專利名稱：硫酸嗎啡微粒,其制備方法及含有該物質(zhì)的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的用于口服給藥的持續(xù)釋放的硫酸嗎啡制劑。
本發(fā)明也致力于制備此制劑的方法和含有該制劑的藥物制劑。
在本申請中，“硫酸嗎啡”意指任選水合的(5α，6α)-7，8-二脫氫-4，5-環(huán)氧-17-甲基嗎啡喃-3，6-二醇的硫酸鹽。
硫酸嗎啡的口服給藥是解除慢性疼痛的最適宜的治療方法。在現(xiàn)有技術(shù)中記載了許多硫酸嗎啡的口服制劑。
EP 205 282(EUROCELTIQUE)涉及含有硫酸嗎啡、脂族醇和水溶性羥烷基纖維素的顆粒。
這些顆粒用粘合纖維素衍生物如羥丙基甲基纖維素包衣，并表現(xiàn)出超過12小時的釋放特性(release profile)，血漿的峰值位于1-3小時之間。
EP 377 518(FAULDING)公開了含有極其水溶的活性成分如嗎啡的持續(xù)釋放顆粒。此顆粒使血漿水平能夠在高于最大值75％的水平上保持至少3小時。
這些顆粒含有用允許活性成分在延長的時間期間內(nèi)在強(qiáng)酸性pH下緩慢釋放、在弱酸性至堿性pH下恒定快速持續(xù)釋放的聚合物層包衣的活性核。
該聚合層含有3種化合物在任何pH下均不溶解的聚合物基質(zhì)，其溶解性取決于pH的腸溶性聚合物和在酸性介質(zhì)中可溶的聚合物。
EP 377 518記載的制劑具有每日至少需要給藥2次的生物利用度。
EP 553 392(EUROCELTIQUE)的主題是制備穩(wěn)定的持續(xù)釋放的由顆粒組成的制劑的方法，所述顆粒是如下得到的在流化空氣床中將活性成分的水溶液噴霧在中性顆粒上，然后用HPMC包衣，用對于降低顆粒附聚所需要的丙烯酸聚合物和保護(hù)性膜進(jìn)行包衣。
EP 636 366(EUROCELTIQUE)公開了持續(xù)釋放的硫酸嗎啡微粒，其含有用活性層包衣的中性核，該活性層由活性成分/HPMC混合物、由EudragitRS D和/或EudragitRL D組成的持續(xù)釋放層以及HPMC膜組成，它占顆粒質(zhì)量的5％。
在文獻(xiàn)EP 533 392和EP 636 366中，顆粒在高于聚合包衣的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度下經(jīng)受熱處理，以使其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。此熱處理在大約45℃下進(jìn)行至少24小時，它大大延長了制備的周期。
EP 647 448(EUROCELTIQUE)公開了硫酸嗎啡顆粒，其體外溶解特性持續(xù)24小時。顆粒由用活性成分和乳糖包衣的中性顆粒組成?；钚詫佑肙padry膜包衣，然后用Aquacoat ECD 30、Eudragit RS 30 D或Eudragit RS/Eudragit RL的混合物(97.5/2.5)進(jìn)行包衣。本文獻(xiàn)記載的顆粒的滴定度非常低，在15％的數(shù)量級。
US5,445,829(KV Pharmaceutical)涉及一種制劑，它能專門在給藥后12-24小時之間釋放活性成分。
此制劑含有0-50％速溶顆粒(immediate particles)和由用作為延遲聚合物的纖維素衍生物包衣的速溶顆粒組成的控制釋放顆粒的補足物。
WO 94/22431(KAPIPHARMACIA)公開了嗎啡鹽的控制釋放制劑。
