(聚合物溶劑，聚合物和藥物)的乳劑。在乳劑形成后不久，將聚合物溶劑提取到水提取相中。提取足夠量的聚合物溶劑使微球變硬后，通過(guò)篩收集微球并洗滌除去殘留在微球表面上的任何表面活性劑。然后，將微球在室溫下晾干，或者通過(guò)凍干法或其它常規(guī)干燥方法干燥。
為了制備本發(fā)明微球，分散相(有機(jī)溶液)包含溶解在乙酸乙酯中的大約1-10％(重量比)的納曲酮和大約1-20％(重量比)的聚合物。連續(xù)相是由大約1-10％(重量比)的聚(乙烯醇)和1-7％(重量比)的乙酸乙酯組成的水溶液。提取相是水。通常，所使用納曲酮的量將超過(guò)微球中納曲酮終量的大約20-50％(重量比)。溫度可以為室溫，通常大約為15-30℃。
收集并干燥后，微球可以在室溫，特別是在大約0-20℃不含氧和水的環(huán)境下貯存，或者分成等分量分裝到適宜的容器中并滅菌。可以使用各種滅菌方法，γ射線(xiàn)法是適宜的方法。
可以使用相對(duì)簡(jiǎn)單的裝置來(lái)制備微球。當(dāng)使用貯運(yùn)器盛裝不同的液體、管線(xiàn)、泵、閥門(mén)和均化器時(shí)，該系統(tǒng)是容易裝配的。另外，可包含各種監(jiān)測(cè)裝置，如流量計(jì)、溫度監(jiān)控器、粒度監(jiān)控器等。將有機(jī)溶液泵入安裝到均化器中的第一個(gè)管子中。同樣地，將水溶液(連續(xù)相)泵入也安裝到均化器中的第二個(gè)管子中。通過(guò)控制連接均化器的兩根管子中液體的流速，控制兩種液體的比例及其在均化器中的停留時(shí)間。均化器的流出物(水包油乳劑)通過(guò)含有流動(dòng)水的第三個(gè)管子流出。水提取乳滴中的聚合物溶劑乙酸乙酯形成微球。流速比也控制引入第三個(gè)管子中乳劑和水的量。第三個(gè)管子的長(zhǎng)度和合并液體的流速控制水提取步驟的停留時(shí)間。然后，通過(guò)兩個(gè)或多個(gè)篩將微球按大小排列并因此分離微球，該方法可將在預(yù)定大小范圍之外的微球淘汰。
本發(fā)明制劑的主要用法是肌肉注射，盡管皮下注射也可以使用?；颊咄ǔＪ俏镔|(zhì)濫用者，如酒精和海洛因?yàn)E用者，但本發(fā)明組合物也可適用于其它適應(yīng)癥，如肥胖。適宜量的本發(fā)明制劑直接注射到方便的部位，如臀肌。然后，可監(jiān)測(cè)患者的納曲酮血漿濃度以確保所述量在至少大約1ng/ml，優(yōu)選至少大約2ng/ml的治療范圍。當(dāng)納曲酮血漿濃度低于治療范圍時(shí)，可接著注射并且在治療期間將該方法重復(fù)進(jìn)行。
對(duì)于嗜海洛因者來(lái)說(shuō)，患者通常按照許多不同方法中的任一方法，通過(guò)使用丁丙諾啡、可樂(lè)定、納曲酮等來(lái)去毒并用納洛酮檢查。對(duì)納洛酮有反應(yīng)表明患者沒(méi)有完全去毒。也發(fā)現(xiàn)，大約10％經(jīng)口服納曲酮測(cè)試的人有不良反應(yīng)，這有可能自己消除或者不能使用納曲酮。另外，有一些關(guān)于使用高劑量納曲酮導(dǎo)致肝毒性的報(bào)道，可能是因?yàn)楦邉┝看x物6β-納曲醇具有肝毒性。所以肝臟受到傷害的患者，例如感染丙肝的患者可能被排除在治療外。此外發(fā)現(xiàn)，在超過(guò)本發(fā)明組合物所使用濃度下給藥時(shí)，納曲酮是安全的。對(duì)于嗜酒者來(lái)說(shuō)，一旦確定患者對(duì)納曲酮沒(méi)有不良反應(yīng)，本發(fā)明制劑即可注射給予患者。發(fā)現(xiàn)納曲酮增強(qiáng)嗜酒者對(duì)酒精消化量和狂歡次數(shù)的控制。
