專利名稱：核糖取代的新芳族酰胺、其制備方法及其作為藥劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及核糖取代的新芳族酰胺、其制備方法及其作為藥劑的用途。
本發(fā)明主題之一是式(1)的化合物及其與堿的加成鹽 其中R1代表可選地被一或多個(gè)鹵原子取代、可選地被氧、硫或氮原子間斷的最多含8個(gè)碳原子的線型、支化或環(huán)狀的烷基、烯基或炔基、O-烷基、O-烯基或O-炔基，最多含18個(gè)碳原子的可選地取代的芳基或芳烷基，可選地取代的單環(huán)或多環(huán)、芳族或非芳族雜環(huán)基，NH2、NHalc1或NHalc2、NHalc3或NHOalc4基團(tuán)，alc1、alc2、alc3和alc4代表最多含8個(gè)碳原子的烷基；R2代表氫原子或鹵原子；R3代表氫原子、最多含8個(gè)碳原子的烷基或鹵原子；R4代表NHR’或NHOR”基團(tuán)，其中R’或R”相同或不同，代表氫原子、最多含8個(gè)碳原子的線型、支化或環(huán)狀的烷基、烯基或炔基、最多含14個(gè)碳原子的可選地取代的芳基；R5代表氫原子或最多含8個(gè)碳原子的O-烷基；R6代表烷基或CH2-O-烷基，其中烷基代表最多含8個(gè)碳原子的烷基；R7代表氫原子或最多含8個(gè)碳原子的烷基，或者R6和R7與攜帶它們的碳一起形成環(huán)。
作為堿的例子可提及與胺如精氨酸、賴氨酸、Na+、K+、NH3+、N(alc)3+離子形成的鹽，alc3代表最多含8個(gè)碳原子的烷基。
所述取代基的定義中-所述烷基、烯基或炔基優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、癸基或十二烷基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，-所述鹵素優(yōu)選為氟或氯、或溴，-所述芳基優(yōu)選為苯基。
更特別地，本發(fā)明主題是其中R1代表最多含4個(gè)碳原子的烷基，例如 基團(tuán)的式(I)化合物，其中R1代表苯甲?；氖?I)化合物，其中R2代表氫原子的式(I)化合物，其中R3代表甲基的式(I)化合物，其中R5為OCH3基的式(I)化合物，其中R6和R7代表甲基或乙基的式(I)化合物，以及其中R6和R7與攜帶它們的碳一起形成環(huán)戊基的式(I)化合物。
本發(fā)明優(yōu)選化合物中，可提及其中R4代表NH-O-CH2-C≡CH基團(tuán)的式(I)化合物。
本發(fā)明具體的主題是其制備在后面實(shí)驗(yàn)部分中給出的化合物，特別是實(shí)施例10和11的產(chǎn)品。通式(I)的產(chǎn)品對厭氧性革蘭氏陽性菌如葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、腸球菌、李司忒氏菌屬有極好的抗菌活性。
因此，本發(fā)明化合物可用作治療細(xì)菌敏感性感染，尤其是葡萄球菌感染的藥物，諸如葡萄球菌敗血病、惡性面部或皮膚葡萄球菌感染、膿性皮炎、膿毒性或化膿創(chuàng)傷、癤、炭疽、蜂窩織炎、丹毒和痤瘡等葡萄球菌感染，諸如流感初或流感后急性咽炎、支氣管肺炎、肺化膿等葡萄球菌感染，諸如急性咽炎、耳炎、竇炎、猩紅熱等鏈球菌感染，諸如肺炎、支氣管炎和白喉等肺炎球菌感染。本發(fā)明產(chǎn)品還對諸如流感嗜血桿菌等細(xì)菌所引起的感染有活性。
因此，本發(fā)明的主題是作為藥物的式(I)化合物及其藥學(xué)可接受的鹽。
更特別地，本發(fā)明主題是作為藥物的前面作為優(yōu)選化合物的所述化合物。
本發(fā)明的主題還涉及含有至少一種上述藥物作為活性成分的藥物組合物。
這些組合物可通過口腔、直腸、腸胃外途徑給藥或通過局部途徑給藥，如在皮膚和粘膜上局部涂敷，但優(yōu)選的給藥途徑是口腔或可注射途徑。
它們可以是固體或液體，以人用藥中常用的藥劑形式存在，例如普通或糖衣片、膠囊、顆粒、栓劑、可注射制劑、軟膏、乳膏、凝膠；按常用方法制備。所述活性成分可與這些藥物組合物中常用的賦形劑如滑石、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、可可脂、水性或非水性載體、動(dòng)物或植物源的脂肪物質(zhì)、石蠟衍生物、甘醇、各種潤濕、分散或乳化劑、防腐劑混合。
這些組合物也可以打算臨時(shí)溶于適合載體如不致熱無菌水中的粉末形式存在。
給藥劑量隨被治療的疾病、患者、給藥途徑和所述產(chǎn)品而不同。例如，對于所述優(yōu)選產(chǎn)品而言，成人通過口服或可注射途徑，劑量可在每天50mg和3000mg之間。
本發(fā)明主題之一是式(I)化合物的制備方法，特征在于使式(II)的化合物 與式 化合物(其中R1如前面所定義，Hal代表鹵原子)作用得到式(III)的化合物 使之與下式的化合物R4H (IV)作用得到式(I)的化合物 本發(fā)明的主題還涉及作為新化學(xué)產(chǎn)品的式(II)和(III)的化合物。一優(yōu)選實(shí)施方案中，Hal為氯原子。
作為本發(fā)明方法原料的式(II)化合物可如后面試驗(yàn)部分中所述制備。試驗(yàn)部分中所述式(II)化合物的制備如下所示 本發(fā)明的主題還涉及一種方法，特征在于使式(V)的化合物 (其中所述取代基如前面所定義，OM代表被保護(hù)的羥基)與式R1COHal化合物(其中R1如前面所定義，Hal代表鹵原子)作用，然后經(jīng)釋放OH官能團(tuán)的試劑作用得到相應(yīng)的式(I)化合物 作為原料的式(V)化合物是新產(chǎn)品，它本身也是本發(fā)明的主題。
式(V)化合物可按試驗(yàn)部分中所述方法制備。所述試驗(yàn)部分可舉例說明如下。
制備14，7-二羥基-8-甲基-3-(苯基偶氮)-2H-1-苯并吡喃-2-酮步驟AC6H5N+≡N，Cl-在10℃下將30.86ml苯胺加至138ml 36％鹽酸溶液中。加入含23.32g亞硝酸鈉和123ml水的溶液，同時(shí)使溫度保持在0和5℃之間。使所得溶液在5℃保持45分鐘。所得產(chǎn)品原樣在下面使用。
步驟B4，7-二羥基-8-甲基-3-(苯基偶氮)-2H-1-苯并吡喃-2-酮將33.75g 4，7-二氫-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮加至1.1升乙醇中。加入138.3g乙酸鈉，然后加入150ml步驟A中制備的產(chǎn)品。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，加入460ml水。再攪拌1小時(shí)。所得產(chǎn)品用水或甲基氰漂洗，再用乙醚漂洗。干燥后得到87.34g所要產(chǎn)品。
制備26-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-L-來蘇(lyxo)-吡喃己糖的環(huán)2，3-碳酸酯和1-(2，2，2-三氯乙亞胺酸酯(éthanimidate)步驟A6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-L-來蘇-吡喃己糖環(huán)2，3-碳酸酯將50g 6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-L-來蘇-吡喃己糖加至2升1，2-二氯乙烷中。加入44.3g羰基二咪唑。使反應(yīng)介質(zhì)回流3小時(shí)30分鐘，使之返回環(huán)境溫度，然后濃縮。得到120g產(chǎn)品，在二氧化硅(silice)用二氯甲烷/丙酮混合物9-1洗脫進(jìn)行色譜分離。得到23.19g所要產(chǎn)物。
步驟B6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-L-來蘇-吡喃己糖的環(huán)2，3-碳酸酯和1-(2，2，2-三氯乙亞胺酸酯)將276mg碳酸銫、18.17g步驟A中制備的產(chǎn)物和16ml三氯甲基氰加至250ml二氯甲烷中。將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)。加入7ml三氯甲基氰。攪拌1小時(shí)，所得產(chǎn)品用環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物(5-5)洗脫，干燥。得到27.01g所要產(chǎn)品。
實(shí)施例1N-[7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-環(huán)丙酰胺的環(huán)丙基-氨基甲酸3’-酯步驟A7-[(2，3-O-羰基-6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]]-4-羥基-8-甲基-3-(苯基偶氮)-2H-1-苯并吡喃-2-酮將36.7g制備1的產(chǎn)品和25g制備2的產(chǎn)品加至500ml二氯甲烷中。加入1.2ml BF3，Et2O。在20℃下攪拌20小時(shí)。加入100ml水，然后攪拌，過濾，潷析。沉淀物用二氯甲烷洗滌，潷析，有機(jī)相用水洗滌，混合，干燥，濃縮。加入500ml乙醚。在20℃下攪拌1小時(shí)，在0℃下攪拌15分鐘。將反應(yīng)介質(zhì)分離，用乙醚漂洗和洗滌。得到30g所要產(chǎn)物(71％)。
