專利名稱：含短效催眠劑或其鹽的定時雙釋劑型的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及含短效催眠劑或其鹽的定時雙釋劑型。
這些短效催眠劑可屬于下列所有治療類型-治療類吡唑并嘧啶化合物，如zaleplon，-治療類環(huán)吡咯酮化合物，如唑吡酮及其對映體樣(R)-唑吡酮，-治療類苯并二氮類化合物，如三唑安定、3-羥基安定或溴噻二氮，-治療類吩噻嗪化合物，如異丁嗪或其酒石酸鹽，-治療類咪唑并吡啶化合物，如佐爾吡啶。
佐爾吡啶半酒石酸鹽是一種優(yōu)選佐爾吡啶鹽。
由于這類活性物質生效迅速，迄今只研制了速釋劑型，這種劑型在胃腸道中迅速崩解，溶于胃腸液并被全身性吸收，于此這種我們在下文中稱之為“藥物”的短效催眠劑，可發(fā)揮其藥理作用并引起患者入睡。
本發(fā)明的這種新劑型首先在服用后能使短效催眠劑迅速達到足夠的血藥水平以引起入睡，然后在服用一定時間后第二次釋放短效催眠劑以便保持睡眠。
因此，本發(fā)明的首要目的是提供含短效催眠劑或其鹽的定時雙釋劑型，根據溶解特點此劑型適合于在預定時間期間釋放短效催眠劑，其特征在于它含有兩次釋放脈沖，第一次為速釋，而第二次則待到預定時間釋放。
“總藥量”指按本發(fā)明以整個劑型中所含藥物的重量計的量。
該劑型的速釋部分(初始脈沖)界定為這種藥在適當體外溶解試驗中30分鐘內溶解的部分。適當的溶解試驗例如是實施例1中所描述的方法中的一種用歐洲藥典(European pharmacopoeia)的旋轉攪拌槳攪拌器、在50rpm速度下攪拌、在pH為1～7.5的水緩沖液中于37℃進行測量的方法，或者本領域技術人員眾所周知的這種方法的變體。
該藥第一次脈沖期間溶解的部分是該藥總藥量30分鐘溶解的部分。在本發(fā)明劑型的有利實施方案中，該藥中配給初始脈沖部分的90％或90％以上于20分鐘溶解，更優(yōu)選在15分鐘內溶解。該實施方案對含佐爾吡啶或其鹽的劑型特別有利。
該藥緩釋部分是在例如實施例1中描述的適當體外溶解試驗中測量的30分鐘后溶解的部分。
該藥緩釋部分是按時間T1和時間T2釋放的百分率劃分的，T1和T2按如下定義。
T1描述第二次、緩釋脈沖的開始，并且定義為配給該藥緩釋部分藥量釋放10％的時間。
T2描述緩釋脈沖的結束，并且定義為釋放配置給該藥緩釋部分的藥的85％的時間。
緩釋脈沖的釋放可能不如速釋脈沖的那么迅速。T2-T1的期間可能持續(xù)30～200分鐘。
此外，緩釋脈沖可能在溶解開始后50分鐘至200分鐘開始，優(yōu)選于60～150分鐘開始，此時間范圍被定義為“固定時間”。
確實，服藥后緩釋的完成時間應與所預期的睡眠時間一致，而從人體內清除此藥使之達到很低水平需要的時間為服藥后約8小時。因此，T2為2～6小時，優(yōu)選2.5～5小時。
速釋脈沖可釋出總藥量的40％～70％。
圖1中是這種體外釋放分布的一個實施例，其中總藥量的60％在速釋脈沖期間釋出，而第二、緩釋脈沖于90分鐘(T1)后開始，T2時間等于150分鐘。
本發(fā)明的第二個目的是提供短效催眠劑或其鹽的定時雙釋劑型，其特征在于它們含有這種藥物的兩種藥物實體一種速釋實體和一種緩釋實體。在初始、速釋脈沖期間(在頭30分鐘)溶解的藥物包含于速釋實體中，而在第二次、緩釋脈沖中釋出(在固定時間之后開始)的藥物則包含在緩釋實體之中。
速釋制劑中的少量藥物可保留于該制劑中，因此可能在溶解開始后30分鐘才釋放，并包含在緩釋部分之中。同樣，包含于緩釋藥物實體中的少量藥可能在30分鐘以前釋出，并因此成為速釋部分的一部分。
根據本發(fā)明，包含在速釋實體中并且在30分鐘內溶解的那部分藥的比例至少為90％。而包含在緩釋實體中并且在30分鐘內釋出的那部分藥的比例為0～20％，優(yōu)選為0～5％。
在上述界定的能與定時雙重釋放要求相稱和包含兩種藥物實體的劑型之中，可例舉的有以下幾種劑型膠囊劑、片劑、多層片劑、多層包衣片劑。