因?yàn)橛辛司哂虚L(zhǎng)期即大于28天，特別是大于大約32天釋放能力的微球，可以分段給藥，所以通過(guò)周期性注射給藥，可以獲得相加作用。通過(guò)這種方式，可以在首次劑量后給予較小的劑量，因?yàn)槔^續(xù)從先前注射的微球中釋放的藥物加到由后給予微球釋放的藥物中，或者可以在不增加所給予微球量的情況下提高納曲酮濃度。前提條件是，微球注射后大于約28天，通常至少大約36天，更常見(jiàn)至少大約42天以超過(guò)1ng/ml血，優(yōu)選超過(guò)1.5ng/ml血，更優(yōu)選超過(guò)2ng/ml血的濃度連續(xù)釋放。通過(guò)該方法，保護(hù)作用大大增強(qiáng)，因?yàn)榛颊卟粩嗟厥艿奖Ｗo(hù)濃度下納曲酮的保護(hù)并且可以提供抑制對(duì)50mg挑戰(zhàn)劑量的海洛因或相當(dāng)劑量的不同藥物，例如芬太尼反應(yīng)的納曲酮濃度。
以說(shuō)明而不是限制本發(fā)明的方式，提供下列實(shí)施例。
實(shí)施例微囊包封方法涉及通過(guò)溶劑提取來(lái)進(jìn)行微囊包封。將納曲酮無(wú)水堿、聚(D，L-丙交酯)和乙酸乙酯合并并與水和表面活性劑一起加到均化器管線(xiàn)內(nèi)。得到乳劑后，再加入水并開(kāi)始提取過(guò)程。通過(guò)冷凍干燥方法，將產(chǎn)品納曲酮微球在廣口瓶中干燥。用2.5Mrad照射量的γ射線(xiàn)滅菌，并監(jiān)測(cè)生物載貨量、抑制細(xì)菌和抑制真菌作用。
將適宜量的干燥納曲酮微球稱(chēng)重并加到空的5-cc小瓶中、用橡膠塞蓋緊、用鋁蓋密封并密封到箔袋中以便于運(yùn)輸和滅菌。在包含2ml含0.5％羧甲基纖維素、0.1％聚山梨醇酯80和5％甘露糖醇的稀釋劑的小瓶中重新懸浮微球。用18號(hào)針頭將該懸浮液抽到3-cc注射器中。立即進(jìn)行肌肉內(nèi)注射以防微球沉下。注射可包括一或兩次注射2-4ml，通常總量不超過(guò)4ml。
控制大小分布使得每批90％(體積比)微球粒度＞40μm并＜90μm。體外釋放特性由37℃下最初72小時(shí)的釋放百分?jǐn)?shù)定義。
下文包括微囊包封納曲酮的描述。
步驟1通過(guò)將乙酸乙酯與低分子量聚(D，L-丙交酯)在安裝有PTFE-涂層攪拌棒的8升生物反應(yīng)器燒瓶中混合來(lái)制備2.5％(重量比)的聚合物溶液。最少需要4小時(shí)將聚合物全部溶解。測(cè)定聚合物溶液及其燒瓶的重量并且如果需要，再加入乙酸乙酯以便使溶液的量達(dá)到預(yù)定重量。
步驟2通過(guò)將PVA分3-4批混合在滅菌水中并在90℃下攪拌來(lái)制備2％(重量比)的聚(乙烯醇)(PVA)溶液。然后將各批混合物冷卻至室溫，再加入水以便調(diào)節(jié)蒸氣損失。成功地完成Millipake 200-升裝置的過(guò)濾前完整性測(cè)試后，將所述溶液過(guò)濾并傾入36升生物反應(yīng)器燒瓶中。將燒瓶及其內(nèi)含物稱(chēng)重，將2.5％(重量比)的乙酸乙酯加到所述PVA溶液中并用馬達(dá)驅(qū)動(dòng)的PTFE葉輪將該溶液攪拌至少30分鐘。
步驟3每產(chǎn)生15gm藥品，至少將8升水轉(zhuǎn)移到50加侖不銹鋼儲(chǔ)水池中，加蓋并貯存。
步驟4通過(guò)攪拌下將納曲酮加到聚合物溶液中制備納曲酮分散相溶液。將該溶液至少攪拌1小時(shí)直至納曲酮溶解。
步驟5為了安裝連續(xù)微囊包封裝置，將分散相、連續(xù)相、提取相和泵調(diào)整到特定流速，例如分別為25gm/min，125gm/min和2000gm/min，來(lái)制備制劑F-1。然后將分散相針頭用分散相溶液灌注并將分散相泵的流速通過(guò)旁路裝置確定。然后開(kāi)動(dòng)提取相的泵，填充提取管線(xiàn)并消除氣泡。然后打開(kāi)連續(xù)相的泵并讓PVA流入提取管道中。然后打開(kāi)均化器并將攪拌速度調(diào)到650±20rpm。然后打開(kāi)分散相針頭的閥門(mén)并打開(kāi)分散相的泵使分散相溶液流入含有PVA溶液的均化器內(nèi)。開(kāi)始批量生產(chǎn)。均化后，乳劑從均化器管線(xiàn)內(nèi)流出并流入含有流動(dòng)水的管線(xiàn)中，由此從微球中提取乙酸乙酯。