步驟B3-氨基-7-[(2，3-O-羰基-6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]]-4-羥基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮將30ml水、1.8g乙酸鈉和1.7g連二亞硫酸鹽加至含1.5g前一步驟的產(chǎn)品和15ml乙醇的懸浮液中。使反應(yīng)介質(zhì)回流30分鐘，然后在回流下保持10分鐘。過濾反應(yīng)介質(zhì)，然后使之達(dá)到20℃，再冷卻至0℃，然后分離，浸入乙醚中，分離，干燥。得到所要產(chǎn)品(858mg)。
步驟CN-[7-[(2，3-O-羰基-6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]]-4-羥基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-環(huán)丙烷甲酰胺將20ml乙酸乙酯加至1g前一步驟的產(chǎn)品中。將反應(yīng)介質(zhì)用刮勺研成粉。加入250mg吡啶。再加入256mg環(huán)丙烷甲酰氯。在20℃下攪拌1小時(shí)30分鐘。用100ml乙酸乙酯和50ml水稀釋。將反應(yīng)介質(zhì)潷析，用酸式碳酸鈉洗滌，水洗，再用鹽酸洗滌，然后干燥，過濾，濃縮。所得產(chǎn)物在二氧化硅上用己烷/乙酸乙酯混合物(1-1)洗脫進(jìn)行色譜分離。得到所要產(chǎn)品。
步驟DN-[7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-環(huán)丙酰胺的環(huán)丙基-氨基甲酸3’-酯將82μl環(huán)丙胺和283μl 1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯加至含453mg前一步驟的產(chǎn)物和10ml DMF的溶液中。在20℃下攪拌20小時(shí)。倒入磷酸一鈉的稀溶液。用乙酸乙酯萃取，然后水洗，干燥，過濾，濃縮。得到563mg產(chǎn)品，將其用庚烷/乙酸乙酯混合物30-70洗脫進(jìn)行色譜分離。用甲醇洗脫，得到312mg產(chǎn)品，浸入乙酸乙酯/甲醇混合物8-2中。分離，然后濃縮，得到113mg所要產(chǎn)物。Rf＝0.18庚烷/乙酸乙酯30-70。
實(shí)施例2N-[7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-環(huán)丙烷-甲酰胺的(1-甲基乙氧基)-氨基甲酸3’-酯將102mg氫化鈉加至含237mg鹽酸異丙氧胺(isopyloxyamine)和7.5ml DMF的懸浮液中。在20℃下攪拌1小時(shí)。加入0.25ml三乙胺和實(shí)施例1的步驟C中制備的產(chǎn)品。將反應(yīng)介質(zhì)在50℃加熱3小時(shí)，加入150mg DMAP，使溫度保持在50℃下過夜。加入150mg DMAP和132mg鹽酸異丙氧胺。
在50℃攪拌20小時(shí)。使反應(yīng)介質(zhì)降至20℃，然后倒入冰冷的鹽酸標(biāo)準(zhǔn)溶液中，用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，過濾，濃縮。得到253mg產(chǎn)品，將其在二氧化硅上用庚烷/乙酸乙酯混合物3-7洗脫進(jìn)行色譜分離。得到48mg所要產(chǎn)品，rf＝0.15。
實(shí)施例3N-[7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-環(huán)丙烷-甲酰胺的(2-丙炔氧基)-氨基甲酸3’-酯將1.0ml 3M LiClO4的Et2O溶液加至含302mg實(shí)施例1步驟C中制備的產(chǎn)品和5ml乙醚的懸浮液中。將混合物研碎，然后在超聲下放置15分鐘。攪拌5小時(shí)，加入15ml LiClO4/Et2O溶液。將反應(yīng)介質(zhì)在20℃下攪拌16小時(shí)，用乙酸乙酯稀釋，水洗，然后干燥，過濾，濃縮。得到365mg產(chǎn)品，將其在氧化硅上用甲醇/乙酸乙酯混合物40-60洗脫進(jìn)行色譜分離。得到36mg所要產(chǎn)品。
通過如上操作，得到以下產(chǎn)品-N-[7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯乙酰胺的(1-甲基乙氧基)-氨基甲酸3’-酯-N-[7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯乙酰胺的乙氧基-氨基甲酸3’-酯-N-[7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2，2-二甲基-3-乙烯基-環(huán)丙酰胺的(1R-反式)乙氧基-氨基甲酸3’-酯-N-[7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯乙酰胺的環(huán)丙基-氨基甲酸3’-酯-N-[7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯丙酰胺的環(huán)丙基-氨基甲酸3’-酯-N-[7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯丙酰胺的(1-甲基乙氧基)-氨基甲酸3’-酯-N-[7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇-吡喃已糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2-甲基-丙酰胺的丁氧基-氨基甲酸3’-酯-N-[7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2-甲基-丙酰胺的丙氧基-氨基甲酸3’-酯-N-[7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇-吡喃已糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-環(huán)丁酰胺的環(huán)丙基-氨基甲酸3’-酯制備33-氨基-7-[[6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-3-O-[[(2-丙炔氧基)氨基]羰基]-2-O-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-2-酮步驟A7-[[6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2-O-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-3-O[(三乙基甲硅烷基)氧基]-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮在減壓下在鈀/碳存在下使28.0g后面制備的產(chǎn)品P氫化。濾去鈀，用THF漂洗，然后在減壓下濃縮。所得32.48g產(chǎn)品，在二氧化硅上用己烷/乙酸乙酯混合物6-4洗脫純化。
步驟B7-[[6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2-O-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-3-O[(三乙基甲硅烷基)氧基]-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-3-(苯基偶氮)2H-1-苯并吡喃-2-酮將3.54g苯胺加0℃的143ml鹽酸標(biāo)準(zhǔn)溶液中。在0℃下攪拌15分鐘，加入含2.9g亞硝酸鈉和30cm3水的溶液。加入含14.39g乙酸鈉和150ml水的溶液。攪拌15分鐘，然后加入含前一步驟的產(chǎn)品和150ml乙醇的溶液。在0℃下攪拌15分鐘，加入300ml AcOEt。潷析反應(yīng)介質(zhì)，用酸式磷酸鈉洗滌，干燥，濃縮。得到34g產(chǎn)品，在二氧化硅上用己烷洗脫，然后用己烷/乙酸乙酯混合物60-40洗脫，通過色譜法提純。得到17.55g產(chǎn)品。
步驟C7-[[6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2-O-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-3-(苯基偶氮)-2H-1-苯并吡喃-2-酮將57.5ml Bu4NF在THF中的摩爾溶液加至含前一步驟中制備的產(chǎn)品于400ml THF的溶液中。在0℃下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)介質(zhì)用NaH2PO4的飽和溶液洗滌，潷析，濃縮，干燥。得到34g產(chǎn)品，在氧化硅上用已烷60 AcOEt 40洗脫，通過色譜法提純。得到17.55g所要產(chǎn)品。
