專利名稱：新型化合物,它們的用途和制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明涉及新型化合物，包括該化合物的藥物組合物，它們的制備方法，以及該化合物用于制備尤其作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥劑的用途。
5-HT2c受體亞型已經(jīng)表明在CNS疾病如抑郁癥和焦慮癥中有關(guān)聯(lián)(Exp.Opin.Invest.Drugs 1998，7，1587-1599；Idrugs，1999，2，109-120)。
5-HT2c受體亞型已經(jīng)進(jìn)一步被表明和泌尿系疾病如尿失禁有關(guān)系(Idrugs，1999，2，109-120)。
對(duì)5-HT2c受體具有選擇性效果的化合物因此在治療象上述那些的疾病中具有治療潛力。當(dāng)然，選擇性也減少了由其它5-羥色胺受體介導(dǎo)的不良作用的潛在性。信息公開(kāi)US-A-3,253,989公開(kāi)了mCPP作為減食欲劑的用途。
EP-A1-863136公開(kāi)了氮雜環(huán)丁烷和吡咯烷衍生物，它們是具有抗抑郁活性的選擇性5-HT2c受體激動(dòng)劑，并能夠用于治療或預(yù)防5-羥色胺相關(guān)性疾病，包括進(jìn)食障礙和焦慮癥。
EP-A-657426公開(kāi)了對(duì)5-HT2c受體具有活性的三環(huán)吡咯衍生物，尤其能夠用于治療進(jìn)食障礙。
EP-A-655440公開(kāi)了對(duì)5-HT2c受體具有活性的1-氨基乙基吲哚，可以用于治療進(jìn)食障礙。
EP-A-572863公開(kāi)了對(duì)5-HT2c受體具有活性的吡嗪并吲哚，它可以用于治療進(jìn)食障礙。
J.Med.Chem.1978，21，536-542和US-A-4,081,542公開(kāi)了具有擬中樞5-羥色胺活性的系列哌嗪基吡嗪。
J.Med.Chem.1981，24，93-101公開(kāi)了具有擬中樞5-羥色胺活性的系列哌嗪基喹喔啉。
WO00/12475公開(kāi)了作為5-HT2b和/或5-HT2c受體配體的二氫吲哚衍生物，尤其可用于治療肥胖病。
WO00/12510公開(kāi)了作為5-HT2c受體激動(dòng)劑的吡咯并吲哚，吡啶并吲哚和吖庚因并吲哚(azepinoindoles)，尤其可用于治療肥胖病。
WO00/12482公開(kāi)了作為選擇性、直接活性5-HT2c受體配體，優(yōu)選5-HT2c受體激動(dòng)劑的吲唑衍生物，尤其可用作抗肥胖劑。
WO00/12502公開(kāi)了作為5-HT2c受體激動(dòng)劑的吡咯并喹啉，尤其可用作抗肥胖劑。
WO00/12475公開(kāi)了作為5-HT2b和/或5-HT2c受體配體的二氫吲哚衍生物，尤其可用于治療肥胖。
GB-B-1,457,005公開(kāi)了1-哌嗪基-2-[2-(苯基)乙烯基]-喹喔啉衍生物，這些衍生物表現(xiàn)了抗炎癥活性。
Chem.Pharm.Bull.1993，41(10)1832-1841公開(kāi)了5-HT3拮抗劑，包括2-(4-甲基-1-哌嗪)-4-苯氧基喹喔啉。
GB-B-1,440,722公開(kāi)了具有抗抑郁藥物活性的2-(1’-哌嗪基)-喹喔啉化合物。
WO96/11920公開(kāi)了CNS-活性吡啶基脲衍生物。
WO95/01976公開(kāi)了可有效作為5-HT2c拮抗劑和在治療CNS疾病中具有潛在應(yīng)用的二氫吲哚衍生物。
WO97/14689公開(kāi)了芳基-哌嗪環(huán)胺衍生物，它們是選擇性5-HT1d受體拮抗劑。
WO98/42692公開(kāi)了從環(huán)胺衍生的哌嗪，它們是人5-HT1a，5-HT1d和5-HT1b受體的選擇性拮抗劑。
GB-B-1,465,946公開(kāi)了取代的噠嗪基、嘧啶基和吡啶基化合物，它們可有效作為β-受體阻斷劑。
EP-A-711757公開(kāi)了[3-(4-苯基-哌嗪-1-基)丙基氨基]-吡啶，嘧啶和苯衍生物作為α-腎上腺素受體拮抗劑。
WO99/03833公開(kāi)了芳基-哌嗪衍生物，它們是5-HT2拮抗劑和5-HT1a受體激動(dòng)劑，因此可用作精神神經(jīng)病的治療藥物或預(yù)防藥物。
WO96/02525公開(kāi)了具有5-HT受體拮抗活性的芳基-哌嗪衍生的piperazide衍生物。
WO99/58490公開(kāi)了芳基-氫化萘(hydronaphthalen)-烷胺(alkanamines)，可以在生物體中發(fā)生5-羥色胺能5-HT2c受體的部分或全部阻斷。
本發(fā)明的概述根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了一類新型化合物，這類化合物結(jié)合5-HT2c受體(激動(dòng)劑和拮抗劑)，因此能夠用于治療5-羥色胺相關(guān)性疾病。
在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了通式(I)的新型化合物 其中Ar是芳基或雜芳基，它可以在一個(gè)或多個(gè)位置彼此獨(dú)立地被C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基硫基，C1-6?；珻1-6烷基磺?；杌?，硝基，羥基，C2-6烯基，C2-6炔基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，二氟甲基硫基，三氟甲基硫基，鹵素，-N(R2)(R3)，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基-C1-4烷基，芳基-C2-4烯基，芳基-C2-4炔基，雜環(huán)基，雜環(huán)基氧基，雜環(huán)基硫基或雜環(huán)基-C1-4烷基取代，其中在芳基或雜芳基上的作為取代基或取代基的一部分的任意芳基和雜環(huán)基殘基進(jìn)而可以在一個(gè)或多個(gè)位置互相獨(dú)立地被鹵素，C1- 6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基硫基，C1-6?；?，C1-6烷基磺?；?，硝基，三氟甲基，三氟甲基硫基，氰基，羥基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1 -6烷基)氨基或C1-6?；被〈?；A是(i)-O-，-S-，-SO2-或-NH-；(ii)C1-4烷基取代的氮原子，或(iii)C1-8亞烷基鏈或具有2-8個(gè)鏈原子的雜亞烷基鏈，它任選含有一個(gè)或多個(gè)不飽和度，其中C1-8亞烷基和雜亞烷基可以獨(dú)立地在一個(gè)或多個(gè)位置被C1-4烷基或氧取代，而且其中在C1-8亞烷基或雜亞烷基中的兩個(gè)毗連或間隔鏈原子任選通過(guò)具有1-5個(gè)鏈碳原子的亞烷基橋連基或具有2-5個(gè)鏈原子的雜亞烷基橋連基連接，或者在C1-8亞烷基或雜亞烷基中的兩個(gè)間隔鏈原子任選通過(guò)橋連鍵連接以形成具有3-8個(gè)環(huán)原子的飽和或者部分或完全不飽和碳環(huán)或雜環(huán)；B是-C(R4)(R5)-，-OC(R4)(R5)-，-N(R6)C(R4)(R5)-，-N(R6)-，-O-，-S-或-SO2-；R是C3-8環(huán)烷基，芳基或雜芳基，它們中的每一個(gè)可以在一個(gè)或多個(gè)位置相互獨(dú)立地被以下基團(tuán)所取代C1-6烷基，C1-6烷氧基，氟-C1- 6烷氧基，2，2，2-三氟乙氧基，C3-5炔基氧基，C3-5烯基氧基，二甲氨基C1-6烷氧基，甲基氨基C1-6烷氧基，C1-6烷基硫基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氟甲基硫基，二氟甲氧基，二氟甲基硫基，三氟甲氧基，三氟甲基硫基，鹵素，羥基，硝基，氰基，三氟甲基磺酰氧基，C1-6烷基磺酰氨基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6?；?，C1-6烷基羰基-C1- 6烷基，C1-6烷基磺?；珻1-6烷基磺酰氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基，C1-6酰氧基-C1-6烷基，羥基-C1-6烷基，羥基-C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基硫基，羥基-C1-6烷基硫基，雜芳基-C1-6-烷基硫基，芳基-C1-6-烷基硫基，C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基，N-(C1-6烷氧基-C1-6烷基)-N-甲氨基，C3-6環(huán)烷基-C1-6烷氧基，芳基-C1-6烷氧基，雜環(huán)基-C1-6烷氧基，C3-8環(huán)烷基，C3-8環(huán)烷基氧基，芳基，芳氧基，芳基硫基，芳基磺酰基，芳基-C1-6?；?，芳基-C1-6烷基，芳基-C2-6烯基，芳基-C2-6炔基，雜環(huán)基-C1-6烷基，雜環(huán)基-C2-6烯基，雜環(huán)基-C2-6炔基，雜環(huán)基，雜環(huán)基氧基，雜環(huán)基硫基，雜環(huán)基磺?；?，雜環(huán)基氨基，雜環(huán)基-C1-6?；?，-N(R2)(R3)，-CON(R7)(R8)，或者當(dāng)R是任選取代的C3-8環(huán)烷基時(shí)的氧代，其中在C3-8環(huán)烷基，芳基或雜芳基上作為取代基的任何環(huán)烷基，芳基和雜環(huán)基殘基進(jìn)而可以在一個(gè)或多個(gè)位置相互獨(dú)立地被C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，甲烷磺酰氨基，C1-4-烷基硫基，C1-4-烷基磺?；?，C1-4-?；?，雜環(huán)基，雜環(huán)基氧基，雜環(huán)基硫基，芳氧基，芳基硫基，氟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲基硫基，鹵素，羥基，硝基，氰基，N(R2)(R3)，或用于C3-8環(huán)烷基和部分或完全飽和的雜環(huán)基的氧代或羥基所取代；R1是(i)具有4-7個(gè)環(huán)原子的飽和或不飽和的氮雜環(huán)或氨基氮雜環(huán)，或者飽和的二氮雜環(huán)或氨基二氮雜環(huán)，或者具有7-10個(gè)環(huán)原子的飽和氨基氮雜雙環(huán)，氮雜雙環(huán)或二氮雜雙環(huán)，該單或雙環(huán)可以相互獨(dú)立地被優(yōu)選鍵接于碳原子的C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氟甲基、三氟甲基、二氟甲基、羥甲基或甲氧基甲基或-N(R6)2，或者優(yōu)選鍵接于環(huán)氮原子的羥基、2-羥乙基或2-氰基乙基，或者鍵接于環(huán)氮原子的C1-6-?；?、C1-4-烷氧基羰基或四氫吡喃-2-基在一個(gè)或多個(gè)位置單取代或二取代，而且其中飽和的氮雜環(huán)可以含有選自氧和硫的其它雜原子；或(ii)基團(tuán)-[C(R4)(R5)]xN(R2a)(R3a)；R2和R3彼此獨(dú)立地是氫，C1-6-烷基，C1-6-?；?，-CON(R7)(R8)，芳基，雜環(huán)基，芳基-C1-6-烷基，雜環(huán)基-C1-6-烷基，芳基-C1-6-?；螂s環(huán)基-C1-6-?；渲腥魏畏蓟碗s環(huán)基殘基進(jìn)而可以在一個(gè)或多個(gè)位置彼此獨(dú)立地被鹵素，C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，C1-4-烷基硫基，C1-4-烷基磺?；淄榛酋０被?，硝基，氰基，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲基硫基或-N(R2)(R3)取代；或者R2和R3與它們所鍵接的氮原子一起形成具有4-7個(gè)環(huán)原子和任選含有其它雜原子的飽和雜環(huán)，該環(huán)可以被C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，氧代或羥基所取代；R2a和R3a彼此獨(dú)立地是氫，甲基或乙基，或R2a和R3a與它們所鍵接的氮原子一起形成吡咯烷，哌嗪，嗎啉，硫代嗎啉或哌啶環(huán)；彼此獨(dú)立地以及對(duì)各取代碳原子獨(dú)立的R4和R5是氫或C1-6-烷基；R6是氫或C1-6-烷基；R7和R8彼此獨(dú)立地是氫，C1-6-烷基，芳基，雜芳基，芳基-C1-4-烷基或雜芳基-C1-4-烷基，其中芳基和雜芳基殘基進(jìn)而可以相互獨(dú)立地在一個(gè)或多個(gè)位置上被鹵素，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷基硫基，C1-6-烷基磺?；?，甲烷磺酰氨基，硝基，氰基，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲基硫基或-N(R2)(R3)取代；或者R7和R8與它們所鍵接的氮原子一起形成具有4-7個(gè)環(huán)原子和任選含有其它雜原子的飽和雜環(huán)；n是0或1，和x是2、3或4；前提條件是(i)當(dāng)-A-R是苯氧基或苯基硫基時(shí)，那么Ar不是喹喔啉基或吡啶基，和(ii)當(dāng)A是亞乙烯基時(shí)，那么Ar不是喹喔啉基；以及它們的藥學(xué)可接受的鹽，水合物，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，旋光異構(gòu)體，N-氧化物和藥物前體形式。
有限一組的本發(fā)明化合物包括如以上所定義的式(I)的化合物，但進(jìn)一步的條件是，當(dāng)Ar是任選取代的苯基、吡啶基或喹喔啉基時(shí)，那么A是基團(tuán)-Het-CH(R6)-CH(R6)-Het-，其中各Het獨(dú)立地選自O(shè)、S和N(R6)，和R6如上所定義。
如果結(jié)構(gòu)式(I)的化合物能夠是旋光異構(gòu)體的形式，本發(fā)明本身包括外消旋混合物以及單個(gè)對(duì)映體。
如果結(jié)構(gòu)式(I)的化合物含有可以互變異構(gòu)形式存在的基團(tuán)，本發(fā)明包括化合物的互變異構(gòu)形式以及它們的混合物，例如2-羥基吡啶和它的互變異構(gòu)體1H-2-吡啶酮。
如果結(jié)構(gòu)式(I)的化合物能夠以幾何異構(gòu)體的形式存在，本發(fā)明包括幾何異構(gòu)體以及它們的混合物。
在另一方面，本發(fā)明提供了用于治療的根據(jù)以上結(jié)構(gòu)式(I)的化合物。
本發(fā)明的還另一個(gè)方面提供了藥物組合物，它包括作為活性成分的根據(jù)以上結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，優(yōu)選和藥學(xué)可接受的載體，以及如果需要的其它藥理學(xué)活性劑。
在又一個(gè)方面，本發(fā)明提供了用于治療患有5-羥色胺相關(guān)性疾病，尤其5-HT2受體相關(guān)性疾病，特別是進(jìn)食障礙，更特別是肥胖；記憶障礙，精神分裂癥，心境障礙，焦慮癥，疼痛，性功能障礙和泌尿障礙的人或動(dòng)物患者的方法。
本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了根據(jù)以上結(jié)構(gòu)式(I)的化合物用于制造治療5-羥色胺相關(guān)性疾病，尤其5-HT2受體相關(guān)性疾病，特別是進(jìn)食障礙，更特別是肥胖；記憶障礙；精神分裂癥，心境障礙，焦慮癥，疼痛，性機(jī)能障礙和泌尿障礙的藥物的用途。
本發(fā)明的仍一個(gè)方面提供了根據(jù)以上結(jié)構(gòu)式(I)的化合物的制備方法。本發(fā)明的詳細(xì)描述首先將解釋在具有通式(I)的化合物的以上定義中單獨(dú)或結(jié)合使用的各種術(shù)語(yǔ)。
“雜原子”是指氮、氧、硫，以及在雜環(huán)(包括雜芳族以及飽和和部分飽和的雜環(huán))中還包括硒。
術(shù)語(yǔ)“芳基”意欲包括具有6-10環(huán)碳原子的芳族環(huán)(單環(huán)或雙環(huán))，如苯基、萘基和1，2，3，4-四氫萘基(取代可以發(fā)生在任意環(huán)上)。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指具有5-14，優(yōu)選5-10個(gè)環(huán)原子(單環(huán)或雙環(huán))的單環(huán)、雙或三環(huán)芳族環(huán)體系(僅需要一個(gè)環(huán)是芳族，以及取代可以發(fā)生在任意環(huán)上)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子是非碳原子，如氮、硫、氧和硒。這種雜芳基的實(shí)例是吡咯，咪唑，噻吩，呋喃，噻唑，異噻唑，噻二唑，噁唑，異噁唑，噁二唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，噠嗪，吡唑，三唑，四唑，苯并二氫吡喃，異苯并二氫吡喃，香豆素，喹啉，喹喔啉，異喹啉，酞嗪，噌啉，喹唑啉，吲哚，異吲哚，二氫吲哚，異二氫吲哚，苯并噻吩，苯并呋喃，2，3-二氫苯并呋喃，異苯并呋喃，苯并噁唑，2，1，3-苯并噁二唑，苯并噻唑，2，1，3-苯并噻二唑，2，1，3-苯并硒二唑，苯并咪唑，吲唑，2，3-二氫-1，4-苯并二噁英，2，3-二氫化茚，1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯，1，2，3，4-四氫喹啉，3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，1，5-二氮雜萘，1，8-二氮雜萘，吖啶，吩嗪(fenazine)，夾氧蒽，3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪，和2，3-二氫-1，4-苯并氧硫雜環(huán)己二烯(benzoxathiine)。雜芳基環(huán)可以通過(guò)它的碳或氮原子連接于結(jié)構(gòu)式(I)中的二價(jià)基團(tuán)A。如果雙或三環(huán)是取代的，它可以在任意環(huán)上取代。
術(shù)語(yǔ)“雜亞烷基”是指在一個(gè)或兩個(gè)端部含有末端雜原子和/或含有選自N、O和S的一個(gè)或多個(gè)碳鏈中斷雜原子的亞烷基。雜原子的數(shù)目是至少一個(gè)，通常1-3個(gè)，尤其1或2個(gè)。當(dāng)雜亞烷基是取代的時(shí)，它通常在碳原子上被C1-4-烷基或酮基所取代，但它可以替而代之或另外在氮上被C1-4-烷基或在硫原子上被酮基(S＝O或O＝S＝O)取代，如果存在的話。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”意欲包括完全不飽和(即芳族)以及具有4-14，優(yōu)選4-10個(gè)環(huán)原子的部分和完全飽和的單、二和三環(huán)，并含有選自氧、硫和氮的一個(gè)或多個(gè)雜原子，例如上述的雜芳基以及它們相應(yīng)的部分飽和或完全飽和的雜環(huán)。示例性飽和雜環(huán)是氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，哌啶，哌嗪，嗎啉和硫代嗎啉。