然后將微球的水懸浮液收集到安裝有攪拌馬達(dá)和葉輪的50加侖不銹鋼存儲(chǔ)槽中。將微球在500±50rpm轉(zhuǎn)速下攪拌直至儲(chǔ)水池充滿(mǎn)25-50％。然后通過(guò)使用離心泵，將微球懸浮液通過(guò)包含125-μm和20-μm串聯(lián)篩的RBF-12 Vorti-Sieve振蕩篩板移動(dòng)。如果篩堵塞了，那么將它們除去并用一組新的干凈篩代替。然后將20-μm篩用水沖洗，沖洗液流入80加侖不銹鋼洗滌浴缸中并連續(xù)攪拌同時(shí)收集剩余物。最后的分散相溶液通過(guò)均化器后，關(guān)閉分散相泵并關(guān)閉分散相針頭閥。這是批量生產(chǎn)的結(jié)果。將最后量的分散相溶液均化、提取并經(jīng)篩過(guò)濾。
然后，將水泵過(guò)該篩10分鐘以洗滌微球。將20μm篩上的微球漂洗到80加侖不銹鋼洗滌浴缸中并在500±50rpm轉(zhuǎn)速下連續(xù)攪拌最少3小時(shí)。然后使用離心泵將微球通過(guò)另一包含125-μm和20-μm串聯(lián)篩的RBF-12 Vorti-Sieve振蕩篩板。將20-μm篩上的微球通過(guò)用水沖洗轉(zhuǎn)移到收集容器中。以估計(jì)產(chǎn)量為依據(jù)，將微球用水稀釋?zhuān)苽?5％的固體懸浮液。將懸浮液連續(xù)攪拌同時(shí)將內(nèi)含物分裝到1升凍干燒瓶中使得各燒瓶中包含估計(jì)20gm微球。冷凍干燥后，將微球通過(guò)125-μm篩干法過(guò)篩。然后將微球稱(chēng)重并分裝到琥珀色玻璃瓶中。
然后將瓶子蓋緊、密封并包裝在含有硅膠干燥劑的塑料袋中。塑料袋在2-8℃下貯存。
微球符合預(yù)先規(guī)定的關(guān)于填充量、大小分布、理論產(chǎn)量和殘留乙酸乙酯量的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)后，將它們包裝(做為單次劑量)到5-cc火石玻璃小瓶中。然后，將該小瓶用PTFE涂層橡膠塞蓋緊、用頂端開(kāi)放的鋁蓋密封、貼標(biāo)簽并密封到各箔袋中。
下文是描述藥盒詳細(xì)制備方法及成分的指導(dǎo)路線(xiàn)。
1、使用18號(hào)針頭，將2.0cc稀釋劑抽到3cc注射器中并加到含微球的小瓶中。將該針頭和注射器丟棄掉。
2、將小瓶強(qiáng)烈振搖30分鐘以便使微球懸浮。
3、另取一新的18號(hào)針頭放在新的3-cc注射器上。
4、倒置小瓶的同時(shí)將微球懸浮液抽到注射器中。
5、將微球再注入小瓶中。
6、將步驟4和5再重復(fù)兩次。
7、將該針頭和注射器丟棄掉。
8、另取一新的18號(hào)針頭放在新的3-cc注射器上。
9、倒置小瓶的同時(shí)將微球懸浮液抽到注射器中。抽出小瓶上的針頭。
10、除掉懸浮液中的氣泡并盡快給藥以防微球下沉。
下表顯示的是所制備微球的參數(shù)和微球在體外和在體內(nèi)的性質(zhì)和性能。在體內(nèi)研究中，通過(guò)用18號(hào)針頭肌肉注射給予狗大約2ml含有下表所示重量微球的溶液。在指定時(shí)間監(jiān)測(cè)納曲酮的血漿濃度。在體外研究中，將微球保存在37℃，pH7.4的0.01M磷酸鹽緩沖液中并在指定時(shí)間測(cè)定微球中殘留的納曲酮。

