專利名稱：用于治療淀粉樣變性的組合物和方法
相關申請根據(jù)35 U.S.C.119(e)，本申請要求同時待審的于1999年4月28日申請的美國臨時申請的第60/131,464號、于1999年5月24日申請的美國臨時申請第60/135,545和1999年7月9日申請的美國臨時申請第60/143,123號的優(yōu)先權，所述臨時申請的全部內(nèi)容通過引用結合到本文中。本申請也涉及于1999年10月26日授權的美國專利第5972328號，其全部內(nèi)容通過引用結合到本文中。
背景技術：
淀粉樣變性涉及特征為存在淀粉樣蛋白的病理癥狀。“淀粉樣蛋白”是一類不同的、但確在許多不同疾病中觀察到的特定的胞外蛋白沉淀的統(tǒng)稱。雖然淀粉樣蛋白在其發(fā)生上是多樣的，但所有淀粉樣蛋白聚集體具有共同的形態(tài)學特性，用特定染料(例如剛果紅)染色，并且在染色后在偏振光中具有特征性的紅-綠雙折射現(xiàn)像。它們也享有共同的超微結構特征和共同的x射線衍射和紅外光譜。
淀粉樣變性在臨床上可以分為原發(fā)性、繼發(fā)性、家族性和/或孤立性(isolated)的。原發(fā)性淀粉樣變性從頭發(fā)生，沒有任何在先的疾病。繼發(fā)性淀粉樣變性是作為先前存在的疾病的并發(fā)癥而出現(xiàn)的形式。家族性淀粉樣變性是在特定地理人群中發(fā)現(xiàn)的遺傳形式。孤立性形式的淀粉樣變性是傾向于涉及單個器官系統(tǒng)的淀粉樣變性。不同的淀粉樣變性的特征還在于聚集體中存在的蛋白質類型。例如，例如癢病、牛海綿狀腦炎、克羅伊茨費爾特-雅各布病、可傳染的海綿狀腦炎(“TSE”)等的神經(jīng)變性性疾病的特征是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中出現(xiàn)和積累抗蛋白酶形式的朊病毒蛋白(稱為AScr或PrP-27)。
同樣，另一種神經(jīng)變性性疾病-早老性癡呆的特征為congophilic血管病、神經(jīng)炎性斑和神經(jīng)原纖維纏結，所有這些都具有淀粉樣蛋白的特征。在這種情況下，所述斑和血管淀粉樣蛋白由β蛋白形成。其它系統(tǒng)性疾病例如成年起病型糖尿病、長期血液透析的并發(fā)癥和長期存在的炎癥或血漿細胞惡液質的后遺癥的特征為系統(tǒng)性淀粉樣蛋白積累。在這些病例的每個病例中，都涉及不同的淀粉樣蛋白生成蛋白。
淀粉樣變性的其它有害效應包括由于體內(nèi)存在高于正常水平的淀粉樣蛋白而引起的對細胞的毒性。已經(jīng)注意到，一旦淀粉樣蛋白原纖維裝配為纖維，例如淀粉樣蛋白聚集，則已經(jīng)所述纖維對神經(jīng)細胞有毒性，并且對那些細胞的生存力造成危險。因為，除了已注意到的淀粉樣蛋白斑的體內(nèi)有害效應外，淀粉樣蛋白自身的存在也可能對有機體是有害的。
發(fā)明概述本發(fā)明提供可用于治療淀粉樣變性的方法和組合物。特別是，公開了用于抑制、預防和治療例如在胰島中淀粉樣蛋白聚集的方法和組合物，其中待治療的淀粉樣蛋白聚集體在一個實施方案中是與胰島淀粉樣多肽(IAPP)相關的例如具有至少某些β-折疊結構的淀粉樣蛋白聚集體。因此，本發(fā)明的組合物和方法可用于在發(fā)生這類淀粉樣蛋白聚集的疾病中抑制淀粉樣變性。
在一個實施方案中，本發(fā)明的方法涉及體內(nèi)或來自體內(nèi)給予有效量的具有式(i)的治療化合物 或其藥學上可接受的鹽或酯，使得發(fā)生所述淀粉樣蛋白聚集的調節(jié)。R1和R2各自獨立地為氫原子或者取代或未取代的脂族基或芳基。Z和Q各自獨立地為羰基(C＝O)、硫代羰基(C＝S)、磺酰基(SO2)或亞砜基(S＝O)?！発”和“m”為0或1，前提是當k為1時，R1不是氫原子，而當m為1時，R2不是氫原子。在一個實施方案中，k或m中的至少一個必須等于1?！皃”和“s”各自獨立地為正整數(shù)，所述正整數(shù)的選擇使得不會妨礙所述治療化合物在所計劃的靶位點的生物分布，而同時保持所述治療化合物的活性。T是一個連接基團，而Y是式-AX的基團，其中A在生理pH下為陰離子基團，而X是陽離子基團。連接基團T在某些情況下有利地是式-(CD1D2)n-，其中n為1-25的整數(shù)，C為碳，而D1和D2獨立地為氫原子或鹵素原子；脂族基、芳族基團或雜環(huán)基；烷氨基或芳氨基；或烷氧基或芳氧基。在一個優(yōu)選實施方案中，本文公開的治療化合物預防或抑制淀粉樣蛋白聚集。
在一個實施方案中，本發(fā)明的方法包括給予受治療者一種治療化合物，所述化合物抑制、減輕或破壞淀粉樣蛋白沉積，例如與IAPP相關的淀粉樣蛋白沉積。
在一個優(yōu)選的實施方案中，按照本說明書的治療化合物是那些化合物，其中R1是烷基、鏈烯基或芳基，k為1，Z為羰基，R2為氫原子或烷基，m為0，p和s為1，T為亞烷基，而Y為SO3X，其中X為H+或其它陽離子，例如堿金屬陽離子。在另一實施方案中，一組治療化合物包括那些化合物，其中R1和R2是烷基、鏈烯基或芳基，或者R1和R2結合在一起形成亞烷基，k和m各為1，Z和Q為羰基，p和s為1，T為亞烷基，而Y為SO3X，其中X為H+或另一種陽離子，例如堿金屬陽離子。
在再一優(yōu)選的實施方案中，按照本說明書的治療化合物是那些化合物，其中R1是烷基、鏈烯基或芳基，k和m為0，R2為氫或烷基，p和s各為1，T為亞烷基，而Y為SO3X，其中X為H+或另一種陽離子，例如堿金屬陽離子。在另一實施方案中，治療化合物包括那些化合物，其中R1和R2是烷基、鏈烯基或芳基，或者R1和R2結合在一起形成亞烷基，k和m為0，p和s各自為1，T為亞烷基，而Y為SO3X，其中X為H+或另一種陽離子，例如堿金屬陽離子。
通過有效調節(jié)淀粉樣蛋白聚集的途徑，將本文公開的治療化合物給予受治療者。合適的給藥途徑包括皮下注射、靜脈注射和腹膜內(nèi)注射。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的治療化合物在口服時有效。因此，一個優(yōu)選的給藥途徑是口服給予。所述治療化合物可以與藥學上可接受的載體一起給予。
本文也公開了治療與淀粉樣變性相關疾病狀態(tài)的方法，即通過給予受治療者有效量的具有上述結構式的治療化合物，使得與淀粉樣變性相關的疾病狀態(tài)得以治療。
本發(fā)明還提供用于治療淀粉樣變性的藥用組合物。所述藥用組合物包括一種有效調節(jié)淀粉樣蛋白聚集量的本發(fā)明治療化合物和一種藥學上可接受的載體。
本發(fā)明也提供用于治療淀粉樣變性的包裝的藥用組合物。所述包裝的藥用組合物包括一種本發(fā)明治療化合物和使用所述藥用組合物治療淀粉樣變性的說明。
附圖簡述

圖1-9描繪了本說明書中描述的化合物的典型化學結構。
圖10是按實施例9制備的8-甲氧基-5-喹啉磺酸鈉鹽的1H NMR譜(在DMSO-d6中)。
圖11和12是直方圖，表明按照實施例5的本發(fā)明化合物XXVII和XVII分別在急性動物模型中對于繼發(fā)性淀粉樣變性的效力。
發(fā)明詳述本說明書涉及可用于治療淀粉樣變性的方法和組合物。所公開的方法包括給予受治療者一種調節(jié)淀粉樣蛋白聚集的治療化合物?！罢{節(jié)淀粉樣蛋白聚集”意欲包括預防或停止淀粉樣蛋白形成、抑制或減慢正發(fā)生淀粉樣變性(例如已經(jīng)具有淀粉樣蛋白聚集體)的受治療者中淀粉樣蛋白的進一步聚集，以及減輕或逆轉正發(fā)生淀粉樣變性的受治療者中的淀粉樣蛋白聚集體。相對于未治療的受治療者或相對于治療前的所治療的受治療者，確定淀粉樣蛋白聚集的調節(jié)?！暗矸蹣拥鞍住卑ㄅcIAPP相關的淀粉樣蛋白，后者包括但不限于基本上由IAPP亞基裝配的β-折疊淀粉樣蛋白、以及其它類型的與淀粉樣蛋白相關疾病，例如早老性癡呆和系統(tǒng)性淀粉樣蛋白性病癥。
在一個實施方案中，一種按照本發(fā)明的方法包括給予所述受治療者有效量的具有至少一個共價連接于一個連接基團的陰離子基團的治療化合物。所述治療化合物具有式(i) 或其藥學上可接受的鹽或酯的結構。R1和R2各自獨立地為氫原子或者取代或未取代的脂族基或芳基。Z和Q各自獨立地為羰基(C＝O)、硫代羰基(C＝S)、磺酰基(SO2)或亞砜基(S＝O)。“k”和“m”為0或1，前提是當k為1時，R1不是氫原子，而當m為1時，R2不是氫原子。在一個實施方案中，k或m中的至少一個必須等于1?！皃”和“s”各自獨立地為正整數(shù)，所述正整數(shù)的選擇使得不會妨礙所述治療化合物在所計劃的靶位點的生物分布，而同時保持所述治療化合物的活性。T是一個連接基團，而Y是式-AX的基團，其中A在生理pH下為陰離子基團，而X是陽離子基團。連接基團T在某些情況下有利地是式-(CD1D2)n-，其中n為1-25的整數(shù)，C為碳，而D1和D2獨立地為氫原子或鹵素原子；脂族基、芳族基或雜環(huán)基；烷氨基或芳氨基；或烷氧基或芳氧基。在一個優(yōu)選的實施方案中，本文公開的治療化合物預防或抑制淀粉樣蛋白裝配為在體內(nèi)沉淀在各種器官中的不溶性原纖維。也認為(但不是限制性的)所述化合物也預防無論是可溶性還是非可溶性形式的淀粉樣蛋白結合或粘著至細胞表面并引起細胞損害或毒性。
氨基或酰胺基和陰離子基團的數(shù)目(即由“p”和“s”決定)各自獨立地選擇，使得不妨礙所述化合物在所計劃的靶位點的生物分布，而同時保持所述化合物的活性。此外，選擇p和s，使得存在足夠數(shù)目的基團Z、Q、T和/或Y，以治療疾病或病癥。例如，陰離子基團的數(shù)目不是如此之大，以致于在需要通過解剖學屏障(例如細胞膜)或穿越生理屏障(例如血腦屏障)的情況下抑制該特性。p和s的整數(shù)最好是約1至約10其中間值也意欲作為本發(fā)明的一部分，例如約1-9、約1-8、約1-7、約1-6、約1-5、約1-4、約1-3和約1-2。例如，意欲包括用任何上述數(shù)值的組合作為上限和/或下限的p和s的范圍。在一個實施方案中，p和s是1-5(含1和5)的整數(shù)。在另一實施方案中，p和s是3-8(含3和8)的整數(shù)。在某些情況下，連接基團T最好是式-(CD1D2)n-，其中n為1-25的整數(shù)，C為碳，而D1和D2獨立地為氫原子或鹵素原子；脂族基、芳族基團或雜環(huán)基；烷氨基或芳氨基；或烷氧基或芳氧基。
在一個實施方案中，一組治療化合物包括那些化合物，其中R1是烷基、鏈烯基或芳基，k為1，Z為羰基，R2為氫原子或烷基，m為0，p和s為1，T為亞烷基，而Y為SO3X，其中X為H+或另一種陽離子，例如堿金屬陽離子。在另一實施方案中，一組治療化合物包括那些化合物，其中R1和R2是烷基、鏈烯基或芳基，或者R1和R2結合在一起形成亞烷基，k和m各為1，Z和Q為羰基，p和s為1，T為亞烷基，而Y為SO3X，其中X為H+或另一種陽離子，例如堿金屬陽離子。
在另一實施方案中，一組治療化合物包括那些化合物，其中R1是烷基、鏈烯基或芳基，k和m為0，R2為氫或烷基，p和s各為1，T為亞烷基，而Y為SO3X，其中X為H+或另一種陽離子，例如堿金屬陽離子。在另一實施方案中，一組治療化合物包括那些化合物，其中R1和R2是烷基、鏈烯基或芳基，或者R1和R2結合在一起形成亞烷基，k和m為0，p和s各為1，T為亞烷基，而Y為SO3X，其中X為H+或另一種陽離子，例如堿金屬陽離子。