C1-6-烷基，它可以是直鏈或支化的，優(yōu)選是C1-4-烷基。示例性烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基和異己基。
C1-6-烷氧基，它可以是直鏈或支化的，優(yōu)選是C1-4-烷氧基。示例性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基和異己氧基。
C2-6-烯基，它可以是直鏈或支化的，優(yōu)選是C2-4-烯基，例如1-丙烯基，2-丙烯基，乙烯基。
C2-6-炔基，它可以是直鏈或支化的，優(yōu)選是C2-4-炔基，例如炔丙基，乙炔基。
C3-8-環(huán)烷基優(yōu)選是C4-7-環(huán)烷基。示例性環(huán)烷基包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基和環(huán)辛基。
C1-6-?；梢允秋柡突虿伙柡偷?，優(yōu)選是C1-4-酰基。示例性酰基包括甲?；?，乙?；?，丙?；?，丁?；?，異丁酰基，戊酰基，異戊?；?，丁烯?；?例如3-丁烯?；?，己烯?；?例如5-己烯酰基)。
C1-8-亞烷基(其中1-8是鏈碳原子的數(shù)目)和具有2-8個(gè)鏈原子的雜亞烷基，可以含有一個(gè)或多個(gè)不飽和度(雙和/或三鍵)，分別優(yōu)選是C1-4亞烷基和2-4個(gè)鏈原子的雜亞烷基。示例性亞烷基包括亞甲基，亞乙基，亞丙基，亞丁基和它們的異構(gòu)體(例如1，3-亞丁基，2-甲基-1，3-亞丙基)。示例性雜亞烷基包括氧亞甲基(和亞甲基氧基)，氧化乙烯基(和乙烯氧基)，氧化丙烯基(和丙烯氧基)，氧化丁烯基(和丁烯氧基)，亞乙基二氧基，亞丙基二氧基，亞丁基二氧基，氧化烯丙基(和丙烯氧基)等。示例性烷基取代的雜亞烷基是甲基亞乙基二氧基。
羥基-C1-6-烷基可以是直鏈或支化的。示例性羥基烷基包括羥甲基，1-羥乙基，2-羥乙基，2-羥丙基，3-羥丙基，2-羥丁基，3-羥丁基，4-羥丁基。
示例性芳基-C1-6-?；ū郊柞；?，1-萘甲?；?-萘甲?；?，肉桂?；捅交阴；?br> 示例性C1-6-烷基羰基-C1-6-烷基包括2-氧代丁基。
示例性C1-6-烷氧基-C1-6-烷基包括2-乙氧基乙基。
示例性C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷基包括乙氧基羰基丁基。
示例性C1-6-酰氧基-C1-6-烷基包括丙?；趸?br> 示例性飽和和不飽和(部分和完全)氮雜環(huán)和飽和氮雜雙環(huán)包括氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，哌啶，嗎啉，六氫吖庚因，四氫吡啶，吡啶和1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷。當(dāng)n＝0時(shí)，氮雜環(huán)和氮雜雙環(huán)經(jīng)環(huán)碳原子偶聯(lián)。
示例性飽和和不飽和氨基氮雜環(huán)包括氨基哌啶(例如4-氨基哌啶)，氨基氮雜環(huán)丁烷(例如3-氨基氮雜環(huán)丁烷)，氨基吡咯烷(例如3-氨基吡咯烷)和氨基吡啶(例如4-氨基吡啶)。氨基氮雜環(huán)優(yōu)選經(jīng)氮雜氮原子或氨基氮原子偶聯(lián)到結(jié)構(gòu)式(I)中的B或Ar上。飽和氨基氮雜環(huán)的實(shí)例是3-氨基氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷，和優(yōu)選經(jīng)3-氨基氮原子偶聯(lián)。
飽和氨基二氮雜環(huán)的實(shí)例是1-氨基哌嗪，和優(yōu)選經(jīng)4-氮雜氮原子或1-氨基氮原子進(jìn)行偶聯(lián)。
示例性飽和二氮雜雙環(huán)包括哌嗪和高哌嗪，和二氮雜環(huán)的實(shí)例是二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷。二氮雜環(huán)和二氮雜雙環(huán)優(yōu)選經(jīng)環(huán)氮中的一個(gè)偶聯(lián)。
基團(tuán)-[C(R4)(R5)]xN(R2a)(R3a)優(yōu)選經(jīng)雜原子連接于結(jié)構(gòu)式(I)中的Ar(即，當(dāng)n＝1和B是氧、氮或硫時(shí))。
如由關(guān)于取代基R4和R5的表述“對(duì)各取代碳原子而言獨(dú)立地”所表示的那樣，在鏈-[C(R4)(R5)]x-中的各單個(gè)碳原子與相鄰的碳原子比較，可以是不同取代的。其中x＝3的示例性鏈，可以解釋這是-CH(CH3)-CH2-C(CH3)(CH3)-。
鹵素包括氟，氯、溴和碘。
在以上關(guān)于芳基、雜芳基和雜環(huán)基殘基可以是取代的闡述中，這適用于芳基、雜芳基和雜環(huán)基本身以及適用于含有芳基、雜芳基或雜環(huán)基殘基的任何結(jié)合基團(tuán)，如芳基-C1-6-?；?，雜芳基-C2-4-烯基，雜環(huán)基硫基等。
術(shù)語(yǔ)“N-氧化物”是指一個(gè)或多個(gè)氮原子，當(dāng)存在于化合物中時(shí)，是N-氧化物形式(N→O)。
術(shù)語(yǔ)“藥物前體形式”意思是藥理學(xué)可接受的衍生物，如酯或酰胺，該衍生物在體內(nèi)被生物轉(zhuǎn)化以形成活性藥物?？梢詤⒖糋oodman和Gilman’s，The Pharmacological basis of Therapeutics，8thed.，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，“Biotransformation of Drugs”，p.13-15。
“藥學(xué)可接受的”意思是在制備藥物組合物中有用的物質(zhì)，一般是安全，無(wú)毒和既沒(méi)有生物作用，也沒(méi)有其它不良作用，包括可用于獸醫(yī)用途以及人藥物用途的物質(zhì)。
“藥學(xué)可接受的鹽”是指如以上所定義的藥學(xué)可接受的鹽，它具有所需的藥理學(xué)活性。這種鹽包括用有機(jī)和無(wú)機(jī)酸，如氯化氫，溴化氫，碘化氫，硫酸，磷酸，乙酸，乙醇酸，馬來(lái)酸，丙二酸，草酸，甲苯磺酸，甲磺酸，三氟乙酸，富馬酸，丁二酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，抗壞血酸等形成的酸加成鹽。
在結(jié)構(gòu)式I中的“A”優(yōu)選是C2-8-亞烷基鏈或具有至少兩個(gè)鏈原子的雜亞烷基鏈。
最優(yōu)選的是，在結(jié)構(gòu)式I中的“A”是通式(II)的二價(jià)基團(tuán) 其中彼此獨(dú)立地和對(duì)各取代碳原子獨(dú)立的R9、R10、R11和R12是氫，C1-4-烷基，三氟甲基或氧代；X是-C(R13)(R14)-，-O-，-S-，-SO2-或-N(R15)-；Y獨(dú)立地是-C(R16)(R17)-，-O-，-S-，-SO2-或-N(R15)-；Z獨(dú)立地是-C(R18)(R19)-，-O-，-S-，-SO2-或-N(R15)-；彼此獨(dú)立地和對(duì)各取代碳原子獨(dú)立的R13、R14、R16、R17、R18和R19是氫，C1-6-烷基或三氟甲基或氧代；或者R13、R14、R16、R17、R18和R19中的兩個(gè)一起表示互連鍵或者1-5個(gè)鏈碳原子的亞烷基橋連基或2-5個(gè)鏈原子的雜亞烷基橋連基，以與它們所鍵接的原子一起形成具有3-8個(gè)環(huán)原子的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。
R15是氫，C1-4-烷基或C1-6-?；籵，p，q和r彼此獨(dú)立地是0-3；和四根虛線彼此獨(dú)立地表示任選的碳-碳鍵；前提條件是(i)A在開(kāi)鏈中不含兩個(gè)毗連雜原子O或S，和(ii)o，p，q和r總共不多于8。
表述“對(duì)各取代碳原子獨(dú)立”意思是，如果在結(jié)構(gòu)式(II)中整數(shù)o和/或q是2或3，所述各碳原子可以是不同取代的。因此，在R9和R10的情況下，例如，如果o是2或3，對(duì)于這兩個(gè)或三個(gè)碳原子的每一個(gè)來(lái)說(shuō)，可以不取決于在另兩個(gè)或三個(gè)碳原子上的R9和R10的含義來(lái)選擇R9和R10的含義。例如，當(dāng)o＝2，是經(jīng)單鍵偶聯(lián)到X，以及R9和R10獨(dú)立地選自氫和甲基時(shí)，那么例如在第一個(gè)碳上的R9可以是氫和R10是甲基，以及在第二個(gè)碳原子上的R9和R10可以都是氫，即基團(tuán)1-甲基亞乙基。如果在第一個(gè)碳原子上的R9和R10是氫，和在第二個(gè)碳原子上的R9是氫和R10是甲基，獲得了基團(tuán)2-甲基亞乙基。當(dāng)R9和R10獨(dú)立地選自例如氫，甲基和氧代時(shí)，對(duì)于o＝3的示例性基團(tuán)是2-氧代-1，3-丁烷二基，1-氧代-2-甲基-1，3-丙烷二基，1-氧代-1，3-丁烷二基和1-氧代-2-甲基-1，3-丁烷二基。相應(yīng)的情況當(dāng)然也適用于在結(jié)構(gòu)式(II)中的Y和Z，當(dāng)Y和Z不是-O-或-S-，和整數(shù)p和r分別是2或3時(shí)。
當(dāng)結(jié)構(gòu)式(II)含有碳-碳雙鍵和/或三鍵時(shí)，在各參與碳原子上的一個(gè)或兩個(gè)取代基當(dāng)然被省略(對(duì)于雙鍵分別為R9和R13和/或R11和R16；和對(duì)于三鍵分別為R9、R10、R13和R14以及R11、R12、R16和R17)。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，在結(jié)構(gòu)式(I)中的A是基團(tuán)-Het-CH(R6)-CH(R6)-Het-，其中各Het獨(dú)立地選自O(shè)、S和N(R6)，和R6如上所定義，優(yōu)選氫或甲基，尤其氫。
目前最優(yōu)選的基團(tuán)A是-O-CH2-CH2-O-。其它優(yōu)選的基團(tuán)A包括-S-CH2-CH2-O-，-O-CH2-CH2-S-和-O-CH2-CH2-CH2-。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，A是-O-CH2-和R是任選取代的雜芳基，例如2，3-二氫-1，4-苯并二噁英，3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，2，3-二氫-1，4-苯并氧硫雜環(huán)己二烯，喹啉，苯并呋喃，3，4-二氫-2H-吡啶并(3，2-b)-1，4-噁嗪。
在結(jié)構(gòu)式(I)中的R優(yōu)選是任選取代的芳基或雜芳基。當(dāng)R是芳基時(shí)，它優(yōu)選是苯基，該苯基是取代或未取代的，優(yōu)選是取代的。當(dāng)R是取代的苯基時(shí)，它優(yōu)選是在間位取代。當(dāng)R是雜芳基時(shí)，它優(yōu)選選自吡啶，異喹啉，喹啉，喹喔啉，2，3-二氫-1，4-苯并二噁英，苯并噁唑，2，1，3-苯并噻二唑，香豆素，3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪和喹唑啉。尤其R是取代的(尤其間位取代的)苯環(huán)，或者未取代或取代的吡啶環(huán)。
在結(jié)構(gòu)式(I)中的Ar優(yōu)選是未取代或取代的吡嗪，喹喔啉，1，2，5-噻二唑，吡啶基或苯基。
當(dāng)Ar是取代的時(shí)，它通常是單或(獨(dú)立)二取代的。優(yōu)選的在Ar上的取代基選自C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，C1-4-烷基硫基，C1-4-烷基磺?；?，氰基，羥基，C2-4-烯基，C2-4-炔基，三氟甲基，三氟甲基硫基，鹵素，氨基，甲氨基，二甲氨基，乙酰胺基，芳基，芳氧基，芳基硫基，雜環(huán)基，雜環(huán)基氧基，雜環(huán)基硫基，其中任何芳基和雜環(huán)基殘基進(jìn)而可以彼此獨(dú)立地在一個(gè)或多個(gè)位置上被鹵素、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基磺?；⑾趸?、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、甲氨基和二甲氨基或乙酰胺基取代。
在結(jié)構(gòu)式(I)中的R1優(yōu)選是飽和二氮雜環(huán)，尤其哌嗪，未取代或被C1-4-烷基取代，例如尤其被甲基(在任意位置)單取代。
在結(jié)構(gòu)式(I)中的整數(shù)n優(yōu)選是0。當(dāng)n＝1時(shí)，B優(yōu)選是-N(R6)-，-O-，-S-或-SO2-，其中R6如以上所定義。
在結(jié)構(gòu)式(II)中的整數(shù)o優(yōu)選是2。
在結(jié)構(gòu)式(II)中的整數(shù)p優(yōu)選是1。
在結(jié)構(gòu)式(II)中的整數(shù)q優(yōu)選是0。
在結(jié)構(gòu)式(II)中的整數(shù)r優(yōu)選是0。
X、Y和Z優(yōu)選是氧。
R9-R12優(yōu)選是氫。
在結(jié)構(gòu)式I化合物的優(yōu)選亞族中，Ar是吡嗪環(huán)，即結(jié)構(gòu)式(Ia)的化合物 其中R20和R21彼此獨(dú)立地是氫，C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，C1-4-烷基硫基，C1-4-?；?，C1-4-烷基磺?；杌?，硝基，羥基，C2-4-烯基，C2-4-炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲基硫基，鹵素，氨基，二甲氨基，甲氨基，乙酰氨基，芳基，芳氧基，芳基硫基，雜環(huán)基，雜環(huán)基氧基或雜環(huán)基硫基，其中任何芳基和雜環(huán)基殘基進(jìn)而可以在一個(gè)或多個(gè)位置上彼此獨(dú)立地被鹵素、甲基、甲氧基、甲基硫基、甲基磺?；⑾趸?、氰基、羥基、三氟甲基、氨基、甲基氨基、二甲氨基或乙酰氨基取代；或者R20和R21與它們所鍵接的碳原子一起形成5-或6-元芳族或雜芳族環(huán)，它任選獨(dú)立地在一個(gè)或多個(gè)位置被鹵素、甲基、甲氧基、甲基硫基，甲基磺?；?、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲基硫基、氨基、甲氨基、二甲氨基或乙酰氨基所取代；m1和m2彼此獨(dú)立地是0或1；和A、B、R、R1和n如以上所定義。
當(dāng)在結(jié)構(gòu)式(Ia)中的R20和R21與吡嗪環(huán)碳一起形成5或6元芳族或雜芳族環(huán)時(shí)，這種環(huán)例如可以選自上述芳基和雜芳基環(huán)。
R20和R21優(yōu)選(獨(dú)立地)是氫，鹵素或甲基。當(dāng)R20和R21與它們所鍵接的環(huán)碳一起形成環(huán)時(shí)，這種環(huán)優(yōu)選是苯(以產(chǎn)生喹喔啉)或噻吩(以產(chǎn)生噻吩并[3，4-b]吡嗪)。當(dāng)取代時(shí)，該環(huán)優(yōu)選是單或(獨(dú)立)二取代的，如被鹵素或甲基。
整數(shù)m1和m2優(yōu)選都是0(即，吡嗪氮不是氧化形式)。
結(jié)構(gòu)式(Ia)化合物的亞族包括結(jié)構(gòu)式(Ib)的化合物 其中X1和Y1獨(dú)立地是-O-，-S-和-N(R27)-；Ra是如在權(quán)利要求1中對(duì)R定義的那樣任選取代的芳基或雜芳基；R20和R21是如在權(quán)利要求11中定義的那樣；R22是氫，羥基，C1-4-烷基，C3-4-鏈烯基，C1-4-?；珻1-4-烷氧羰基，2-羥乙基，2-氰基乙基或四氫吡喃-2-基；R23和R24彼此獨(dú)立地是是氫，C1-4-烷基，羥甲基，C1-4-烷氧基甲基或氟甲基；R25是氫或C1-4-烷基；
R26是氫，C1-4-烷基或連接于Ra中與鍵接于Y1的原子相鄰的碳原子以形成(與它所鍵接的碳原子、Y1和在Ra中的兩個(gè)原子一起)5-元或6-元環(huán)，該環(huán)可以含有另外的雜原子，R27是氫或C1-4-烷基，優(yōu)選甲基或乙基；和y和z彼此獨(dú)立地是1或2。
當(dāng)R26連接于Ra時(shí)所形成的示例環(huán)體系是2，3-二氫-1，4-苯并二噁英，3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，2，3-二氫-1，4-苯并氧硫雜環(huán)己二烯和苯并呋喃。
在結(jié)構(gòu)式(Ib)中，R22優(yōu)選是氫，以及R23和R24優(yōu)選是C1-4-烷基，尤其甲基，或氫。尤其，R23是甲基(尤其在哌嗪環(huán)的2-位上；和優(yōu)選在手性碳原子上具有(R)-構(gòu)型)，z是1和R24是氫。當(dāng)R23或R24不是氫以及y和z中的至少一個(gè)是2，或者y和z均是1時(shí)，那么R23或R24分別可以是在相同或不同的碳原子上。
R25優(yōu)選是氫。
目前優(yōu)選的以上通式(I)的化合物是2-(2-苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，2-(2-氟苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，2-(3-氰基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，2-(3-甲氧基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，2-[3-(2-羥基乙氧基)苯氧基]乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基甲基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，2-(2-甲氧基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，2-(2，5-二氟苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，2-(3，5-二甲氧基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，2-(3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-2-基甲氧基)-3-(1-哌嗪基)吡嗪，2-甲基-1-[3-(2-苯氧基乙氧基)-2-吡嗪基]哌嗪，尤其它的(R)-對(duì)映體，