狗血濃度分析用HPLC和電化學(xué)檢測(cè)器分析狗血漿中的納曲酮。評(píng)價(jià)空白狗血漿以及峰血漿。血樣提取后，血漿中存在的內(nèi)源性化合物不干擾納曲酮和內(nèi)標(biāo)的測(cè)定。描繪本方法關(guān)于線(xiàn)性、準(zhǔn)確度、精密度和靈敏度方面的特性。本方法線(xiàn)性范圍為狗血漿中納曲酮含量為0.5-10ng/ml。本方法精密度高，標(biāo)準(zhǔn)品的理論濃度和計(jì)算濃度之間的差異百分?jǐn)?shù)小于15％。最低檢測(cè)限為0.5ng/ml。狗的所有藥動(dòng)學(xué)研究血樣都用本方法評(píng)價(jià)。
用芬太尼激發(fā)狗以便測(cè)定納曲酮是否減弱了狗對(duì)芬太尼的反應(yīng)。在納曲酮循環(huán)濃度＜0.2ng/ml下觀察到0.01、0.02和0.04mg/kg芬太尼對(duì)犬呼吸的作用。當(dāng)靜脈內(nèi)使用時(shí)，芬太尼使清醒狗產(chǎn)生與使用0.5-8mg/kg嗎啡時(shí)相同的EEG抑制作用。用鴉片制劑連續(xù)激發(fā)并且每周確認(rèn)未治療對(duì)照狗產(chǎn)生最小反應(yīng)所需要的鴉片制劑的遞增劑量。然后將所確認(rèn)的劑量給予緩慢釋放納曲酮的治療狗。當(dāng)用鴉片制劑激發(fā)時(shí)，測(cè)定所選擇的四個(gè)監(jiān)測(cè)參數(shù)疼痛移轉(zhuǎn)；機(jī)敏；呼吸速度和瞳孔直徑。用芬太尼連續(xù)治療的對(duì)照狗所達(dá)到機(jī)敏等級(jí)5時(shí)需要更高的劑量。首次芬太尼的劑量為50μg并且每周相繼劑量為60、70、110、150、180、220、240和280μg。
制劑F-1的數(shù)據(jù)可概述如下
制劑F-1治療狗進(jìn)行鴉片物質(zhì)激發(fā)研究的概述鴉片物質(zhì)激發(fā)前和激發(fā)后的結(jié)果給予鴉片物質(zhì)激發(fā)瞳孔大小，機(jī)敏狀態(tài)2屈肌反射3獸醫(yī)評(píng)價(jià)狗的 F-1 cm狗序號(hào) 后的天數(shù)種類(lèi)1標(biāo)號(hào) 鴉片物質(zhì)，劑量(mcg) 給藥前 給藥后 給藥前 給藥后 給藥前 給藥后對(duì)照2521 芬太尼，70 1.20.9 3 4 + D 使用最適度以下劑量的鴉片物質(zhì)對(duì)照2530 芬太尼，70 1.20.9 3 3.5 + D 使用最適度以下劑量的鴉片物質(zhì)F-1 2520J437-0411 芬太尼，70 1.01.0 3 3 + + 完全阻斷F-1 2503J437-0411 芬太尼，70 1.21.0 3 3 + + 完全阻斷對(duì)照2521 芬太尼，110 1.20.9 3 5 + D 獲得全部鴉片物質(zhì)反應(yīng)對(duì)照2530 芬太尼，110 1.00.9 3 5 + D 獲得全部鴉片物質(zhì)反應(yīng)F-1 2520J437-0418 芬太尼，110 1.00.9 3 3 + + 完全阻斷F-1 2503J437-0418 芬太尼，110 1.41.2 3 3.5 + + 完全阻斷對(duì)照2521 芬太尼，187.5 1.20.9 3 5 + D，(-)獲得全部鴉片物質(zhì)反應(yīng)對(duì)照2530 芬太尼，175 1.00.8 3 5 + D，(-)獲得全部鴉片物質(zhì)反應(yīng)F-1 2507J554-04512芬太尼，180 1.00.9 3 4 + + 部分阻斷F-1 2518J554-04512芬太尼，180 1.21.2 3 4 + D 部分阻斷對(duì)照2521 芬太尼，150 1.20.9 3 5 + D 獲得全部鴉片物質(zhì)反應(yīng)對(duì)照2530 芬太尼，150 0.90.8 3 5 + D 獲得全部鴉片物質(zhì)反應(yīng)F-1 2520J437-04115芬太尼，150 1.01.0 3 4 + + 部分阻斷F-1 2503J437-04115芬太尼，150 