本發(fā)明的速釋實體應理解為單個藥物速釋單元，例如，快速釋放藥片或快速釋放藥丸，或者為膠囊或片劑中有若干這種單元；為片劑中的速釋基體；可組合到多層片劑中的速釋層；包在多層包衣片劑或藥丸中的速釋包衣層。
本發(fā)明的緩釋實體應理解為藥物釋放單元，例如緩釋片劑或丸劑，或者膠囊或片劑中有若干緩釋單位；多層包衣片劑中的緩釋藥核或緩釋包衣層；崩解片劑中的緩釋丸。
本發(fā)明既包括同時服用的速釋實體和緩釋實體的劑型，也包括分別服用的速釋實體和緩釋實體的劑型。
本發(fā)明的劑型所含短效催眠劑總量取決于具體的藥物。
例如，本發(fā)明的劑型典型地含有10～30mg zaleplon或7.0～15mg唑吡酮。
以同樣的方式，本發(fā)明的劑型典型地含有4～16mg佐爾吡啶作為佐爾吡啶主藥，而且優(yōu)選含有6～12mg佐爾吡啶作為佐爾吡啶主藥。佐爾吡啶可作為主藥或者作為佐爾吡啶的可藥用鹽摻入。在含佐爾吡啶鹽而不是佐爾吡啶主藥的劑型中，根據本發(fā)明特別優(yōu)選含佐爾吡啶半酒石酸鹽的劑型。
在有利的實施方案中可配制各種劑型，以便使第二釋放脈沖中的溶解取決于pH值。在如佐爾吡啶、唑吡酮或zaleplon為主要短效催眠劑的情況下達到這種溶解的優(yōu)選方法是，按照本領域技術人員已知的方法向這種劑型中添加可藥用的有機酸。這種劑型是優(yōu)選的。
這類可藥用的有機酸可選自如馬來酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、己二酸或丁二酸和，若存在的話其酸式鹽，若存在的話以外消旋體或異構體形式存在。根據本發(fā)明特別優(yōu)選的酸是酒石酸、富馬酸、檸檬酸和丁二酸及其酸式鹽。
下文描述例證本發(fā)明的各種制劑，而這些制劑并不限制本發(fā)明的范圍
(1)一種裝在膠囊中的粒徑為0.2～2mm的速釋顆粒和緩釋顆?；旌衔铩＿@種顆粒已知是各種各樣的，例如丸、珠、粒或球。
這種珠、丸、粒或球狀顆粒物可用本領域技術人員已知的方法來生產用含有藥物的混合物在高速制粒機中制粒，擠出后再球化，用由糖或微晶纖維素或甘露糖醇或其他適合藥物的惰性物質組成的糖殼的逐次包衣。
然后對部分丸、?；蚯蜻M行包衣以用于下文所述的緩釋。在接觸含水流體時這種包衣必須是該藥不能通透的，但是在上述的適當期間之后而不是之前，這種包衣變成該藥可以通透的，這是由于包衣受侵蝕或者是由于包衣的通透性增加的結果，例如由于水孔形成或由于薄膜破裂，這可借助以下方法獲得(i)一種包衣，含有一種或多種水和藥分子不通透性聚合物如乙基纖維素、B型異丁烯酸銨(ammonio methacrylate)、醋酸纖維素、乙酸-丁酸纖維素、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯與一種或多種滲水性聚合物如羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、A型異丁烯酸銨共聚物，將這種混合物的組合物調至能使薄膜逐漸水合并使緩釋藥物溶解。
(ii)一種包衣，含有如(i)中的物理上彼此不溶(不互溶)聚合物的混合物。這種混合物的一個實施例是乙基纖維素與帶有季銨基團的異丁烯酸鹽共聚物(A型或B型異丁烯酸銨共聚物)的混合物。
(iii)一種由蠟如加諾巴蠟、甘油山萮酸酯或氫化蓖麻子油組成的疏水易受鋟蝕的包衣。這可與一種或幾種不溶性稀釋劑如磷酸二氫鈣或滑石粉混合。它可用作熔化的蠟，例如用于流化床包衣器。
根據一種優(yōu)選實施方案，在一種或幾種包衣聚合物是一種異丁烯酸銨的情況下，可將一種適合的陽離子表面活性劑或一種兩性或兩性離子表面活性劑加入藥核中。
這種表面活性劑滲入包衣中，當這種表面活性劑在包衣中的濃度達到一定水平時就會引起薄膜的性能發(fā)生突然改變，從而引起突然迅速釋放。
這個具體實施方案顯示出這種優(yōu)點即緩釋脈沖得到加速，并且使活性物質釋放得比用那種藥核中無表面活性劑的異丁烯酸共聚物作包衣的丸、?；蚯虻母鼮橥耆?。