雖然不想受理論的束縛，但認為在生理條件下最好將所述治療化合物的氮轉化為銨鹽。與這一理論一致，認為在正常的生理條件下乙?；幻杆?，并轉化為帶正電荷的銨基。同樣，在所述胺的氮被二烷基化的情況下，認為所述氮被酶活性轉化為銨基。還認為這些轉化能夠更好地使本發(fā)明的治療化合物在體內(nèi)生理條件下與淀粉樣蛋白聚集體和/或淀粉樣蛋白前體相互作用，例如跨越血腦屏障、跨越細胞膜、溶解等。
對本說明書而言，所述陰離子基團在生理pH下帶負電荷。最好是，所述陰離子基團是磺酸根基團或其官能等同物?；撬岣摹肮倌艿韧铩币庥ɡ绨被撬岣约吧锏扰盼锏幕衔铩Ｉ锏扰盼锇ń?jīng)典的生物等排等同物和非經(jīng)典的生物等排等同物。硫酸根基團和磺酸根基團的經(jīng)典的和非經(jīng)典的生物等排物是本領域已知的(參見如Silverman，R.B.The Organic Chemistry of Drug Design and DrugAction，Academic Press，Inc.San Diego，CA，1992，第19-23頁)。因此，本發(fā)明的治療化合物可以包括至少一個陰離子基團，包括下式的磺酸根、硫酸根、氨基磺酸根、膦酸根、磷酸根、羧酸根基團和雜環(huán)基 本發(fā)明的治療化合物通常還包含一個相反陽離子(即式(i)中的X+)。陽離子基團包括帶正電荷的原子和部分。如果所述陽離子基團是氫H+，則所述化合物被認為是一種酸，例如3-乙酰氨基-1-丙磺酸。如果氫被一種金屬或其等同物取代，則所述化合物是所述酸的鹽。所述治療化合物的藥學上可接受的鹽屬于本發(fā)明范圍內(nèi)。例如，X+可以是藥學上可接受的堿金屬或堿土金屬、聚陽離子相反離子或銨。一種優(yōu)選的藥學上可接受的鹽是鈉鹽，但其它鹽也考慮在其藥學上可接受的的范圍內(nèi)。
在所述治療化合物中，Y基團共價連接于一個連接基團T。連接基團T最好是式-(CD1D2)n-，其中n為1-25的整數(shù)，C為碳，而D1和D2獨立地為氫原子或鹵素原子；脂族基、芳族基團或雜環(huán)基；烷氨基或芳氨基；或烷氧基或芳氧基。因此，T可以是糖類、聚合物、肽或肽衍生物、脂族基、脂環(huán)基、雜環(huán)基、芳族基團或其組合，還可以用例如一個或多個氨基、硝基、鹵素、硫羥基或羥基取代。
本文所用的術語“糖類”將包括取代的和未取代的單糖、寡糖和多糖。單糖是通常具有C6H12O6的簡單糖，它可以連接形成寡糖或多糖。單糖包括對映體和單糖的d和1立體異構體。糖類可以具有連接于每個單糖部分的多個陰離子基團。例如，在蔗糖八硫酸酯的情況下，4個硫酸基團連接于兩個單糖部分中的每個部分。
本文所用的術語“聚合物”將包括由兩個或更多個結合的稱為單體的亞單位通過化合而形成的分子。單體是通常含有碳并且具有相對低的分子量和相對簡單的結構的分子或化合物。單體通過與其自身或其它相似分子或化合物化合，可以轉化為聚合物。聚合物可以由單一的相同重復亞單位組成，或由多個不同的重復亞單位組成(共聚物)。
術語“肽”包括通過酰胺鍵共價連接的兩個或更多個氨基酸。氨基酸包括在蛋白質中發(fā)現(xiàn)的天然存在的那些氨基酸，例如甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、半胱氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、甲硫氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、賴氨酸、精氨酸、脯氨酸、組氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸。術語氨基酸還包括天然存在的氨基酸的類似物、衍生物和同類物(congener)，在肽衍生物中可以存在其中一種或多種。例如，氨基酸類似物可以具有增長或縮短的側鏈或具有合適官能團的變異側鏈。當所述氨基酸的結構允許有立體異構體形式時，也包括氨基酸的D和L立體異構體。術語“肽衍生物”還包括含有模擬肽骨架但非氨基酸的化學片段的化合物(所謂的肽模擬物(peptidomimetics)，例如苯并二氮雜分子(參見例如James，G.L.等(1993)Science 2601937-1942)。所述陰離子基團可以通過某些氨基酸側鏈上的官能團或其它合適的官能團而與肽或肽衍生物連接。例如，硫酸根或磺酸根基團可以通過絲氨酸殘基側鏈中的羥基連接。可以設計肽，以使其與淀粉樣蛋白生成蛋白中的基膜組分(例如HSPG)的連接部位相互作用(如下所述)。
術語“脂族基”將包括特征為直鏈或支鏈、通常具有1-22個碳原子的有機基團。脂族基包括烷基、鏈烯基和炔基。在復雜結構中，所述鏈可以是支鏈的或交聯(lián)的。烷基包括具有一個或多個碳原子的飽和烴類，包括直鏈烷基和支鏈烷基。這類烴部分可以在一個或多個碳原子上用例如鹵素、羥基、硫羥基、氨基、烷氧基、烷基羧基、烷硫基或硝基取代。除非對碳原子數(shù)目另有限定，否則本文所用的“低級脂族基”是指如上限定(例如低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基)、但具有1-6個碳原子的脂族基。這類低級脂族基的代表例如低級烷基是甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-氯丙基、正丁基、仲丁基、2-氨基丁基、異丁基、叔丁基、3-硫代戊基等。本文所用的術語“氨基”是指-NH2；術語“硝基”是指-NO2；術語“鹵素”是指-F、-Cl、-Br或-I；術語“硫羥基”是指-SH；而術語“羥基”是指-OH。因此，本文所用的術語“烷氨基”是指-NHR，其中R是如上限定的烷基。術語“烷硫基”是指-SR，其中R是如上限定的烷基。術語“烷基羧基”是指-CO2R，其中R是如上限定的烷基。本文所用的術語“烷氧基”是指-OR，其中R是如上限定的烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。術語“鏈烯基”和“炔基”是指類似于烷基，但分別含有至少一個雙鍵或三鍵的不飽和脂族基。
術語“脂環(huán)基”將包括具有3個或更多個碳原子的閉環(huán)結構。脂環(huán)基包括環(huán)烷，所述環(huán)烷包括飽和環(huán)烴、具有兩個或多個雙鍵的不飽和環(huán)烯烴以及具有一個三鍵的環(huán)炔烴(cycloacetylenes)。它們不包括芳族基團。環(huán)烷的實例包括環(huán)丙烷、環(huán)己烷和環(huán)戊烷。環(huán)烯烴的實例包括環(huán)戊二烯和環(huán)辛四烯。脂環(huán)基也包括稠環(huán)結構和取代的脂環(huán)基，例如烷基取代的脂環(huán)基。在脂環(huán)烴的情況下，這類取代基可以還包括低級烷基、低級鏈烯基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷氨基、低級烷基羧基、硝基、羥基、-CF3、-CN等。
術語“雜環(huán)基”將包括其中環(huán)中的一個或多個原子是非碳的元素(例如氮或氧)的閉環(huán)結構。雜環(huán)基可以是飽和或不飽和的，例如吡咯和呋喃的雜環(huán)基還可以具有芳族特征。它們包括例如喹啉和異喹啉的稠環(huán)結構。雜環(huán)基的其它實例包括吡啶和嘌呤。雜環(huán)基也可以在一個或多個組成原子上用例如鹵素、低級烷基、低級鏈烯基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷氨基、低級烷基羧基、硝基、羥基、-CF3、-CN等取代。
術語“芳族基團”將包括含有一個或多個環(huán)的不飽和環(huán)烴。芳族基團包括可以包括0-4個雜原子的5元和6元單環(huán)基團，例如苯、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、噠嗪和嘧啶等。芳環(huán)可以在一個或多個環(huán)位置上用例如鹵素、低級烷基、低級鏈烯基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷氨基、低級烷基羧基、硝基、羥基、-CF3、-CN等取代。
本發(fā)明的治療化合物可以在藥學上可接受的載體中給予。本文所用的“藥學上可接受的載體”包括與所述化合物的活性相容并且對于所述受治療者是生理上可接受的任何和所有溶劑、分散介質、包衣物、抗細菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等。藥學上可接受的載體的實例是緩沖的生理鹽水(0.15M NaCl)。將這類介質和物質用于藥用活性物質是本領域眾所周知的。除了任何常規(guī)介質或物質與所述治療化合物不相容外，還考慮了它們在適合于給藥的組合物中的應用。補充的活性化合物也可以摻入所述組合物中。
在本發(fā)明方法的一個優(yōu)選實施方案中，給予所述受治療者的治療化合物具有式(i)
或其藥學上可接受的鹽或酯的結構。R1和R2各自獨立地為氫原子或者取代或未取代的脂族基或芳基。Z和Q各自獨立地為羰基(C＝O)、硫代羰基(C＝S)、磺?；?SO2)或亞砜基(S＝O)?！発”和“m”為0或1，前提是當k為1時，R1不是氫原子，而當m為1時，R2不是氫原子。在一個實施方案中，k或m中的至少一個必須等于1?！皃”和“s”各自獨立地為正整數(shù)，所述正整數(shù)的選擇使得不會妨礙所述治療化合物在所計劃的靶位點的生物分布，而同時保持所述治療化合物的活性。T是一個連接基團，而Y是式-AX的基團，其中A在生理pH下為陰離子基團，而X是陽離子基團。
在一個實施方案中，“k”和“m”都是0，而R1和R2與連接它們的氮結合在一起形成未取代或取代的雜環(huán)，優(yōu)選的基團包括 優(yōu)選的治療化合物包括3-(3-羥基-1-丙基)氨基-1-丙磺酸(LVX)、DL-2-氨基-5-磷酸戊酸(phosphovaleric acid)(LVIII)、1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(LVIX)、4-苯基-1-(3’-磺基丙基)-1，2，3，6-四氫吡啶(LVXV)、環(huán)己基氨基磺酸(LVXI)、O-磷酸-L-絲氨酸(LVXII)、8-甲氧基喹啉-5-磺酸(LVXIV)、3-氨基-2-羥基-1-丙磺酸和3-二甲氨基-1-丙磺酸(LVXVII)及其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方案中，治療化合物包括那些化合物，其中R1為烷基、鏈烯基或芳基，k為1，Z為羰基，R2為氫原子或亞烷基，m為0，p和s為1，T為亞烷基，而Y為SO3X，其中X為H+或另一種陽離子，例如堿金屬陽離子。具體實例包括一-N-?；衔?例如R1為烷基、鏈烯基或芳基，R2為氫原子或烷基)，例如3-乙酰氨基-1-丙磺酸(VIII)、2-丙烯酰胺基-2-甲基-1-丙磺酸(XXI)和3-苯甲酰氨基-1-丙磺酸(X)。在另一實施方案中，一組治療化合物包括那些化合物，其中R1和R2是烷基、鏈烯基或芳基，或者R1和R2結合在一起形成亞烷基，k和m各為1，Z和Q各自獨立地為羰基或磺?；?，p和s為1，T為亞烷基，而Y為SO3X，其中X為H+或另一種陽離子，例如堿金屬陽離子。具體實例包括二-N-酰化化合物(包括雜環(huán)化合物，例如R1和R2結合在一起形成亞烷基)，例如3-苯二甲酰亞氨基-1-丙磺酸(XXIII)、N-(3-磺基丙基)糖精鈉鹽(XXV)和4-苯二甲酰亞氨基-1-丁磺酸(XIX)。在一個有利的實施方案中，T為亞丙基或亞丁基。