2-甲基-1-{3-(2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]-2-吡嗪基]哌嗪，尤其它的(R)-對(duì)映體，2-(喹唑啉基-8-基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，2-(異喹啉基-5-基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，2-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)-6，7-二氟喹喔啉，2-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)噻吩并[3，4-b]吡嗪，2-(3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)-3-(1-哌嗪基)吡嗪，2-甲基-1-{3-[2-(2-氨基-8-喹啉基氧基)乙氧基]-2-吡嗪基}哌嗪，尤其它的(R)-對(duì)映體，1-{3-[2-(2-甲氧基-3-吡啶基氧基)乙氧基]-2-吡嗪基}哌嗪，2-甲基-1-{3-[2-(2-甲氧基-3-吡啶基氧基)乙氧基]-2-吡嗪基}哌嗪，尤其它的(R)-對(duì)映體，2-{2-[(2-氯-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪，2-{2-[(2-乙氧基-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪，1-(3-{2-[(2-乙氧基-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪，尤其它的(R)-對(duì)映體，2-(2-{[2-(甲基硫基)-3-吡啶基]氧基}乙氧基)-3-(1-哌嗪基)吡嗪，2-甲基-1-[3-(2-{[2-(甲基硫基)-3-吡啶基]氧基}乙氧基)-2-吡嗪基]哌嗪，尤其它的(R)-對(duì)映體，2-{2-[(2-溴-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪，1-(3-{2-[(2-溴-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪，尤其它的(R)-對(duì)映體，2-(1-哌嗪基)-3-(2-{3-[2-(2-吡啶基)乙氧基]苯氧基}乙氧基)吡嗪，2-(2-{3-[2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙氧基]苯氧基}乙氧基)-3-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-(四氫-3-呋喃基甲氧基)苯氧基]乙氧基}吡嗪，2-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-(四氫-3-呋喃基氧基)苯氧基]乙氧基}吡嗪，1-{2-[3-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)苯氧基]乙基}-2-吡咯烷酮，2-{2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪，2-{[3-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)苯氧基]甲基}-芐腈，2-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯氧基]乙氧基}-吡嗪，N，N-二甲基-N-{2-[3-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-苯氧基]-乙基}胺，7-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮，1-(3-{2-[(2-氯-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪，尤其它的(R)-對(duì)映體，7-異喹啉基·2-{[3-(1-哌嗪基)]-2-吡嗪基}氧基)乙基醚，2-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，4-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-2-喹啉胺，以及它們藥理學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。
如上所述，本發(fā)明的化合物可用于治療(包括預(yù)防性治療)人類或動(dòng)物(包括例如寵物)中的5-羥色胺相關(guān)性疾病，尤其5-HT2受體相關(guān)性疾病，如進(jìn)食障礙，尤其肥胖；記憶障礙，如Alzheimer??；精神分裂癥；心境障礙，包括但不限于重癥抑郁和雙相性抑郁，包括輕度和躁狂雙相性精神障礙二者，季節(jié)性情感障礙(SAD)；焦慮癥，包括境遇性焦慮癥，廣泛性焦慮癥，原發(fā)性焦慮癥(恐慌癥，恐怖癥，強(qiáng)迫癥和創(chuàng)傷后應(yīng)激癥)，以及繼發(fā)性焦慮癥(例如與物質(zhì)濫用相關(guān)的焦慮癥)；疼痛；性功能障礙；和泌尿障礙，如尿失禁。
標(biāo)記形式，例如同位素標(biāo)記的本發(fā)明的化合物可以用作診斷試劑。
可以通過(guò)普通方法或與普通方法類似，和尤其根據(jù)以下方法或與以下方法類似地制備上述通式(I)的化合物。
方法A其中A是由在A中的O、S或N原子鍵接于Ar，和(i)n＝0和R1是飽和氨基氮雜環(huán)，氨基二氮雜環(huán)，二氮雜環(huán)或二氮雜雙環(huán)殘基，或(ii)n＝1，B是-N(R6)-或-N(R6)C(R4)(R5)-，其中R4、R5和R6如以上所定義，以及R1是飽和或不飽和氮雜環(huán)，或飽和氮雜雙環(huán)殘基的上述結(jié)構(gòu)式(I)的化合物通過(guò)以下步驟來(lái)制備使結(jié)構(gòu)式(III)的化合物 其中Ar如以上所定義和Hal是鹵素，與化合物R-A′-X′-H或它相應(yīng)的陰離子反應(yīng)，其中X′是-O-，-S-或-N(R15)-，A′是其中碳鏈可以被一個(gè)或多個(gè)雜原子中斷的C1-8-亞烷基而且它可以具有鍵接于R的末端雜原子，所述雜原子選自N、O和S，以及R和R15如以上所定義，以生產(chǎn)出結(jié)構(gòu)式(IV)的化合物 其中Ar、X′、A′、R和Hal如以上所定義。通過(guò)用堿，如三乙基胺，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，K2CO3，NaOH，NaH，KO-t-Bu，二異丙基氨基化鋰或類似物處理，可以使化合物R-A′-X′-H完全或部分轉(zhuǎn)化成它相應(yīng)的陰離子。反應(yīng)在0-200℃下在溶劑，如二噁烷，四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中進(jìn)行1-24小時(shí)。在0-200℃下和任選在堿，如K2CO3，Na2CO3，Cs2CO3，NaOH，三乙胺，吡啶或類似物的存在下，結(jié)構(gòu)式(IV)的化合物與1-10摩爾當(dāng)量的適宜的胺在溶劑如乙腈，二噁烷，四氫呋喃，正丁醇，DMF，或者在溶劑混合物如DMF/二噁烷中反應(yīng)1-24小時(shí)，以產(chǎn)生結(jié)構(gòu)式(I)的化合物。
示例性胺具有以下結(jié)構(gòu)式 其中R23、R24、y和z如以上所定義，和Z具有在上述結(jié)構(gòu)式(Ib)中對(duì)R22所定義的含義，或者是適合的保護(hù)基，如叔丁氧羰基，三苯甲基或芐基。
方法B通過(guò)使以上結(jié)構(gòu)式(IV)的化合物與相應(yīng)的羥基或巰基取代的氮雜環(huán)或氮雜雙環(huán)化合物，或與化合物HO-R1或HS-R1反應(yīng)，其中R1是-[C(R4)(R5)]xN(R2a)(R3a)，來(lái)制備其中n＝1，B是氧，硫以及R1是飽和氮雜環(huán)或氮雜雙環(huán)殘基，或基團(tuán)-[C(R4)(R5)]xN(R2a)(R3a)的結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，其中R2、R3、R4、R5和x如以上所定義。示例性羥基和巰基取代的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
其中Z如以上所定義。
反應(yīng)在溶劑，如甲苯、DMF或二噁烷中，在堿，如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，KOH，KO-t-Bu，NaH或類似物的存在下，在0-200℃下進(jìn)行1-24小時(shí)。
方法C其中A是由在A中的氧或硫原子鍵接于R的結(jié)構(gòu)式(I)的化合物通過(guò)以下步驟來(lái)制備使結(jié)構(gòu)式(V)的化合物 其中Ar、R1、B和n如以上所定義，A″是其中碳鏈可以被一個(gè)或多個(gè)雜原子中斷的C1-8-亞烷基而且它可以具有鍵接于Ar的末端雜原子，所述雜原子選自N、O和S，以及L是羥基，硫羥基或離去基團(tuán)如鹵素、甲苯磺酰基氧基，甲磺?；趸?，與化合物R-OH或R-SH反應(yīng)，其中R如以上所定義，以生產(chǎn)出結(jié)構(gòu)式(I)的化合物。
當(dāng)L是游離羥基或硫羥基基團(tuán)時(shí)，反應(yīng)可以在偶氮二羧酸二乙基酯(DEAD)或1，1’-偶氮雙(N，N-二甲基甲酰胺)(參考Tetrahedron Lett.1995，36，3789-3792)，優(yōu)選DEAD，以及三苯基膦(PPh3)的存在下在溶劑如四氫呋喃或二氯甲烷中進(jìn)行(Mitsunobu reaction；參見(jiàn)Org.React.1992，42，335-656)。
當(dāng)L是離去基團(tuán)時(shí)，反應(yīng)可以在適合的堿，如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、KOH、三乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯或類似物的存在下，在溶劑，如乙腈或DMF中在0-200℃下進(jìn)行1-24小時(shí)。
在結(jié)構(gòu)式(V)的基團(tuán)-(B)nR1含有伯或仲氨基的情況下，氮可以用適合的保護(hù)基，優(yōu)選叔丁氧羰基，三苯甲基或芐基進(jìn)行保護(hù)。然后通過(guò)普通方法如在Proctective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley&Sons，1991中描述的那些進(jìn)行N-去保護(hù)。
方法D通過(guò)使以上結(jié)構(gòu)式(III)的化合物與適宜的胺，或者適合的羥基或巰基取代的化合物反應(yīng)以生產(chǎn)出結(jié)構(gòu)式(VI)的化合物 其中Ar、B、R1、Hal和n如以上所定義，來(lái)制備其中A是由在A中的O、S或N原子鍵接于Ar，以及其中n＝0，或n＝1和B是氧、氮、硫、-N(R6)C(R4)(R5)-的結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，其中R4、R5和R6如以上所定義。反應(yīng)條件可以是在以上方法A和B中描述的那些。結(jié)構(gòu)式(VI)的化合物與化合物R-A′-X′-H或它相應(yīng)的陰離子反應(yīng)，其中X′是-O-，-S-或-N(R15)-，A′是其中碳鏈可以被一個(gè)或多個(gè)雜原子中斷的C1-8-亞烷基而且它可以具有鍵接于R的末端雜原子，所述雜原子選自N、O和S，以及R和R15如以上所定義，以生產(chǎn)出結(jié)構(gòu)式(I)的化合物。
反應(yīng)條件可以是在以上方法A中描述的那些。
示例性胺、羥基-和巰基-取代的化合物包括以上關(guān)于方法A和B所示的那些以及化合物HO-R1或HS-R1，其中R1是-[C(R4)(R5)]xN(R2a)(R3a)，其中R2、R3、R4、R5和x如以上所定義。
其中Ar表示任選取代的苯基、萘基、吡啶基或喹啉基核和(i)A是氧或(ii)A是由在A中的氧原子鍵接于Ar的結(jié)構(gòu)式(I)的化合物可以通過(guò)本領(lǐng)域中眾所周知的方法來(lái)制備，如在以下實(shí)施例184和185中說(shuō)明的那樣。
所獲得的結(jié)構(gòu)式(I)的化合物可以通過(guò)在本領(lǐng)域中眾所周知的方法(例如在實(shí)施例216中舉例說(shuō)明的方法)轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式(I)的另一化合物。
可以進(jìn)行上述方法以產(chǎn)生游離堿形式或作為酸加成鹽的本發(fā)明化合物。根據(jù)用于從堿化合物制備酸加成鹽的通常程序，藥學(xué)可接受的酸加成鹽可以通過(guò)將游離堿溶解在適合的有機(jī)溶劑中和用酸處理該溶液來(lái)獲得。形成加成鹽的酸的實(shí)例是馬來(lái)酸，富馬酸，丁二酸，甲磺酸，三氟乙酸，乙酸，草酸，苯甲酸，鹽酸，硫酸，磷酸等。
結(jié)構(gòu)式(I)的化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)手性碳原子，它們因此可以旋光異構(gòu)體的形式獲得，例如作為純對(duì)映體，或作為對(duì)映體的混合物(外消旋體)或作為含有非對(duì)映體的混合物。為獲得純對(duì)映體的旋光異構(gòu)體混合物的分離在本領(lǐng)域中是眾所周知的，例如可以通過(guò)鹽與旋光性(手性)酸的分級(jí)結(jié)晶或者通過(guò)在手性柱中的色譜分離來(lái)實(shí)現(xiàn)。
用于制備結(jié)構(gòu)式(I)的必需起始原料是已知的，或者可以與已知化合物的制備方法類似地制備。例如，用于制備結(jié)構(gòu)式(I)的新型化合物的芳氧基-和雜芳氧基乙醇可以使用在以下路線1中描述的方法來(lái)制備。
路線1 一些起始原料的制備 根據(jù)本發(fā)明，按照公認(rèn)的制藥程序，游離堿或用生理可接受的酸形成的鹽形式的結(jié)構(gòu)式(I)的化合物能夠形成適合的蓋侖氏制劑形式，如用于口服、注射、鼻腔噴用或類似用藥方式的組合物。根據(jù)本發(fā)明的這些藥物組合物包括有效量的結(jié)構(gòu)式(I)的化合物與相容性藥學(xué)可接受的載體物料，或稀釋劑，這些在本領(lǐng)域中是已知的。載體可以是有機(jī)或無(wú)機(jī)的，適合于腸內(nèi)、經(jīng)皮、皮下或非腸道給藥的任何惰性材料，如水，明膠，阿拉伯樹膠，乳糖，微晶纖維素，淀粉，淀粉羥乙酸鈉，磷酸氫鈣，硬脂酸鎂，滑石，膠體二氧化硅等。這種組合物還可含有其它藥理學(xué)活性試劑，和普通添加劑，如穩(wěn)定劑，潤(rùn)濕劑，乳化劑，調(diào)味劑，緩沖劑等。
根據(jù)本發(fā)明的組合物例如能夠配制成用于口服給藥的固體或液體形式，如片劑、丸劑、膠囊、粉劑、糖漿劑、酏劑、可分散顆粒、扁囊劑、栓劑等，用于非腸道給藥的無(wú)菌溶液、懸浮液或乳液形式，噴霧劑，例如鼻腔噴霧劑，經(jīng)皮制劑，例如補(bǔ)片，等等。
如上所述，本發(fā)明的化合物可用于治療人類或動(dòng)物的5-羥色胺相關(guān)性疾病，如進(jìn)食障礙，尤其肥胖，記憶障礙，精神分裂癥，心境障礙，焦慮癥，疼痛，性功能障礙和泌尿障礙。該類化合物還可用于治療胃腸道疾病，如胃腸道運(yùn)動(dòng)障礙，例如腸易激綜合征(IBS)或青光眼。特定化合物的劑量水平和劑量頻率將根據(jù)各種因素來(lái)變化，包括所使用的特定化合物的效力，該化合物的代謝穩(wěn)定性和作用期，病人年齡、體重、一般健康、性別、日常飲食、給藥方式和時(shí)間，排泄速度，藥物組合，所要治療的病情的嚴(yán)重性，和進(jìn)行治療的病人。日劑量例如可以在大約0.001mg到大約100mg/公斤體重范圍內(nèi)，按劑量分單次或多次給藥，例如每次大約0.01mg到大約25mg。正常，這種劑量以口服給藥，但也可以選擇非腸道給藥。
現(xiàn)在通過(guò)以下非限制性實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例綜述所制備的化合物的結(jié)構(gòu)通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)光譜學(xué)方法及元素分析和/或高精度MS確定。NMR數(shù)據(jù)用JEOL JNM-EX 270，Bruker 400 DPX或BrukerDRX 500分光儀獲得。IR光譜用Perkin Elmer SPECTRUM 1000 FT-IR分光計(jì)獲得。高精度MS用Micromass LCT分光計(jì)獲得。元素分析通過(guò)瑞典Mikro Kemi AB，Uppsala進(jìn)行。熔點(diǎn)(當(dāng)給出時(shí))用Büchi或Gallenkamp熔點(diǎn)儀獲得，是未校正的。
實(shí)施例12-(2-苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，馬來(lái)酸鹽。
步驟12-氯-3-(2-苯氧基乙氧基)吡嗪。
將NaO-t-Bu(2.91g，30.29mmol)加入到2，3-二氯吡嗪(4.75g，31.9mmol)和2-苯氧基乙醇(4.18g，30.3mmol)在二噁烷(25mL)中的混合物中。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物1.5h，然后過(guò)濾。在減壓下濃縮濾液，和在真空烘箱中干燥所獲得的結(jié)晶殘余物，獲得了呈白色蠟狀晶體的4.4g(62％)的標(biāo)題化合物mp.55-54℃。Anal.(C12H11ClN2O2)C，H，N。
步驟22-(2-苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，馬來(lái)酸鹽。