此制劑可以以單一的日劑量給藥。在32小時內(nèi)，血漿濃度高于Cmax/2，在此期間內(nèi)釋放曲線的波動非常小，因而在24小時內(nèi)血漿濃度實際上是恒定的。
WO 94/22431公開的制劑由例如用HPMC/EC膜和檸檬酸三乙酯膜包衣的顆粒組成，該顆粒含有嗎啡鹽、乳糖和粘合劑組成的核。
此制劑使用兩種聚合物的混合物，一種是水溶性的，另一種為水不溶性的。
WO 95/31972(EUROCELTIQUE)公開了由用活性成分和水合乳糖包衣的中性核組成的持續(xù)釋放的硫酸嗎啡顆粒，其堆密度為0.4-0.9g/ml。包裹活性成分的延遲釋放層含有例如丙烯酸聚合物、烷基纖維素、氫化植物油或其混合物。
本文獻(xiàn)指出硫酸嗎啡與中性核之間的粘合需要加入乳糖作為稀釋劑。
以實施例的方式給出的微粒的釋放曲線顯示這些顆粒適合于每日以單劑量攝入。
WO 96/14059(EUROCELTIQUE)公開了壓制含有硫酸嗎啡、熔點為35-150℃的載體和持續(xù)釋放劑的球形顆粒的方法。
載體是氫化植物油或PEG(Mw1000-20,000)。這些顆粒在24小時內(nèi)的體外溶解特性為67％。未提供體外結(jié)果。
WO/960066(ALZA)記載了含有硫酸嗎啡、聚乙烯吡咯烷酮和聚環(huán)氧烷的組合物。
此文獻(xiàn)宣稱該制劑提供了超時持續(xù)釋放，但未給出體外或體內(nèi)的實施例，因而通過閱讀此文獻(xiàn)來估計每日應(yīng)給藥一或多次是困難的。
本發(fā)明的主題涉及持續(xù)釋放的硫酸嗎啡微粒，每個顆粒均含有用活性層和持續(xù)釋放層包衣的中性載體顆粒，其特征在于持續(xù)釋放層含有異丁烯酸及異丁烯酸甲酯的共聚物，其游離的羧基和酯基團(tuán)的相對比例大約等于0.5，和顯示疏水性質(zhì)的二氧化硅。
疏水性二氧化硅有利地占微粒重量的0.2-1％。AerosilR 972優(yōu)選作為疏水性二氧化硅。
本發(fā)明微粒特別顯示不使用保護(hù)性膜包衣持續(xù)釋放層的優(yōu)點。另外，不必使微粒象現(xiàn)有技術(shù)所述的為改善持續(xù)釋放層的結(jié)構(gòu)而經(jīng)歷非常長時間的熱處理(長于24小時)。
丙烯酸共聚物有利地占微粒重量的5-15％。
硫酸嗎啡和中性載體顆粒的相對質(zhì)量比優(yōu)選為40/60-60/40。
硫酸嗎啡有利地占微粒質(zhì)量的30-40％。
用活性層包衣的中性載體顆粒優(yōu)選含有40-50％的硫酸嗎啡和10-20％藥學(xué)上可接受的粘合劑。
持續(xù)釋放層優(yōu)選含有增塑劑和潤滑劑。增塑劑和潤滑劑選自本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的藥學(xué)上可接受的增塑劑和潤滑劑。例如增塑劑為檸檬酸三乙酯。
本發(fā)明微粒有利地具有以下組成
硫酸嗎啡 30-40％中性載體顆粒 30-40％粘合劑 10-20％異丁烯酸共聚物 5-15％增塑劑 1-2.5％潤滑劑 2-4％疏水性二氧化硅 0.2-1％中性載體顆粒的粒度為200-1000μm，優(yōu)選400-600μm。
本發(fā)明還涉及制備上述微粒的方法。本方法完全在水性介質(zhì)中進(jìn)行。它包括在水溶液中將活性成分置于中性載體顆粒上的步驟和同樣在水溶液中用異丁烯酸共聚物包衣的步驟。