這類陽離子表面活性劑的實施例是三甲基-二肉豆蔻酰丙烷銨、二甲基-雙十八烷基溴化銨、三甲基-十六烷基溴化銨(CTAB)、二甲基-雙十二烷基溴化銨(DDAB(12))、氯芐烷銨、氯化十六烷基吡啶鎓、西曲酰胺(cetramide)。
兩性離子表面活性劑的實施例是N-烷基內銨鹽、C-烷基內銨鹽、N-烷基酰氨基內銨鹽如古柯酰氨基丙基內銨鹽(cocamidopropylbetain)、N-烷基甘氨酸和磷脂酰膽堿或卵磷脂。
這種方法是在實施例2、3和5的情況下使用的。
所述其中一種或幾種包衣聚合物是異丁烯酸銨共聚物的優(yōu)選制劑，還可含有陽離子表面活性劑和/或兩性離子表面活性劑的混合物，尤其是前面提及的表面活性劑的混合物。
在包衣是疏水蠟的情況下，也可將一種或幾種非離子表面活性劑加入這種制劑，加入藥核，以便促進薄膜的溶解和侵蝕。
藥核可含有制藥技術人員熟知的對成形是必要的或有利的其他物質，特別是保持藥丸內pH穩(wěn)定的有機酸。在加外層包衣前，藥核還可加一層水溶性聚合物包衣，例如，羥丙基甲基纖維素(hydroxy-propypylmethylcellulose)或聚乙烯基吡咯烷酮以避免藥核與外層包衣接觸。
(2)一種裝在膠囊中的緩釋顆粒和速釋粉劑混合物緩釋顆粒，已知是各種各樣的，例如粒、丸、珠、微球體，是在(1)中已述及的那些顆粒物。速釋粉劑是用這種藥物與藥用非活性物質的簡單混合物制備的，或者是用制藥技術人員熟知的一種方法將藥物與藥用非活性物質的混合物顆?；苽涞?。
(3)一種含(1)中所述的緩釋包衣丸的片劑，其含有埋入基體中的藥物，而這種基體也含有藥物。
另外，這種片劑還可由含藥物的緩釋包衣丸和速釋無包衣丸的混合物組成，而藥物是埋入一種不含此藥的基體中。
另外，緩釋包衣丸還可再加一層包衣，此包衣含此藥物和其他能使藥物從該層中迅速釋放出來的賦形劑，而藥物和賦形劑埋于無此藥的基體中。
這種片劑也可由一層或多層含緩釋包衣丸(其中含有埋入無此藥的基體中的藥物)的片層和一層或多層含有包含該藥物的速釋基體的片層組成。
包繞這種丸的基體應優(yōu)選如此配制，使壓縮進片劑而不破壞包繞這種丸的薄膜的完整性。與流體接觸片劑崩解，迅速將藥物從基體中或從速釋丸中，或從速釋丸包衣中，或從速釋片層中釋出，然后在預定的時間間隔之后將藥物從緩釋丸中釋出。這種丸可與可藥用的有機酸制成，以便使這種丸的微pH在溶解過程中保持在中性pH條件下?；w由制藥領域技術人員熟知的惰性制藥物質組成。這種基體尤其包括一種或幾種稀釋劑，如微晶纖維素、乳糖、甘露糖醇、淀粉，以及一種或幾種崩解劑，例如交聯聚乙烯吡咯酮(crospovidone)、羥乙酸淀粉鈉和交聯甲羧纖維素。還可能包括其它賦形劑潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸甘油酯和山萮酸甘油酯粘合劑如羥丙甲基纖維素、乙基纖維素和聚乙烯吡咯酮，助流劑如滑石粉和膠態(tài)二氧化硅。
(4)一種含一片或多片速釋片和一片或多片緩釋片的膠囊。
速釋片可用本領域技術人員熟知的方法制成。除了這種藥物外，這種速釋片還含有惰性藥用賦形劑，包括一種或多種稀釋劑，例如微晶纖維素、乳糖、甘露糖醇、淀粉，還可能含有其他賦形劑。這些賦形劑包括一種或多種粘合劑，例如羥丙甲基纖維素、乙基纖維素和聚乙烯吡咯酮，潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸甘油酯和山萮酸甘油酯，崩解劑，例如交聯聚乙烯吡咯酮、羥乙酸淀粉鈉和甲羧纖維素，助流劑，例如滑石粉和膠態(tài)二氧化硅。
緩釋片的藥核可用與速釋片相同的賦形劑制備，但是還可能添加其他輔料。尤其是可能添加可藥用的酸，以保證藥物釋放不依賴外部介質的pH。
緩釋片用與上述多顆粒藥丸體系相似的一層聚合物包衣材料進行包衣。不過，由于該劑型的表面有所不同，所以需要對包衣進行一些改變。通常有必要對這種片劑包以比藥丸更厚的包衣，因此在包衣材料組成物中需要較高比例的透水性聚合物。
在使用疏水性蠟作為包衣材料的情況下，蠟應與一種可溶性稀釋劑如聚乙二醇混合，這種混合物用于加壓包衣。