步驟1的產(chǎn)物(1.705g，6.80mmol)，哌嗪(1.75g，20.3mmol)，和K2CO3(1.16g，8.39mmol)在乙腈(10mL)中的混合物在50℃下攪拌1.5h和在80℃下攪拌另外3h。反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋，過(guò)濾，和濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法使用CHCl3/MeOH(9∶1)作為洗脫劑來(lái)純化半固體殘余物，獲得米黃色油。該物料再分散在乙醚/CHCl3(9∶1)中，用K2CO3干燥，再經(jīng)短礬土栓塞(3cm)過(guò)濾。濾液在真空中濃縮，獲得了1.33g(65％)的作為游離堿形式的標(biāo)題化合物。將游離堿轉(zhuǎn)化成馬來(lái)酸鹽，和從MeOH/乙醚中再結(jié)晶mp 155-157℃；C16H20N4O2(M)+的HRMSm/z計(jì)算值300.1586，實(shí)測(cè)值300.1573。Anal.(C16H20N4O2·C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例22-(2-呋喃基甲氧基)-3-(1-哌嗪基)吡嗪，馬來(lái)酸鹽。
步驟12-氯-3-(2-呋喃基甲氧基)吡嗪根據(jù)在實(shí)施例1的步驟1中所描述的程序，用2-呋喃甲醇(4.18g，42.7mmol)，2，3-二氯吡嗪(2.05g，13.8mmol)和KO-t-BuO(1.82g，16.2mmol)起始來(lái)制備標(biāo)題化合物。以68％的收率獲得了淡黃色油形式的產(chǎn)物，直接應(yīng)用于下一步驟。
步驟22-(2-呋喃基甲氧基)-3-(1-哌嗪基)吡嗪，馬來(lái)酸鹽。
根據(jù)在實(shí)施例1的步驟2中所描述的程序，用2-氯-3-(2-呋喃基甲氧基)吡嗪(1.47g，7.0mmol)起始來(lái)制備標(biāo)題化合物收率0.62g(34％)，游離堿。將部分游離堿轉(zhuǎn)化成馬來(lái)酸鹽mp 118-120℃；C13H16N4O2(M)+的HRMS m/z計(jì)算值260.1273，實(shí)測(cè)值260.1270。Anal.(C13H16N4O2·C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例32-(2-苯氧基乙氧基)-3-(1-哌嗪基)喹喔啉，鹽酸鹽。
步驟12-氯-3-(2-苯氧基乙氧基)喹喔啉。
根據(jù)在實(shí)施例1的步驟1中所描述的程序，用2-苯氧基乙醇(3.7g，26.8mmol)，2，3-二氯喹喔啉(1.33g，6.7mmol)和KO-t-Bu(0.75g，6.7mmol)起始來(lái)制備標(biāo)題化合物收率0.74g(37％)；mp99.5-101.5℃；C16H13ClN2O2(M)+的HRMS m/z計(jì)算值300.0666，實(shí)測(cè)值300.0672。Anal.(C16H13ClN2O2)C，H，N。
步驟22-(2-苯氧基乙氧基)-3-(1-哌嗪基)喹喔啉，鹽酸鹽。
根據(jù)在實(shí)施例1的步驟2中描述的工序，從2-氯-3-(2-苯氧基乙氧基)喹喔啉(0.65g，2.15mmol)起始制備標(biāo)題化合物收率0.44g(58％)，游離堿。將部分游離堿轉(zhuǎn)化成它的鹽酸鹽mp 123-126℃；C20H22N4O2(M)+的HRMS m/z計(jì)算值350.1743，實(shí)測(cè)值350.1748。Anal.(C20H22N4O2·1.75HCl·0.5H2O)C，H，N。
實(shí)施例42-[2-(2-萘氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪，三氟乙酸鹽。
步驟12-氯-3-[2-(2-萘氧基)乙氧基]吡嗪。
氫化鈉(在礦物油中的55％分散體；44mg，1.0mmol)加入到2-(2-萘氧基乙醇)(188mg，1.00mmol)和2，3-二氯吡嗪(149mg，1.00mmol)在二噁烷(0.5mL)中的混合物中，和反應(yīng)混合物在40℃下攪拌15h。粗物料直接用于步驟2。
步驟22-[2-(2-萘氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪，三氟乙酸鹽。
將哌嗪(430mg，5.00mmol)在二噁烷(0.5mL)和DMF(1mL)中的溶液加入到步驟1的粗物料中。反應(yīng)混合物在60℃下攪拌15小時(shí)，然后用EtOAc稀釋，用水洗滌，干燥(MgSO4)，和在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法，使用EtOAc/MeOH/HOAc/H2O(20∶3∶3∶2)作為洗脫劑來(lái)純化殘余物。合并含有產(chǎn)物的級(jí)分，再濃縮。殘余物進(jìn)一步通過(guò)C-18HPLC和使用CH3CN/H2O/TFA(梯度CH3CN 0％到100％，TFA 0.1％)來(lái)純化，以獲得34.5mg(10％)的標(biāo)題產(chǎn)物。C20H22N4O2(M)+的HRMS m/z計(jì)算值350.1743，實(shí)測(cè)值350.1742。
實(shí)施例5-20以類似的方式從2，3-二氯吡嗪(1mmol)和適合的醇(1mmol)起始來(lái)制備。
實(shí)施例52-(4-溴苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，三氟乙酸鹽。
從2-(4-溴苯氧基)乙醇起始制備標(biāo)題化合物，獲得47mg(12％)。C16H19BrN4O2(M)+的HRMS m/z計(jì)算值378.0691，實(shí)測(cè)值378.0698。
實(shí)施例62-(2-氯苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，三氟乙酸鹽。
從2-(2-氯苯氧基)乙醇起始制備標(biāo)題化合物，獲得32mg(10％)。C16H19ClN4O2(M)+的HRMS m/z計(jì)算值334.1197，實(shí)測(cè)值334.1195。
實(shí)施例72-(4-氯苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，三氟乙酸鹽。
從2-(4-氯苯氧基)乙醇起始制備標(biāo)題化合物，獲得56mg(17％)。C16H19ClN4O2(M)+的HRMS m/z計(jì)算值334.1197，實(shí)測(cè)值334.1182。
實(shí)施例82-苯氧基丙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，三氟乙酸鹽。
從2-苯氧基丙醇起始制備標(biāo)題化合物，獲得24mg(6％)。C17H22N4O2(M)+的HRMS m/z計(jì)算值314.1743，實(shí)測(cè)值314.1742。
實(shí)施例92-苯氧基-1-甲基乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，三氟乙酸鹽。
從1-苯氧基-2-丙醇起始制備標(biāo)題化合物，獲得29mg(9％)。C17H22N4O2(M)+的HRMS m/z計(jì)算值314.1743，實(shí)測(cè)值314.1732。
實(shí)施例102-(2-甲氧基苯氧基)-1-甲基乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，三氟乙酸鹽。
從1-(2-甲氧基苯氧基)-2-丙醇起始制備標(biāo)題化合物，獲得25mg(5％)。C18H24N4O3(M)+的HRMS m/z計(jì)算值344.1848，實(shí)測(cè)值344.1852。
實(shí)施例112-(3-甲氧基苯氧基)-1-甲基乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，三氟乙酸鹽。
從1-(3-甲氧基苯氧基)-2-丙醇起始制備標(biāo)題化合物，獲得38mg(11％)。C18H24N4O3(M)+的HRMS m/z計(jì)算值344.1848，實(shí)測(cè)值344.1842。
實(shí)施例122-(2-甲基苯氧基)-1-甲基乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，三氟乙酸鹽。
從1-(2-甲基苯氧基)-2-丙醇起始制備標(biāo)題化合物，獲得60mg(18％)。C18H24N4O2(M)+的HRMS m/z計(jì)算值328.1899，實(shí)測(cè)值328.1898。
實(shí)施例132-(4-甲基苯氧基)-1-甲基乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，三氟乙酸鹽。
從1-(4-甲基苯氧基)-2-丙醇起始制備標(biāo)題化合物，獲得12mg(3％)。C18H24N4O2(M)+的HRMS m/z計(jì)算值328.1899，實(shí)測(cè)值328.1896。
實(shí)施例142-(苯基硫基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，三氟乙酸鹽。
從2-(苯基硫基)乙醇起始制備標(biāo)題化合物，獲得30mg(10％)。C16H20N4OS(M)+的HRMS m/z計(jì)算值316.1358，實(shí)測(cè)值316.1359。
實(shí)施例152-(苯氨基)乙基-3-(1-哌嗪基)·2-吡嗪基醚，三氟乙酸鹽。
從2-(苯氨基)乙醇起始制備標(biāo)題化合物，獲得48mg(16％)。C16H21N5O(M)+的HRMS m/z計(jì)算值299.1746，實(shí)測(cè)值299.1754。
實(shí)施例162-(N-乙基苯氨基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，三氟乙酸鹽。
從2-(N-乙基苯氨基)乙醇起始制備標(biāo)題化合物，獲得7mg(2％)。C18H25N5O(M)+的HRMS m/z計(jì)算值327.2059，實(shí)測(cè)值327.2057。
實(shí)施例172，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基甲基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，三氟乙酸鹽。
從2-羥甲基-1，4-苯并二噁烷起始制備標(biāo)題化合物，獲得22mg(5％)。C17H20N4O3(M)+的HRMS m/z計(jì)算值328.1535，實(shí)測(cè)值328.1519。
實(shí)施例183-苯丙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，三氟乙酸鹽。
從3-苯基-1-丙醇起始制備標(biāo)題化合物，獲得9mg(2％)。C17H22N4O(M)+的HRMS m/z計(jì)算值298.1794，實(shí)測(cè)值298.1795。
實(shí)施例194-苯丁基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，三氟乙酸鹽。
從4-苯基-1-丁醇起始制備標(biāo)題化合物，獲得10mg(2％)。C18H24N4O(M)+的HRMS m/z計(jì)算值312.1950，實(shí)測(cè)值312.1963。
實(shí)施例202-(芐氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，三氟乙酸鹽。
從2-芐氧基乙醇起始制備標(biāo)題化合物，獲得31mg(7％)。C17H22N4O2(M)+的HRMS m/z計(jì)算值314.1743，實(shí)測(cè)值314.1739。
實(shí)施例214-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-1，3-苯并噁唑-2-胺，富馬酸鹽。
步驟14-(2-羥基乙氧基)-2-氨基-1，3-苯并噁唑。
根據(jù)實(shí)施例91中步驟1的程序，從4-羥基-2-氨基-1，3-苯并噁唑*(0.97g，6.5mmol)和碳酸乙二醇酯(0.63g，7.1mmol)起始制備標(biāo)題化合物。固體；收率46％；mp 124-126℃。Anal.(C9H10N2O3)C，H，N。*以前描述在J.Chem.Soc.1960，2369-2370中。
步驟24-{2-[(3-氯-2-吡嗪基)氧基]乙氧基}-1，3-苯并噁唑-2-胺根據(jù)實(shí)施例4中步驟1的程序制備標(biāo)題化合物，只是使用4當(dāng)量的NaH和2，3-二氯吡嗪，從步驟1的產(chǎn)物起始。反應(yīng)溫度是90℃。粗產(chǎn)物直接用于下一步。
步驟34-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-1，3-苯并噁唑-2-胺，富馬酸鹽。
根據(jù)實(shí)施例1中步驟2的程序，從以上步驟2的產(chǎn)物起始制備標(biāo)題化合物。游離堿的收率24％。游離堿轉(zhuǎn)化成富馬酸鹽mp 138-140℃。Anal.(C17H20N6O3·C4H4O4·0.25H2O)C，H，N。
實(shí)施例222-(苯氧基)乙基·3-(3-氨基-1-吡咯烷基)-2-吡嗪基醚。
根據(jù)在實(shí)施例4的步驟2中描述的程序，從2-氯-3-(2-苯氧基乙氧基)吡嗪(150mg，0.60mmol；取自實(shí)施例1的步驟1)和3-氨基吡咯烷(270mg，3.13mmol)起始制備標(biāo)題化合物，只是進(jìn)行在EtOAc和5％NaOH水溶液之間的終萃取步驟。如此獲得了121mg(67％)的標(biāo)題產(chǎn)物。Anal.(C16H19N4O2)C，H；N計(jì)算，18.65；實(shí)測(cè)值，18.0。
實(shí)施例232-(2-氯苯氧基)乙基·3-(3-氨基-1-吡咯烷基)-2-吡嗪基醚。
根據(jù)在實(shí)施例4的步驟2中描述的程序，從2-氯-3-[2-(2-氯苯氧基)乙氧基]吡嗪*(150mg，0.53mmol)和3-氨基吡咯烷(252mg，2.92mmol)起始制備標(biāo)題化合物，只是進(jìn)行在EtOAc和5％NaOH水溶液之間的終萃取步驟。如此獲得了100mg(56％)的標(biāo)題產(chǎn)物。Anal.(C16H19ClN4O2)C，H；N計(jì)算，16.73；實(shí)測(cè)值，16.0。
*根據(jù)在實(shí)施例4的步驟1中描述的程序制備。
實(shí)施例242-(4-氯苯氧基)乙基·3-(3-氨基-1-吡咯烷基)-2-吡嗪基醚。
根據(jù)在實(shí)施例4的步驟2中描述的程序，從2-氯-3-[2-(4-氯苯氧基)乙氧基]吡嗪*(150mg，0.53mmol)和3-氨基吡咯烷(247mg，2.87mmol)起始制備標(biāo)題化合物，只是進(jìn)行在EtOAc和5％NaOH水溶液之間的最后萃取步驟。如此獲得了123mg(69％)的標(biāo)題產(chǎn)物。Anal.(C16H19ClN4O2)H，N；C計(jì)算，57.40；實(shí)測(cè)值，56.9。*根據(jù)在實(shí)施例4的步驟1中描述的程序制備。
實(shí)施例252-(苯氧基)乙基·3-(1，4-二氮雜庚環(huán)-1-基)-2-吡嗪基醚。
根據(jù)在實(shí)施例4的步驟2中描述的程序，從2-氯-3-(2-苯氧基乙氧基)吡嗪(150mg，0.60mmol；取自實(shí)施例1的步驟1)和高哌嗪(250mg，2.5mmol)起始制備標(biāo)題化合物，只是進(jìn)行在EtOAc和5％NaOH水溶液之間的最后萃取步驟。如此獲得了141mg(75％)的標(biāo)題產(chǎn)物。Anal.(C17H22N4O2·0.35EtOAc)C，H，N。
實(shí)施例262，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基甲基·3-(1，4-二氮雜庚環(huán)-1-基)-2-吡嗪基醚。
根據(jù)在實(shí)施例4的步驟2中描述的程序，從2-氯-3-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基甲氧基)吡嗪*(150mg，0.54mmol)和高哌嗪(266mg，2.66mmol)起始制備標(biāo)題化合物，只是進(jìn)行在EtOAc和5％NaOH水溶液之間的最后萃取步驟。如此獲得了105mg(57％)的標(biāo)題產(chǎn)物。Anal.(C18H24N4O3)H，N；C計(jì)算值63.14；實(shí)測(cè)值，62.70。*根據(jù)在實(shí)施例4的步驟1中描述的程序制備。
實(shí)施例272-(4-氯苯氧基)乙基·3-(1，4-二氮雜庚環(huán)-1-基)-2-吡嗪基醚。
根據(jù)在實(shí)施例4的步驟2中描述的程序，從2-氯-3-[2-(4-氯苯氧基)乙氧基]吡嗪*(150mg，0.53mmol)和高哌嗪(287mg，2.87mmol)起始制備標(biāo)題化合物，只是進(jìn)行在EtOAc和5％NaOH水溶液之間的最后萃取步驟。如此獲得了128mg(69％)的標(biāo)題產(chǎn)物。C17H21ClN4O2(M)+的HRMSm/z計(jì)算值348.1353，實(shí)測(cè)值，348.1353。Anal.(C17H21ClN4O2)C，H，N。
*根據(jù)在實(shí)施例4的步驟1中描述的程序制備。
實(shí)施例282-(苯氧基)乙基·3-(3-甲基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
根據(jù)在實(shí)施例4的步驟2中描述的程序，從2-氯-3-(2-苯氧基乙氧基)吡嗪(150mg，0.54mmol；取自實(shí)施例1步驟1)和2-甲基哌嗪(250mg，2.5mmol)起始制備標(biāo)題化合物，只是進(jìn)行在EtOAc和5％NaOH水溶液之間的最后萃取步驟。如此獲得了138mg(73％)的標(biāo)題產(chǎn)物。Anal.(C17H22N4O2)C，H，N。
*根據(jù)在實(shí)施例4的步驟1中描述的程序制備。
實(shí)施例292-(4-氯苯氧基)乙基·3-(3-甲基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
根據(jù)在實(shí)施例4的步驟2中描述的程序，從2-氯-3-[2-(4-氯苯氧基)乙氧基]吡嗪*(150mg，0.53mmol)和2-甲基哌嗪(256mg，2.56mmol)起始制備標(biāo)題化合物，只是進(jìn)行在EtOAc和5％NaOH水溶液之間的最后萃取步驟。如此獲得了143mg(77％)的標(biāo)題產(chǎn)物。C17H21ClN4O2(M)+的HRMSm/z計(jì)算值348.1353，實(shí)測(cè)值，348.1370。Anal.(C17H21ClN4O2)C，H，N。
*根據(jù)在實(shí)施例4的步驟1中描述的程序制備。