步驟D7-[[6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-3-O-[[(2-丙炔氧基)-氨基]羰基]-2-O-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-3-(苯基偶氮)-2H-1-苯并吡喃-2-酮a)在0℃下使17.55g前一步驟的產(chǎn)品溶于250ml二氯甲烷中。加入9.62g DMAP和9g對硝基苯酚氯甲酸酯。攪拌1小時(shí)，加入1.40g對硝基苯酚氯甲酸酯。在減壓下濃縮。
b)在0℃氮?dú)庀碌牡诙€(gè)燒瓶中，使鹽酸炔丙氧基胺懸浮于250ml DMF中。加入6.7g氫化鈉。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后使加至上述溶液中的步驟a)中制備的產(chǎn)品溶解于0℃的250ml DMF中。將反應(yīng)介質(zhì)攪拌1小時(shí)，然后倒入酸式磷酸鈉水溶液和乙醚的混合物中，過濾，用乙醚洗滌，干燥。得到16.06g所要產(chǎn)品。
步驟E3-氨基-7-[[6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-3-O-[[(2-丙炔氧基)-氨基]羰基]-2-O-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮使含16g前一步驟的產(chǎn)品、22.7g連二亞硫酸鈉、10.7g乙酸鈉、400ml水和90ml乙醇的懸浮液浸入85℃的油浴中。將反應(yīng)介質(zhì)攪拌60分鐘，然后過濾。濾出液在冰浴中保持2小時(shí)，然后分離，所得晶體用水洗滌。干燥后，得到10.26g所要產(chǎn)品。
產(chǎn)品P7-[[6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2-O-(四氫-2H-吡喃-2-基)-3-O-(三乙基甲硅烷基)-α-L-來蘇-吡喃己糖]氧基]-4-(二苯基甲氧基)-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮步驟A4-(二苯基甲氧基)-8-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮將55g 4-羥基-8-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮加至40℃的250ml無水二甲基甲酰胺中，滴加含58.3g二苯基重氮甲烷和250ml DMF的溶液。所述滴加過程在溫度保持在40℃的情況下進(jìn)行3小時(shí)。再分幾次加入3g二苯基重氮甲烷，在40℃下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)介質(zhì)倒入2升硫醚中。將所述有機(jī)溶液用碳酸氫鈉水溶液洗滌，用蘇打(0.1M)溶液洗滌，用水洗滌，用鹽水洗滌，然后蒸干。殘余物在異丙基醚-己烷混合物(1-2)中攪拌，然后分離，使不溶部分干燥。得到20.5g所要產(chǎn)品。
CCM CH2Cl2-AcOEt(95-5).Rf＝0.44步驟B4-(二苯基甲氧基)-7-羥基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮將35ml 0.9M鹽酸的甲醇溶液加至含20g步驟A的產(chǎn)品、100ml二氯甲烷和100ml甲醇的混合溶液中。在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)，使溶劑蒸發(fā)掉。殘余物分散在冷卻至0℃的無水乙醇中。分離出不溶部分，然后用冰冷的乙醇漂洗，然后用硫醚漂洗，干燥。得到15.53g產(chǎn)品，使之分散在醚中，分離，干燥。得到14.54g所要產(chǎn)品。RMN1H MHz，CDCl3，ppm)δ2.31(s，3H)，5.62(s，1H)，6.35(s，1H)，6.78(d，1H，J＝_Hz)，7.75(d，1H，J＝_Hz)，6.99-7.10(m，_H)，7.30-7.42(m，_H).
步驟C7-[[6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-(二苯基甲氧基)-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮使91.13g步驟B的產(chǎn)品、58.6g 6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-L-來蘇-吡喃己糖和80g三苯基膦在900ml二氯甲烷中的混合物冷卻至0℃。滴加60ml偶氮二羧酸二異丙酯。在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。加入34g三苯基膦和25ml偶氮二羧酸二異丙酯。在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。加入34g三苯基膦和25ml偶氮二羧酸二異丙酯，在環(huán)境溫度下攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)介質(zhì)真空濃縮，然后用甲苯/異丙醇混合物(95-5)洗脫進(jìn)行色譜分離。將所述餾分合并，使溶劑蒸發(fā)，從異丙醚中重結(jié)晶，得到86.33g所要產(chǎn)品。RMN1H(300MHz，CDCl3，ppm)δ1.13(s，3H)，1.37(s，3H)，2.24(s，3H)，2.69(s，1H)，2.79(s，1H)，3.38(d，1H)，J＝10Hz)，3.60(s，3H)，4.24(m，1H)，4.28(m，1H)，5.56(s，1H)，5.64(d，1H，J＝1，5Hz)，6，(s，1H)，7.18(d，1H)，7.81(d，1H)，7.39(m，10H).
步驟D7-[[6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-3-O-(三乙基甲硅烷基)-α-L-來蘇-吡喃己糖]氧基]-4-(二苯基甲氧基)-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮將26.6g咪唑和70.15ml二異丙基乙胺加入已冷卻至0℃的含80g前一步驟的產(chǎn)品和600ml二氯甲烷的溶液中。滴加33.5ml三乙基甲硅烷基氯。在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)介質(zhì)用磷酸二氫鈉(1M)水溶液洗滌，用水洗滌，然后用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。得到98.58g產(chǎn)品，在二氧化硅上用二氯甲烷/丙酮混合物(0.8至1％)洗脫，通過色譜法提純。得到46.5g所要產(chǎn)品。
RMN1H(300MHz，CDCl3-d6，ppm)δ0.60(q，_H，J＝_Hz)，0.74(q，_H，J＝_Hz)，0.97(t，_H，J＝_Hz)，1.00(t，_H，J＝_Hz)，1，10(s，3H)，1.32(s，3H)，2.24(s，2H)，2.74(s，1H)，3.31(d，1H，J＝_Hz)，3.54(s，3H)，4.07(m，1H)，4.29(dd，1H，J＝Hz)，5.50(s，1H)，5.65(d，1H，J＝Hz)，6.35(s，1H)，7.28(d，1H，J＝Hz)，7.81(d，1H，J＝Hz)，7.40(m).
步驟E7-[[6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2-O-[(四氫-2H-吡喃-2-基)-3-O-(三乙基甲硅烷基)-α-L-來蘇-吡喃己糖]氧基]-4-(二苯基甲氧基)-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮將19ml二氫吡喃和400mg APTS加至含67g前一步驟的產(chǎn)品和1升二氯甲烷的溶液中。在環(huán)境溫度下攪拌40分鐘，加入300mg APTS。30分鐘后，加入100mg APTS，然后再加入100mg APTS。再攪拌20分鐘，然后加入碳酸氫鈉細(xì)粉。攪拌10分鐘，然后將反應(yīng)介質(zhì)用己烷/乙酸乙酯混合物(1-2)稀釋，用水洗滌，再用鹽水洗滌，然后過濾，使溶劑蒸發(fā)。所得產(chǎn)品用庚烷/乙酸乙酯混合物(4-1)洗脫進(jìn)行色譜分離。得到77.9g所要產(chǎn)品。RMN1H(300 MHz，DMSO-d6，ppm)δ0.64(q，_H，J＝_Hz)，0.73(q，_H，J＝_Hz)，0.95-1.32(_H)，2.25(s，_H)，2.27(s，_H)，3.30(d，_H，J＝Hz)，3.4(d，_H，J＝Hz)，3.50(m，2H)，3.93(m，2H)，3.53(s，_H)，3.54(s，_H)，4.04-4.15，4.36(dd，_H，J＝_Hz)，4.94(1)，4.96(1)，5.50(s1，H)，5.65(s1)，6.37 (s，1H)，7.15 (d，_H，J＝_Hz)，7.19(d，_HH，J＝Hz)，7.81(m，1H)，7.30-7.44，1.47-2.00.