在一個實施方案中，一組治療化合物包括那些化合物，其中R1是烷基、鏈烯基或芳基，k和m為0，R2為氫或烷基，或R1和R2結合在一起形成亞烷基或亞鏈烯基，p和s各為1，T為亞烷基，而Y為SO3X，其中X為H+或另一種陽離子，例如堿金屬陽離子。具體實例包括一-N-烷基化或?；衔?，例如3-苯基氨基-1-丙磺酸鈉鹽(XIII)、3-(4-吡啶基氨基)]-1-丙磺酸(XII)、3-(芐基氨基)-1-丙磺酸(XV)、2-脫氧-2-(3-磺基丙基)氨基-d-葡萄糖(XX)、1-苯基-2，3，-二甲基-4-甲氨基-吡唑啉酮-5-N-甲磺酸(XXVII)、3-[(-3，5-二甲基-1-金剛烷基)-氨基]-1-丙磺酸(XXIV)、3-(2-羥乙基)氨基-1-丙磺酸(XXX)、3-(3-羥基-1-丙基)氨基-1-丙磺酸(XXXII)、(-)-3-[(R)-2-羥基-1-丙基]氨基-1-丙磺酸(XXXIV)、3-[(d，1)-2-羥基-1-丙基]-1-丙磺酸(XXXV)、3-(4-羥基-1-丁基)氨基-1-丙磺酸(XXXVI)、3-(5-羥基-1-戊基)氨基-1-丙磺酸(XXXI)、3-(6-羥基-1-己基)氨基-1-丙磺酸(XXXIII)、3-(4-羥基苯基)氨基-1-丙磺酸(XXXV)、(+)-3-[(S)-2-羥基-1-丙基]氨基-1-丙磺酸(XXXVII)、(+)-3-[(S)-1-羥基-2-丙基]氨基-1-丙磺酸(XXXIX)、(-)-3-[(R)-1-羥基-2-丙基]氨基-1-丙磺酸(XL)、(+)-3-[(S)-1-羥基-2-丁基]氨基-1-丙磺酸(XLIII)、(-)-3-[(R)-1-羥基-2-丁基]氨基-1-丙磺酸(XLIV)、3-[(d，1)-5-羥基-2-戊基]氨基-1-丙磺酸(XXXVIII)、3-[(d，1)-6-羥基-2-己基]氨基-1-丙磺酸(XLI)、3-(1-羥甲基-1-環(huán)戊基)氨基-1-丙磺酸(XLII)、3-戊基氨基-1-丙磺酸(XLV)、3-己基氨基-1-丙磺酸(XLVII)、3-庚基氨基-1-丙磺酸(XLVIII)、3-辛基氨基-1-丙磺酸(XLIX)、3-壬基氨基-1-丙磺酸(L)、3-癸基氨基-1-丙磺酸(LI)、3-十一烷基氨基-1-丙磺酸(LII)、3-十二烷基氨基-1-丙磺酸(LIII)、3-十三烷基氨基-1-丙磺酸(LIV)、3-十四烷基氨基-1-丙磺酸(LV)、3-十六烷基氨基-1-丙磺酸(LVI)、3-十八烷基氨基-1-丙磺酸(LVII)、氫氧化二甲基(3-磺基丙基)-十四烷基銨內(nèi)鹽(LVXVIII)和2-(3-磺基丁基)-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚鈉鹽(LVXIX)。在另一實施方案中，一組治療化合物包括那些化合物，其中R1和R2是烷基、鏈烯基或芳基，或者R1和R2結合在一起形成亞烷基，k和m為0，p和s各為1，T為亞烷基，而Y為SO3X，其中X為H+或另一種陽離子，例如堿金屬陽離子。具體實例包括二-N-烷基化化合物(包括雜環(huán)化合物，例如R1和R2為亞烷基)，例如3-二甲氨基-1-丙磺酸(XI)、4-(1-哌啶基)-1-乙磺酸(XIV)、3-[1-(1，2，3，6-四氫吡啶基)]-1-丙磺酸(XVI)、3-[2-(1，2，3，4-四氫異喹啉基)]-1-丙磺酸(XVII)、3-[2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉基)]-1-丙磺酸(I)、3-[1-(1，2，3，4-四氫喹啉基)]-1-丙磺酸(III)、2-(3-磺基丙基)-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚鈉鹽(V)、3-(1-二氫吲哚基)-1-丙磺酸(VII)、3-[2-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉基)]-1-丙磺酸(IX)、3-(2-異二氫氮雜茚基)-1-丙磺酸(II)、氫氧化2-(3-磺基丙基)-(S)-煙堿鎓內(nèi)鹽(IV)、3-(4-芐基-1-哌啶基)-1-丙磺酸(VI)、3-[2-(1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉基)]-1-丙磺酸(XVIII)、噻唑黃G(XXVIII)、3-磺?；谆奖彼?XXII)、芝加哥天藍6B(XXIX)、4-[2-(1，2，3，4-四氫異喹啉基)]-1-丁磺酸(XXVI)和3-磺基甲基-L-苯丙氨酸(LVXIII)。
R1可以是低級烷基，R2是低級烷基，而T是低級亞烷基。最好，R1是甲基、乙基或丙基，R2是甲基、乙基或丙基，而T是亞乙基、亞丙基或亞丁基。
在優(yōu)選的實施方案中，連接基團T是低級脂族部分(例如亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基)。該連接基團可以例如用一個或多個氨基、硝基、鹵素、硫羥基或羥基取代。
本發(fā)明的再一方面包括用于治療淀粉樣變性的藥用組合物。如上所述的本發(fā)明方法中的治療化合物可以以有效調節(jié)淀粉樣變性的量摻入在藥學上可接受的載體中的藥用組合物中。
本發(fā)明還考慮了應用前體藥物，所述前體藥物在體內(nèi)轉化為本發(fā)明的治療化合物(參見例如R.B.Silverman，1992，“The OrganicChemistry of Drug Design and Drug Action”，Academic Press，第8章)。這類前體藥物可以用來改變所述治療化合物的生物分布(例如以使得通常不穿越血腦屏障的化合物穿越血腦屏障)或藥物動力學。例如，可以例如用甲基或苯基將陰離子基團例如硫酸根或磺酸根酯化，以產(chǎn)生硫酸酯或磺酸酯。當將所述硫酸酯或磺酸酯給予受治療者時，所述酯被酶促或非酶促、還原性或水解性裂解，以露出所述陰離子基團。這樣一種酯可以是環(huán)狀的，例如環(huán)硫酸酯或磺內(nèi)酯，或兩個或更多個陰離子部分可以通過一個連接基團酯化。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述前體藥物是環(huán)硫酸酯或磺內(nèi)酯。陰離子基團可以用這樣的部分酯化(例如酰氧基甲酯)，所述部分被裂解以露出隨后分解產(chǎn)生所述活性化合物的中間體化合物。在另一實施方案中，所述前體藥物是在體內(nèi)被氧化為所述治療化合物的硫酸酯或磺酸酯的還原形式，例如硫醇。此外，可以將陰離子部分酯化為在體內(nèi)被主動轉運、或者被靶器官選擇性地吸收的基團?？梢赃x擇所述酯，以使得所述治療部分特異性地導向特定器官，如以下更詳細描述的。
在所述治療化合物中，Y基團共價連接于一個連接基團T。連接基團T最好具有式-(CD1D2)n-，其中n為1-25的整數(shù)，C為碳，而D1和D2獨立地為氫原子或鹵素原子；脂族基、芳族基團或雜環(huán)基；烷氨基或芳氨基；或烷氧基或芳氧基。因此，T可以是糖類、聚合物、肽或肽衍生物、脂族基、脂環(huán)基、雜環(huán)基、芳族基團或其組合，還可以用例如一個或多個氨基、硝基、鹵素、硫羥基或羥基取代。合適的聚合物包括取代和未取代的乙烯基、丙烯?；?、苯乙烯和糖衍生的聚合物和共聚物以及它們的鹽。優(yōu)選的連接基團T包括低級亞烷基、雜環(huán)基、雙糖、聚合物或者肽或肽衍生物。
連接基團T也可以包括使得所述治療化合物被選擇性地傳遞至一個或多個靶器官的部分。例如，如果需要將治療化合物傳遞至腦，則可以包括能夠將所述治療化合物通過或者主動轉運或者被動轉運(一個“引導部分”)導向腦的部分。作為說明，T可以包括一個氧化還原部分，如在例如Bodor的美國專利4,540,564和5,389,623中描述的氧化還原部分。這些專利公開了與二氫吡啶部分連接的藥物，所述藥物可以進入腦，在腦中它們被氧化為在腦中被捕獲的帶電荷的吡啶鎓物質。因此，藥物在腦中積累。其它這類部分包括例如氨基酸或甲狀腺素的化合物，所述化合物可以在體內(nèi)被被動轉運或主動轉運。這樣一種部分在體內(nèi)可以被代謝除去，或可以作為活性化合物的一部分完整地保留。氨基酸的結構模擬物(和其它主動轉運的部分)也可用于本發(fā)明，例如1-(氨甲基)-1-(磺基甲基)環(huán)己烷。許多引導部分是已知的，包括例如脫唾液酸糖蛋白(參見例如Wu的美國專利5,166,320)和通過受體介導的胞吞作用而被轉運到細胞中的其它配體(參見下文關于可以共價或非共價連接于載體分子的引導部分的實施例)。此外，本發(fā)明的治療化合物可以與循環(huán)中的淀粉樣蛋白生成蛋白結合，并因此被轉運到作用部位。
上述引導策略和前體藥物策略可以結合在一起，產(chǎn)生可以作為前體藥物被轉運至所需作用部位的化合物，然后去掩蔽以露出活性化合物。
在本發(fā)明的方法中，可以通過例如體內(nèi)給予受治療者本發(fā)明的治療化合物，調節(jié)受治療者中的淀粉樣蛋白聚集。術語“受治療者”包括體內(nèi)可以發(fā)生淀粉樣變性的活的有機體。受治療者的實例包括人類、猴、牛、綿羊、山羊、狗、貓、小鼠、大鼠以及它們的轉基因種類?？梢杂靡阎绦驅⒈景l(fā)明的組合物以有效調節(jié)待治療的受治療者體內(nèi)淀粉樣蛋白聚集的劑量和時間給予所述受治療者。達到治療效應所必需的治療化合物的有效量可以根據(jù)多種因素而變化，所述因素例如在所述受治療者體內(nèi)臨床部位已經(jīng)沉積的淀粉樣蛋白的量、所述受治療者的年齡、性別和體重，以及所述治療化合物調節(jié)所述受治療者體內(nèi)淀粉樣蛋白聚集的能力?？梢哉{節(jié)給藥方案，以提供最佳治療反應。例如，可以每日給予幾個分次劑量，或根據(jù)治療情況的緊急事件指示，可以按比例減少所述劑量。本發(fā)明治療化合物(例如3-乙酰氨基-1-丙磺酸鈉鹽)的有效劑量范圍的非限制性實例為5-500mg/kg體重/天。在水性組合物中，所述活性化合物(即可以調節(jié)淀粉樣蛋白聚集的治療化合物)的優(yōu)選濃度為5-500mM，更優(yōu)選為10-100mM，再更優(yōu)選20-50mM。對于乙酰化高?；撬?homotaurine)衍生物而言，特別優(yōu)選的水溶液濃度為10-20mM。
本發(fā)明的治療化合物在口服給予時是有效的。因此，優(yōu)選的給藥途徑是口服給藥。另一方面，可以通過其它合適的途徑，例如皮下、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)等給藥(例如通過注射)，給予所述活性化合物。根據(jù)給藥途徑，可以將所述活性化合物在保護所述化合物免受酸和可以使所述化合物失活的其它天然條件的作用的材料中包衣。