有利地，在穿孔的旋轉(zhuǎn)汽輪式混合器或流化空氣床中制備所述顆粒。涂層(emplacing)和包衣溶液和/或懸浮液的噴霧優(yōu)選連續(xù)進(jìn)行，并隨后在30-65℃下進(jìn)行干燥步驟。
本發(fā)明顆粒不必經(jīng)歷為使膜結(jié)構(gòu)令人滿意的熱處理。
本發(fā)明最后涉及含有任選地由上述方法得到的本發(fā)明微粒的藥物組合物。
以下例子將說明本發(fā)明但不限制其范圍。
百分比以重量百分比表示。
附圖
代表本發(fā)明4個制劑的體外溶解曲線(曲線1，2，3和4)的平均值。溶解百分比在X-軸，時間(小時)在Y-軸上。
實例例1(A批)●顆粒的制備制備了含有74.7％純化水、6.6％Pharmacoat 603(羥丙基甲基纖維素)和18.7％硫酸嗎啡的涂層溶液(emplacing solution)。保持?jǐn)嚢柚敝寥芤壕鶆?，然后進(jìn)行涂層(emplacing)。
將中性載體顆粒(400-600μm)置于穿孔的旋轉(zhuǎn)汽輪式混合器中。在35-60℃的溫度下，借助于熱空氣，連續(xù)地噴霧上述涂層溶液，將活性成分涂布于中性顆粒上。
使所得活性微粒批量產(chǎn)物(mass)經(jīng)篩目大小為0.71-0.85mm的篩網(wǎng)過篩。
向純化水中依次加入EudragitRS 30 D(異丁烯酸共聚物)、檸檬酸三乙酯、滑石和AerosilR 972(疏水性二氧化硅)制備得到包衣溶液。保持此懸浮液的攪拌直至混合物變得均勻，然后進(jìn)行包衣。
將活性微粒置于穿孔的旋轉(zhuǎn)汽輪式混合器中，并在30℃用上述包衣懸浮液連續(xù)噴霧。使得到的微粒批量產(chǎn)物經(jīng)篩目大小為0.8-1mm的篩網(wǎng)過篩。
此步驟可以重復(fù)一或多次。然后用滑石潤滑顆粒，滑石用量為所得的包衣批量產(chǎn)物的0.5％。
所得微粒具有如下組成
●體外溶解試驗在帶有以100轉(zhuǎn)/分鐘旋轉(zhuǎn)的槳的儀器中，將前面得到的微粒溶解在37℃的500ml水中。在兩個波長285nm和310nm下測定紫外吸收讀數(shù)。
A批的體外溶解曲線由圖中的曲線3表示。
●微粒的明膠膠囊的穩(wěn)定性試驗(A1批)在25℃和60％相對濕度的儲存條件下，測定前述得到的并裝入每個含有60mg硫酸嗎啡的3號明膠膠囊中的微粒的穩(wěn)定性，時間為24個月。
可以觀察到微粒的水含量平均穩(wěn)定在6％，明膠膠囊的外觀令人滿意，活性成分的滴定度符合標(biāo)準(zhǔn)(in compliance)并且是均勻的。
隨著時間的過去，溶解曲線相當(dāng)穩(wěn)定。
24個月后，假嗎啡和阿樸嗎啡(ampomorphine)雜質(zhì)的含量符合標(biāo)準(zhǔn)(即小于0.5％)。
還對同樣的明膠膠囊在40℃和75％相對濕度條件下的穩(wěn)定性進(jìn)行了6個月的考察。
可以觀察到活性成分的滴定度符合標(biāo)準(zhǔn)并且是均勻的。在6個月期間溶解是穩(wěn)定的，而且水含量也是穩(wěn)定的。
穩(wěn)定性結(jié)果示于下表。
·藥物動力學(xué)研究1對24名健康志愿者7天重復(fù)劑量給藥后，將A1批明膠膠囊的生物利用度與參照嗎啡制劑(含有30mg劑量)進(jìn)行比較。
*平均值**中位值已注意到，在第7天，來自本發(fā)明明膠膠囊24小時的嗎啡血漿濃度高于來自參照物12小時的嗎啡血漿濃度(+1.1ng/ml)，這是在24小時內(nèi)有好的藥物覆蓋的跡象。