1.41.0 3 3 + + 部分阻斷對(duì)照2521 芬太尼，225 1.21.0 3 5 + - 獲得全部鴉片物質(zhì)反應(yīng)對(duì)照2530 芬太尼，215 1.00.9 3 5 + - 獲得全部鴉片物質(zhì)反應(yīng)F-1 2507J554-04519芬太尼，220 1.21.0 3 4 + D 最低限度阻斷F-1 2518J554-04519芬太尼，220 1.21.0 3 4 + D 最低限度阻斷對(duì)照2521 芬太尼，250 1.20.9 3 5 + - 獲得全部鴉片物質(zhì)反應(yīng)F-1 2507J554-04526芬太尼，240 1.00.8 3 4 + D 部分阻斷F-1 2518J554-04526芬太尼，240 1.00.9 3 3 + - 最低限度阻斷對(duì)照2521 芬太尼，280 1.20.9 3 5 + - 獲得全部鴉片物質(zhì)反應(yīng)對(duì)照2530 芬太尼，280 1.00.9 3 5 + D 獲得全部鴉片物質(zhì)反應(yīng)F-1 2507J554-04533芬太尼，280 1.00.9 3 4 + + 部分阻斷F-1 2518J554-04533芬太尼，280 1.00.9 3 3 + + 部分阻斷對(duì)照 2521 芬太尼，187.5 1.20.935+D，(-)獲得全部鴉片物質(zhì)反應(yīng)對(duì)照 2530 芬太尼，1751.00.835+D，(-)獲得全部鴉片物質(zhì)反應(yīng)F-12520J437-04155芬太尼，1801.01.034++ 部分阻斷F-12503J437-04155芬太尼，1801.21.232++ 部分阻斷對(duì)照 2521 芬太尼，2251.21.035+- 獲得全部鴉片物質(zhì)反應(yīng)對(duì)照 2530 芬太尼，2151.00.935+- 獲得全部鴉片物質(zhì)反應(yīng)F-12520J437-04163芬太尼，2201.01.034++ 部分阻斷F-12503J437-04163芬太尼，2201.41.034+- 部分阻斷對(duì)照 2521 芬太尼，2501.20.935+- 獲得全部鴉片物質(zhì)反應(yīng)F-12520J437-04170芬太尼，2401.00.944++ 部分阻斷F-12503J437-04170芬太尼，2401.21.434++ 部分阻斷對(duì)照 2521 芬太尼，2801.20.935+- 獲得全部鴉片物質(zhì)反應(yīng)對(duì)照 2530 芬太尼，2801.00.935+D 獲得全部鴉片物質(zhì)反應(yīng)F-12520J437-04177芬太尼，2801.00.834++ 部分阻斷F-12503J437-04177芬太尼，2801.21.035+D 最低限度阻斷注釋1對(duì)照是指沒(méi)有用納曲酮治療的對(duì)照狗。2分值解釋機(jī)敏狀態(tài)評(píng)分3符號(hào)解釋屈肌反射評(píng)分F-1是指給予15mg/kg納曲酮微球，即制劑F-1的狗。1 激動(dòng) + 陽(yáng)性反應(yīng)2 不安靜 D 反射降低3 醒著(長(zhǎng)期醒著) - 不反射3.5能夠站著但寧可坐著4 瞌睡了但卻坐著5 躺著下列研究采用人患者對(duì)不同給藥方案和許多不同制劑的納曲酮釋放過(guò)程的反應(yīng)進(jìn)行測(cè)定。
給藥組志愿受試者的人生物利用度和安全性(mg微球化的納曲酮/2或4ml注射載體)Group