可以將本發(fā)明的化合物進行配制，以確保體內(nèi)的適當分布。例如，血腦屏障(BBB)排除了許多高度親水性化合物。為了確保本發(fā)明的治療化合物穿越BBB，可以將它們配制在例如脂質體中。關于生產(chǎn)脂質體的方法，參見例如美國專利4,522,811、5,374,548和5,399,331。脂質體可以包含被選擇性地轉運到特定細胞或器官的一個或多個部分(“引導部分”)，由此提供定向藥物傳遞(參見例如V.V.Ranade(1989)J.Clin.Pharmacol.29685)。典型的引導部分包括葉酸或生物素(參見例如Low等的美國專利5,416,016)；甘露糖苷(Umezawa等，(1988)Biochem.Biophys.Res.Commun.1531038)；抗體(P.G.Bloeman等，(1995)FEBS Lett.357140；M.Owais等(1995)Antimicrob.AgentsChemother.39180)；表面活性劑A蛋白受體(Briscoe等(1995)Am.J.Physiol.1233134)；gp120(Schreier等(1994)J.Biol.Chem.2699090)；也參見K.Keinanen；M.L.Laukkanen(1994)FEBS Lett.346123；J.J.Killion；I.J.Fidler(1994)Immunomethods4273。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的治療化合物配制在脂質體中；在一個更優(yōu)選的實施方案中，所述脂質體包括一個引導部分。
傳遞和體內(nèi)分布也可以由于本發(fā)明化合物的陰離子基團的改變而受到影響。例如，可以不用硫酸根或磺酸根基團，或者除了使用硫酸根或磺酸根基團外，使用例如羧酸根或四唑的陰離子基團，以提供具有所希望的藥物動力學、藥效學、生物分布或其它特性的化合物。
為了通過胃腸外給藥以外的方法給予所述治療化合物，可能必需將所述化合物用防止其失活的材料包衣，或與防止其失活的材料一起共給予所述化合物。例如，可以將所述治療化合物在合適的載體例如脂質體或稀釋劑中給予受治療者。藥學上可接受的稀釋劑包括鹽水和緩沖水溶液。脂質體包括水包油包水(water-in-oil-in-water)CGF乳液以及常規(guī)的脂質體(Strejan等，(1984)J.Neuroimmunol.727)。
所述治療化合物也可以經(jīng)胃腸外、腹膜內(nèi)、脊柱內(nèi)或大腦內(nèi)給予?？梢栽诟视?、液體聚乙二醇及其混合物以及在油中制備分散體。在正常貯藏和使用條件下，這些制劑可以含有防腐劑以防止微生物生長。
適合于注射應用的藥用組合物包括無菌水溶液(在此是水溶性的)或分散體以及用于臨時制備無菌注射液或分散體的無菌粉劑。在所有情況下，所述組合物必須是無菌的，并且必須是流體，以致存在易于注射性。它必須在生產(chǎn)和貯藏條件下是穩(wěn)定的，并且必須是防腐的，以抵抗微生物例如細菌和真菌的污染作用。所述溶媒可以是溶劑或分散介質，含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇等)其合適的混合物以及植物油。例如通過應用例如卵磷脂的包衣，在分散體的情況下通過維持需要的顆粒大小以及通過應用表面活性劑，可以維持合適的流動性。通過各種抗細菌劑和抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯類、氯代丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫柳汞等，可以達到防止微生物的作用。在許多情況下，最好在所述組合物中包括等滲劑，例如糖、氯化鈉或多元醇，例如甘露糖醇和山梨糖醇。通過在組合物中包括延遲吸收的物質例如單硬脂酸鋁或明膠，可以達到注射用組合物的延長吸收。
通過在合適的溶劑中加入所需量的治療化合物，以及根據(jù)需要加入一種上述成分或上述成分的組合，然后進行除菌過濾，可以制備無菌注射液。一般而言，通過在含有一種基本分散介質和所需的上述其它成分的其它無菌溶媒中，加入所述治療化合物，可以制備分散體。在用于制備無菌注射液的無菌粉劑的情況下，優(yōu)選的制備方法是真空干燥和冷凍干燥，這產(chǎn)生所述有效成分(即治療化合物)加來自其先前的除菌過濾溶液的任何其它所需組分的粉劑。
治療化合物可以例如與惰性稀釋劑或可吸收的可食用載體一起口服給予。也可以將治療化合物和其它組分包封在硬殼或軟殼明膠膠囊中、壓成片劑或直接摻入受治療者的食物中。對于口服治療給藥而言，治療化合物可以與賦形劑一起加入，并以可攝入的片劑、頰含片、糖錠、膠囊、酏劑、懸浮體、糖漿、糯米紙囊劑等形式使用。當然，治療化合物在所述組合物和制劑中的百分比可以改變。治療化合物在這類治療上有用的組合物中的量使得將獲得合適的劑量。
尤其有利的是以劑量單位形式配制胃腸外組合物，以易于給予并且使劑量一致。本文所用的劑量單位形式是指對于待治療的受治療者而言適合作為單位劑量的物理上獨立的單位；每個單位含有計算結合所需藥用載體產(chǎn)生所需治療效應的預定量的治療化合物。對于本發(fā)明劑量單位形式的具體規(guī)格由以下因素決定，并且直接取決于以下因素(a)所述治療化合物的獨特特性和要達到的具體治療效應，和(b)用于治療受治療者體內(nèi)淀粉樣蛋白聚集的這種治療化合物配藥領域中固有的限制。
活性化合物以足以調節(jié)受治療者體內(nèi)淀粉樣蛋白聚集的治療有效量給予?！爸委熡行Я俊眱?yōu)選相對于未治療的受治療者而言將淀粉樣蛋白聚集調節(jié)至少約20％、更優(yōu)選調節(jié)至少約40％，甚至更優(yōu)選調節(jié)至少約60％，并更優(yōu)選調節(jié)至少約80％。在可以預測在人類疾病中調節(jié)淀粉樣蛋白溶解性和聚集的效力的模型系統(tǒng)中，例如在本領域已知的動物模型系統(tǒng)中，或者通過體外方法，包括硫黃素T測定、圓二色性和電子顯微鏡，可評估化合物調節(jié)淀粉樣蛋白聚集的能力。可以使用其它體外方法，測定化合物與可溶性淀粉樣蛋白生成蛋白結合并且保持其可溶性的能力，例如平衡滲析、NMR和增溶測定。其中監(jiān)測或確定可溶性或非可溶性(例如纖維性)淀粉樣蛋白粘附于細胞表面的方法，包括免疫測定細胞表面的所述蛋白、光學顯微鏡、電子顯微鏡和流式細胞術。
本發(fā)明的方法可用于治療與發(fā)生淀粉樣蛋白聚集的任何疾病相關的淀粉樣變性。在臨床上，淀粉樣變性可以是原發(fā)性、繼發(fā)性、家族性或孤立性的。已經(jīng)根據(jù)在淀粉樣蛋白中含有的淀粉樣蛋白生成蛋白的類型，對淀粉樣蛋白進行了分類。根據(jù)其淀粉樣蛋白生成蛋白鑒定、可以被調節(jié)的淀粉樣蛋白的非限制性實例如下(在淀粉樣蛋白生成蛋白之后的括號中是相關疾病)β-淀粉樣蛋白(早老性癡呆、唐氏綜合征、遺傳性腦出血性淀粉樣變性[荷蘭人])；淀粉樣蛋白A(反應性[繼發(fā)性]淀粉樣變性、家族性地中海熱、伴有蕁麻疹和聾癥的家族性淀粉樣蛋白性腎病[默-韋綜合征])；淀粉樣蛋白κL-鏈和淀粉樣蛋白λL-鏈(特發(fā)性[原發(fā)性]，骨髓瘤或巨球蛋白血癥相關的)；Ab2M(長期血液透析)；ATTR(家族性淀粉樣蛋白性多神經(jīng)病[葡萄牙人、日本人、瑞典人]、家族性淀粉樣蛋白性心肌病[丹麥人]、孤立性心臟淀粉樣蛋白、系統(tǒng)性老年淀粉樣變性)；AIAPP或糊精(成人發(fā)病型糖尿病、胰島瘤)；心房肽(孤立性心房淀粉樣蛋白)；降鈣素原(甲狀腺髓樣癌)；凝溶膠蛋白(家族性淀粉樣變性[芬蘭人])；半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(伴有淀粉樣變性的遺傳性腦出血[冰島人])；AApoA-I(家族性淀粉樣變性(amyloidotic)性多神經(jīng)病([Iowa])；AApoA-II(小鼠中的加速衰老)；血纖蛋白原相關的淀粉樣蛋白；溶菌酶相關的淀粉樣蛋白；和AScr或PrP-27(癢病、Creutzfeldt-Jacob病、Gerstmann-Straussler-Scheinker綜合征、牛海綿狀腦炎和TSE)。
在可以預測抑制人類疾病中淀粉樣蛋白聚集的效力的動物模型系統(tǒng)中，可以評估化合物調節(jié)淀粉樣蛋白聚集的能力。通過檢查化合物在體外或來自體內(nèi)抑制淀粉樣蛋白聚集的能力，例如采用ELISA測定，也可以評估所述化合物抑制淀粉樣蛋白聚集的能力。化合物對所述淀粉樣蛋白二級結構的影響可以通過圓二色性(CD)、紅外(IR)光譜法和電子顯微鏡進一步測定。
CD和IR光譜法是特別有用的技術，因為所獲得的信息是通過測定化合物對淀粉樣蛋白折疊和/或原纖維形成的結構影響，對受試化合物將淀粉樣蛋白保持可溶性非β-折疊形式的能力的直接測量。這與先前已知的方法相反，先前已知的方法測量淀粉樣蛋白前體的細胞運輸或淀粉樣蛋白與胞外基質蛋白之間相互作用，僅提供潛在抑制淀粉樣蛋白活性的間接證據(jù)。應該進一步注意，CD和IR光譜法也可以檢測出引起例如淀粉樣蛋白β-折疊的折疊增加并因此穩(wěn)定淀粉樣蛋白原纖維形成的化合物。電子顯微鏡可以用來直接顯示化合物將淀粉樣蛋白維持在可溶性非纖維狀態(tài)的能力。
淀粉樣蛋白的聚集是一個多階段的過程。因此，可用于治療淀粉樣變性的藥物具有許多潛在的作用方式。抑制淀粉樣蛋白聚集以及相關的細胞毒性效應的藥物，可以以一種或多種以下方式發(fā)揮作用，指出以下方式是為了說明，而不是為了限制1.在溶液中抑制或延遲蛋白質裝配或低聚反應
2.抑制或延遲淀粉樣蛋白裝配體或寡聚體聚集為不溶性β-折疊結構和/或聚集體3.不溶性淀粉樣蛋白原纖維和/或聚集體的破壞/溶解/改性4.抑制可溶性或纖維性淀粉樣蛋白與細胞表面的結合而導致細胞活化過程或毒性第1類和第2類相當于預防淀粉樣蛋白聚集體形成(減慢或終止淀粉樣蛋白聚集)，而第3類相當于除去已經(jīng)形成的聚集體或使其改性(除去或減少現(xiàn)存的淀粉樣蛋白聚集體)。第4類的焦點集中在抑制淀粉樣蛋白在細胞表面中的相互作用。
本發(fā)明通過以下實施例進一步說明，所述實施例不應該被解釋為進一步限制本發(fā)明。在本申請中的引用的所有參考文獻、授權的專利和公布的專利申請的內(nèi)容均通過引用結合到本文中。
實施例1按照本說明書，進行采用Bradford檢測的溶解性測定，以證明某些治療化合物預防或抑制Aβ原纖維形成的活性。用標準的FMOC化學合成Aβ肽，這與Toronto大學的生物技術中心一起進行，然后通過HPLC純化?；蛘?，肽類也得自多種商業(yè)來源(例如BaChem和PeninsulaLaboratories，California)。
如下進行所述測定。制備蒸餾水中pH 7的5mg/ml Aβ42或Aβ40肽儲備液和蒸餾水中pH 7的2mg/ml各種受試化合物儲備液。