在包衣含有異丁烯酸鹽共聚物的情況下，最好將一種陽離子表面活性劑加入緩釋片藥核中。
在包衣含有疏水性蠟質賦形劑如加諾巴蠟或氫化蓖麻子油的情況下，可將一種非離子表面活性劑加入片核中。可用水溶性聚合物如羥丙基甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮包衣將片核與上述包衣隔離開。
可舉那些用來避免濫用的藥物組合物作為包括在本發(fā)明范圍內的另外的具體實施案。
的確已知有些藥尤其是合法口服用的催眠劑具有濫用的可能性。
這些藥制劑是本發(fā)明的目的，而基本上減少甚至消除對這些藥制劑濫用的可能性的一種辦法是提供包含短效催眠劑或其鹽的具有以下性能的口服藥物組合物，即能夠同時-在正常服用下按照上述定時雙釋體外試驗特征釋放活性成分，而且-如果將其引入一種飲料中，無論含酒精與否，都會使飲料產生直觀變化或外觀變化。這種直觀變化是用來避免對這種飲料不了解的人服用這種活性成分。
按照本發(fā)明的這些直觀變化包括指示飲料中存在所述組合物的所有方法?？刹捎孟铝蟹椒óa生直觀變化包含染色賦形劑、將所述組合物懸浮于飲料的表面、在飲料的表面上、在玻璃杯邊上、在飲料中和/或在杯底形成不溶性顆粒或其組合。
可能含有酒精的飲料可例如包括咖啡、茶、葡萄酒、增濃葡萄酒、烈酒、甜露酒、熱或冷的巧克力味飲料、所有加氣酒精或非酒精飲料、所有雞尾酒或果汁混合物、牛奶、奶油…用于上述懸浮的顆?？赏ㄟ^親脂性和親水性賦形劑結合得到。一系列適合的親脂性賦形劑列于下文中。
按照本發(fā)明的這一特定實施方案的組合物即使該組合物不懸浮或不立即懸浮也可釋放顆粒(particules)。
親脂性賦形劑可采用下列硬脂酸甘油酯、棕櫚油硬脂酸甘油酯(palmitostearates)和山萮酸甘油酯；氫化植物油和其衍生物；植物和動物蠟及其衍生物；氫化蓖麻油及其衍生物和十六烷基酯和醇。
親水性賦形劑可采用下列纖維素衍生物、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(分子量10～1250kDa)、羥丙基甲基纖維素(分子量10～1500kDa)羧甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉；植物樹膠及其衍生物；藻酸衍生物；聚乙二醇及其衍生物；淀粉及其衍生物；硅石、聚異丁烯酸酯及丙烯酸和異丁烯酸酯共聚物。
可選擇一種形成凝膠的物質作為在醇中溶解性小的物質。
最好添加一種著色輔料以便引起直觀變化防止濫用。這種輔料可同時使液體或顆粒物或二者之一獨立的著色。
在適合的著色輔料中可例舉以下輔料靛藍、胭脂胭脂紅酸、桔黃S、allura red AC、氧化鐵、cucurmin、核黃素、酒石黃、喹啉黃、偶氮玉紅、莧菜紅、胭脂紅、erythosine、red 2G、專利藍V、閃藍FCF、葉綠素、葉綠素銅復合物、綠S、焦糖、閃黑BN、carbomedicinalis vegetabilis、棕FK和HT、類胡蘿卜素、胭脂樹提取物、辣椒油提取物、番茄紅素、葉黃素、斑蝥黃、甜菜根紅、花色素類、碳酸鈣、二氧化鈦、鋁、銀、金或立索玉紅BK或其他適合口服的著色輔料。
除速釋實體和緩釋實體，這些防止濫用的直觀手段可能包含一個不含活性物質的截然不同的藥物實體。速釋實體與緩釋實體包含藥物劑型或將它們摻入到這兩種實體之中的一個實體中?，F在第三種方法是將它們全部或部分摻入到一個單獨的實體，并且同時將它們的一部分加到速釋實體或緩釋實體中。
上述這種防濫用的摻入方法取決于制劑的類型。就上述片劑制劑而論，包括包在膠囊中的片劑，可將防濫用指示物(著色物質、泡騰偶聯……)加入制劑的速釋實體之中。
此外，就多層片劑和包在膠囊中的速釋片而論，可將其作為不含活性物質而帶防濫用指示物的單獨一層摻入。如果緩釋片劑或包在膠囊中的緩釋片劑被制成基體并且沒有包上指示緩釋特點的包衣，則可將上述單獨一層加到其上。
就含控釋丸和速釋丸或粒的膠囊而言，可將防濫用指示物摻入速釋實體或單獨加入。