實(shí)施例302-(2-甲氧基苯氧基)-1-甲基乙基·3-(3-甲基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
根據(jù)在實(shí)施例4的步驟2中描述的程序，從2-氯-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)-1-甲基乙氧基]吡嗪*(150mg，0.51mmol)和2-甲基哌嗪(260mg，2.6mmol)起始制備標(biāo)題化合物，只是進(jìn)行在EtOAc和5％NaOH水溶液之間的最后萃取步驟。如此獲得了118mg(65％)的標(biāo)題產(chǎn)物。C19H26N4O3(M)+的HRMS m/z計(jì)算值358.2005，實(shí)測(cè)值358.2018。Anal(C19H26N4O3)C，H，N。
*根據(jù)在實(shí)施例4的步驟1中描述的工序制備。
實(shí)施例312，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基甲基·3-(3-甲基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
根據(jù)在實(shí)施例4的步驟2中描述的程序，從2-氯-3-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基甲氧基)吡嗪*(150mg，0.54mmol)和2-甲基哌嗪(293mg，2.92mmol)起始制備標(biāo)題化合物，不同的是進(jìn)行在EtOAc和5％NaOH水溶液之間的最后萃取步驟。如此獲得了118mg(64％)的標(biāo)題產(chǎn)物。C18H22N4O3(M)+的HRMS m/z計(jì)算值342.1692，實(shí)測(cè)值342.1678。Anal.(C18H22N4O3)H，N；C計(jì)算值，63.14；實(shí)測(cè)值，62.30。
*根據(jù)在實(shí)施例4的步驟1中描述的程序制備。
實(shí)施例322-(苯氧基)乙基·3-(4-乙基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
根據(jù)在實(shí)施例4的步驟2中描述的程序，從2-氯-3-(2-苯氧基乙氧基)吡嗪(150mg，0.60mmol；取自實(shí)施例1步驟1)和N-乙基哌嗪(250mg，2.19mmol)起始制備標(biāo)題化合物，不同的是進(jìn)行在EtOAc和5％NaOH水溶液之間的最后萃取步驟。如此獲得了127mg(64％)的標(biāo)題產(chǎn)物。Anal.(C18H24N4O2)C，H，N。
實(shí)施例332-(2-氯苯氧基)乙基·3-(4-乙基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
用與在實(shí)施例4的步驟2中所述類似的方式，從2-氯-3-[2-(2-氯苯氧基)乙氧基]吡嗪*(150mg，0.53mmol)和N-乙基哌嗪(221mg，1.93mmol)起始制備標(biāo)題化合物，只是進(jìn)行在EtOAc和5％NaOH水溶液之間的最后萃取步驟。如此獲得了100mg(52％)的標(biāo)題產(chǎn)物。Anal.(C18H24Cl4O2)C，H，N。
*根據(jù)在實(shí)施例4的步驟1中描述的程序制備。
實(shí)施例342-(4-氯苯氧基)乙基·3-(4-乙基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
根據(jù)在實(shí)施例4的步驟2中所述的程序，從2-氯-3-[2-(4-氯苯氧基)乙氧基]吡嗪*(150mg，0.53mmol)和N-乙基哌嗪(221mg，1.93mmol)起始制備標(biāo)題化合物，不同的是進(jìn)行在EtOAc和5％NaOH水溶液之間的最后萃取步驟。如此獲得了138mg(72％)的標(biāo)題產(chǎn)物。C18H23ClN4O2(M)+的HRMS m/z計(jì)算值 362.1510，實(shí)測(cè)值362.1526。Anal.(C18H23ClN4O2)C，H，N。
*根據(jù)在實(shí)施例4的步驟1中描述的程序制備。
實(shí)施例352，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基甲基·3-(4-乙基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
根據(jù)在實(shí)施例4的步驟2中所述的程序，從2-氯-3-[2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基甲氧基]吡嗪*(150mg，0.54mmol)和N-乙基哌嗪(219mg，1.92mmol)起始制備標(biāo)題化合物，不同的是進(jìn)行在EtOAc和5％NaOH水溶液之間的最后萃取步驟。如此獲得了128mg(66％)的標(biāo)題產(chǎn)物。C19H24N4O3(M)+的HRMS m/z計(jì)算值356.1848，實(shí)測(cè)值356.1848。Anal.(C19H24N4O3)C，H，N。
*根據(jù)在實(shí)施例4的步驟1中描述的程序制備。
實(shí)施例362-(2-甲氧基苯氧基)-1-甲基乙基·3-(4-乙基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
根據(jù)在實(shí)施例4的步驟2中所述的程序，從2-氯-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)-1-甲基乙氧基]吡嗪*(150mg，0.51mmol)和N-乙基哌嗪(222mg，1.94mmol)起始制備標(biāo)題化合物，不同的是進(jìn)行在EtOAc和5％NaOH水溶液之間的最后萃取步驟。如此獲得了127mg(67％)的標(biāo)題產(chǎn)物。C20H28N4O3(M)+的HRMS m/z計(jì)算值372.2161，實(shí)測(cè)值372.2174。Anal.(C20H28N4O3)C，H，N。
*根據(jù)在實(shí)施例4的步驟1中描述的程序制備。
實(shí)施例372-(3-溴苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
步驟12-(3-溴苯氧基)乙基·3-氯-2-吡嗪基醚。
3-溴苯酚(1.73g，10.0mmol)，環(huán)氧乙烷(0.44g，10mmol)，Et3N(3滴)和二噁烷(4mL)的混合物在密封管中在100℃下加熱2d。在冰浴中冷卻該溶液，再同二噁烷(1mL)一起，先后加入KO-t-Bu(1.07g，9.50mmol)和2，3-二氯吡嗪(1.34g，9mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0min，用CH2Cl2稀釋，再過(guò)濾。濃縮濾液，通過(guò)硅膠色譜法純化殘余物(梯度異己烷到25％EtOAc/異己烷)，獲得呈白色固體的2.21g(75％)的標(biāo)題產(chǎn)物mp 57-58℃。Anal.(C12H10BrClN2O2)C，H，N。
步驟22-(3-溴苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
在室溫下，將哌嗪(1.29g，15.0mmol)和K2CO3(0.69g，5.0mmol)加入到2-(3-溴苯氧基)乙基-3-氯-2-吡嗪基醚(1.65g，5.0mmol)在乙腈(25mL)中的溶液中?；旌衔镌诨亓飨录訜?1h，使之冷卻，濃縮，和殘余物在水和EtOAc之間被分隔開(kāi)。分離各層，有機(jī)相用水和鹽水洗滌，再用MgSO4干燥。通過(guò)硅膠色譜法純化(梯度PhMe到PhMe/MeOH/Et3N，8∶1∶1)，獲得1.61g(85％)的呈淺黃色油形式的標(biāo)題化合物，它在放置時(shí)緩慢固化mp62-63℃。Anal.(C16H19BrN4O2)C，H，N。
實(shí)施例382-[2-(2-氯苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)喹喔啉。
步驟12-氯-3-[2-(2-氯苯氧基)乙氧基]喹喔啉。
2-(2-氯苯氧基)乙醇(0.229g，1.33mmol)用在二噁烷(2mL)中的NaH(在礦物油中的55％分散體；0.058g，1.33mmol)進(jìn)行處理。在室溫下攪拌3h之后，將該混合物滴加到2，3-二氯喹喔啉(0.320g，1.60mmol)在二噁烷(1mL)中的淤漿中。所得混合物在室溫下攪拌15h，產(chǎn)生了直接用于下一步的中間體2-氯-3-[2-(2-氯苯氧基)乙氧基]喹喔啉。
步驟22-[2-(2-氯苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)喹喔啉。
將哌嗪(0.580g，6.65mmol)加入到步驟1的粗物料中，所得混合物在室溫下攪拌5h。蒸發(fā)溶劑，和粗混合物溶解于DMSO中，再用水沉淀。通過(guò)硅膠色譜法使用EtOAc/HOAc/MeOH/H2O(40∶3∶3∶2)作為洗脫劑來(lái)純化沉淀物，獲得0.100g(22％)的呈黃色油形式的標(biāo)題化合物。C20H21ClN4O2(M)+的HRMS m/z計(jì)算值384.1353，實(shí)測(cè)值384.1334。
實(shí)施例39-45根據(jù)實(shí)施例38的程序從2，3-二氯喹喔啉和適合的醇起始來(lái)制備。
實(shí)施例392-[2-(4-氯苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)喹喔啉。
從2-(4-氯苯氧基)乙醇(0.229g，1.33mmol)起始制備標(biāo)題化合物，獲得0.250g(56％)的黃色固體mp108-112℃；C20H21ClN4O2(M)+的HRMSm/z計(jì)算值384.1353，實(shí)測(cè)值384.1347。
從2-(苯基硫基)乙醇(0.205g，1.33mmol)起始制備標(biāo)題化合物，獲得o.045g(9％)。C20H22N4OS(M)+的HRMS m/z計(jì)算值366.1514，實(shí)測(cè)值366.1509。
實(shí)施例412-(1-甲基-2-苯氧基乙氧基)-3-(1-哌嗪基)喹喔啉。
從1-甲基-2-苯氧基乙醇(0.202g，1.33mmol)起始制備標(biāo)題化合物，獲得0.084g(17％)的黃色油狀物。C21H24N4O2(M)+的HRMS m/z計(jì)算值364.1899，實(shí)測(cè)值364.1908。
實(shí)施例422-[1-甲基-2-(4-甲基苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)喹喔啉。
從1-甲基-2-(4-甲基苯氧基)乙醇(0.221g，1.33mmol)起始制備標(biāo)題化合物，獲得0.047g(9％)黃色油。Anal.(C22H26N4O2)C，H，N。
實(shí)施例432-[2-(2-甲氧基苯氧基)-1-甲基乙氧基]-3-(1-哌嗪基)喹喔啉。
從1-甲基-2-(2-甲氧基苯氧基)乙醇(0.242g，1.33mmol)起始制備標(biāo)題化合物，獲得了0.072g(14％)的黃色油狀物。Anal.(C22H26N4O3)C，H，N計(jì)算值，14.20；實(shí)測(cè)值，13.70。
實(shí)施例442-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基甲氧基)-3-(1-哌嗪基)喹喔啉。
從2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基甲醇(0.221g，1.33mmol)起始制備標(biāo)題化合物，獲得了0.18g(35％)的黃色油狀物。Anal.(C21H22N4O3)C，H，N。
實(shí)施例452-[2-(2-萘氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)喹喔啉。
從2-(2-萘氧基)乙醇(0.250g，1.33mmol)起始制備標(biāo)題化合物，獲得了0.22g(41％)的黃色固體。C24H24N4O2(M)+的HRMS m/z計(jì)算值400.1899，實(shí)測(cè)值400.1902。
實(shí)施例46
2-(2-苯氧基乙基氨基)-3-(1-哌嗪基)吡嗪。
步驟12-氯-3-(2-苯氧基乙基氨基)吡嗪。
2-苯氧基乙基胺(2.65g，19.3mmol)，2，3-二氯吡嗪(2.88g，19.3mmol)和K2CO3(2.67g，19.3mmol)在乙腈(8mL)中的混合物在密封管中在室溫下攪拌12h，在80℃攪拌另外9.5h。反應(yīng)混合物用醚稀釋，過(guò)濾，再濃縮。通過(guò)硅膠色譜法使用正己烷/EtOAc(7∶3)作為洗脫劑純化殘余物，獲得了2.36g(49％)的呈黃色油形式的標(biāo)題化合物，它在放置時(shí)固化mp 51-53℃；C12H12ClN3O(M)+的HRMS m/z計(jì)算值249.0669，實(shí)測(cè)值249.0659。Anal.(C12H12ClN3O)C，H，N。
步驟22-(2-苯氧基乙基氨基)-3-(1-哌嗪基)吡嗪。
以上步驟1的產(chǎn)物(1.59g，6.37mmol)，哌嗪(1.56g，18.2mmol)，和K2CO3(0.88g，6.4mmol)在乙腈(10mL)中的混合物在密封管中在140℃下攪拌12h。在冷卻后，反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋，過(guò)濾，再濃縮。通過(guò)硅膠色譜法使用CHCl3/MeOH(9∶1)作為洗脫劑來(lái)純化半固體殘余物，獲得了米黃色油。該油重新溶解于CHCl3中，再經(jīng)覆蓋有K2CO3的短(3cm)礬土塞(plug)過(guò)濾。填充物(pad)用幾份CHCl3洗滌，和濃縮所得濾液，獲得1.48g(78％)的呈淺黃色油形式的標(biāo)題產(chǎn)物。C16H21N5O(M)+的HRMS m/z計(jì)算值 299.1746，實(shí)測(cè)值299.1753。Anal.(C16H21N5O·1/3H2O)C，H，N。
實(shí)施例47N-甲基-N-(2-苯氧基乙基)-3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪胺，富馬酸鹽。
步驟13-氯-N-甲基-N-(2-苯氧基乙基)-2-吡嗪胺。
將2，3-二氯吡嗪(6.64g，44.6mmol)和N-甲基-N-(2-苯氧基乙基)胺*(4.5g，29.8mmol)在DMF(5mL)中的混合物投入到密封的Pyrex管中，在微波爐(Labwell MW10)中在75W加熱1×2min，隨后加熱2×1min。濃縮所得混合物，通過(guò)硅膠柱色譜法使用己烷/EtOAc(95∶5，繼之以93∶7)純化所得油，獲得5.56g(71％)的無(wú)色油狀標(biāo)題產(chǎn)物。C13H14ClN3O(M)+的HRMS m/z計(jì)算值263.0825，實(shí)測(cè)值263.0824。*以前描述在J.Chem.Soc.1963，1385-1400。
步驟2N-甲基-N-(2-苯氧基乙基)-3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪胺，富馬酸鹽。
把在步驟1中獲得的產(chǎn)物(5.0g，19mmol)和哌嗪(5.0g，59.4mmol)在DMF(10mL)中的混合物投入到密封的Pyrex管中，和在微波爐(Labwell MW10)中在75W加熱2.5min。濃縮混合物，剩余黃色油在水和CHCl3之間被分隔開(kāi)。水相用CHCl3(×2)萃取，和合并的有機(jī)相用0.5M HCl(×2)萃取。使合并的水相變成堿性(11M NaOH)，再用CHCl3(×3)萃取。合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)以及濃縮，獲得了呈淺黃色油形式的標(biāo)題產(chǎn)物的游離堿。將該游離堿轉(zhuǎn)化成它的富馬酸鹽。從甲醇中收獲了1.38g(17％)的黃白色晶體；mp154℃。Anal.(C17H23N5O·C4H4O4)H，N；C計(jì)算值，58.7；實(shí)測(cè)值，58.05。
實(shí)施例482-(苯氧基)乙基·3-(3-吡咯烷基氧基)-2-吡嗪基醚。
把2-氯-3-(2-苯氧基乙氧基)吡嗪(150mg，0.60mmol；取自實(shí)施例1的步驟1)加入到3-吡咯烷醇(260mg，2.99mmol)和NaH(在礦物油中的55％分散體；110mg，2.50mmol)在二噁烷(2mL)中的攪拌混合物中，和反應(yīng)在室溫下攪拌2h。加入EtOAc，該混合物用水洗滌，干燥(MgSO4)和濃縮。通過(guò)硅膠色譜法使用EtOAc/MeOH/HOAc/H2O(50∶40∶9∶1)作為洗脫劑純化殘余物，獲得了38mg(22％)的標(biāo)題化合物。Anal.(C16H19N3O3)H；C計(jì)算值，63.77；實(shí)測(cè)值，62.20；N計(jì)算值，13.94；實(shí)測(cè)值，13.0。
實(shí)施例492-(苯氧基)乙基·3-[(3R)-吡咯烷基氧基]-2-吡嗪基醚。
步驟12-(苯氧基)乙氧基·3-[N-叔丁氧羰基(3R)-吡咯烷基氧基]-2-吡嗪基醚。
把2-氯-3-(2-苯氧基乙氧基)吡嗪(250mg，1.00mmol；取自實(shí)施例1的步驟1)加入到N-Boc-(R)-3-吡咯烷醇(225mg，1.20mmol)和KO-t-Bu(140mg，1.25mmol)在甲苯(5mL)中的混合物中，和反應(yīng)在95℃下攪拌30min。反應(yīng)混合物用甲苯稀釋，用水洗滌，干燥(MgSO4)，再于減壓下濃縮。通過(guò)硅膠色譜法使用甲苯/EtOAc(9∶1)作為洗脫劑純化殘余物，獲得了261mg(65％)的標(biāo)題產(chǎn)物，在沒(méi)有進(jìn)一步描述特性的情況下用于下一步。
步驟22-(苯氧基)乙基·3-[(3R)-吡咯烷氧基]-2-吡嗪基醚。
以上步驟1的產(chǎn)物用CH2Cl2/三氟乙酸/H2O(50∶45∶5；4mL)處理30min。濃縮該混合物，殘余物在5％NaOH水溶液和CH2Cl2之間被分隔開(kāi)。在分離后，干燥和濃縮有機(jī)層(MgSO4)。通過(guò)硅膠色譜法使用CH2Cl2/MeOH(8∶2)作為洗脫劑來(lái)純化殘余物，獲得了44mg(15％)的標(biāo)題產(chǎn)物[α]D＝-4.6°(c0.017，MeOH)；C16H19N3O3(M)+的HRMS m/z計(jì)算值301.1426，實(shí)測(cè)值301.1427。
實(shí)施例502-(苯氧基)乙基·3-(4-哌啶基氧基)-2-吡嗪基醚。