實(shí)施例4N-[7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯甲酰胺的(2-丙炔氧基)-氨基甲酸3’-酯將60μl三乙胺和50μl芐基氯加至含200mg制備3的產(chǎn)品和4ml二氯甲烷的溶液。在0℃下攪拌1小時(shí)30分鐘。使溫度升至20℃。將反應(yīng)介質(zhì)倒入冰和磷酸一鈉的混合物中，然后用二氯甲烷萃取，干燥，過濾，濃縮。在20℃下加入400ml甲醇，加入40mg TsOH·H2O。在20℃下攪拌2小時(shí)，然后用二氯甲烷稀釋，水洗，干燥，過濾，濃縮。得到90mg產(chǎn)品。水相用乙酸乙酯萃取，干燥，過濾，濃縮。得到75mg產(chǎn)品。使所述90mg和75mg產(chǎn)品混合。在二氧化硅上用二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸82-20-1洗脫進(jìn)行色譜分離。得到105mg所要產(chǎn)品。
實(shí)施例5N-[7-[(6-脫氧-6-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇-吡喃已糖基)氧基]-4-羥基-3-[1-(甲氧亞氨基)乙基]-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2-酮的(2-丙炔氧基)-氨基甲酸3’-酯在20℃下使139mg 2-甲氧亞氨基丙酸和250mg五氟苯酚溶于10ml二氯甲烷中。加入270mg DCC在10ml二氯甲烷中的溶液。在20℃下攪拌2小時(shí)30分鐘，然后過濾。使濾出液濃縮，然后再溶于10mlDMF中。將5ml所得溶液在20℃氮?dú)夥障聰嚢瑁尤?50mg制備3的產(chǎn)品。在20下攪拌16小時(shí)，然后用二氯甲烷稀釋，水洗，干燥，過濾和濃縮。所得殘余物溶于20℃的5ml甲醇中。加入80mgTsOH·1H2O。在20℃下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)介質(zhì)在氧化硅上用二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸混合物80-20-1洗脫，然后用已烷/乙酸乙酯50-50洗脫，通過色譜法提純。得到100mg所要產(chǎn)品。rf＝0.1。
實(shí)施例6N-[7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-3-O-[[(2-丙炔氧基)氨基]羰基]-α-L-來蘇-吡喃己糖]氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2-(2-吡啶基甲氧基)-乙酰胺步驟A2-[(2-吡啶基)甲氧基]-乙酸乙酯在0℃下經(jīng)20分鐘將0.530g氫化鈉加至1g 2-羥甲基吡啶的DMF溶液中。在0℃下加入1.6ml乙酸氯乙酯。注入2ml酸式磷酸鈉溶液，然后將反應(yīng)介質(zhì)減壓濃縮。所得產(chǎn)品在二氧化硅上用二氯甲烷/甲醇混合物90-10洗脫進(jìn)行色譜分離。得到4.5g產(chǎn)品，在二氧化硅上用二氯甲烷/甲醇混合物90-10洗脫進(jìn)行色譜分離。使所得產(chǎn)品純化，得到1.30g所要產(chǎn)品。
步驟B2-[(吡啶基)甲氧基]乙酸將3.7ml 2N蘇打溶液加至含1.3g前一步驟中制備的產(chǎn)品和10ml乙醇的溶液中。攪拌1小時(shí)，加入鹽酸標(biāo)準(zhǔn)溶液將反應(yīng)介質(zhì)調(diào)至pH＜7，然后減壓濃縮，溶于丙酮中，過濾。使母液濃縮，得到1.01g所要產(chǎn)品。
步驟CN-[7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-3-O-[[(2-丙炔氧基)氨基]羰基]-α-L-來蘇-吡喃己糖]氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2-(2-吡啶基甲氧基)-乙酰胺將0.2g制備3的產(chǎn)品、0.065g步驟B的產(chǎn)品、0.053g HOBT、0.075g EDCS和6ml二氯甲烷攪拌30分鐘。濃縮至干后，將所得產(chǎn)品在二氧化硅上用二氯甲烷/甲醇90-10洗脫進(jìn)行色譜分離。得到148mg產(chǎn)品，使之溶于甲醇中，加入40mg APTS。所得產(chǎn)品用二氯甲烷-甲醇混合物90-10洗脫進(jìn)行色譜分離。得到0.110g所要產(chǎn)品。
實(shí)施例7N-[7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2-[(1，2，5-噻二唑-3-基)氧基]-乙酰胺的(2-丙炔氧基)-氨基甲酸3’-酯步驟A2-[(1，2，5-噻二唑-3-基)氧基]-乙酸將5.93ml 2N蘇打溶液加至含1g2-[(1，2，5-噻二唑-3-基)氧基]乙酸乙酯和5ml乙醇的溶液中。攪拌2小時(shí)。加入鹽酸標(biāo)準(zhǔn)溶液將反應(yīng)介質(zhì)調(diào)至pH 5-6，然后濃縮，得到1.054g產(chǎn)品。在二氧化硅上用二氯甲烷/甲醇混合物90-10洗脫進(jìn)行色譜分離。
步驟BN-[7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2-[(1，2，5-噻二唑-3-基)氧基]-乙酰胺的(2-丙炔氧基)-氨基甲酸3’-酯在0℃下將0.105g前一步驟的產(chǎn)品倒入10ml二氯甲烷中。加入2滴DMF，加入0.126ml草酰氯。將反應(yīng)介質(zhì)攪拌30分鐘，減壓濃縮，溶于二氯甲烷中。加入0.164ml吡啶和0.200g制備3的產(chǎn)品在10ml二氯甲烷中的溶液。攪拌20分鐘。將反應(yīng)介質(zhì)倒入冰冷的氯化鈉溶液中，然后用二氯甲烷萃取，干燥。所得產(chǎn)品在二氧化硅上用二氯甲烷/甲醇混合物90-10洗脫進(jìn)行色譜分離。得到76mg產(chǎn)品，使之溶解于4ml甲醇中。加入22mg APTS，攪拌30分鐘，然后減壓濃縮。所得產(chǎn)品在二氧化硅上用二氯甲烷/甲醇混合物90-5洗脫通過色譜法提純。得到30mg所要產(chǎn)品。
通過以上操作，得到以下產(chǎn)品-N-[7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2-[(5-甲基-異噻唑-3-基)氧基]-乙酰胺的(2-丙炔氧基)-氨基甲酸3’-酯-N-[7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2-[[2’-乙基-[2，5’-并噻唑]-4-基)甲氧基]-乙酰胺的(2-丙炔氧基)-氨基甲酸3’-酯-N-[7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2-[(1-oxydo-2-吡啶基)甲氧基]-乙酰胺的(2-丙炔氧基)-氨基甲酸3’-酯-N-[7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2，2-二甲基-3-(2-甲基丙基)-環(huán)丙烷甲酰胺的(反式)-(2-丙炔氧基)-氨基甲酸3’-酯-N-[7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2，2-二甲基-3-乙基-環(huán)丙烷甲酰胺的(1R-反式)-(2-丙炔氧基)-氨基甲酸3’-酯-N-[7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇-吡喃已糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2-苯氧基-乙酰胺的(2-丙炔氧基)-氨基甲酸3’-酯-N-[7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯甲酰胺的(2-丙炔氧基)-氨基甲酸3’-酯-N-[7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2-丙基-環(huán)丙烷甲酰胺的(2-丙炔氧基)-氨基甲酸3’-酯-N-[7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2-(甲氧基甲基)-環(huán)丙烷甲酰胺的(反式)-(2-丙炔氧基)-氨基甲酸3’-酯-2-(丁氧基甲基)-N-[7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-環(huán)丙烷甲酰胺的(反式)-(2-丙炔氧基)-氨基甲酸3’-酯-N-[7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯乙酰胺的(2-丙炔氧基)-氨基甲酸3’-酯-N-[7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2-(1-羥丙基)-環(huán)丙烷甲酰胺的-(2-丙炔氧基)-氨基甲酸3’-酯-N-[7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2-[(苯基-甲氧基)甲基]-環(huán)丙烷甲酰胺的-(2-丙炔氧基)-氨基甲酸3’-酯-N-[7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-吡啶甲酰胺1-氧化物的-(2-丙炔氧基)-氨基甲酸3’-酯-N-[7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-3-吡啶甲酰胺1-氧化物的-(2-丙炔氧基)-氨基甲酸3’-酯-7-[[6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-3-O[[(2-丙炔氧基)氨基]羰基]-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-氨基甲酸2-丙烯酯-N-[7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-5-噻唑甲酰胺的-(2-丙炔氧基)-氨基甲酸3’-酯-N-[7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-3-O-[[(2-丙炔氧基)氨基]羰基]-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-α-(羥甲基)苯乙酰胺(異構(gòu)體A)-N-[7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-3-O-[[(2-丙炔氧基)氨基]羰基]-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-α-(羥甲基)苯乙酰胺(異構(gòu)體B)-N-[7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-甲基-1-哌嗪甲酰胺-N-[7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-3-O-[[(2-丙炔氧基)氨基]羰基]-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-3-羥基-2-苯氧基-丙酰胺(異構(gòu)體A)-N-[7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-3-O-[[(2-丙炔氧基)氨基]羰基]-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-3-羥基-2-苯氧基-丙酰胺(異構(gòu)體B)