如上所述，按照FDA標(biāo)準(zhǔn)制備人用微球。分析所有的反應(yīng)物和產(chǎn)物以確保各批具有適宜的組成、無(wú)熱源反應(yīng)并且可供人用。利用HPLC/MS分析病人的納曲酮和6β-納曲醇。用納洛酮作為內(nèi)標(biāo)并將血漿樣品提取到乙醚中。在4-天內(nèi)測(cè)定5條標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)。測(cè)定日間和日內(nèi)重復(fù)性、再注射穩(wěn)定性、benchtop穩(wěn)定性、凍/熔穩(wěn)定性、冷凍穩(wěn)定性和在-20℃下放置長(zhǎng)達(dá)4天的貯存穩(wěn)定性。已確定納曲酮的線(xiàn)性區(qū)域?yàn)?.50-50ng/ml，并且6β-納曲醇為2-100ng/ml。納曲酮和6β-納曲醇定量限分別為0.50-gn/ml和2.0ng/ml。也測(cè)定精密度/準(zhǔn)確性和特異性。
所使用的6種制劑具有下列名稱(chēng)和組成F-1具有25％納曲酮目標(biāo)填充量(實(shí)際填充量為17±3％)的聚(D，L-丙交酯)(固有粘度為0.37dl/g)F-1’具有50％納曲酮目標(biāo)填充量(實(shí)際填充量為38％)的聚(D，L-丙交酯)(固有粘度為0.37dl/g)F-2具有50％納曲酮目標(biāo)填充量(實(shí)際填充量為40±3％)的聚(D，L-丙交酯)(固有粘度為1.07dl/g)F-3 F-1和F-2微球的50∶50組合物(按納曲酮的重量計(jì)算)F-4按90∶10使用分別在F-1和F-2中使用的聚(D，L-丙交酯)的組合物，它具有50％納曲酮目標(biāo)填充量(實(shí)際填充量為40±3％)。
大小分布為各批90％(體積比)粒度＞50μm并且＜70μm。臨床樣本的血濃度分析利用HPLC/MS分析人血漿中的納曲酮和6β-納曲醇。用納洛酮作為內(nèi)標(biāo)并將血漿樣品提取到乙醚中。在4-天內(nèi)測(cè)定5條標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)。測(cè)定日間和日內(nèi)重復(fù)性、再注射穩(wěn)定性、benchtop穩(wěn)定性、凍/熔穩(wěn)定性、冷凍穩(wěn)定性和在-20℃下放置長(zhǎng)達(dá)4天的貯存穩(wěn)定性。已確定納曲酮的線(xiàn)性區(qū)域?yàn)?.50-50ng/ml，并且6β-納曲醇為2-100ng/ml。納曲酮和6β-納曲醇定量限分別為0.5-gn/ml和2.0ng/ml。也測(cè)定精密度/準(zhǔn)確性和特異性。用該方法評(píng)價(jià)全部的人臨床藥動(dòng)學(xué)研究樣本。
通過(guò)將第一天單次給予50-mg片劑所得到的AUC數(shù)據(jù)外推至如果每天一片，經(jīng)過(guò)31天后預(yù)期的AUC數(shù)據(jù)來(lái)測(cè)定制劑F-1’的AUC數(shù)據(jù)。將該AUC值與注射組(第3組)的AUC值對(duì)比，其中在所述注射組中，5名患者通過(guò)單次注射4-ml微球制劑F-1’，得到300mg微囊包封的納曲酮，并且他們具有31天的血漿濃度數(shù)據(jù)。
下表列出口服后納曲酮和6β-納曲醇的平均AUC水平并與F-1比較。
第3治療組。
納曲酮平均比值為1.18(0.75-2.9)。6β-納曲醇平均比值為0.17(0.09-0.29)。
數(shù)據(jù)表明，無(wú)論每天一次服用50-mg片劑，連續(xù)服用一個(gè)月，還是通過(guò)每月一次肌肉注射微球制劑F-1’給予300mg微囊包封的納曲酮，活性納曲酮的釋放量很可能是可比的。
F-1’制劑和片劑的總藥動(dòng)學(xué)參數(shù)概況于下表中平均值±SD藥動(dòng)學(xué)參數(shù)一覽表
接受F-1治療的受試者藥動(dòng)學(xué)參數(shù)概述如下微球制劑F-1(納曲酮數(shù)據(jù))