·藥物動力學(xué)研究2對健康志愿者給予60mg的單一劑量后，將A1批明膠膠囊的生物利用度與參照嗎啡制劑進(jìn)行比較。
A2批的明膠膠囊的大小為3號，每個明膠膠囊含有60mg劑量的硫酸嗎啡。
*平均值**中位值本發(fā)明制劑和參照物在參數(shù)曲線下的面積是生物等效的，這證明兩個產(chǎn)品有相等的吸收。相反地，本發(fā)明制劑的釋放曲線比參照物顯示更長的延遲釋放特性，具有較遲的Tmax和較低的Cmax。例2(B、C和D批)顆粒的制備按照實施例1的方案制備具有以下組成的顆粒。
按照實施例1的方法在Glatt穿孔汽輪式混合器中制備B批產(chǎn)品，分別在O’Hara穿孔汽輪式混合器或Laf Huttlin中制備C批和D批產(chǎn)品。微粒的體外溶解試驗
B、C和D批的體外溶解曲線分別用圖中的曲線2、1和4表示。
微粒的明膠膠囊的溶解性試驗
B2、B1、D1和C1批的明膠膠囊含有60mg硫酸嗎啡。
·B2批明膠膠囊在25℃和60％相對濕度條件下的穩(wěn)定性試驗(B批微粒)
·D1批明膠膠囊在40℃和75％相對濕度條件下的穩(wěn)定性試驗(D批微粒)
權(quán)利要求
1.持續(xù)釋放的硫酸嗎啡微粒，每個微粒均含有用活性層和持續(xù)釋放層包衣的中性載體顆粒，其特征在于持續(xù)釋放層含有異丁烯酸及異丁烯酸甲酯的共聚物，其游離羧基和酯基的相對比例大約等于0.5，和顯示疏水性質(zhì)的二氧化硅。
2.權(quán)利要求1所述的微粒，其特征在于疏水性二氧化硅占微粒重量的0.2-1％。
3.上述任一項權(quán)利要求所述的微粒，其特征在于丙烯酸共聚物有利地占微粒重量的5-15％。
4.權(quán)利要求1-3任一項中所述的微粒，其特征在于用活性層包衣的中性載體顆粒含有40-50％的硫酸嗎啡和10-20％藥學(xué)上可接受的粘合劑。
5.權(quán)利要求1-4任一項中所述的微粒，其特征在于持續(xù)釋放層含有增塑劑，如檸檬酸三乙酯和潤滑劑。
6.權(quán)利要求4和5所述的微粒，其特征在于它們的組成如下硫酸嗎啡 30-40％中性載體顆粒 30-40％粘合劑10-20％異丁烯酸共聚物5-15％增塑劑1-2.5％潤滑劑2-4％疏水性二氧化硅0.2-1％
7.上述任一項權(quán)利要求所述的微粒，其特征在于硫酸嗎啡和中性載體顆粒的相對質(zhì)量比為40/60-60/40。
8.上述任一項權(quán)利要求所述的微粒，其特征在于硫酸嗎啡占微粒質(zhì)量的30-40％。
9.制備權(quán)利要求1-8任一項中所述微粒的方法，其特征在于通過在水溶液中的涂布，將活性層和持續(xù)釋放層涂覆到中性顆粒上。
10.含有任選地由權(quán)利要求9所述方法得到的權(quán)利要求1-8任一項中所述微粒的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的微粒形式的硫酸嗎啡持續(xù)釋放的口服制劑。每個微粒含有用活性層和持續(xù)釋放層包衣的中性載體顆粒,其特征在于持續(xù)釋放層含有異丁烯酸及異丁烯酸甲酯的共聚物,其游離羧基和酯基的相對比例大約等于0.5,和顯示疏水特性的二氧化硅。本發(fā)明也涉及制備這些微粒的方法,該方法通過涂布中性載體顆粒完全在水性介質(zhì)中進(jìn)行。
文檔編號A61P25/04GK1390121SQ0080860
公開日2003年1月8日 申請日期2000年6月8日 優(yōu)先權(quán)日1999年6月9日
發(fā)明者D·馬里可, P·歐里, P·薩普里 申請人:埃迪克埃迪法姆藥品實驗室