-N-[7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-3-O-[[(2-丙炔氧基)氨基]羰基]-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-5-甲基-4-己烯酰胺(hexenamide)-N-[7-[(6-脫氧-5-C-甲基-4-O-甲基-3-O-[[(2-丙炔氧基)氨基]羰基]-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2，2，2-三氟乙酰胺制備46-脫氧-5-C-乙基-6-C-甲基-4-O-甲基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-L-來蘇吡喃己糖步驟A[4S-[4-α，5-α(S*)]]-β，β-二乙基-2，2-二甲基-5-(羥甲基)-α-甲氧基-1，3-二氧戊環(huán)-4-乙醇將400ml 1M乙基溴化鎂的THF溶液加至250ml四氫呋喃(THF)中，攪拌15分鐘，然后加入25.2g 2-O-甲基-3，4-O-(1-甲基亞乙基)-L-阿拉伯酸的δ-內(nèi)酯和126ml THF。攪拌1小時(shí)30分鐘，同時(shí)使反應(yīng)介質(zhì)返回環(huán)境溫度。將反應(yīng)介質(zhì)倒在480g冰-水混合物(1∶1)上，攪拌15分鐘。潷析水相，加入80g氯化鈉。將所述水相再用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相(THF+二氯甲烷)混合，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，然后在50℃浴中真空蒸發(fā)至干。干燥后，得到32.9g所要產(chǎn)品。
步驟B5-C-乙基-6-C-甲基-4-O-甲基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-L-來蘇糖酸的δ-內(nèi)酯將450ml二甲亞砜(DMSO)、246ml三乙胺(TEA)和45.6g步驟A所得產(chǎn)品加至450ml二氯甲烷中。將90g吡啶-三氧化硫絡(luò)合物分批加入，同時(shí)保持溫度低于30℃。攪拌2小時(shí)30分鐘。然后加入500ml乙醚，將反應(yīng)介質(zhì)倒在500g冰+水(1∶1)上。潷析后，水相再用500ml乙醚萃取。將有機(jī)相混合，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，然后真空蒸發(fā)至干。得到66g產(chǎn)品。再用250ml乙醚萃取三遍，用150ml水洗滌。再使有機(jī)相合并，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，然后真空蒸發(fā)至干。得到39g所要產(chǎn)品。
步驟C6-脫氧-5-C-乙基-6-C-甲基-4-O-甲基-2，3-O-(1-甲基亞乙基)-L-來蘇吡喃己糖將39g前一步驟的產(chǎn)品加至390ml四氫呋喃(THF)中。使反應(yīng)介質(zhì)冷卻至0℃，然后加入120ml 1.5M DIBAH的甲苯溶液，同時(shí)使溫度保持在0℃。攪拌1小時(shí)30分鐘，同時(shí)允許溫度升高。將500ml1M酒石酸鈉鉀的水溶液倒在反應(yīng)介質(zhì)上，同時(shí)保持溫度低于20℃。在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。潷析后，水相再用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相(THF+二氯甲烷)混合，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)至干。得到38.46g所要產(chǎn)品。
步驟D6-脫氧-5-C-乙基-6-C-甲基-4-O-甲基-L-來蘇吡喃己糖將67.7g前一步驟的產(chǎn)品、183ml 0.1N硫酸加至183ml水中。將反應(yīng)介質(zhì)加熱至70℃2小時(shí)30分鐘，然后使之返回室溫。加入碳酸鋇將pH調(diào)至約7-8。將反應(yīng)介質(zhì)過濾，用60ml水漂洗。濾出液在45℃下真空濃縮。使殘余物溶解于50ml乙酸乙酯中，然后真空蒸發(fā)至干。該操作重復(fù)三遍，每次使用50ml乙酸乙酯。使所得油溶于50ml二氯甲烷中。再過濾。所述二氯甲烷蒸發(fā)后，得到55.87g產(chǎn)品。使所述產(chǎn)品溶于80ml乙醚中，在環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)，分離，用少量乙醚漂洗，在烘箱中于45℃真空干燥。得到28.32g所要產(chǎn)品。溶點(diǎn)(F)＝100℃。
實(shí)施例8N-[7-[[6-脫氧-5-C-乙基-6-C-甲基-4-O-甲基-3-O-[(5-甲基-1H-吡咯-5-基)羰基)-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2-甲基-丙酰胺步驟A6-脫氧-5-C-乙基-6-C-甲基-4-O-甲基-L-來蘇吡喃己糖環(huán)狀2，3-碳酸酯使3.083g 6-脫氧-5-C-乙基-6-C-甲基-4-O-甲基-L-來蘇吡喃己糖和50ml二氯甲烷的混合物冷卻至0℃。加入3.4g 1，1-羰基二咪唑和0.168ml 1，8-二氮雜-雙環(huán)[5-4-0]-十一碳-7-烯，然后倒在30ml 1M磷酸氫鈉溶液上，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用水洗滌，干燥，過濾，濃縮。得到4.09g粗的所要產(chǎn)品。在以下步驟中原樣使用。
步驟B6-脫氧-5-C-乙基-6-C-甲基-4-O-甲基-L-來蘇吡喃己糖苷環(huán)狀2，3-碳酸酯和1-(2，2，2-三氯乙亞胺酸酯)將3.05g三氯乙腈滴加至78mg碳酸銫、20ml二氯甲烷和3.97g步驟A的產(chǎn)品的混合物中。在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)，然后過濾，濃縮。得到5.29g所要產(chǎn)品。
步驟C7-[(2，3-O-羰基-6-脫氧-5-C-乙基-6-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-3-(苯基偶氮)-2H-1-苯并吡喃-2-酮將0.13ml醚合三氟化硼[BF3(OEt)2]加至含90ml二氯甲烷、3.10g 4，7-二羥基-8-甲基-3-(苯基偶氮)-2H-1-苯并吡喃-2-酮和4.7g前一步驟的產(chǎn)品的混合物中，然后過濾，濃縮。得到7.05g產(chǎn)品，在氧化硅上用二氯甲烷/異丙醇混合物95-5洗脫通過FLASH色譜法提純。所得產(chǎn)品從乙醚中結(jié)晶，分離，減壓干燥。得到2.32g所要產(chǎn)品。
步驟D3-氨基-7-[(2，3-O-羰基-6-脫氧-5-C-乙基-6-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮將2.32g步驟C的產(chǎn)品、200ml乙醇和232mg 10％鈀/碳的混合物在氫氣壓力(約1400mbar)下放置2小時(shí)。將反應(yīng)介質(zhì)過濾，用乙醇/二氯甲烷混合物洗滌，在減壓下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。得到1.54g產(chǎn)品。
步驟EN-[7-[(2，3-O-羰基-6-脫氧-5-C-乙基-6-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2-甲基-丙酰胺將0.55ml吡啶和0.4ml異丁酰氯滴加至1.5g前一步驟的產(chǎn)品和30ml二氯甲烷的混合物中。將反應(yīng)介質(zhì)攪拌1小時(shí)，倒入20ml 1M磷酸氫鈉溶液中，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相洗滌，干燥，過濾并濃縮。得到1.8g所要產(chǎn)品。
步驟FN-[7-[(6-脫氧-5-C-乙基-6-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2-甲基-丙酰胺將含303mg前一步驟的產(chǎn)品、5ml甲醇和1.4ml 0.5N氫氧化鈉水溶液的溶液攪拌2小時(shí)。注入50ml 1M磷酸氫鈉水溶液，然后用二氯甲烷萃取，水洗，干燥，過濾并濃縮。得到270mg所要產(chǎn)品。