根據(jù)在實(shí)施例49中描述的程序，從2-氯-3-(2-苯氧基乙氧基)吡嗪(250mg，1.00mmol；取自實(shí)施例1的步驟1)和N-Boc-4-羥基哌啶(234mg，1.16mmol)起始制備標(biāo)題化合物，獲得了112mg(35％)的標(biāo)題產(chǎn)物。C17H23N3O3(M)+的HRMS m/z計(jì)算值315.1583，實(shí)測(cè)值315.1570。
實(shí)施例512-(苯氧基)乙基·3-[(2S)-吡咯烷基甲氧基]-2-吡嗪基醚。
根據(jù)在實(shí)施例49中描述的程序，從2-氯-3-(2-苯氧基乙氧基)吡嗪(250mg，1.00mmol；取自實(shí)施例1的步驟1)和N-Boc-L-脯氨醇(250mg，1.24mmol)起始制備標(biāo)題化合物。沒(méi)有描述中間體產(chǎn)物2-(苯氧基)乙基·3-[N-叔丁氧羰基(2S)-吡咯烷基甲氧基]-2-吡嗪基醚的特征。收率23mg(7％)；[α]D＝13.2°；(c0.016，MeOH)。C17H21N3O3(M)+的HRMS m/z計(jì)算值315.1583，實(shí)測(cè)值315.1598。
實(shí)施例522-(2-甲氧基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
步驟12-氯-3-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)吡嗪。
N-Boc-哌嗪(11.47g，61.5mmol)，K2CO3(8.5g，61mmol)和2，3-二氯吡嗪(9.20g，61.7mmol)在乙腈(100mL)中的混合物在100℃下攪拌40h。濃縮反應(yīng)混合物，再溶解于甲苯中，用水洗滌，干燥(MgSO4)和濃縮。通過(guò)硅膠色譜法使用甲苯/EtOAc(7∶3)作為洗脫劑來(lái)純化殘余物，獲得了18.3g(100％)的標(biāo)題產(chǎn)物。C13H19N4O2(M)+的HRMS m/z計(jì)算值298.1197，實(shí)測(cè)值298.1206。
步驟22-[3-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基氧基]乙醇。
在85℃下，將KO-t-Bu(9.92g，103mmol)加入到在步驟1中獲得的產(chǎn)物(18.14g，60.7mmol)和乙二醇(25mL，448mmol)在吡啶(125mL)中的混合物中。反應(yīng)混合物攪拌15h，然后倒入冰水中，再用甲苯萃取。干燥和濃縮有機(jī)相(MgSO4)。通過(guò)硅膠色譜法使用甲苯/EtOAc(1∶1)作為洗脫劑來(lái)純化殘余物，獲得了16.9g(85％)的標(biāo)題產(chǎn)物。C15H24N4O4(M)+的HRMS m/z計(jì)算值324.1798，實(shí)測(cè)值324.1784。
步驟32-(2-甲氧基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
把1，1’-偶氮雙(N，N-二甲基甲酰胺)(TMAD；60mg，0.35mmol)溶解于THF(1mL)和DMF(0.5mL)中，再加入到步驟2的產(chǎn)物(100mg，0.31mmol)，2-甲氧基苯酚(124mg，1.00mmol)和三苯基膦(92mg，0.35mmol)在THF(1mL)中的攪拌溶液中。攪拌反應(yīng)混合物15h，然后在減壓下濃縮。殘余物流經(jīng)硅膠床，使用甲苯/EtOAc(45∶45∶10)作為洗脫劑，再合并純級(jí)分，濃縮，和用CH2Cl2/TFA/H2O(50∶45∶5；5mL)處理30min。濃縮混合物，再通過(guò)硅膠色譜法使用EtOAc/HOAc/MeOH/H2O(20∶3∶3∶2)作為洗脫劑來(lái)純化殘余物。濃縮含合并產(chǎn)物的級(jí)分，在5％NaOH和CH2Cl2之間被分開(kāi)。濃縮有機(jī)相，再通過(guò)硅膠色譜法使用CH2Cl2/MeOH(8∶2)來(lái)純化殘余物，獲得了11.2mg(11％)的標(biāo)題產(chǎn)物。C17H22N4O3(M)+的HRMS m/z計(jì)算值330.1692，實(shí)測(cè)值330.1707。
根據(jù)在實(shí)施例52的步驟3中所述的程序，從2-[3-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基氧基]乙醇和必要的酚類化合物(1mmol，除非另有規(guī)定)起始來(lái)制備實(shí)施例53-68。
實(shí)施例532-(4-正丁氧基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，三氟乙酸鹽。
從對(duì)丁氧基苯酚起始制備標(biāo)題化合物，但沒(méi)有用NaOH的萃取步驟和沒(méi)有第三色譜法步驟，獲得了92mg(19％)三氟乙酸鹽。C20H28N4O3(M)+的HRMS m/z計(jì)算值372.2161，實(shí)測(cè)值372.2162。
實(shí)施例542-(2-異丙氧基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
從2-異丙氧基苯酚起始制備標(biāo)題化合物，獲得了216mg(60％)。C19H26N4O3(M)+的HRMS m/z計(jì)算值358.2005，實(shí)測(cè)值358.2006。
實(shí)施例552-(1-萘氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
從1-萘酚起始制備標(biāo)題化合物，獲得了142mg(40％)。C20H22N4O2(M)+的HRMS m/z計(jì)算值350.1743，實(shí)測(cè)值350.1758。
實(shí)施例562-(2，5-二氟苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，三氟乙酸鹽。
從2，5-二氟苯酚起始制備標(biāo)題化合物，但沒(méi)有用NaOH的萃取步驟和沒(méi)有第三色譜法步驟，獲得了21mg(6％)三氟乙酸鹽。C16H18F2N4O2(M)+的HRMS m/z計(jì)算值336.1398，實(shí)測(cè)值336.1407。
實(shí)施例572-(3，5-二甲氧基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，三氟乙酸鹽。
從3，5-二甲氧基苯酚起始制備標(biāo)題化合物，獲得了52mg(14％)。C18H24N4O4(M)+的HRMS m/z計(jì)算值360.1798，實(shí)測(cè)值360.1808。
實(shí)施例582-[2-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪，鹽酸鹽。
從2-甲氧基-5-硝基苯酚(0.524g，3.08mmol)起始制備標(biāo)題化合物，獲得了0.53g(42％)。Pos-EI-MS顯示，M+和10個(gè)離子支持所述結(jié)構(gòu)。C17H21N5O5(M)+的HRMS m/z計(jì)算值375.1543，實(shí)測(cè)值375.1561。Anal.(C17H21N5O5·0.5HCl·1.3H2O)C，H，N。
實(shí)施例592-(2，6-二甲氧基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，三氟乙酸鹽。
從2，6-二甲氧基苯酚起始制備標(biāo)題化合物，獲得了142mg(30％)。C18H24N4O4(M)+的HRMS m/z計(jì)算值360.1798，實(shí)測(cè)值360.1797。
實(shí)施例602-(2，3-二甲氧基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
從2，3-二甲氧基苯酚起始制備標(biāo)題化合物，獲得了110mg(31％)。C18H24N4O4(M)+的HRMS m/z計(jì)算值360.1798，實(shí)測(cè)值360.1800。
實(shí)施例612-(2-乙?；窖趸?乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，三氟乙酸鹽。
從2-羥基苯乙酮(170mg，1.25mmol)和2-[3-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基氧基]乙醇(325mg，1mmol；在實(shí)施例52的步驟2中制備)起始制備標(biāo)題化合物，但沒(méi)有用NaOH的萃取步驟和沒(méi)有第三色譜法步驟，獲得了170mg(37％)的三氟乙酸鹽。C18H22N4O3(M)+的HRMS m/z計(jì)算值342.1692，實(shí)測(cè)值，342.1704。
實(shí)施例622-(2-乙酰基-5-甲氧基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，三氟乙酸鹽。
從2-羥基-4-甲氧基苯乙酮(208mg，1.25mmol)和2-[3-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基氧基]乙醇(325mg，1mmol；在實(shí)施例52的步驟2中制備)起始制備標(biāo)題化合物，但沒(méi)有用NaOH的萃取步驟和沒(méi)有第三色譜法步驟，獲得了128mg(26％)的三氟乙酸鹽。C19H24N4O4(M)+的HRMS m/z計(jì)算值372.1798，實(shí)測(cè)值，372.1810。
實(shí)施例632-(2-乙?；?3，5-二甲氧基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，三氟乙酸鹽。
從2-羥基-4，6-二甲氧基苯乙酮(245mg，1.25mmol)和2-[3-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基氧基]乙醇(325mg，1mmol；在實(shí)施例52的步驟2中制備)起始制備標(biāo)題化合物，但沒(méi)有用NaOH的萃取步驟和沒(méi)有第三色譜法步驟，獲得了216mg(42％)的三氟乙酸鹽。C20H26N4O5(M)+的HRMS m/z計(jì)算值402.1903，實(shí)測(cè)值，402.1886。
實(shí)施例642-(5，6，7，8-四氫-2-萘氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，三氟乙酸鹽。
從5，6，7，8-四氫-2-萘酚(185mg，1.25mmol)和2-[3-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基氧基]乙醇(325mg，1mmol；在實(shí)施例52的步驟2中制備)起始制備標(biāo)題化合物，但沒(méi)有用NaOH的萃取步驟和沒(méi)有第三色譜法步驟，獲得了155mg(33％)的三氟乙酸鹽。C20H26N4O2(M)+的HRMS m/z計(jì)算值354.2056，實(shí)測(cè)值354.2068。
實(shí)施例652-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
從2-氟-6-甲氧基苯酚(178mg，1.25mmol)和2-[3-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基氧基]乙醇(1.17mmol；在實(shí)施例52的步驟2中制備)起始制備標(biāo)題化合物，獲得了230mg(66％)的黃色油狀物。C17H21FN4O3(M)+的HRMS m/z計(jì)算值348.1598，實(shí)測(cè)值348.1602。
實(shí)施例662-(2-甲氧基-4-甲基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
從2-甲氧基-4-甲基苯酚(162mg，1.25mmol)和2-[3-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基氧基]乙醇(1.00mmol；在實(shí)施例52的步驟2中制備)起始制備標(biāo)題化合物，獲得了233mg(67％)的黃色固體。C18H24N4O3(M)+的HRMS m/z計(jì)算值344.1848，實(shí)測(cè)值344.1839。
實(shí)施例677-異喹啉基·2{[3-(1-哌嗪基)]-2-吡嗪基}氧基)乙基醚，二富馬酸鹽從7-羥基異喹啉(435mg，3.00mmol)和2-[3-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基氧基]乙醇(1.00mmol；在實(shí)施例52的步驟2中制備)起始制備標(biāo)題化合物，將標(biāo)題化合物的游離堿轉(zhuǎn)化成它的富馬酸鹽。收率45mg(2％)；mp157℃(dec.)。C19H21N5O2(M)+的HRMS m/z計(jì)算值351.1695，實(shí)測(cè)值351.1695。Anal.(C19H21N5O2·2.3C4H4O4)。
實(shí)施例682-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
根據(jù)在實(shí)施例52的步驟3中所述的程序，從2-氯-4-甲氧基苯酚(103mg，0.65mmol)和2-[3-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基氧基]乙醇(0.61mmol；在實(shí)施例52的步驟2中制備)起始制備標(biāo)題化合物，但使用偶氮二羧酸二乙基酯(DEAD)代替TMAD。收率50mg(21％)。C17H21ClN4O3(M)+的HRMS m/z計(jì)算值364.1302，實(shí)測(cè)值364.1307。
實(shí)施例692-{2-[2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪。
將2-氟-5-(三氟甲基)苯酚(0.54g，3.0mmol)加入到DEAD(0.52g，3.0mmol)，PPh3(0.79g，3.0mmol)和2-[3-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基氧基]乙醇(0.49g，1.5mmol；在實(shí)施例52的步驟2中制備)在THF(50mL)中的攪拌溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌一整夜。蒸發(fā)溶劑，和殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法使用異己烷/EtOAc(80∶20)作為洗脫劑來(lái)純化。所獲N-Boc保護(hù)的中間體在室溫下用CH2Cl2/TFA(75∶25；5mL)處理1h，再濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法使用EtOAc/MeOH/Et3N(80∶15∶5)作為洗脫劑來(lái)純化殘余物，獲得了0.22g(38％)的標(biāo)題化合物。MS m/z 387(M+H)+。C17H18F4N4O2(M)+的HRMSm/z計(jì)算值386.1366，實(shí)測(cè)值386.1367。
實(shí)施例708-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，馬來(lái)酸鹽。
步驟18-羥基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮根據(jù)在J.Med.Chem.1996，39，3533-3538中描述的操作程序，通過(guò)用3-氨基-焦兒茶酚*替代2-氨基-間甲酚來(lái)制備標(biāo)題化合物。通過(guò)硅膠柱色譜法使用EtOAc/異己烷(1∶2-2∶1)作為洗脫劑來(lái)純化粗產(chǎn)物。固體；收率70％。MS m/z 165(M)+。Anal.(C8H7NO3)C，H，N。*以前報(bào)道在Liebigs Ann.Chem.1957，608，128和Synth.Commun.1997，27，1661-1668中。
步驟28-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，馬來(lái)酸鹽。
根據(jù)實(shí)施例69的程序，從以上步驟1的產(chǎn)物起始制備標(biāo)題化合物。收率42％。MS m/z 372(M+H)+。Anal.(C18H21N5O4·C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例712-{2-[3-(甲基磺?；?苯氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪。
步驟13-(甲基磺?；?苯酚。
通過(guò)稍微修改的文獻(xiàn)程序*制備標(biāo)題化合物。將3-氨基苯基甲基砜鹽酸鹽(1.18g，5.70mmol)懸浮在水/CH2Cl2中。該混合物用25％NaOH水溶液中和。分離CH2Cl2層，再蒸發(fā)到干燥。把H2SO4水溶液(60％；10mL)加入到殘余物中，再將該溶液冷卻到0℃。滴加NaNO2(0.345g，5.00mmol)在水(5mL)中的溶液。該溶液在0℃攪拌30min，和在90℃攪拌30min。使反應(yīng)混合物降到室溫。用CH2Cl2萃取，干燥(MgSO4)和濃縮，獲得了0.39g(40％)的作為固體的標(biāo)題化合物。MS m/z 172(M)+。C7H8O3S(M)+的HRMS m/z計(jì)算值172.0194，實(shí)測(cè)值172.0198。*J.Chem.Soc.1938，899-905。
步驟22-{2-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪。
根據(jù)實(shí)施例69的操作程序，從步驟1的產(chǎn)物起始制備標(biāo)題化合物。收率26％。MS m/z 379(M+H)+。C17H22N4O4S(M)+的HRMS m/z計(jì)算值378.1362，實(shí)測(cè)值378.1343。
實(shí)施例727(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮。
根據(jù)實(shí)施例69的操作程序，從7-羥基-2H-苯并吡喃-2-酮起始制備標(biāo)題化合物。收率29％。MS m/z 369(M+H)+。C19H20N4O4(M)+的HRMSm/z計(jì)算值368.1485，實(shí)測(cè)值368.1478。
實(shí)施例732-(2，3，6-三氟苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