圖1顯示一個體外定時雙釋特點的實施例，其中速釋脈沖占佐爾吡啶總量的60％，而第二脈沖占40％，后者始于90分鐘，完成于150分鐘。
圖2顯示含實施例1的佐爾吡啶半酒石酸鹽的無包衣丸在pH2的體外溶解情況。
圖3顯示含實施例2的佐爾吡啶半酒石酸鹽包衣丸在pH2和pH6.8的體外溶解情況。
圖4顯示含實施例3的佐爾吡啶半酒石酸鹽包衣丸在pH2和pH6.8的體外溶解情況。
圖5顯示實施例4的膠囊在pH2的體外溶解情況，這種膠囊含有實施例1的無包衣丸和實施例3的包衣緩釋丸的混合物，這兩種丸各含7.5mg佐爾吡啶半酒石酸鹽。
圖6顯示含比較例1的佐爾吡啶半酒石酸鹽包衣丸在pH2和pH6.8的體外釋放情況。
圖7顯示含比較例2的佐爾吡啶半酒石酸鹽包衣丸pH2和pH6.8的體外釋放情況。
圖8顯示含實施例5的佐爾吡啶酒石酸鹽包衣丸的體外溶解情況。
下述實施例說明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明的范圍實施例1含佐爾吡啶半酒石酸鹽的速釋丸1000g 16/18目的獨特(nonpareil)珠，用含有以下組分的混懸物進行包衣，