步驟GN-[7-[[6-脫氧-5-C-乙基-6-C-甲基-4-O-甲基-3-O-[(5-甲基-1H-吡咯-5-基)羰基)-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2-甲基-丙酰胺將260mg前一步驟的產(chǎn)品、4ml二甲基甲酰胺、0.168ml(1，8-二氮雜-雙環(huán)[5-4-0]-十一碳-7-烯)和152mg 5-甲基-2-吡咯羰酸2，2，2-三氯乙酯在環(huán)境溫度下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)介質(zhì)倒入20ml 1M磷酸氫鈉水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相混合，干燥，過濾和濃縮。得到260mg粗產(chǎn)品，在二氧化硅上用二氯甲烷/甲醇混合物95-5洗脫通過色譜法提純。取110mg此產(chǎn)品，加入27μl 1，8-二氮雜-雙環(huán)[5，4，0]-十一碳-7-烯和3ml二氯甲烷。在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)，倒入3ml 1M磷酸氫鈉水溶液。用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用水洗滌，混合，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。得到100mg所要產(chǎn)品。
M.p.＝140-142℃。
實(shí)施例9N-[7-[(6-脫氧-5-C-乙基-6-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2-甲基-丙酰胺的(2-丙炔氧基)-氨基甲酸3’-酯將303mg前一實(shí)施例的步驟F中制備的產(chǎn)品、3ml吡啶、60mg高氯酸鋰和610mg鹽酸O-炔丙基羥胺在環(huán)境溫度下攪拌50小時(shí)。將反應(yīng)介質(zhì)在冰箱中保存3天，再攪拌4小時(shí)，然后倒入10ml水中，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾和濃縮。得到420mg產(chǎn)品，在氧化硅上通過色譜法提純(洗脫液為二氯甲烷-甲醇95-5)。在75-25混合物中得到170mg 3/2區(qū)域異構(gòu)體(régioisomère)產(chǎn)品。
制備5[7R-(7α，8β，9β，10α)]-4-羥基)-7-[[10-甲氧基-8-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-9-[(三乙基甲硅烷基)-氧基]-6-氧雜螺[4，5]癸烷-7-基)氧基]-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮步驟A[4S-[4α，5α(S*)]]-2，2-二甲基-5-[(1-羥基環(huán)戊基)甲氧基甲基]-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇將20ml二溴丁烷溶液(106ml二溴丁烷在200ml THF中)加入含43g鎂、100ml THF和碘晶體的混合物中。將反應(yīng)混合物放置在超聲波下。加入1.7升THF。加入剩余的二溴化物溶液。攪拌2小時(shí)30分鐘。在17℃下加入含80.37g 2-O-甲基-3，4-O-(1-甲基亞乙基)-L-阿拉伯酸的δ-內(nèi)酯和1升THF。在環(huán)境溫度下攪拌4.5小時(shí)。使反應(yīng)介質(zhì)冷卻至0℃，加入氯化銨飽和溶液。潷析后，除去有機(jī)相，用含有20％庚烷的乙酸乙酯溶液進(jìn)行萃取，然后洗滌，干燥并蒸干。得到111.85g所要產(chǎn)品。
步驟B[3’As-(3’aα，7’α，7’aβ)]-7’-甲氧基-二氫-螺[環(huán)戊烷-1，6’-[6H]-1，3-dioxolo[4，5-c]吡喃]-4’(3aH)-酮將221g PySO3加至含111g步驟A中制備的產(chǎn)品和1升二氯甲烷、1升DMSO、0.607升三乙胺的混合物的溶液中。在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)介質(zhì)倒入酸式磷酸鈉水溶液中，用乙酸乙酯/庚烷混合物(1-1)萃取，干燥，過濾并蒸干。得到57.7g所要產(chǎn)品。
步驟C[8R-(8α，9α，10β)]-10-甲氧基-6-氧雜螺[4，5]-癸烷-7，8，9-三醇在-5℃下將157ml 1.5M氫化二丁基鋁的甲苯溶液加入含56g前一步驟的產(chǎn)品和300ml THF的溶液中。在-3℃下攪拌1小時(shí)。加入1升1M酒石酸鈉和鉀的溶液。在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘。將反應(yīng)介質(zhì)用乙酸乙酯/庚烷混合物]-1萃取，水洗，然后用鹽水洗滌，干燥，蒸干。所得殘余物在70℃下在150ml 0.1N硫酸溶液和150ml水存在下攪拌2.5小時(shí)。使反應(yīng)介質(zhì)冷卻至環(huán)境溫度，然后過濾，蒸干。得到49g所要產(chǎn)品。
步驟D[7R-(7α，8β，9β，10α)]-7-[(8，9-二羥基-10-甲氧基-6-氧雜螺[4，5]-癸烷-7-基)氧基]-4-(二苯基甲氧基)-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮在0℃下將45.30g DIAD滴加至49g制備3的產(chǎn)品、73g如制備6中所述制備的4-(二苯基甲氧基)-7-羥基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮和59g三苯基膦的混合物中。在環(huán)境溫度下攪拌1.5小時(shí)。在0℃下加入1當(dāng)量的三苯基膦和DIAD。蒸出溶劑，使之溶解于乙醚中，得到所要產(chǎn)品。
步驟E[7R-(7α，8β，9β，10α)]-4-(二苯基-甲氧基)-7-[(8-羥基-10-甲氧基-9-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-6-氧雜螺[4，5]-癸烷-7-基)氧基]-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮在0℃下將15.21g氯化三乙基硅烷加至含48g前一步驟的產(chǎn)品和400ml二氯甲烷的溶液中。將反應(yīng)介質(zhì)在0℃下攪拌1小時(shí)，用1M酸式磷酸鈉溶液洗滌，用水漂洗，干燥。所得產(chǎn)品在二氧化硅上用二氯甲烷/丙酮混合物99-1洗脫，然后用甲苯/叔丁基甲基醚混合物洗脫，進(jìn)行色譜分離。得到28.37g所要產(chǎn)品。
步驟F[7R-(7α，8β，9β，10α)]-4-(二苯基-甲氧基)-7-[(10-甲氧基-8-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-9-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-6-氧雜螺[4，5]-癸烷-7-基)氧基]-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮將7.57ml 2，3-二氫吡喃和400mg對甲苯磺酸加至含28.1g前一步驟的產(chǎn)品和250ml二氯甲烷的溶液中。在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。加入碳酸氫鈉，并在環(huán)境溫度下攪拌20分鐘，水洗。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥。所得產(chǎn)品在氧化硅上用庚烷-乙酸乙酯混合物4-1洗脫進(jìn)行色譜分離。得到16.81g所要產(chǎn)品。
步驟G[7R-(7α，8β，9β，10α)]-4-羥基-7-[[10-甲氧基-8-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-9-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-6-氧雜螺[4，5]-癸烷-7-基)氧基]-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮將含16.19g前一步驟的產(chǎn)品和150ml THF的溶液在氫氣氣氛下在810mg鈀/碳存在下攪拌。過濾后，得到15.1g所要產(chǎn)品。
制備64-(二苯基甲氧基)-7-羥基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮步驟A4-(二苯基甲氧基)-8-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮將55g 4-羥基-8-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮加入已加熱至40℃的250ml無水二甲基甲酰胺中，滴加含58.3g二苯基重氮甲烷和250ml DMF的溶液。所述滴加過程在溫度保持40℃的情況下持續(xù)3小時(shí)。再分批加入3g二苯基重氮甲烷，在40℃下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)介質(zhì)倒入2升硫醚中。有機(jī)相用碳酸氫鈉水溶液洗滌，用蘇打溶液(0.1M)洗滌，水洗，用鹽水洗滌，然后蒸干。殘余物在異丙基醚-己烷混合物(1-2)中攪拌，然后分離。使不溶部分干燥。得到20.5g所要產(chǎn)品。
CCM CH2Cl2-AcOET 59565°.Rf＝0.44。
步驟B4-(二苯基甲氧基)-7-羥基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮將35ml 0.9M鹽酸的甲醇溶液加至含20g步驟A的產(chǎn)品、100ml二氯甲烷和100ml甲醇混合物的溶液中。在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)，蒸出溶劑。殘余物分散在已冷卻至0℃的無水乙醇中。分離出不溶部分，用冰冷的乙醇漂洗，然后用硫醚漂洗。干燥后，得到15.53g產(chǎn)品，分散在乙醚中，分離并干燥。得到14.54g所要產(chǎn)品。RMN 1H(300 MHz，CDCl3，ppm)δ2.31(s，3H)，5.62(s，1H)，6.35(s，1H)，6.78(d，1H，J＝_Hz)，7.75(d，1H，J＝_Hz)，6.99-7.10(m，_H)，7.30-7.42(m，_H).