1.將5μl(25μg)Aβ儲備液和12.5μl(25μg)受試化合物儲備液混合到1000μl pH 7的10mM磷酸鹽緩沖液中。假定受試化合物的總的分子量為400道爾頓，這提供了大約1∶10[肽∶化合物]的摩爾比。制備肽和化合物的對照樣品。這些對照樣品僅含有Aβ，使用25μg(5μl Aβ儲備液)和50μg(10μl Aβ儲備液)，提供每個試驗的標準曲線。受試化合物對照含有25μg材料(12.5μl儲備液)。所有樣品均混合到1000μl pH 7的10mM磷酸鹽緩沖液中，至終體積為1017.5μl。
2.將所有樣品于室溫下保溫過夜，不進行混合。
3.在臺式Eppendorf微量離心機中以14,000rpm離心10分鐘。
4.取800μl上清液。
5.加入200μl Bradford試劑(購自BioRad)。
6.通過渦旋充分混合。
7.在OD595nm下讀數(shù)。
如果25-50％的Aβ42保留在上清液中，則鑒定化合物具有“中等活性”，如果50-75％的Aβ42保留在上清液中，則鑒定化合物具有“活性”，而如果＞75％的Aβ42保留在上清液中，則鑒定化合物具有“非常高的活性”。
實施例2按照本說明書進行ELISA溶解性測定，以證明某些治療化合物預防或抑制Aβ原纖維形成的活性。
如下進行所述測定。制備蒸餾水中pH 7的5mg/ml Aβ42肽儲備液和蒸餾水中pH 7的1mg/ml各種受試化合物儲備液。
1.在500μl 10mM磷酸鹽緩沖液中將10μl肽樣品與化合物以1∶10[肽∶化合物]的摩爾比混合。對照樣品僅含有肽。
2.將混合物于室溫下保溫過夜，不進行攪拌。
3.將保溫后的混合物以14.000rpm(Eppendorf微量離心機)離心5分鐘，以分離可溶性肽。
4.取出400μl等份的上清液進行ELISA測定。
ELISA1.在96孔NUNC小平板中用100μl制備的樣品包被(每種樣品進行三次重復測試)。
2.將平板于37℃保溫3小時，然后于4℃保溫過夜。
3.用0.05％ Tween 20的磷酸緩沖鹽溶液將各孔洗滌2次。
4.用250μl 3％脫脂奶粉的PBS溶液封閉與各孔的非特異性結合(于37℃，1.5小時)。
5.用0.05％Tween 20/PBS將各孔洗滌2次。
6.向各孔中加入100μl等份的稀釋的(在PBS中的最終稀釋度為1∶100)小鼠單克隆抗Aβ抗體(購自DAKO，識別N末端殘基1-10)。然后將抗體于37℃保溫2小時。
7.用0.05％Tween 20/PBS將各孔洗滌6次(5分鐘/洗滌)。
8.將100μl稀釋的與堿性磷酸酶綴合的山羊抗小鼠IgG(H+L)(購自BioRad)加入各孔中，進行顯色。將平板于37℃保溫1小時。
9.用0.05％Tween 20/PBS將各孔洗滌6次(5分鐘/洗滌)。
10.用加入各孔中的100μl堿性磷酸酶底物(購自BioRad)，產(chǎn)生顏色反應。
11.通過用標準的ELISA讀板儀于405nm測量樣品的OD，獲得Aβ的相對量。
如果40-50％的Aβ42保留在上清液中，則鑒定化合物具有“活性”
實施例3按照本說明書，進行圓二色性分析，以通過測定β-折疊構象是否存在，證明某些治療化合物預防或治療Aβ40原纖維形成的活性。
如下進行測定。
儀器和參數(shù)儀器JASCO J-715旋光分光光度計測定池/比色杯Hellma石英(QS)，光程為1.0mm室溫波長范圍250nm-190nm分辨率；0.1nm譜帶寬度1.0nm響應時間1秒掃描速度20nm/min累積(accumulation)數(shù)/光譜5預保溫測定1.制備新鮮的pH 7.4 0.02M Tris中的40μM Aβ(1-40)溶液。
2.制備pH 7.4 0.02M Tris中的1mM受試化合物溶液。
3.混合等體積的Aβ(1-40)溶液和受試化合物溶液。
4.將混合物保溫19小時。
5.用上述參數(shù)獲得CD譜。
6.將混合物放回保溫箱中保溫至43小時。
7.用上述參數(shù)獲得CD譜。
通過比較每個時間點在對照樣品中和處理樣品中獲得的、于λ＝218nm出現(xiàn)的b-折疊結構的量，確定對Aβ40裝配/聚集的抑制。
1與單獨的Aβ相比無效應2關鍵詞與單獨的Aβ相比的相對抑制+0-25％；++25-50％；+++50-75％；++++75-100％實施例4如上所述進行CD分析，以證明某些治療化合物預防或抑制IAPP原纖維形成的活性。
實施例5繼發(fā)性淀粉樣變性的體內(nèi)結果。
體內(nèi)篩選基于急性AEF-AgNO3誘導的淀粉樣變性小鼠模型。該試驗共進行6天，每種化合物在飲用溶液中給予5天。
將CBA/J品系的雌性小鼠單獨識別、稱體重，并且在適應期后分配到各組中，每組5只動物。通過靜脈內(nèi)注射100μg AEF(淀粉樣蛋白增強因子)，同時皮下注射0.5ml 2％ AgNO3溶液誘導淀粉樣變性。僅給陰性對照組中的動物注射鹽水。
淀粉樣變性誘導后24小時，將所述化合物加入1％蔗糖溶液(溶媒)中，并且在飲水瓶中分發(fā)給動物達5天。陽性對照組中的動物僅接受溶媒。每組動物可自由得到飲用溶液，在使用之前和之后測定體積，以計算每種溶液的消耗。收集血液樣品以進行血漿血清淀粉樣蛋白A水平的體外測定。
第6天，處死小鼠，稱體重，并且切下例如脾的器官，將其在酸性酒精中固定。加工脾樣品，將其包埋在石蠟中并且切成切片。來自每只動物的脾切片用剛果紅染色溶液染色，通過圖象分析，評價脾淀粉樣蛋白A原纖維的聚集。結果以在脾圍繞濾泡的領域中沉積的AA原纖維的百分比表示。分析原始數(shù)據(jù)。
收集小鼠體重的平均值和飲用溶液的平均消耗(ml)。計算誘導之前和該測定結束時體重的差異(％)。也計算所消耗的所述化合物的劑量水平(mg/kg/天)。
用GraphPad Prism計算機軟件，計算比較一組與陽性對照的Student t-檢驗和Mann-Whitney檢驗的p值。
一組脾嚴重性的圖象分析讀數(shù)的平均值以陽性對照組圖象分析讀數(shù)平均值的百分比(％PC)表示。
本發(fā)明化合物XXVII和XVII的效力示于圖11和12中，圖11和圖12是顯示用上述動物模型所獲結果的直方圖。
實施例6用硫黃素T分光術測定淀粉樣蛋白原纖維形成的速率硫黃素T(ThT)與β-折疊形成中的淀粉樣蛋白結合，在體外表現(xiàn)出來自組織切片和原纖維的黃色熒光?？捎肨hT熒光的測定作為不同條件下淀粉樣蛋白原纖維形成的靈敏測定。該測定已經(jīng)用于許多實驗中，以測定本發(fā)明化合物對淀粉樣蛋白原纖維形成的影響。
方法將人IAPP溶于40％三氟乙醇中，并冷凍干燥為常規(guī)大小的等份。在剛好測量之前，通過將IAPP溶于40％1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇(HFIP)水溶液中，制備IAPP，以保持所述肽為α螺旋構象并且為可溶性的。將7.9mg溶于10ml Tris-HCl pH 7.0中，制備ThT(2.5mM)儲備液，然后將其過濾(0.22μm)。將溶液避光保存直至使用。在攪拌下，以440nm激發(fā)(狹縫5nm)并且以482nm發(fā)射(狹縫10nm)，檢查熒光。將25ml ThT儲備液(終濃度為62.5μM)加入肽樣品中，并且在比色杯中制成1ml。將樣品攪拌5分鐘，然后讀取讀數(shù)。在原始時間點(距樣品制備5分鐘)進行測量，以及在接下來的4-6小時內(nèi)和于室溫保溫過夜后，每隔一段時間進行測量。
發(fā)現(xiàn)本文公開的某些化合物，即3-(3-羥基-1-丙基)氨基-1-丙磺酸、DL-2-氨基-5-磷酸戊酸、4-苯基-1-(3’-磺基丙基)-1，2，3，6-四氫吡啶、環(huán)己基氨基磺酸、O-磷酸-L-絲氨酸、8-甲氧基喹啉-5-磺酸、3-氨基-2-羥基-1-丙磺酸、和3-二甲氨基-1-丙磺酸和1，2，3，4-四氫異喹啉抑制或防止IAPP相關的原纖維裝配。
實施例7按照本說明書，進行圓二色性分析，以通過確定β-折疊構象是否存在，來證實某些治療化合物防止或抑制IAPP相關的原纖維形成的活性。
如下進行該測定儀器和參數(shù)儀器JASCO J-715旋光分光光度計測定池/比色杯Hellma石英(QS)，光程為1.0mm室溫波長范圍250nm-190nm
分辨率；0.1nm譜帶寬度1.0nm響應時間1秒掃描速度20nm/min光譜測定數(shù)5所述測定，即一種共同保溫法，檢查化合物或物質抑制淀粉樣蛋白原纖維裝配的能力，例如以測試在可溶性IAPP存在下淀粉樣蛋白β-折疊構象的存在。樣品在緩沖劑存在或不存在(即僅有水)下進行測定，進行所述測定以確定用離子型緩沖液(通常為磷酸鹽)是否觀察到競爭性效應。
A.僅在水中測定以1∶10[肽∶化合物]的摩爾比加入所用的組分；將10μl 10mg/mlIAPP儲備液(最終100μg肽)加入含有化合物的水溶液中，終體積為400μl。測量最終測定溶液的pH，以確保沒有變動，用如上所述參數(shù)累積所述光譜。
B.在磷酸鹽緩沖液中測定將所需量的化合物加入10mM磷鹽酸緩沖液(pH 7)中以便達到1∶10的摩爾比。將10μl的10mg/ml IAPP儲備液(最終肽100μg)加入含有所述化合物的磷酸鹽緩沖液中并使終體積為400μl。測定最終測試溶液的pH以便確保沒有變化并采用以上所示參數(shù)累積所述光譜。
在兩個測定中，一個對照樣品與每個試驗組一起進行測定。該對照僅含有水中或緩沖液中的肽，最終體積相似，為400μl。開始時(第一次測定)和試驗結束時(最后的測定)收集對照的光譜，以確保在測定過程中所述肽沒有經(jīng)歷廣泛的聚集。對照的光譜用來與用處理過的樣品所獲得的測量結果進行比較。
共同保溫制備新鮮的pH 7 10mM磷酸緩沖鹽溶液中的1mg/ml IAPP儲備液。加入所需量的化合物，以在pH 7的10mM磷酸緩沖鹽溶液中達到1∶10的摩爾比。于室溫下保溫3天。用pH 7 10mM磷酸緩沖鹽溶液使最終體積達到400μl。測量最終測定溶液的pH，以確保沒有變動，并且采用如上所述的參數(shù)累積光譜。
為了進行比較，對一個相似的對照進行測定。
數(shù)據(jù)分析單獨收集光譜圖(對照和處理的)，并且檢查218nm下橢圓率的改變。該極小值與樣品中存在的β-折疊的量直接相關。注意或者正方向或者反反向的改變，給所述化合物賦予一個相對值(“有活性”或“無活性”)，作為活性的度量。在隨后用所述化合物以1∶5 [肽∶化合物]的摩爾比進行的實驗中，注意隨機性的程度，這是所述化合物防止淀粉樣蛋白聚集的能力的指標。正數(shù)越大的數(shù)值表明β-折疊形成越少?；衔锓乐怪辽?4小時內(nèi)β-折疊形成的能力是重要的，因為非聚集性的淀粉樣蛋白原纖維將以可溶性形式排泄。在下文加注釋的對照中，CD(mdegs)的降低可能表明某些所述肽在這些條件下正在聚集。
實施例8以下描述本發(fā)明化合物4-苯基-1-(3’-磺基丙基)-1，2，3，6-四氫吡啶的合成。
于室溫下，向4-苯基吡啶(15.5g，0.1mol)的丙酮(100ml)溶液中加入1，3-丙磺酸內(nèi)酯(12.2g，0.1mol)。然后將混合物于回流溫度下加熱過夜。將所得的懸浮液冷卻至室溫。通過過濾收集固體，并用丙酮洗滌。向所述固體(31g)在甲醇(500ml)中的溶液中分次加入硼氫化鈉(10g，260mmol)，將混合物于室溫下攪拌2小時。加入蒸餾水(50ml)，以破壞過量的硼氫化鈉。用甲醇(200ml)稀釋混合物，并用Amberlite IR-120離子交換樹脂(H+型，300g)中和。形成白色沉淀。通過過濾取出沉淀和樹脂，并用蒸餾水(400ml)于約100℃處理。將混合物過濾，殘留的樹脂用熱蒸餾水(2×200ml)洗滌。將濾液和洗滌液合并，濃縮至干。殘留物與甲醇(3×200ml)共蒸發(fā)，然后從乙醇-水{8∶2(v/v)}中重結晶，得到作為白色晶體的4-苯基-1-(3’-磺基丙基)-1，2，3，6-四氫吡啶(26g，93％)。1H和13C NMR譜與所述結構一致。