1Kollidon，BASF的商品化產品用GPCG1流化床包衣干燥裝置(Glatt)進行包衣。在旋轉槳攪拌器以50rpm的速度攪拌下，用歐洲藥典中描述的方法測量珠的溶解。溶解介質是900ml 0.01M鹽酸，置于37±0.5℃。溶解的佐爾吡啶半酒石酸鹽的量用UV分光光度法于310nm處測定。所得溶解曲線見圖2。
實施例2包衣丸緩釋丸，含佐爾吡啶半酒石酸鹽、酒石酸和用作陽離子表面活性劑的氯芐烷銨。1000g 16/18目的獨特珠，用含有下述組分的混懸物進行包衣，

1Pharmacoat603，Shin-Etsu的商品化產品。
然后通過用下述溶液在GPCG1流化床包衣干燥裝置中進行包衣使這種丸負載佐爾吡啶半酒石酸鹽

2Kollidon，BASF商品化產品最后將這種丸用含有下述組分的聚合物溶液進行包衣

3EudragitRS100，Rhm Pharma商品化產品4EudragitRL100，Rhm Pharma商品化產品5Eudraflex，Rhm Pharma商品化產品用實施例1中描述的方法測量這種丸在0.01M鹽酸中的溶解情況，以及測量在0.02M pH6.8磷酸鉀緩沖液(含0.1M氯化鈉)中的溶解情況，其他各種參數與在鹽酸中的測試相同。溶解情況見圖3。
實施例3包衣丸緩釋丸，含佐爾吡啶半酒石酸鹽、酒石酸和用作陽離子表面活性劑的氯化十六烷吡啶鎓1000g 16/18目的獨特珠用含有下述組分的混懸物進行包衣

1Pharmacoat603，Shin-Etsu的商品化產品。
2Eudraflex，Rhm Pharma商品化產品然后通過在GPCG1流化床包衣干燥裝置中包衣，使這種珠負載佐爾吡啶半酒石酸鹽，最后用實施例2中描述的同種方法和組合物用一種聚合物溶液進行包衣。丸的溶解情況的測量同實施例2中的描述。溶解情況見圖4。
實施例4含有包含佐爾吡啶半酒石酸鹽的速釋丸和緩釋丸混合物的膠囊按下述組分制備含15mg佐爾吡啶半酒石酸鹽的膠囊

如實施例2中所描述所獲其在0.01M鹽酸中的溶解情況見圖5。鹽酸中的特征性參數是T1＝2.0h；T2＝5.0h比較例1含佐爾吡啶半酒石酸鹽的包衣丸850g用實施例1的佐爾吡啶半酒石酸鹽包衣的丸在GPCG1流化床包衣干燥裝置中用下述溶液進行包衣

1EudragitRS100，Rhm Pharma商品化產品2EudragitRL100，Rhm Pharma商品化產品3Eudraflex，Rhm Pharma商品化產品在通風烘箱中于35℃干燥24小時后，同實施例2中描述的那樣，測量這種丸在0.01M鹽酸和在pH6.8、0.02M含0.1M氯化鈉的磷酸緩沖液中的溶解情況。溶解情況見圖6。在0.01M鹽酸中的溶解延長(約為12小時)，而在pH6.8釋放速率很低。
比較例2含佐爾吡啶半酒石酸鹽和酒石酸的包衣丸735g 16/18目的獨特珠用含有以下組分的混懸物包衣