實(shí)施例108-羥基-7-[4-羥基-8-甲基-2-氧-3-(苯甲酰氨基)-2H-1-苯并吡喃-7-基)-10-甲氧基-6-氧雜螺[4，5]-癸烷-9-基的[7R-(7α，8β，9β，10α)]-(2-丙炔氧基)-氨基甲酸酯步驟A[7R-(7α，8β，9β，10α)]-4-羥基-7-[[10-甲氧基-9-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-6-氧雜螺[4，5]-癸烷-7-基)氧基]-8-甲基-3-(苯基偶氮)-2H-1-苯并吡喃-2-酮將苯胺(1.44ml)滴加至已冷卻至0℃的鹽酸水溶液(27ml)中。將該混合物在0℃下攪拌5分鐘。然后滴入亞硝酸鈉(1.18g，在10ml水中的溶液)。在0℃下攪拌20分鐘后，加入乙酸鈉(8.41g)，再攪拌10分鐘。然后加入乙醇(30ml)。在0℃下滴入制備5中的[7R-(7α，8β，9β，10α)]-4-羥基-7-[[10-甲氧基-8-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-9-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-6-氧雜螺[4，5]-癸烷-7-基)氧基]-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(13.15mmol，在30ml THF中)。將該混合物在0℃下攪拌40分鐘。將反應(yīng)溶液倒入磷酸二氫鈉水溶液(1M，100ml)中。用AcOEt-庚烷混合物(1∶1)進(jìn)行萃取。有機(jī)溶液用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干。得到所要產(chǎn)品。
步驟B[7R-(7α，8β，9β，10α)]-7-[(8，9-二氫-10-甲氧基-6-氧雜螺[4，5]-癸烷-7-基]氧基]-4-羥基-8-甲基-3-(苯基偶氮)-2H-1-苯并吡喃-2-酮將氟化四丁銨溶液(1M THF溶液；20ml)滴加至已冷卻至0℃的前一步驟產(chǎn)品的無水四氫呋喃溶液(170ml)中。使溫度升高，在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。再加入氟化四丁銨(1M THF溶液；20ml)，再攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)溶液倒入磷酸二氫鈉水溶液(100ml)。用AcOEt-庚烷混合物(80-20)進(jìn)行萃取。有機(jī)溶液用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，濃縮至干。收集9g粗產(chǎn)品，用二氯甲烷-丙酮混合物(94∶6)洗脫通過色譜法提純。
步驟C[3’aR-(3’aα，4’α，7’α，7’aα)]-4’-[[4-二氫-8-甲基-3-(苯基偶氮)-2H-1-苯并吡喃-7-基]氧基]-7’-甲氧基-四氫-螺[環(huán)戊烷-1，6’-[6H-1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5，c]吡喃]-2’-酮將步驟B的產(chǎn)品(2.42g)和羰基二咪唑(1.6g)在無水四氫呋喃(30ml)中的混合物加熱回流。45分鐘后，將冷卻的反應(yīng)混合物倒入硫酸氫鈉水溶液(10％，20ml)中，然后用二氯甲烷進(jìn)行萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，蒸干。殘余物在氧化硅上用二氯甲烷-丙酮混合物(95-5)洗脫通過色譜法提純。得到2.35g所要產(chǎn)品。
步驟D[3’aR-(3’aα，4’α，7’α，7’aα)]-4’-[[3-氨基-4-羥基-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基]氧基]-7’-甲氧基-四氫-螺[環(huán)戊烷-1，6’-[6H-1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5，c]吡喃]-2’-酮將前-步驟產(chǎn)品的四氫呋喃(30ml)溶液在環(huán)境溫度下、在Pd/C(0.250G；10％)存在下、在氫氣氛下劇烈攪拌。40分鐘后反應(yīng)結(jié)束。過濾除去催化劑，然后蒸發(fā)至干。使殘余物在乙醚-戊烷混合物中在超聲波下凝固，然后過濾分離。干燥后，回收到1.85g所要產(chǎn)品。
步驟E[3’aR-(3’aα，4’α，7’α，7’aα)]-N-[4-羥基-7-[(7’-甲氧基-2’-氧-四氫-螺[環(huán)戊烷-1，6’-[6H-1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5，c]吡喃]-4’-基)氧基]-8-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯甲酰胺將三乙胺(177μl)滴入已冷卻至0℃的前一步驟的產(chǎn)品在二氯甲烷(5ml)中的懸浮液中。用注射器加入134μl苯甲酰氯。將反應(yīng)溶液在0℃下攪拌1小時(shí)。再加入三乙胺(18μl)和苯甲酰氯(13μl)，將反應(yīng)混合物在0℃下再攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)溶液倒入磷酸二氫鈉水溶液(1M；100ml)中。用AcOEt-庚烷混合物(80∶20)進(jìn)行萃取。有機(jī)溶液用水洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，濃縮至干。殘余物用庚烷-乙酸乙酯混合物(2∶1)洗脫通過色譜法提純。得到420mg所要產(chǎn)品。
步驟F8-羥基-7-[4-羥基-8-甲基-2-氧-3-(苯甲酰氨基)-2H-1-苯并吡喃-7-基)-10-甲氧基-6-氧雜螺[4，5]-癸烷-9-基的[7R-(7α，8β，9β，10α)]-(2-丙炔氧基)-氨基甲酸酯將O-炔丙基羥胺(822mg)和高氯酸鋰(82mg)相繼加入前一步驟產(chǎn)品的吡啶(經(jīng)碳酸鉀干燥；4ml)溶液中。將反應(yīng)介質(zhì)在環(huán)境溫度下攪拌2.5天。將反應(yīng)溶液倒入硫酸氫鈉水溶液(10％；100ml)中。用AcOEt-庚烷混合物(80-20)進(jìn)行萃取。將有機(jī)溶液水洗，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，濃縮至干。得到497mg粗產(chǎn)品，在氧化硅上用二氯甲烷-甲醇混合物(94∶6)洗脫進(jìn)行色譜分離。得到263mg所要產(chǎn)品。