F-1’的總血漿濃度顯示，第一個(gè)峰濃度出現(xiàn)在1-4小時(shí)并且第二個(gè)峰濃度出現(xiàn)在2-3周。第一個(gè)峰濃度可能反映注射后容易獲得的微球表面或其附近的納曲酮。注射后，微球吸收液體形成孔，納曲酮通過(guò)該孔溶出，因此保持連續(xù)釋放藥物。在2-3周出現(xiàn)的第二個(gè)峰濃度可能反映微球的生物降解并且也可能是最初的藥團(tuán)崩解后，在貯存部位產(chǎn)生表面積較大的納曲酮，因此導(dǎo)致納曲酮血漿濃度暫時(shí)升高。在給藥后1個(gè)月的間隔期，納曲酮連續(xù)釋放提供了藥物通過(guò)血流從貯存部位到達(dá)阿片受體的驅(qū)動(dòng)力。該驅(qū)動(dòng)力將確保受體在1個(gè)月的給藥間隔期內(nèi)仍被阻斷。
測(cè)定制劑F-1’曲線(xiàn)下面積數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示無(wú)論每月1次注射300mg還是每天1次口服50mg，在1個(gè)月內(nèi)藥物連續(xù)釋放并且納曲酮的釋放量是可比的。
如下描繪所述數(shù)據(jù)的特性。假設(shè)癖嗜者治療的通常劑量為50mg/天，將單次給予50-mg片劑后的AUC外推至32天。另外，如先前臨床研究中所證明的那樣，假設(shè)單次或多次給藥后納曲酮及其代謝物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)之間沒(méi)有差異。注射F-1’后，AUC0-32天與每天50mg口服給藥32天后的AUC類(lèi)似?？诜o藥后代謝物的量比納曲酮高22倍。對(duì)于F-1’來(lái)說(shuō)，代謝物/納曲酮之比為3.5。口服給藥后的維持時(shí)間(Tlast)平均為8.9小時(shí)。對(duì)于持續(xù)釋放制劑來(lái)說(shuō)，納曲酮在血漿中的含量是恒定的并在有效濃度范圍之內(nèi)。
在下表和附圖
中闡述其它數(shù)據(jù)。
上表顯示，納曲酮在31天內(nèi)的釋放量占最初注射納曲酮總量的大部分。
從上述結(jié)果中明顯可見(jiàn)，體內(nèi)可長(zhǎng)期提供生理有效濃度的納曲酮。這樣，可以避免與要求每天給予一粒藥丸有關(guān)的順從性問(wèn)題。避免了監(jiān)測(cè)確定患者是不是每日服用了丸劑。由于患者可以較好地控制酗酒并且不會(huì)從海洛因中獲得欣快，所以他們能夠較好地處理物質(zhì)濫用問(wèn)題。因?yàn)榛颊邔适Х煤Ｂ逡蚝托锞频挠職?，并且將能夠較好地應(yīng)付少量的酒，因此可以更有效地進(jìn)行忠告。這樣，患者將能夠行使職責(zé)并履行他們對(duì)家庭和社會(huì)的責(zé)任。
本發(fā)明緩釋納曲酮減少了對(duì)由6β-納曲醇代謝物所引起的肝毒性的擔(dān)心。由于避免了每天給藥所引起的高首過(guò)代謝并保持供給恒定低劑量的納曲酮，降低了6β-納曲醇的濃度。也避免了每天服一片時(shí)，因最初納曲酮濃度高引起的高首過(guò)代謝。當(dāng)維持患者一個(gè)月治療作用所需要的藥物的量減少時(shí)，需要給予納曲酮的量減少。
本說(shuō)明書(shū)中所提到的所有出版物和專(zhuān)利申請(qǐng)都引入本文供參考，參考范圍與各出版物或?qū)＠暾?qǐng)引入本文供參考時(shí)所特指的范圍相同。
現(xiàn)已充分描述了本發(fā)明，顯然，本領(lǐng)域任一普通技術(shù)人員都可以在不違背附加權(quán)利要求精神和范圍的條件下作出很多改變和改進(jìn)。
權(quán)利要求
1.一種微球組合物，它包含15-50％(重量比)的納曲酮游離堿、聚(D，L-丙交酯)基質(zhì)和低于大約3％(重量比)的乙酸乙酯，當(dāng)通過(guò)肌肉注射給予哺乳動(dòng)物時(shí)，能夠在28天內(nèi)提供生理有效濃度的納曲酮，用于減少海洛因和酒精的消耗，至少90％(重量比)所述微球組合物包含直徑范圍在20-100μm的微球。