向以上獲得的4-苯基-1-(3’-磺基丙基)-1，2，3，6-四氫吡啶(5.6g，20mmol)在乙醇(180ml)中的溶液中加入氧氫化鈉(1.2g，30mmol)。將懸浮液于回流溫度下加熱30分鐘。然后將混合物冷卻至室溫。通過過濾收集第一批產(chǎn)物(3.9g，64％)。將濾液濃縮至干，殘留物從乙醇中重結晶，得到第二批產(chǎn)物(2.0g，32％)。1H NMR(400MHz，D2O)δ1.85(五重峰，2H，J 8.7，7.7Hz，2H-2’)，2.39-2.45(m，4H，2H-3’和2H-3)，2.59(t，2H，J 5.6Hz，2H-2)，2.80(t，2H，J 7.7Hz，2H-1’)，3.00(br s，2H，2H-6)，6.00(br s，1H，H-5)，7.18-7.36(m，5H，Ar)。13C NMR(100.6MHz，D2O)δ23.90(C-2’)，29.01(C-3)，51.69，51.76(C-2，C-3’)，54.45(C-6)，58.12(C-1’)，123.75(C-5)，127.31，130.01，131.24(Ar)，136.89(C-4)，142.47(Ar)。
實施例9以下描述本發(fā)明化合物8-甲氧基-5-喹啉磺酸鈉的合成。
在30分鐘內(nèi)將8-甲氧基-5-喹啉(3.8g，經(jīng)升華的)加入冷的氯代磺酸(30ml，于2℃)中。將反應混合物于室溫(約20℃)攪拌1小時。TLC表明此時原料完全消耗。將反應混合物傾至冰(200g)上，然后加入碳酸鈉(70g)。通過過濾收集固體原料，將其溶于乙酸乙酯(250ml)中，然后用水洗滌。分離有機層和(碳酸鈉)。然后將有機層過濾，并且真空蒸發(fā)溶劑，得到作為白色固體的8-甲氧基-5-喹啉磺酰氯(2.9g)。
8-甲氧基-5-喹啉磺酰氯(773mg，參見上文)用氫氧化鈉(120mg)水溶液于50℃處理12小時。將所得的鈉鹽(700mg)從水中重結晶，得到作為黃色粉末的標題化合物(300mg)。8-甲氧基-5-喹啉磺酰氯鈉鹽的NMR譜(在氘化DMSO中)示于圖10中。
等同方案本領域技術人員僅用常規(guī)實驗，就會認識到或能夠確定本文所公開的具體方法的許多等同方案。這類等同方案被認為屬于本發(fā)明的范圍，并且由以下權利要求書所包括。本申請中引用的所有參考文獻、授權的專利和公布的專利申請的內(nèi)容均通過引用結合到本文中。
權利要求
1.一種調節(jié)受治療者體內(nèi)淀粉樣蛋白聚集的方法，所述方法包括給予受治療者有效量的治療化合物，使得發(fā)生所述淀粉樣蛋白聚集的調節(jié)，其中所述治療化合物具有下式 其中-R1和R2各自獨立地為氫原子或者取代或未取代的脂族基或芳基；-Z和Q各自獨立地為羰基(C＝O)、硫代羰基(C＝S)、磺?；?SO2)或亞砜基(S＝O)；-k和m為0或1，前提是當k為1時，R1不是氫原子，而當m為1時，R2不是氫原子；-p和s各自獨立地為正整數(shù)，所述正整數(shù)的選擇使得不會妨礙所述治療化合物在所計劃的靶位點的生物分布，而同時保持所述治療化合物的活性；-T是一個連接基團；和-Y是式-AX的基團，其中A在生理pH下為陰離子基團，而X是陽離子基團。
2.權利要求1的方法，其中k或m中至少一個等于1。
3.權利要求1的方法，其中所述治療化合物防止或抑制所述淀粉樣蛋白聚集。
4.權利要求1的方法，其中R1是烷基或烯基或芳基，k為1，Z為羰基，R2為氫原子或烷基，m為0，p和s為1，T為亞烷基，而A為SO3-。
5.權利要求4的方法，其中所述治療化合物選自3-乙酰氨基丙磺酸、3-苯甲酰氨基-1-丙磺酸鈉鹽和2-丙烯酰胺基-2-甲基-1-丙磺酸。
6.權利要求1的方法，其中R1和R2是烷基、鏈烯基或芳基，或者R1和R2結合在一起形成亞烷基，k和m各為1，Z和Q各自獨立地為羰基或磺?；琾和s為1，T為亞烷基，而A為SO3-。
7.權利要求6的方法，其中所述治療化合物選自3-苯二甲酰亞氨基-1-丙磺酸、N-(3-磺基丙基)糖精和4-苯二甲酰亞氨基-1-丁磺酸。
8.權利要求1的方法，其中R1為氫、烷基、鏈烯基或芳基，k和m為0，R2為氫原子或烷基，p和s各為1，T為亞烷基，而A為SO3-。
9.權利要求8的方法，其中所述治療化合物選自3-苯基氨基-1-丙磺酸鈉鹽、3-(4-吡啶基氨基)]-1-丙磺酸、3-(芐基氨基)-1-丙磺酸、二乙基膦酰基乙酸、膦?；姿崛c鹽、3-苯甲酰基氨基丙磺酸、2-脫氧-2-(3-磺基丙基)氨基-D-葡萄糖、1-苯基-2，3，-二甲基-4-甲氨基-吡唑啉酮-5-N-甲磺酸、3-[(-3，4-二甲基-1-金剛烷基)-氨基]-1-丙磺酸、3-(2-羥乙基)氨基-1-丙磺酸、3-(3-羥基-1-丙基)氨基-1-丙磺酸、(-)-3-[(R)-2-羥基-1-丙基]氨基-1-丙磺酸、3-[(d1)-2-羥基-1-丙基]-1-丙磺酸、3-(4-羥基-1-丁基)氨基-1-丙磺酸、3-(5-羥基-1-戊基)氨基-1-丙磺酸、3-(6-羥基-1-己基)氨基-1-丙磺酸、3-(4-羥基苯基)氨基-1-丙磺酸、(+)-3-[(S)-2-羥基-1-丙基]氨基-1-丙磺酸、(+)-3-[(S)-1-羥基-2-丙基]氨基-1-丙磺酸、(-)-3-[(R)-1-羥基-2-丙基]氨基-1-丙磺酸、(+)-3-[(S)-1-羥基-2-丁基]氨基-1-丙磺酸、(-)-3-[(R)-1-羥基-2-丁基]氨基-1-丙磺酸、3-[(dl)-5-羥基-2-戊基]氨基-1-丙磺酸、3-[(dl)-6-羥基-2-己基]氨基-1-丙磺酸、3-戊基氨基-1-丙磺酸、3-己基氨基-1-丙磺酸、3-庚基氨基-1-丙磺酸、3-辛基氨基-1-丙磺酸、3-壬基氨基-1-丙磺酸、3-癸基氨基-1-丙磺酸、3-十一烷基氨基-1-丙磺酸、3-十二烷基氨基-1-丙磺酸、3-十三烷基氨基-1-丙磺酸、3-十四烷基氨基-1-丙磺酸、3-十六烷基氨基-1-丙磺酸、3-十八烷基氨基-1-丙磺酸、氫氧化二甲基(3-磺基丙基)-十四烷基銨內(nèi)鹽和2-(3-磺基丁基)-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚鈉鹽。
10.權利要求1的方法，其中R1和R2各自獨立地為烷基、鏈烯基或芳基，或者R1和R2結合在一起形成亞烷基，k和m為0，p和s各為1，T為亞烷基，而A為SO3-。
11.權利要求10的方法，其中所述治療化合物選自3-二甲氨基-1-丙磺酸、4-(1-哌啶基)-1-丁磺酸、3-[1-(1，2，3，6-四氫吡啶基)]-1-丙磺酸、3-[2-(1，2，3，4-四氫異喹啉基)]-1-丙磺酸、3-[2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉基)]-1-丙磺酸、3-[1-(1，2，3，4-四氫喹啉基)]-1-丙磺酸、2-(3-磺基丙基)-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚鈉鹽、3-(1-二氫吲哚基)-1-丙磺酸、3-[2-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉基)]-1-丙磺酸、3-(2-異二氫氮雜茚基)-1-丙磺酸、3-(4-芐基-1-哌啶基)-1-丙磺酸、氫氧化1-(3-磺基丙基)-(S)-煙堿鎓內(nèi)鹽、3-[2-(1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉基)]-1-丙磺酸、噻唑黃G、3-磺?；?sulfol)甲基苯丙氨酸、芝加哥天藍6B、4-[2-(1，2，3，4-四氫異喹啉基)]-1-丁磺酸和3-磺基甲基-L-苯丙氨酸。
12.一種治療與淀粉樣變性有關的病癥的方法，所述方法包括-給予受治療者有效量的治療化合物，使得與淀粉樣變性相關的病癥得到治療，其中所述治療化合物具有下式 其中-R1和R2各自獨立地為氫原子或者取代或未取代的脂族基或芳基；-Z和Q各自獨立地為羰基(C＝O)、硫代羰基(C＝S)、磺酰基(SO2)或亞砜基(S＝O)；-k和m為0或1，前提是當k為1時，R1不是氫原子，而當m為1時，R2不是氫原子；-p和s各自獨立地為正整數(shù)，所述正整數(shù)的選擇使得不會妨礙所述治療化合物在所計劃的靶位點的生物分布，而同時保持所述治療化合物的活性；-T是一個連接基團；和-Y是式-AX的基團，其中A在生理pH下為陰離子基團，而X是陽離子基團。
13.權利要求12的方法，其中k或m中至少一個等于1。
14.權利要求12的方法，其中所述病癥是與早老性癡呆有關的淀粉樣蛋白聚集。
15.權利要求12的方法，其中R1是烷基、鏈烯基或芳基，k為1，Z為羰基，R2為氫原子或烷基，m為0，p和s為1，T為亞烷基，而A為SO3-。
16.權利要求14的方法，其中所述治療化合物選自3-乙酰氨基丙磺酸、3-苯甲酰氨基-1-丙磺酸和2-丙烯酰胺基-2-甲基-1-丙磺酸。
17.權利要求12的方法，其中R1和R2各自獨立地為烷基、鏈烯基或芳基，或者R1和R2結合在一起形成亞烷基，k和m各為1，Z和Q各自獨立地為羰基或磺?；?，p和s為1，T為亞烷基，而A為SO3-。
18.權利要求16的方法，其中所述治療化合物選自3-苯二甲酰亞氨基-1-丙磺酸、N-(3-磺基丙基)糖精和4-苯二甲酰亞氨基-1-丁磺酸。
19.權利要求12的方法，其中所述治療化合物口服給予。
20.權利要求12的方法，所述方法還包括給予在藥學上可接受的載體中的所述治療化合物。
21.權利要求12的方法，其中R1為氫、烷基、鏈烯基或芳基，k和m為0，R2為氫原子或烷基，p和s各為1，T為亞烷基，而A為SO3-。
22.權利要求20的方法，其中所述治療化合物選自3-苯基氨基-1-丙磺酸鈉鹽、3-(4-吡啶基氨基)]-1-丙磺酸、3-(芐基氨基)-1-丙磺酸、二乙基膦?；宜?、膦?；姿崛c鹽、3-苯甲?；被撬?、2-脫氧-2-(3-磺基丙基)氨基-D-葡萄糖、1-苯基-2，3，-二甲基-4-甲氨基-吡唑啉酮-5-N-甲磺酸、3-[(-3，4-二甲基-1-金剛烷基)-氨基]-1-丙磺酸、3-(2-羥乙基)氨基-1-丙磺酸、3-(3-羥基-1-丙基)氨基-1-丙磺酸、(-)-3-[R)-2-羥基-1-丙基]氨基-1-丙磺酸、3-[(dl)-2-羥基-1-丙基]-1-丙磺酸、3-(4-羥基-1-丁基)氨基-1-丙磺酸、3-(5-羥基-1-戊基)氨基-1-丙磺酸、3-(6-羥基-1-己基)氨基-1-丙磺酸、3-(4-羥基苯基)氨基-1-丙磺酸、(+)-3-[(S)-2-羥基-1-丙基]氨基-1-丙磺酸、(+)-3-[(S)-1-羥基-2-丙基]氨基-1-丙磺酸、(-)-3-[(R)-1-羥基-2-丙基]氨基-1-丙磺酸、(+)-3-[(S)-1-羥基-2-丁基]氨基-1-丙磺酸、(-)-3-[(R)-1-羥基-2-丁基]氨基-1-丙磺酸、3-[(dl)-5-羥基-2-戊基]氨基-1-丙磺酸、3-[(dl)-6-羥基-2-己基]氨基-1-丙磺酸、3-戊基氨基-1-丙磺酸、3-己基氨基-1-丙磺酸、3-庚基氨基-1-丙磺酸、3-辛基氨基-1-丙磺酸、3-壬基氨基-1-丙磺酸、3-癸基氨基-1-丙磺酸、3-十一烷基氨基-1-丙磺酸、3-十二烷基氨基-1-丙磺酸、3-十三烷基氨基-1-丙磺酸、3-十四烷基氨基-1-丙磺酸、3-十六烷基氨基-1-丙磺酸、3-十八烷基氨基-1-丙磺酸、氫氧化二甲基(3-磺基丙基)-十四烷基銨內(nèi)鹽和2-(3-磺基丁基)-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚鈉鹽。