實(shí)施例117-[4-羥基-8-甲基-3-[(2-甲基-1-氧-丙基)氨基]-2-氧-2H-苯并吡喃-7-基]-10-甲氧基-6-氧雜螺[4，5]-癸烷-9-基的[7R-(7α，8β，9β，10α)]-(2-丙炔氧基)-氨基甲酸酯步驟A[3’aR-(3’aα，4’α，7’α，7’aα)]-N-[4-羥基-7-[(7’-甲氧基-2’-氧-四氫-螺[環(huán)戊烷-1，6’-[6H-1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-c]吡喃]-4’-基)氧基]-8-甲基-2-氧-2H-苯并吡喃-3-基]-2-甲基-丙酰胺使810mg前一實(shí)施例步驟C的產(chǎn)品即[3’aR-(3’aα，4’α，7’α，7’aα)]-4’-[[4-羥基-8-甲基-3-(苯基偶氮)-2-氧-2H-苯并吡喃-7-基]氧基]-7’-甲氧基-四氫-螺[環(huán)戊烷-1，6’[6H-1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5，c]吡喃]-2’-酮的溶液在H2氣氛下在鈀/碳存在下氫化2小時(shí)得到相應(yīng)的3-氨基產(chǎn)品。過濾，用THF漂洗，蒸出溶劑。加入0℃的10ml二氯甲烷、240μl三乙胺和165μl異丙酰氯。在0℃下攪拌1小時(shí)，用二氯甲烷稀釋，然后用酸式磷酸鈉洗滌，在二氧化硅上用己烷/乙酸乙酯混合物2-1洗脫進(jìn)行色譜分離，得到680mg所要產(chǎn)品。
步驟B7-[4-羥基-8-甲基-3-[(2-甲基-1-氧-丙基)氨基]-2-氧-2H-苯并吡喃-7-基]-10-甲氧基-6-氧雜螺[4，5]-癸烷-9-基的[7R-(7α，8β，9β，10α)]-(2-丙炔氧基)-氨基甲酸酯將含有680mg前一步驟的產(chǎn)品、1.4g O-炔丙基羥胺和139mg高氯酸鋰和6ml吡啶的溶液在環(huán)境溫度下攪拌2.5天。將反應(yīng)溶液倒入10％硫酸氫鈉水溶液中，用己烷/乙酸乙酯混合物1-1進(jìn)行萃取。使有機(jī)相干燥，蒸出溶劑。所得產(chǎn)品在二氧化硅上用二氯甲烷/乙酸乙酯/乙酸混合物80-20-1洗脫進(jìn)行色譜分離，得到310mg所要產(chǎn)品。
藥物組合物的實(shí)例制備含有以下組分的片劑實(shí)施例10的產(chǎn)品 150mg賦形劑q.s.p. 1g賦形劑的詳情淀粉、滑石、硬脂酸鎂實(shí)施例11的產(chǎn)品 150mg賦形劑q.s.p. 1g賦形劑的詳情淀粉、滑石、硬脂酸鎂也可由成鹽的產(chǎn)品制備注射液。
本發(fā)明產(chǎn)品的藥理研究A-在液體培養(yǎng)基中的稀釋方法準(zhǔn)備一系列試樣，其中分配等量的無菌營養(yǎng)培養(yǎng)基。在每個(gè)試管中分配增量的被研究產(chǎn)品，然后給每個(gè)試管接種菌株。在烘箱中于37℃孵化24小時(shí)后，通過透照評價(jià)生長抑制，可測定最小抑制濃縮(C.M.I.)，以μg/cm3表示。
試管內(nèi)活性對以下菌株的CMI(μg/ml)實(shí)施例10 實(shí)施例11金黃色葡萄球菌 011HT18≤0.04≤0.04表皮葡萄球菌 0126042≤0.04≤0.04Staph.Coag.Negative012HT5 0.08 0.15釀膿鏈球菌 02A1UC10.16 0.08肺炎鏈球菌 030BI2 ≤0.04≤0.04屎腸球菌 02D3IP20.63 0.32糞腸球菌 02D2UC51.2 0.63這些實(shí)施例的產(chǎn)品特別是實(shí)施例10和11的產(chǎn)品有極好的活性。
B-促旋酶B的抑制這些產(chǎn)品是促旋酶B的抑制劑；在50％DNA超螺旋下劑量小于5μg/ml。
權(quán)利要求
1.式(1)的化合物及其與堿的加成鹽 其中R1代表可選地被一或多個(gè)鹵原子取代、可選地被氧、硫或氮原子間斷的最多含8個(gè)碳原子的線型、支化或環(huán)狀的烷基、烯基或炔基、O-烷基、O-烯基或O-炔基，最多含18個(gè)碳原子的可選地取代的芳基或芳烷基，可選地取代的單環(huán)或多環(huán)、芳族或非芳族雜環(huán)基，NH2、NHalc1或NHalc2、NHalc3或NHOalc4基團(tuán)，alc1、alc2、alc3和alc4代表最多含8個(gè)碳原子的烷基；R2代表氫原子或鹵原子；R3代表氫原子、最多含8個(gè)碳原子的烷基或鹵原子；R4代表NHR’或NHOR”基團(tuán)，其中R’或R”相同或不同，代表氫原子、最多含8個(gè)碳原子的線型、支化或環(huán)狀的烷基、烯基或炔基、最多含14個(gè)碳原子的可選地取代的芳基；R5代表氫原子或最多含8個(gè)碳原子的O-烷基；R6代表烷基或CH2-O-烷基，其中烷基代表最多含8個(gè)碳原子的烷基；R7代表氫原子或最多含8個(gè)碳原子的烷基，或者R6和R7與攜帶它們的碳一起形成環(huán)。
2.權(quán)利要求1所述式(I)化合物，其中R1代表最多含4個(gè)碳原子的烷基。
3.權(quán)利要求2所述式(I)化合物，其中R代表
4.權(quán)利要求1所述式(I)化合物，其中R1代表苯甲?；?。
5.權(quán)利要求1至4之任一所述式(I)化合物，其中R2代表氫原子。
6.權(quán)利要求1至5之任一所述式(I)化合物，其中R3代表甲基。
7.權(quán)利要求1至6之任一所述式(I)化合物，其中R5代表OCH3基團(tuán)。
8.權(quán)利要求1至7之任一所述式(I)化合物，其中R6和R7代表甲基。
9.權(quán)利要求1至7之任一所述式(I)化合物，其中R6和R7代表乙基。
10.權(quán)利要求1至7之任一所述式(I)化合物，其中R6和R7與攜帶它們的碳一起形成環(huán)戊基。
11.權(quán)利要求1至7之任一所述式(I)化合物，其中R4代表NH-O-CH2-C≡CH基團(tuán)。
12.權(quán)利要求1所述式(I)化合物，其命名如下-8-羥基-7-[4-羥基-8-甲基-2-氧-3-(苯甲酰氨基)-2H-1-苯并吡喃-7-基)-10-甲氧基-6-氧雜螺[4，5]-癸烷-9-基的[7R-(7α，8β，9β，10α)]-(2-丙炔氧基)-氨基甲酸酯。
13.權(quán)利要求1所述式(I)化合物，其命名如下-7-[4-羥基-8-甲基-3-[(2-甲基-1-氧-丙基)氨基]-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基]-10-甲氧基-6-氧雜螺[4，5]-癸烷-9-基的[7R-(7α，8β，9β，10α)]-(2-丙炔氧基)-氨基甲酸酯。
14.作為藥物的權(quán)利要求1所述式(I)化合物及其與藥學(xué)可接受的酸的加成鹽。
15.作為藥物的權(quán)利要求12或13所述式(I)化合物及其與藥學(xué)可接受的酸的加成鹽。
16.含有權(quán)利要求14或15中所定義的至少一種藥物作為活性成分的藥物組合物。
17.權(quán)利要求1所述式(I)化合物的制備方法，特征在于使式(II)的化合物 與下式化合物作用 其中R1如前面所定義，Hal代表鹵原子，得到式(III)的化合物 使之與下式化合物R4H(IV)作用得到式(I)的化合物
18.作為新化學(xué)產(chǎn)品的權(quán)利要求17所述式(II)和(III)的化合物。
19.權(quán)利要求17的方法，特征在于使式(V)的化合物 其中所述取代基如前面所定義，OM代表被保護(hù)的羥基與下式化合物作用R1COHal其中R1如前面所定義，Hal代表鹵原子，然后經(jīng)釋放OH功能團(tuán)的試劑作用得到相應(yīng)的式(I)化合物
20.作為新化學(xué)產(chǎn)品的權(quán)利要求19所述式(V)化合物。
全文摘要
式(I)的化合物;其中R
文檔編號(hào)A61P31/00GK1357001SQ00809190
公開日2002年7月3日 申請日期2000年4月18日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月19日
發(fā)明者J·德馬西, M·克利赫, B·穆斯基 申請人:艾文蒂斯藥品公司