1Kollidon，BASF商品化產品然后在GPG1流化床包衣干燥裝置中用以下溶液對這種包衣丸進行包衣

2Kollidon，BASF商品化產品然后用以下溶液對748g佐爾吡啶半酒石酸鹽-酒石酸包衣珠進行包衣。

3EudragitRS100，Rhm Pharma商品化產品4EudragitRL100，Rhm Pharma商品化產品5Eudraflex，Rhm Pharma商品化產品在通風烘箱中于35℃干燥24小時后，如同實施例2中的描述測量這種丸在0.01M鹽酸和在pH6.8、0.02M含0.1M氯化鈉的磷酸緩沖液中的溶解情況。溶解情況見圖7。溶解延長，并與pH無關。
這兩個比較例說明，含酸緩釋丸呈現與pH值無關的溶解特點，而且片核中加一種陽離子表面活性劑提高了在酸性和中性pH條件下的釋放速率和釋放程度。
實施例5包衣丸緩釋丸，含佐爾吡啶酒石酸鹽、酒石酸和用作兩性表面活性劑的古柯酰氨基丙基內銨鹽。
1000g 16/18目的獨特珠用含有以下組分的混懸物在GPCG1流化床包衣干燥裝置中進行包衣

1Amonyl380LC，Seppic商品化產品2KollidonVA64，BASF商品化產品然后通過用以下溶液包衣使這種丸負載佐爾吡啶酒石酸鹽

3KollidonVA64，BASF商品化產品最后，用下述組分的聚合物溶液包衣1000g丸

4EudragitRS100，Rhm Pharma商品化產品5EudragitRL100，Rhm Pharma商品化產品6Eudraflex，Rhm Pharma商品化產品在通風烘箱中于30℃干燥16小時后，在旋轉槳攪拌器以100rpm的速度攪拌下，用歐洲藥典中描述的方法測量這種丸在0.01M鹽酸中的溶解情況。溶解介質是900ml 0.01M鹽酸，置于37℃±0.5℃。溶解的佐爾吡啶量用UV分光光度測定法于310nm處測定。所獲溶解曲線見圖8。
實施例6含包衣緩釋丸的片劑，包衣緩釋丸中含6mg佐爾吡啶半酒石酸鹽，而快速崩解基體中含6.5mg佐爾吡啶半酒石酸鹽。
緩釋包衣丸用實施例3中描述的方法制備。然后使用同種方法對緩釋包衣丸進行噴霧包衣，包上一層20％重量的微晶纖維素層。然后用濕式成粒法制備以下組合物的顆粒