23.權利要求12的方法，其中R1和R2為烷基、鏈烯基或芳基，或者R1和R2結合在一起形成亞烷基，k和m為0，p和s各為1，T為亞烷基，而A為SO3-。
24.權利要求22的方法，其中所述治療化合物選自3-二甲氨基-1-丙磺酸、4-(1-哌啶基)-1-乙磺酸、3-[1-(1，2，3，6-四氫吡啶基)]-1-丙磺酸、3-[2-(1，2，3，4-四氫異喹啉基)]-1-丙磺酸、3-[2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉基)]-1-丙磺酸、3-[1-(1，2，3，4-四氫喹啉基)]-1-丙磺酸、2-(3-磺基丙基)-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚鈉鹽、3-(1-二氫吲哚基)-1-丙磺酸、氫氧化1-(3-磺基丙基)-(S)-煙堿鎓內(nèi)鹽、3-[2-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉基)]-1-丙磺酸、3-(2-異二氫氮雜茚基)-1-丙磺酸、3-(4-芐基-1-哌啶基)-1-丙磺酸、3-[2-(1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉基)]-1-丙磺酸、噻唑黃G、3-磺?；谆奖彼帷⒅ゼ痈缣焖{6B、4-[2-(1，2，3，4-四氫異喹啉基)]-1-丁磺酸和3-磺基甲基-L-苯丙氨酸。
25.一種用于調節(jié)淀粉樣變性的組合物，所述組合物包括具有下式的化合物 其中-R1和R2各自獨立地為氫原子或者取代或未取代的脂族基或芳基；-Z和Q各自獨立地為羰基(C＝O)、硫代羰基(C＝S)、磺酰基(SO2)或亞砜基(S＝O)；-k和m為0或1，前提是當k為1時，R1不是氫原子，而當m為1時，R2不是氫原子；-p和s各自獨立地為正整數(shù)，所述正整數(shù)的選擇使得不會妨礙所述治療化合物在所計劃的靶位點的生物分布，而同時保持所述治療化合物的活性；-T是一個連接基團；和-Y是式-AX的基團，其中A在生理pH下為陰離子基團，而X是陽離子基團，該化合物的含量足以抑制受治療者體內(nèi)淀粉樣蛋白聚集。
26.權利要求25的組合物，其中k或m中至少一個等于1。
27.權利要求24的組合物，其中所述病癥是與早老性癡呆有關的淀粉樣蛋白聚集。
28.權利要求25的組合物，其中R1是烷基、鏈烯基或芳基，k為1，Z為羰基，R2為氫原子或烷基，m為0，p和s為1，T為亞烷基，而A為SO3-。
29.權利要求28的組合物，其中所述化合物選自3-乙酰氨基丙磺酸、3-苯甲酰氨基-1-丙磺酸和2-丙烯酰胺基-2-甲基-1-丙磺酸。
30.權利要求25的組合物，其中R1和R2各自獨立地為烷基、鏈烯基或芳基，或者R1和R2結合在一起形成亞烷基，k和m各為1，Z和Q各自獨立地為羰基或磺?；?，p和s為1，T為亞烷基，而A為SO3-。
31.權利要求30的組合物，其中所述化合物選自3-苯二甲酰亞氨基-1-丙磺酸、N-(3-磺基丙基)糖精和4-苯二甲酰亞氨基-1-丁磺酸。
32.權利要求25的組合物，其中R1為氫、烷基、鏈烯基或芳基，k和m為0，R2為氫原子或烷基，p和s各為1，T為亞烷基，而A為SO3-。
33.權利要求32的組合物，其中所述化合物選自3-苯基氨基-1-丙磺酸鈉鹽、3-(4-吡啶基氨基)]-1-丙磺酸、3-(芐基氨基)-1-丙磺酸、二乙基膦?；宜帷㈧Ⅴ；姿崛c鹽、3-苯甲酰基氨基丙磺酸、2-脫氧-2-(3-磺基丙基)氨基-D-葡萄糖、1-苯基-2，3，-二甲基-4-甲氨基-吡唑啉酮-5-N-甲磺酸、3-[(-3，4-二甲基-1-金剛烷基)-氨基]-1-丙磺酸、3-(2-羥乙基)氨基-1-丙磺酸、3-(3-羥基-1-丙基)氨基-1-丙磺酸、(-)-3-[(R)-2-羥基-1-丙基]氨基-1-丙磺酸、3-[(dl)-2-羥基-1-丙基]-1-丙磺酸、3-(4-羥基-1-丁基)氨基-1-丙磺酸、3-(5-羥基-1-戊基)氨基-1-丙磺酸、3-(6-羥基-1-己基)氨基-1-丙磺酸、3-(4-羥基苯基)氨基-1-丙磺酸、(+)-3-[(S)-2-羥基-1-丙基]氨基-1-丙磺酸、(+)-3-[(S)-1-羥基-2-丙基]氨基-1-丙磺酸、(-)-3-[(R)-1-羥基-2-丙基]氨基-1-丙磺酸、(+)-3-[(S)-1-羥基-2-丁基]氨基-1-丙磺酸、(-)-3-[(R)-1-羥基-2-丁基]氨基-1-丙磺酸、3-[(dl)-5-羥基-2-戊基]氨基-1-丙磺酸、3-[(dl)-6-羥基-2-己基]氨基-1-丙磺酸、3-戊基氨基-1-丙磺酸、3-己基氨基-1-丙磺酸、3-庚基氨基-1-丙磺酸、3-辛基氨基-1-丙磺酸、3-壬基氨基-1-丙磺酸、3-癸基氨基-1-丙磺酸、3-十一烷基氨基-1-丙磺酸、3-十二烷基氨基-1-丙磺酸、3-十三烷基氨基-1-丙磺酸、3-十四烷基氨基-1-丙磺酸、3-十六烷基氨基-1-丙磺酸、3-十八烷基氨基-1-丙磺酸、氫氧化二甲基(3-磺基丙基)-十四烷基銨內(nèi)鹽和2-(3-磺基丁基)-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚鈉鹽。
34.權利要求25的組合物，其中R1和R2各自獨立地為烷基、鏈烯基或芳基，或者R1和R2結合在一起形成亞烷基，k和m為0，p和s各為1，T為亞烷基，而A為SO3-。
35.權利要求35的組合物，其中所述化合物選自3-二甲氨基-1-丙磺酸、4-(1-哌啶基)-1-乙磺酸、3-[1-(1，2，3，6-四氫吡啶基)]-1-丙磺酸、3-[2-(1，2，3，4-四氫異喹啉基)]-1-丙磺酸、3-[2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉基)]-1-丙磺酸、3-[1-(1，2，3，4-四氫喹啉基)]-1-丙磺酸、2-(3-磺基丙基)-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚鈉鹽、3-(1-二氫吲哚基)-1-丙磺酸、氫氧化1-(3-磺基丙基)-(S)-煙堿鎓內(nèi)鹽、3-[2-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉基)]-1-丙磺酸、3-(2-異二氫氮雜茚基)-1-丙磺酸、3-(4-芐基-1-哌啶基)-1-丙磺酸、3-[2-(1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉基)]-1-丙磺酸、噻唑黃G、3-磺?；谆奖彼帷⒅ゼ痈缣焖{6B、4-[2-(1，2，3，4-四氫異喹啉基)]-1-丁磺酸和3-磺基甲基-L-苯丙氨酸。
36.權利要求25的組合物，其中所述化合物選自3-(3-羥基-1-丙基)氨基-1-丙磺酸、DL-2-氨基-5-磷酸戊酸、4-苯基-1-(3’-磺基丙基)-1，2，3，6-四氫吡啶、環(huán)己基氨基磺酸、O-磷酸-L-絲氨酸、8-甲氧基喹啉-5-磺酸、3-氨基-2-羥基-1-丙磺酸和3-二甲氨基-1-丙磺酸，及其藥學上可接受的鹽。
37.一種抑制受治療者體內(nèi)IAPP相關的淀粉樣蛋白沉積的方法，所述方法包括給予所述受治療者有效量的抑制IAPP化合物或其藥學上可接受的鹽，使得抑制與所述IAPP相關的淀粉樣蛋白沉積。
38.權利要求37的方法，其中所述抑制IAPP化合物選自3-(3-羥基-1-丙基)氨基-1-丙磺酸、DL-2-氨基-5-磷酸戊酸、4-苯基-1-(3’-磺基丙基 )-1，2，3，6-四氫吡啶、環(huán)己基氨基磺酸、O-磷酸-L-絲氨酸、8-甲氧基喹啉-5-磺酸、3-氨基-2-羥基-1-丙磺酸和3-二甲氨基-1-丙磺酸，及其藥學上可接受的鹽。
39.一種抑制受治療者體內(nèi)IAPP原纖維生成的方法，所述方法包括給予所述受治療者有效量的抑制IAPP化合物或其藥學上可接受的鹽，使得抑制所述IAPP原纖維生成。
40.權利要求39的方法，其中所述抑制IAPP化合物具有下式 其中-R1和R2各自獨立地為氫原子或者取代或未取代的脂族基或芳基；-Z和Q各自獨立地為羰基(C＝O)、硫代羰基(C＝S)、磺?；?SO2)或亞砜基(S＝O)；-k和m為0或1，前提是當k為1時，R1不是氫原子，而當m為1時，R2不是氫原子；-p和s各自獨立地為正整數(shù)，所述正整數(shù)的選擇使得不會妨礙所述治療化合物在所計劃的靶位點的生物分布，而同時保持所述治療化合物的活性；-T是一個連接基團；和-Y是式-AX的基團，其中A在生理pH下為陰離子基團，而X是陽離子基團。
41.權利要求39的方法，其中所述抑制IAP化合物選自3-(3-羥基-1-丙基)氨基-1-丙磺酸、DL-2-氨基-5-磷酸戊酸、4-苯基-1-(3’-磺基丙基)-1，2，3，6-四氫吡啶、環(huán)己基氨基磺酸、O-磷酸-L-絲氨酸、8-甲氧基喹啉-5-磺酸、3-氨基-2-羥基-1-丙磺酸和3-二甲氨基-1-丙磺酸及其藥學上可接受的鹽。
42.一種在患有與IAPP相關的淀粉樣蛋白聚集的受治療者體內(nèi)減少與IAPP相關的淀粉樣蛋白聚集的方法，所述方法包括給予所述受治療者有效量的抑制IAPP化合物或其藥學上可接受的鹽，使得抑制所述與IAPP相關的淀粉樣蛋白聚集。
43.權利要求40的方法，其中所述抑制IAPP化合物選自3-(3-羥基-1-丙基)氨基-1-丙磺酸、DL-2-氨基-5-磷酸戊酸、4-苯基-1-(3’-磺基丙基)-1，2，3，6-四氫吡啶、環(huán)己基氨基磺酸、O-磷酸-L-絲氨酸、8-甲氧基喹啉-5-磺酸、3-氨基-2-羥基-1-丙磺酸和3-二甲氨基-1-丙磺酸及其藥學上可接受的鹽。
44.一種調節(jié)與淀粉樣蛋白相關的對細胞的損害的方法，所述方法包括體內(nèi)或來自體內(nèi)給予具有下式的組合物的步驟 其中-R1和R2各自獨立地為氫原子或者取代或未取代的脂族基或芳基；-Z和Q各自獨立地為羰基(C＝O)、硫代羰基(C＝S)、磺酰基(SO2)或亞砜基(S＝O)；-k和m為0或1，前提是當k為1時，R1不是氫原子，而當m為1時，R2不是氫原子；-p和s各自獨立地為正整數(shù)，所述正整數(shù)的選擇使得不會妨礙所述治療化合物在所計劃的靶位點的生物分布，而同時保持所述治療化合物的活性；-T是一個連接基團；和-Y是式-AX的基團，其中A在生理pH下為陰離子基團，而X是陽離子基團；所述組合物的給予量足以調節(jié)與淀粉樣蛋白相關的對神經(jīng)細胞的損害，使得與淀粉樣蛋白相關的對神經(jīng)細胞的損害得以調節(jié)。