根據(jù)實(shí)施例69的操作程序，從2，3，6-三氟苯酚起始制備標(biāo)題化合物。收率46％。MS m/z 355(M+H)+。C16H17F3N4O2(M)+的HRMS m/z計(jì)算值354.1304，實(shí)測(cè)值354.1288。
實(shí)施例742-(2，4，5-三氟苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
根據(jù)實(shí)施例69的操作程序，從2，4，5-三氟苯酚起始制備標(biāo)題化合物。收率43％。MS m/z 355(M+H)+。C16H17F3N4O2(M)+的HRMS m/z計(jì)算值354.1304，實(shí)測(cè)值354.1304。
實(shí)施例752-(2-羥基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
根據(jù)實(shí)施例69的操作程序，從兒茶酚起始制備標(biāo)題化合物。收率37％。MS m/z 317(M+H)+。C16H20N4O3(M)+的HRMS m/z計(jì)算值316.1535，實(shí)測(cè)值316.1535。
實(shí)施例762-(3-羥基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
根據(jù)實(shí)施例69的操作程序，從間苯二酚起始制備標(biāo)題化合物。收率36％。MS m/z 317(M+H)+。C16H20N4O3(M)+的HRMS m/z計(jì)算值316.1535，實(shí)測(cè)值316.1525。
實(shí)施例772-[3-(4-嗎啉基)苯氧基]乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
將1，1’-偶氮雙(N，N-二甲基甲酰胺)(TMAD；256mg，1.50mmol)加入到2-[3-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基氧基]乙醇(400mg，1.24mmol；在實(shí)施例52的步驟2中制備)，3-(4-嗎啉基)苯酚(441mg，1.23mmol)和三苯基膦(646mg，2.46mmol)在THF(3mL)中的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2.5h，然后濃縮。通過(guò)重復(fù)硅膠色譜法使用甲苯和甲苯/EtOAc(8∶2)作為洗脫劑來(lái)純化殘余物。蒸發(fā)溶劑，和殘余物在室溫下用CH2Cl2/TFA/H2O(1∶0.9∶0.1；5mL)處理0.5h。在濃縮之后，加入5M NaOH，隨后用CH2Cl2萃取。干燥有機(jī)相(K2CO3)，過(guò)濾，再濃縮。通過(guò)硅膠色譜法使用CHCl3/MeOH(9∶1)作為洗脫劑來(lái)純化殘余物，獲得了50mg(10％)的油狀標(biāo)題產(chǎn)物。C20H27N5O3(M)+的HRMS m/z計(jì)算值385.2114，實(shí)測(cè)值385.2100。
根據(jù)實(shí)施例77的操作程序從2-[3-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基氧基]乙醇和必要的酚類化合物起始來(lái)制備實(shí)施例78-82。
實(shí)施例782-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-4-基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
從1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-4-醇*(340mg，1.24mmol)起始制備標(biāo)題化合物，獲得了125mg(29％)油。C17H20N4O4(M)+的HRMS m/z計(jì)算值344.1485，實(shí)測(cè)值344.1487。*如在Chem.Pharm.Bull.1980，28，2414-2421中所述那樣制備。
實(shí)施例792-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-5-基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
從2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-5-醇*(374mg，1.24mmol)起始制備標(biāo)題化合物，獲得了260mg(59％)的固體mp 98-99℃。C18H22N4O4(M)+的HRMS m/z計(jì)算值358.1641，實(shí)測(cè)值358.1648。*如在J.Am.Chem.Soc.1959，81，5199-5201中所述那樣制備。
實(shí)施例802-(2-烯丙基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
從2-烯丙基苯酚(330mg，1.24mmol)起始制備標(biāo)題化合物，獲得了200mg(47％)的油。C19H24N4O2(M)+的HRMS m/z計(jì)算值340.1899，實(shí)測(cè)值340.1888。
實(shí)施例812-(3-氨基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
從3-氨基苯酚(268mg，1.24mmol)起始制備標(biāo)題化合物，獲得了49mg(13％)的油。C16H21N5O2(M)+的HRMS m/z計(jì)算值315.1695，實(shí)測(cè)值315.1705。
實(shí)施例822-(1-氧代二氫化茚-4-基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
從4-羥基-1-二氫茚酮(365mg，1.24mmol)起始制備標(biāo)題化合物，獲得了19mg(4％)的油。C19H22N4O3(M)+的HRMS m/z計(jì)算值354.1692，實(shí)測(cè)值354.1705。
實(shí)施例832-(2，6-二氟苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
根據(jù)實(shí)施例77的操作程序，從2，6-二氟苯酚(239mg，1.84mmol)，TMAD(384mg，2.25mmol)，2-[3-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基氧基]乙醇(600mg，1.86mmol；在實(shí)施例52的步驟2中制備)和三苯基膦(969mg，3.69mmol)起始制備標(biāo)題化合物，獲得了279mg(45％)的固體mp101-102℃。C16H18FN4O2(M)+的HRMS m/z計(jì)算值336.1398，實(shí)測(cè)值336.1403。
實(shí)施例845-硝基-8-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)喹啉，鹽酸鹽。
將DEAD(0.485mL，3.08mmol)加入到2-[3-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基氧基]乙醇(1.00g，3.08mmol；在實(shí)施例52的步驟2中制備)，8-羥基-5-硝基喹啉(0.589g，3.08mmol)和PPh3(0.85g，3.24mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液中。混合物在室溫下攪拌2h，再濃縮。殘余物通入硅石柱，使用甲苯/EtOAc(1∶1)作為洗脫劑。所獲N-Boc保護(hù)的中間體用CH2Cl2/TFA/H2O(50∶45∶5；15mL)在室溫下處理30min，再濃縮。殘余物溶解于0.1M HCl水溶液中，再用甲苯洗滌。濃縮水相，獲得0.206g(15％)的標(biāo)題產(chǎn)物。Pos-EI-MS顯示，M+和7個(gè)離子支持所述結(jié)構(gòu)；C19H20N6O4(M)+的HRMS m/z計(jì)算值396.1546，實(shí)測(cè)值396.1557。
實(shí)施例85
6-甲氧基-7-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮，二鹽酸鹽。
在室溫下，將DEAD(0.50mL，3.2mmol)滴加到2-[3-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基氧基]乙醇(1.00g，3.08mmol；在實(shí)施例52的步驟2中制備)，莨菪亭(0.60g，3.1mmol)和三苯基膦(0.87g，3.3mmol)在THF(10mL)中的攪拌混合物中。在1h之后，反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，再用水洗滌。干燥和濃縮有機(jī)相(MgSO4)，以及通過(guò)硅石柱色譜法，使用甲苯/EtOAc(7∶3)作為洗脫劑來(lái)純化殘余物。合并純級(jí)分，再在室溫下用CH2Cl2/TFA/H2O(50∶45∶5；5mL)處理30min。該混合物用0.2M HCl水溶液稀釋，再用EtOAc(×3)洗滌。濃縮含水層，獲得了0.075g(5％)的標(biāo)題產(chǎn)物。Pos-EI-MS顯示，M+和15離子支持所述結(jié)構(gòu)。Anal(C20H22N4O5·1.3HCl·1.4H2O)C，H，N。
實(shí)施例864-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-2，1，3-苯并噻二唑，二鹽酸鹽。
步驟14-{3-[2-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基氧基)乙氧基]-2-吡嗪基}-1-哌嗪羧酸叔丁酯。
將DEAD(0.52mL，3.3mmol)加入到2-[3-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基氧基]乙醇(1.00g，3.08mmol；在實(shí)施例52的步驟2中制備)，4-羥基-2，1，3-苯并噻二唑*(0.46g，3.0mmol)和樹脂結(jié)合PPh3(1.1g，3.3mmol)的淤漿中，再搖動(dòng)，直到HPLC顯示沒(méi)有起始原料。過(guò)濾該混合物以除去樹脂，濃縮，以及通過(guò)硅石柱色譜法純化，獲得了0.163g(12％)的標(biāo)題化合物。Pos-EI-MS顯示，M+和11離子支持所述結(jié)構(gòu)。C21H26N6O4S(M)+的HRMS m/z計(jì)算值458.1736，實(shí)測(cè)值458.1716。*起始原料4-羥基-2，1，3-苯并噻二唑如在Khim.Geterotsikl.Soedin 1973，7，926-9中所述那樣獲得。
步驟24-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-2，1，3-苯并噻二唑，二鹽酸鹽。
上述步驟1的產(chǎn)物(0.163g，0.356mmol)在室溫下用CH2Cl2/TFA/H2O(50∶45∶5；5mL)處理30min。濃縮反應(yīng)混合物，再用0.1MHCl水溶液稀釋和用甲苯洗滌。濃縮水相，殘余物從MeOH/二乙醚中結(jié)晶出來(lái)，獲得了0.088g(57％)的標(biāo)題產(chǎn)物。Pos-EI-MS顯示，M+和7個(gè)離子支持所述結(jié)構(gòu)；C16H18N6O2S(M)+的HRMS m/z計(jì)算值358.1212，實(shí)測(cè)值358.1207。Anal(C16H18N6O2S·2HCl·H2O)C，H，N。
實(shí)施例878-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)喹唑啉，馬來(lái)酸鹽。
將DEAD(0.657ml，4.00mmol)加入到8-喹唑啉醇*(0.55g，3.76mmol)，2-[3-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基氧基]乙醇(1.216g，3.75mmol；在實(shí)施例52的步驟2中制備)，和PPh3(1.048g，4.00mmol)在THF(12mL)中的攪拌溶液中。反應(yīng)在室溫下攪拌2h，然后倒入5％的NaOH水溶液中和用EtOAc萃取。干燥有機(jī)相(MgSO4)，再濃縮。通過(guò)硅石柱色譜法使用甲苯/EtOAc/MeOH(49∶50∶1)來(lái)純化殘余物。合并純級(jí)分，和在室溫下用CH2Cl2/TFA/H2O(50∶45∶5；5mL)處理30min，倒入0.5M HCl水溶液中，再用EtOAc洗滌。將水相堿化至pH12，再用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)，以及濃縮，獲得了0.499g(1.40mmol)的標(biāo)題化合物的游離堿。將游離堿溶解于二噁烷(10mL)中，加入馬來(lái)酸(0.162g，1.40mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液，再濃縮溶液，獲得0.65g(37％)的標(biāo)題產(chǎn)物。Pos-EI-MS顯示，M+和9個(gè)離子支持所述結(jié)構(gòu)。Anal(C18H20N6O2·1.3C4H4O4)C，H，N。*起始原料8-喹唑啉醇如在J.Chem.Soc.1952，4985-4993中所述那樣獲得。
實(shí)施例885-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)喹喔啉，鹽酸鹽。
將TMAD(0.55g，3.20mmol)加入到2-[3-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基氧基]乙醇(1.00g，3.08mmol；在實(shí)施例52的步驟2中制備)，5-羥基喹喔啉*(0.45g，3.08mmol)和PPh3(0.85g，3.24mmol)在THF(20mL)中的攪拌溶液中。反應(yīng)在室溫下攪拌1.5h，和在65℃下攪拌2h。濃縮反應(yīng)混合物，再通過(guò)硅石柱色譜法使用甲苯/EtOAc(1∶1)作為洗脫劑來(lái)純化殘余物。所得固體從二乙醚/石油醚中結(jié)晶2次，以除去PPh3O。將再結(jié)晶物料(0.50g)溶解于MeOH(15mL)中，再加入1MHCl(3.5mL)。所得混合物在室溫下攪拌4h(根據(jù)HPLC/MS的分析，僅已經(jīng)發(fā)生了10％N-Boc去保護(hù))。濃縮混合物，殘余物用CH2Cl2/TFA/H2O(50∶45∶5；20mL)處理1h。在真空中濃縮之后，殘余物溶解于0.1M HCl水溶液中，再用甲苯洗滌。冷凍干燥水相，獲得了黃色油，將它溶解于1M HCl中，濃縮該溶液，再加入MeOH和二乙醚。收集所形成的沉淀物，在真空中干燥，獲得了0.32g(76％)的標(biāo)題產(chǎn)物。Pos-EI-MS顯示，M+和8個(gè)離子支持所述結(jié)構(gòu)。C18H20N6O2(M)+的HRMS m/z計(jì)算值352.1648，實(shí)測(cè)值352.1662。*起始原料5-羥基喹喔啉如在J.Org.Chem.1951，16，438-442。
實(shí)施例891-[7-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-1-苯并呋喃-2-基]-1-乙酮(ethanone)，鹽酸鹽。
在輕度攪拌下，將DEAD(0.787mL，5.00mmol)加入到2-[3-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基氧基]乙醇(1.50g，4.63mmol；在實(shí)施例52的步驟2中制備)，2-乙酰基-7-羥基苯并呋喃(0.88g，5.0mmol)和PPh3(1.31g，5.0mmol)在THF(3mL)中的攪拌溶液中。在室溫下攪拌30min之后，將反應(yīng)混合物倒入水中，用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)和濃縮。通過(guò)硅石柱色譜法使用甲苯/EtOAc(7∶3)作為洗脫劑來(lái)純化殘余物。合并純級(jí)分，再在室溫下用CH2Cl2/TFA/H2O(50∶45∶5；5mL)處理30min。將該混合物倒入0.5M HCl水溶液中，再用EtOAc洗滌。通過(guò)添加NaOH堿化含水層至pH12，再用EtOAc萃取。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過(guò)濾，再濃縮。將殘余物(0.250g，0.65mmol)和吡啶鎓鹽酸鹽(0.075g，0.65mmol)溶解于MeOH中。濃縮該混合物，殘余物再溶解于EtOH中，再濃縮三次，獲得0.27g(14％)的標(biāo)題產(chǎn)物。Pos-EI-MS顯示，M+和19個(gè)離子支持所述結(jié)構(gòu)。C20H22N4O4(M)+的HRMS m/z計(jì)算值382.1641，實(shí)測(cè)值382.1631。
實(shí)施例90
3-(苯氧基)丙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，二鹽酸鹽。
步驟12-氯-3-(1-哌嗪基)吡嗪*2，3-二氯吡嗪(1.35g，15.32mmol)，哌嗪(2.34g，27.2mmol)和K2CO3(1.25g，9.04mmol)在乙腈(5.5mL)中的混合物在密封管中在110℃下攪拌1.25h。反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋，過(guò)濾，再濃縮，獲得淡黃色半固體殘余物，再通過(guò)硅膠色譜法使用CHCl3/MeOH(9∶1)作為洗脫劑來(lái)純化。所獲固體再溶解于CHCl3中，和應(yīng)用于短(3cm)礬土栓塞。用醚/CHCl3(9∶1)稀釋，獲得了1.24g(69％)的白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物mp 47-53℃。C8H11ClN4(M)+的HRMS m/z計(jì)算值198.0673，實(shí)測(cè)值198.0673。
*以前報(bào)道在J.Med.Chem.1978，21，536-542。
步驟23-(苯氧基)丙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，二鹽酸鹽。
把2-氯-3-(1-哌嗪基)吡嗪(608mg，3.1mmol；取自以上步驟1)和3-苯氧基丙醇(570mg，3.7mmol)溶解于二噁烷(10mL)中。加入KO-t-Bu(870mg，7.7mmol)，和混合物在95℃下攪拌6h。蒸發(fā)溶劑，再通過(guò)硅膠色譜法使用CH2Cl2/MeOH(9∶1)作為洗脫劑來(lái)純化殘余物，獲得了呈黃色油形式的標(biāo)題化合物的游離堿。將游離堿轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽收率0.380g(32％)；mp146-146.5℃。Anal.(C17H22N4O2·2HCl)C，H，N。