2.權(quán)利要求1的微球組合物，其中所述納曲酮的含量為15-25％(重量比)并且所述聚(D，L-丙交酯)的固有粘度大約為0.3-0.4dL/g。
3.權(quán)利要求1的微球組合物，其中所述納曲酮的含量為35-45％(重量比)并且所述聚(D，L-丙交酯)的固有粘度大約為1.0-1.1dL/g。
4.權(quán)利要求1的微球組合物，其中所述微球用甘露糖醇包衣。
5.權(quán)利要求1的微球組合物，其中所述聚(D，L-丙交酯)是不同固有粘度聚(D，L-丙交酯)的混合物。
6.權(quán)利要求1的微球組合物，其中所述組合物是納曲酮或不同固有粘度的聚(D，L-丙交酯)中至少一個(gè)％(重量比)不同的微球的混合物。
7.權(quán)利要求1的微球組合物，其中通過(guò)將所述納曲酮和聚(D，L-丙交酯)的乙酸乙酯溶液引入聚(乙烯醇)的水溶液中，然后通過(guò)用水提取乙酸乙酯分離所得到微球來(lái)制備所述微球。
8.一種微球組合物，它包含35-45％(重量比)的納曲酮和聚(D，L-丙交酯)基質(zhì)，對(duì)于人患者來(lái)說(shuō)，能夠在4周內(nèi)每周釋放總納曲酮釋放量的大約10-40％，同時(shí)在所述4周內(nèi)保持至少大約為1ng/ml的治療劑量。
9.權(quán)利要求8的微球組合物，其中所述4周中只有1周的釋放量大于總納曲酮釋放量的20％。
10.一種注射劑，它包含權(quán)利要求1和權(quán)利要求8的微球組合物、羧甲基纖維素和甘露糖醇。
11.一種注射器，它包含權(quán)利要求10的組合物。
12.一種減少濫用海洛因和酒精中至少一種的患者海洛因和酒精消耗的方法，所述方法包括通過(guò)肌肉注射給予抑制海洛因和酒精消耗有效劑量的權(quán)利要求1微球組合物，因此減少海洛因和/或酒精的消耗。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述給藥包括給予2-4ml樣品。
14.一種減少濫用海洛因和酒精中至少一種的患者海洛因和酒精消耗的方法，所述方法包括給予有效劑量的權(quán)利要求1微球組合物，該組合物至少在有效劑量下連續(xù)釋放納曲酮超過(guò)28天；在納曲酮的濃度低于有效劑量前給予第二個(gè)劑量的所述微球組合物，因此在至少另一28天內(nèi)，所述原有效劑量和所述第二個(gè)劑量聯(lián)合提供有效劑量的納曲酮；重復(fù)所述給藥，得到由先前給予的所述微球組合物和后來(lái)給予的微球組合物釋放的納曲酮，并因此保持所述有效劑量的納曲酮。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述給藥包括給予2-4ml樣品。
16.一種減少濫用海洛因和酒精中至少一種的患者海洛因和酒精消耗的方法，所述方法包括通過(guò)肌肉注射給予抑制海洛因和酒精消耗有效劑量的權(quán)利要求8微球組合物，因此減少海洛因和/或酒精的消耗。
全文摘要
本發(fā)明提供可注射的緩釋納曲酮制劑,它包含在聚(D,L－丙交酯)中的納曲酮和少量殘留的乙酸乙酯。當(dāng)肌肉注射給予所述組合物時(shí),納曲酮以受控方式在相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)釋放。所述組合物用于治療嗜海洛因者和嗜酒者以減少濫用物質(zhì)的消耗。
文檔編號(hào)A61K47/34GK1354664SQ00808568
公開(kāi)日2002年6月19日 申請(qǐng)日期2000年4月8日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月9日
發(fā)明者T·R·蒂斯, J·K·斯塔爾斯, T·M·菲雷爾 申請(qǐng)人:南方研究所