45.權利要求44的方法，其中k或m中至少一個等于1。
46.權利要求45的方法，其中R1是烷基、鏈烯基或芳基，k為1，Z為羰基，R2為氫原子或烷基，m為0，p和s為1，T為亞烷基，而A為SO3-。
47.權利要求46的方法，其中所述化合物選自3-乙酰氨基丙磺酸、3-苯甲酰氨基-1-丙磺酸鈉和2-丙烯酰胺基-2-甲基-1-丙磺酸。
48.權利要求44的方法，其中R1和R2各自獨立地為烷基、鏈烯基或芳基，或者R1和R2結合在一起形成亞烷基，k和m各為1，Z和Q各自獨立地為羰基或磺酰基，p和s為1，T為亞烷基，而A為SO3-。
49.權利要求48的方法，其中所述化合物選自3-苯二甲酰亞氨基-1-丙磺酸、N-(3-磺基丙基)糖精和4-苯二甲酰亞氨基-1-丁磺酸。
50.權利要求44的方法，其中R1為氫、烷基、鏈烯基或芳基，k和m為0，R2為氫原子或烷基，p和s各為1，T為亞烷基，而A為SO3-。
51.權利要求50的方法，其中所述化合物選自3-苯基氨基-1-丙磺酸鈉鹽、3-(4-吡啶基氨基)]-1-丙磺酸、3-(芐基氨基)-1-丙磺酸、二乙基膦?；宜?、膦?；姿崛c鹽、3-苯甲酰基氨基丙磺酸、2-脫氧-2-(3-磺基丙基)氨基-D-葡萄糖、1-苯基-2，3，-二甲基-4-甲氨基-吡唑啉酮-5-N-甲磺酸、3-[(-3，4-二甲基-1-金剛烷基)-氨基]-1-丙磺酸、3-(2-羥乙基)氨基-1-丙磺酸、3-(3-羥基-1-丙基)氨基-1-丙磺酸、(-)-3-[(R)-2-羥基-1-丙基]氨基-1-丙磺酸、3-[(dl)-2-羥基-1-丙基]-1-丙磺酸、3-(4-羥基-1-丁基)氨基-1-丙磺酸、3-(5-羥基-1-戊基)氨基-1-丙磺酸、3-(6-羥基-1-己基)氨基-1-丙磺酸、3-(4-羥基苯基)氨基-1-丙磺酸、(+)-3-[(S)-2-羥基-1-丙基]氨基-1-丙磺酸、(+)-3-[(S)-1-羥基-2-丙基]氨基-1-丙磺酸、(-)-3-[(R)-1-羥基-2-丙基]氨基-1-丙磺酸、(+)-3-[(S)-1-羥基-2-丁基]氨基-1-丙磺酸、(-)-3-[(R)-1-羥基-2-丁基]氨基-1-丙磺酸、3-[(dl)-5-羥基-2-戊基]氨基-1-丙磺酸、3-[(dl)-6-羥基-2-己基]氨基-1-丙磺酸、3-戊基氨基-1-丙磺酸、3-己基氨基-1-丙磺酸、3-庚基氨基-1-丙磺酸、3-辛基氨基-1-丙磺酸、3-壬基氨基-1-丙磺酸、3-癸基氨基-1-丙磺酸、3-十一烷基氨基-1-丙磺酸、3-十二烷基氨基-1-丙磺酸、3-十三烷基氨基-1-丙磺酸、3-十四烷基氨基-1-丙磺酸、3-十六烷基氨基-1-丙磺酸、3-十八烷基氨基-1-丙磺酸、氫氧化二甲基(3-磺基丙基)-十四烷基銨內(nèi)鹽和2-(3-磺基丁基)-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚鈉鹽。
52.權利要求44的方法，其中R1和R2各自獨立地為烷基、鏈烯基或芳基，或者R1和R2結合在一起形成亞烷基，k和m為0，p和s各為1，T為亞烷基，而A為SO3-。
53.權利要求52的方法，其中所述化合物選自3-二甲氨基-1-丙磺酸、4-(1-哌啶基)-1-乙磺酸、3-[1-(1，2，3，6-四氫吡啶基)]-1-丙磺酸、3-[2-(1，2，3，4-四氫異喹啉基)]-1-丙磺酸、3-[2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉基)]-1-丙磺酸、3-[1-(1，2，3，4-四氫喹啉基)]-1-丙磺酸、2-(3-磺基丙基)-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚鈉鹽、3-(1-二氫吲哚基)-1-丙磺酸、氫氧化1-(3-磺基丙基)-(S)-煙堿鎓內(nèi)鹽、3-[2-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉基)]-1-丙磺酸、3-(2-異二氫氮雜茚基)-1-丙磺酸、3-(4-芐基-1-哌啶基)-1-丙磺酸、3-[2-(1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉基)]-1-丙磺酸、噻唑黃G、3-磺?；谆奖彼?、芝加哥天藍6B、4-[2-(1，2，3，4-四氫異喹啉基)]-1-丁磺酸和3-磺基甲基-L-苯丙氨酸。
54.權利要求44的方法，其中所述化合物選自3-(3-羥基-1-丙基)氨基-1-丙磺酸、DL-2-氨基-5-磷酸戊酸、4-苯基-1-(3’-磺基丙基)-1，2，3，6-四氫吡啶、環(huán)己基氨基磺酸、O-磷酸-L-絲氨酸、8-甲氧基喹啉-5-磺酸、3-氨基-2-羥基-1-丙磺酸和3-二甲氨基-1-丙磺酸及其藥學上可接受的鹽。
55.一種體內(nèi)或來自體內(nèi)調節(jié)繼發(fā)性淀粉樣變性的方法，所述方法包括體內(nèi)或來自體內(nèi)給予具有下式的組合物的步驟 其中-R1和R2各自獨立地為氫原子或者取代或未取代的脂族基或芳基；-Z和Q各自獨立地為羰基(C＝O)、硫代羰基(C＝S)、磺酰基(SO2)或亞砜基(S＝O)；-k和m為0或1，前提是當k為1時，R1不是氫原子，而當m為1時，R2不是氫原子；-p和s各自獨立地為正整數(shù)，所述正整數(shù)的選擇使得不會妨礙所述治療化合物在所計劃的靶位點的生物分布，而同時保持所述治療化合物的活性；-T是一個連接基團；和-Y是式-AX的基團，其中A在生理pH下為陰離子基團，而X是陽離子基團；所述組合物的給予量足以調節(jié)與淀粉樣蛋白相關的對神經(jīng)細胞的損害，使得與淀粉樣蛋白相關的對神經(jīng)細胞的損害得以調節(jié)。
56.權利要求55的方法，其中k或m中至少一個等于1。
57.權利要求56的方法，其中R1是烷基、鏈烯基或芳基，k為1，Z為羰基，R2為氫原子或烷基，m為0，p和s為1，T為亞烷基，而A為SO3-。
58.權利要求57的方法，其中所述化合物選自3-乙酰氨基丙磺酸、3-苯甲酰氨基-1-丙磺酸和2-丙烯酰胺基-2-甲基-1-丙磺酸。
59.權利要求58的方法，其中R1和R2各自獨立地為烷基、鏈烯基或芳基，或者R1和R2結合在一起形成亞烷基，k和m各為1，Z和Q各自獨立地為羰基或磺?；?，p和s為1，T為亞烷基，而A為SO3-。
60.權利要求59的方法，其中所述化合物選自3-苯二甲酰亞氨基-1-丙磺酸、N-(3-磺基丙基)糖精和4-苯二甲酰亞氨基-1-丁磺酸。
61.權利要求55的方法，其中R1為氫、烷基、鏈烯基或芳基，k和m為0，R2為氫原子或烷基，p和s各為1，T為亞烷基，而A為SO3-。
62.權利要求61的方法，其中所述化合物選自3-苯基氨基-1-丙磺酸鈉鹽、3-(4-吡啶基氨基)]-1-丙磺酸、3-(芐基氨基)-1-丙磺酸、二乙基膦?；宜?、膦?；姿崛c鹽、3-苯甲?；被撬?、2-脫氧-2-(3-磺基丙基)氨基-D-葡萄糖、1-苯基-2，3，-二甲基-4-甲氨基-吡唑啉酮-5-N-甲磺酸、3-[(-3，4-二甲基-1-金剛烷基)-氨基]-1-丙磺酸、3-(2-羥乙基)氨基-1-丙磺酸、3-(3-羥基-1-丙基)氨基-1-丙磺酸、(-)-3-[(R)-2-羥基-1-丙基]氨基-1-丙磺酸、3-[(dl)-2-羥基-1-丙基]-1-丙磺酸、3-(4-羥基-1-丁基)氨基-1-丙磺酸、3-(5-羥基-1-戊基)氨基-1-丙磺酸、3-(6-羥基-1-己基)氨基-1-丙磺酸、3-(4-羥基苯基)氨基-1-丙磺酸、(+)-3-[(S)-2-羥基-1-丙基]氨基-1-丙磺酸、(+)-3-[(S)-1-羥基-2-丙基]氨基-1-丙磺酸、(-)-3-[(R)-1-羥基-2-丙基]氨基-1-丙磺酸、(+)-3-[(S)-1-羥基-2-丁基]氨基-1-丙磺酸、(-)-3-[(R)-1-羥基-2-丁基]氨基-1-丙磺酸、3-[(dl)-5-羥基-2-戊基]氨基-1-丙磺酸、3-[(dl)-6-羥基-2-己基]氨基-1-丙磺酸、3-戊基氨基-1-丙磺酸、3-己基氨基-1-丙磺酸、3-庚基氨基-1-丙磺酸、3-辛基氨基-1-丙磺酸、3-壬基氨基-1-丙磺酸、3-癸基氨基-1-丙磺酸、3-十一烷基氨基-1-丙磺酸、3-十二烷基氨基-1-丙磺酸、3-十三烷基氨基-1-丙磺酸、3-十四烷基氨基-1-丙磺酸、3-十六烷基氨基-1-丙磺酸、3-十八烷基氨基-1-丙磺酸、氫氧化二甲基(3-磺基丙基)-十四烷基銨內(nèi)鹽和2-(3-磺基丁基)-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚鈉鹽。
63.權利要求55的方法，其中R1和R2各自獨立地為烷基、鏈烯基或芳基，或者R1和R2結合在一起形成亞烷基，k和m為0，p和s各為1，T為亞烷基，而A為SO3-。
64.權利要求63的方法，其中所述化合物選自3-二甲氨基-1-丙磺酸、4-(1-哌啶基)-1-乙磺酸、3-[1-(1，2，3，6-四氫吡啶基)]-1-丙磺酸、3-[2-(1，2，3，4-四氫異喹啉基)]-1-丙磺酸、3-[2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉基)]-1-丙磺酸、3-[1-(1，2，3，4-四氫喹啉基)]-1-丙磺酸、2-(3-磺基丙基)-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚鈉鹽、3-(1-二氫吲哚基)-1-丙磺酸、氫氧化1-(3-磺基丙基)-(S)-煙堿鎓內(nèi)鹽、3-[2-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉基)]-1-丙磺酸、3-(2-異二氫氮雜茚基)-1-丙磺酸、3-(4-芐基-1-哌啶基)-1-丙磺酸、3-[2-(1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉基)]-1-丙磺酸、噻唑黃G、3-磺?；谆奖彼?、芝加哥天藍6B、4-[2-(1，2，3，4-四氫異喹啉基)]-1-丁磺酸和3-磺基甲基-L-苯丙氨酸。
65.權利要求55的方法，其中所述化合物選自3-(3-羥基-1-丙基)氨基-1-丙磺酸、DL-2-氨基-5-磷酸戊酸、4-苯基-1-(3’-磺基丙基)-1，2，3，6-四氫吡啶、環(huán)己基氨基磺酸、O-磷酸-L-絲氨酸、8-甲氧基喹啉-5-磺酸、3-氨基-2-羥基-1-丙磺酸和3-二甲氨基-1-丙磺酸及其藥學上可接受的鹽。
全文摘要
描述了用于調節(jié)受治療者體內(nèi)淀粉樣蛋白聚集(無論其臨床癥狀)的治療化合物和方法。通過給予受治療者有效量的式(1)治療化合物或其藥學上可接受的鹽或酯，使得發(fā)生所述淀粉樣蛋白聚集的調節(jié)，來調節(jié)淀粉樣蛋白的聚集。R
文檔編號A61K31/192GK1523992SQ00809415
公開日2004年8月25日 申請日期2000年4月28日 優(yōu)先權日1999年4月28日
發(fā)明者H·戈頓, W·斯扎雷克, D·韋弗, X·孔, H 戈頓, 卓 申請人:金斯頓皇后大學, 神經(jīng)化學(國際)有限公司