1Avicel，FMC商品化產品2KollidonCL，BASF商品化產品將丸與顆?；旌希⒂眯D沖壓法將其壓入片劑之中。每片片劑含130mg丸和217mg顆粒。
權利要求
1.一種含有短效催眠劑或其鹽的藥物組合物，其特征在于它由定時雙釋劑型組成，包括兩次釋放劑量，第一次為速釋，而第二次為緩釋，后者在服用后被延遲固定時間釋放，根據在37℃水緩沖液中于歐洲藥典的旋轉槳攪拌器中測量的體外溶解情況，此劑型適合在預定時間期間釋放這種短效催眠劑。
2.權利要求1的藥物組合物，其特征在于第一次脈沖最長釋放期為30分鐘。
3.權利要求1或2的藥物組合物，其特征在于固定時間為50～200分鐘。
4.權利要求3的藥物組合物，其特征在于固定時間為60～150分鐘。
5.權利要求1～4任一項的藥物組合物，其特征在于短效催眠劑總量的40％～70％在速釋脈沖期間釋出。
6.權利要求1～5任一項的藥物組合物，其特征在于緩釋脈沖持續(xù)30～200分鐘。
7.權利要求1～6任一項的藥物組合物，其特征在于短效催眠劑總量的85％的釋放時間為2～6小時。
8.一種含有短效催眠劑或其鹽的藥物組合物，其特征在于它包含兩種藥物實體一種速釋實體和一種緩釋實體。
9.權利要求8的藥物組合物，其特征在于它存在于選自下列的劑型中膠囊劑、片劑、多層片劑、多包衣片劑。
10.權利要求8或9的藥物組合物，其特征在于它由包含一片或多片速釋片和一片或多片緩釋片的膠囊組成。
11.權利要求8或9的藥物組合物，其特征在于它由包含緩釋顆粒和速釋顆?；旌衔锏哪z囊組成。
12.權利要求8或9的藥物組合物，其特征在于它由包含緩釋顆粒和速釋粉劑混合物的膠囊組成。
13.權利要求8或9的藥物組合物，其特征在于它由包含許多緩釋包衣丸的片劑組成，而這種緩釋丸含有埋于基體中的藥物，此外，其特征在于(i)基體包含藥物，(ii)速釋非包衣丸與緩釋包衣丸混合，(iii)緩釋包衣丸上再包一層含藥包衣層，埋于無此藥物的基體中，使藥物從此層速釋，(iv)片劑由一層或多層含有埋于無藥物基體中的緩釋丸和一層或多層在速釋基體中包含藥物的層組成。
14.權利要求10～13任一項的藥物組合物，其特征在于緩釋顆?；蚱瑒┦怯弥辽俸环N異丁烯酸銨共聚物的混合物包衣的，并且藥核含有一種陽離子表面活性劑。
15.權利要求10～13任一項的藥物組合物，其特征在于緩釋顆?；蚱瑒┦怯弥辽俸环N異丁烯酸銨共聚物的混合物包衣的，并且藥核含有一種兩性離子表面活性劑。
16.權利要求14的藥物組合物，其特征在于陽離子表面活性劑選自三甲基-二肉豆蔻酰丙酸銨、二甲基-雙十八烷基溴化銨、三甲基-十六烷基溴化銨、二甲基-雙十二烷基溴化銨、氯芐烷銨、氯化十六烷基吡啶鎓和西曲酰胺。
17.權利要求15的藥物組合物，其特征在于兩性離子表面活性劑選自N-烷基內銨鹽、C-烷基內銨鹽、N-烷基酰氨基內銨鹽、N-烷基甘氨酸、磷脂酰膽堿和卵磷脂。
18.權利要求16的藥物組合物，其特征在于兩性離子表面活性劑是古柯酰氨基丙基內銨鹽。
19.權利要求8的藥物組合物，其特征在于速釋實體和緩釋實體同時但分開服用。
20.權利要求1～18任一項的藥物組合物，其特征在于緩釋實體包含一種可藥用的有機酸，這種有機酸可選自酒石酸、蘋果酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、己二酸或丁二酸及其酸式鹽，以外消旋體或異構體形式存在。
21.權利要求1～20任一項的藥物組合物，其特征在于這種短效催眠劑屬于治療類的苯并二氮雜、環(huán)吡咯酮、吡唑并嘧啶、吩噻嗪或咪唑并吡啶。
22.權利要求21的藥物組合物，其特征在于這種短效催眠劑選自三唑安定、3-羥基安定、溴噻二氮、唑吡酮、(R)唑吡酮、Zaleplon、異丁嗪、佐爾吡啶及其可藥用的鹽。
23.權利要求21的藥物組合物，其特征在于短效催眠劑是佐爾吡啶或其可藥用的鹽。
24.權利要求23的藥物組合物，其特征在于佐爾吡啶鹽是佐爾吡啶半酒石酸鹽。
25.權利要求1～24任一項的藥物組合物，其特征在于這種組合物含有這樣的組分，即如果這種組合物被引入一種任選酒精性、水性飲料，這些組分在與后者接觸時產生直觀的變化。
26.權利要求25的藥物組合物，其特征在于這種直觀的變化是選自包含著色輔料，組合物浮在飲料表面，在飲料表面、玻璃杯邊緣上、飲料中和/或玻璃杯底部形成不溶性顆粒物或者同時聯合選用這些指示物。
全文摘要
本發(fā)明涉及短效催眠劑或其鹽的定時雙釋劑型,按照溶解特點此劑型適用于在預定時間期間釋放短效催眠劑,其特征在于它包含兩次釋放脈沖,第一次是速釋(最長持續(xù)30分鐘),而第二次則延遲一固定時間釋放(此固定時間為50～200分鐘)。
文檔編號A61K31/437GK1358087SQ00809487
公開日2002年7月10日 申請日期2000年6月27日 優(yōu)先權日1999年6月28日
發(fā)明者G·阿勞克斯, F·安德雷, J·杜卡索, G·路易斯 申請人:圣諾菲-合成實驗室公司