根據(jù)實(shí)施例90中步驟2的操作程序，從2-氯-3-(1-哌嗪基)吡嗪和適宜的醇制備實(shí)施例91-161。通過(guò)硅膠柱色譜法適宜CHC3/MeOH(9∶1)或CHCl3/MeOH/NH4OH(95∶5∶0.5)或其它適合的溶劑體系制備實(shí)施例91-161。
實(shí)施例912-(2-三氟甲基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
步驟12-(2-三氟甲基苯氧基)乙醇。
2-三氟甲基苯酚(2.00g，12.3mmol)，KCO(1.71g，12.3mmol)和碳酸乙二醇酯(1.20g，13.6mmol)在干燥DMF(30mL)中的混合物在150℃下加熱1h。在冷卻后，反應(yīng)通過(guò)加入水(10mL)驟冷?；旌衔镌谡婵罩袧饪s，以及殘余物在水(30mL)和EtOAc(30mL)之間被分開(kāi)。水相用另外部分的EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有機(jī)層用木炭進(jìn)行處理，用MgSO4干燥，再經(jīng)Celite過(guò)濾。濾液在真空中濃縮，和通過(guò)硅膠色譜法使用正己烷/EtOAc(80∶20)作為洗脫劑純化剩余的油，獲得了0.50g(20％)的呈白色晶體的標(biāo)題產(chǎn)物mp 74-77℃。Anal.(C9H8F3O2)C，H。
步驟22-(2-三氟甲基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
收率48％；mp 79-80℃。Anal.(C17H19F3N4O2)C，H，N。
實(shí)施例922-(2-甲基硫代苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，馬來(lái)酸鹽。
步驟12-(2-甲基硫代苯氧基)乙醇*根據(jù)在實(shí)施例91的步驟1中描述的操作程序，從2-(甲基硫基)苯酚起始制備標(biāo)題化合物。收率63％；mp47-49℃。Anal.(C9H12O2S)C，H。*以前描述在US專利No.3,932,498中。
步驟22-(2-甲基硫代苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，馬來(lái)酸鹽。
收率68％；mp160-162℃。Anal.(C17H22N4O2S·C4H4O4·0.1THF)C，H，N。
實(shí)施例932-(2-甲基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，馬來(lái)酸鹽。
步驟12-(2-甲基苯氧基)乙醇。*根據(jù)在實(shí)施例91的步驟1中描述的操作程序，從鄰甲酚起始制備標(biāo)題化合物。油；收率59％。C9H12O2(M)+的HRMS m/z計(jì)算值152.0837，實(shí)測(cè)值152.0840。*以前描述在Tetrahedron 1996，52，177-184中。
步驟22-(2-甲基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，馬來(lái)酸鹽。
收率33％；mp151-152℃。Anal.(C17H22N4O2·C4H4O4·0.5H2O)C，H，N。
實(shí)施例942-(2，5-二甲基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
步驟12-(2，5-二甲基苯氧基)乙醇。*根據(jù)在實(shí)施例91的步驟1中所述的操作程序，從2，5-二甲基苯酚起始制備標(biāo)題化合物。收率60％；mp45-48℃。Anal.(C10H14O2)C，H。*以前描述在J.Chem.Soc.1914，2117-2139中。
步驟22-(2，5-二甲基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
油；收率65％。Anal.(C18H24N4O2)C，H，N。
實(shí)施例952-(2-氟苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，馬來(lái)酸鹽。
步驟12-(2-氟苯氧基)乙醇。*根據(jù)在實(shí)施例91的步驟1中所述的操作程序，從2-氟苯酚起始制備標(biāo)題化合物。油；收率71％。MS m/z 156(M)+。
*以前描述在J.Indian Chem.Soc.1962，39，5-8中。
步驟22-(2-氟苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，馬來(lái)酸鹽。
收率46％；mp 171-173℃。Anal.(C16H19FN4O2·C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例962-(2-氰基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，馬來(lái)酸鹽。
步驟12-(2-氰基苯氧基)乙醇。*根據(jù)在實(shí)施例91的步驟1中所述的操作程序，從2-氰基苯酚起始制備標(biāo)題化合物。油；收率26％。MS m/z 163(M)+。
*以前描述在J.Chem.Soc.1914，2117-2139中。
步驟22-(2-氰基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，馬來(lái)酸鹽。
收率40％；mp 165-166℃。Anal.(C17H19N5O2.·C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例972-[(1，1’-聯(lián)苯)-2-基氧基]乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
步驟12-[(1，1’-聯(lián)苯)-2-基氧基]乙醇。*
根據(jù)在實(shí)施例91的步驟1中所述的操作程序，從2-苯基苯酚起始制備標(biāo)題化合物。收率52％；mp 71-75℃。Anal.(C14H14O2)C，H。
*以前描述在J.Med.Chem.1987，30，939-943中。
步驟22-[(1，1’-聯(lián)苯)-2-基氧基]乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
收率53％；mp101-103℃。Anal.(C22H24N4O2)C，H，N。
實(shí)施例984-(苯氧基)丁基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，二鹽酸鹽*收率49％；mp 129-131℃。Anal.(C18H24N4O2·2HCl)C，H，N。
*起始原料4-苯氧基丁醇如在J.Org.Chem.1965，30，2441-2447中所述那樣獲得。
實(shí)施例992-[2-(2-氟-5-甲基苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪，富馬酸鹽。
步驟12-(2-氟-5-甲基苯氧基)乙醇。
根據(jù)在實(shí)施例91的步驟1中所述的操作程序，從2-氟-5-甲基苯酚起始制備標(biāo)題化合物。油；收率94％。MS m/z 170(M)+。
步驟22-[2-(2-氟-5-甲基苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪，富馬酸鹽。
收率71％；mp145-146℃。Anal.(C21H25FN4O6·0.3H2O)C，H，N。
實(shí)施例1002-[2-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪，富馬酸鹽。
步驟12-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)乙醇*。
根據(jù)在實(shí)施例91的步驟1中所述的操作程序，從5-氟-2-甲氧基苯酚**起始制備標(biāo)題化合物。收率89％。MS m/z 186(M)+。Anal.(C9H11FO3)C，H。*先前描述在EP331943中。**如在Bull.Soc.Chim.Belg.1993，102，217-226中所述那樣制備。
步驟22-[2-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪，富馬酸鹽。
收率76％；mp172-176℃。Anal.(C17H21FN4O3·C4H4O4·0.3H2O)C，H，N。
實(shí)施例1012-[2-(3-氟苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪，馬來(lái)酸鹽。
步驟12-(3-氟苯氧基)乙醇*。
根據(jù)在實(shí)施例91的步驟1中所述的操作程序，從3-氟苯酚起始制備標(biāo)題化合物。油；收率83％。MS m/z 156(M)+。
*以前描述在Magn.Reson.Cgem.1992，30，723-732中。
步驟22-[2-(3-氟苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪，馬來(lái)酸鹽。
固體，收率51％；mp141-143℃。Anal.(C16H19FN4O2·C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例1022-[2-(3-甲氧基苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪，對(duì)甲苯磺酸鹽。
步驟12-(3-甲氧基苯氧基)乙醇*。
根據(jù)在實(shí)施例91的步驟1中所述的操作程序，從3-甲氧基苯酚起始制備標(biāo)題化合物。油；收率64％。MS m/z 168(M)+。Anal.(C9H12O3)C，H。*在先描述在J.Chem.Soc.1935，1098-1101和US 5025031中。
步驟22-[2-(3-甲氧基苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪，對(duì)甲苯磺酸鹽。
固體；收率20％；mp131-133℃。Anal.(C17H22N4O3·C7H8O3S)C，H，N。
實(shí)施例1032-[2-(3-乙酰基苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪。
步驟12-(3-乙?；窖趸?-1-乙醇*。
根據(jù)在實(shí)施例91的步驟1中所述操作程序，從3-羥基苯乙酮起始制備標(biāo)題化合物。油；收率82％。MS m/z 180(M)+。C10H12O3(M)+的HRMS m/z計(jì)算值180.0786，實(shí)測(cè)值180.0787。*以前描述在Helv.Chem.Acta 1989，72，1216-1224中。
步驟22-[2-(3-乙?；窖趸?乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪，馬來(lái)酸鹽。
游離堿的收率68％。將游離堿的一部分轉(zhuǎn)化成馬來(lái)酸鹽。MS m/z343(M+H)+。Anal.(C18H22N4O3·C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例1042-[2-(3-氰基苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪。
步驟12-(3-氰基苯氧基)-1-乙醇。*根據(jù)在實(shí)施例91的步驟1中所述操作程序，從3-氰基苯酚起始制備標(biāo)題化合物。油；收率63％。MS m/z 163(M)+。Anal.(C9H9NO2)C，H，N。*以前描述在J.Chem.Soc.1914，2117-2139和Pharmazie 1975，30，353-357。
步驟22-[2-(3-氰基苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪。
固體；收率74％。MS m/z 326(M+H)+。Anal.(C17H19N5O2)C，H，N。
實(shí)施例1052-[2-(2，3-二氟苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪，富馬酸鹽。
步驟12-(2，3-二氟苯氧基)-1-乙醇。
根據(jù)在實(shí)施例91的步驟1中所述操作程序，從2，3-二氟苯酚起始制備標(biāo)題化合物。油；收率92％。MS m/z 174(M)+。Anal.(C8H8F2O2)C，H。
步驟22-[2-(2，3-二氟苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪，富馬酸鹽。
收率35％；mp125-130℃。Anal.(C16H18F2N4O2·C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例1062-[2-(2，3，5-三氟苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪，富馬酸鹽。
步驟12-(2，3，5-三氟苯氧基)-1-乙醇。
根據(jù)在實(shí)施例91的步驟1中所述操作程序，從2，3，5-三氟苯酚起始制備標(biāo)題化合物。油；收率83％。MS m/z 192(M)+。Anal.(C8H7F3O2)C，H。
步驟22-[2-(2，3，5-三氟苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪，富馬酸鹽。
收率35％；mp158-159℃。C16H17F3N4O2(M)+的HRMS m/z計(jì)算值354.1304，實(shí)測(cè)值354.1303。Anal.(C16H17F3N4O2·C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例107N-苯基-3-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)苯胺，富馬酸鹽。
步驟12-(3-苯氨基苯氧基)-1-乙醇。*根據(jù)在實(shí)施例91的步驟1中所述操作程序，從3-苯氨基苯酚起始制備標(biāo)題化合物。油；收率75％。C14H15NO2(M)+的HRMS m/z計(jì)算值229.1103，實(shí)測(cè)值229.1111。*以前描述在US2077322和EP585500中步驟2N-苯基-3-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)苯胺，富馬酸鹽。
游離堿的收率24％。將該堿的一部分轉(zhuǎn)變成它的富馬酸鹽mp78-81℃；C22H25N5O2(M)+的HRMS m/z計(jì)算值391.2008，實(shí)測(cè)值391.2001。Anal.(C22H25N5O2·C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例108[3-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)苯基]甲醇，馬來(lái)酸鹽。
步驟13-(2-羥基乙氧基)苯甲醛*根據(jù)在實(shí)施例91的步驟1中所述操作程序，從3-羥基苯甲醛起始制備標(biāo)題化合物。油；收率88％；MS m/z 166(M)+。Anal.(C9H10O3·0.2H2O)C，H，N。*以前描述在WO 9733202。
步驟22-[3-(二甲氧基甲基)苯氧基]-1-乙醇。
把p-TsOH(165mg，0.87mmol)加入到步驟1獲得的產(chǎn)物(1.45g，8.73mmol)在干燥MeOH(60mL)中的溶液中。在室溫下攪拌23h之后，加入更多的p-TsOH(170mg，0.89mmol)。在攪拌另外4h之后，通過(guò)加入NaHCO3(飽和水溶液，70mL)和H2O(50mL)來(lái)驟冷反應(yīng)。用EtOAc(3×100mL)萃取水相。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，再干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑，獲得了黃色油，不用純化直接用于下一步。收率1.59g(86％)。產(chǎn)物含有大約5％的起始原料(1H NMR)。
步驟32-{2-[3-(二甲氧基甲基)苯氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪。
油；收率63％；MS m/z 344(M-CH2O)+。C18H24N4O3(M-CH2O)+的HRMSm/z計(jì)算值344.1848，實(shí)測(cè)值344.1847。
步驟43-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)苯甲醛。
把HOAc(12mL)和H2O(4mL)加入到步驟3獲得的產(chǎn)物(858mg，2.29mmol)在THF(4mL)中的溶液中。反應(yīng)混合物在45℃攪拌1.5h，然后用EtOAc(150mL)稀釋。有機(jī)相用鹽水(×2)，飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)，隨后蒸發(fā)溶劑，獲得了作為乙酸鹽的標(biāo)題產(chǎn)物(0.41g)(1.7·HOAc，根據(jù)1H NMR測(cè)定)。該產(chǎn)物不用純化用于下一步。
步驟5[3-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)苯基]甲醇，馬來(lái)酸鹽。
將在步驟4(408mg，1.24mmol)獲得的產(chǎn)物溶解于EtOH(99％，35mL)中。在添加NaBH4(293mg，7.75mmol)時(shí)溶液立即變白。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5h，然后通過(guò)添加H2O(7mL)驟冷。過(guò)濾混合物，和濾液用飽和NaCl水溶液(30mL)和H2O(20mL)稀釋。水溶液用EtOAc(×4)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，再干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑，獲得了半固體殘余物(330mg)，再通過(guò)硅石柱色譜法，使用EtOAc/MeOH(9∶1)+1％NH3到EtOAc/MeOH(8∶2)+1％NH3進(jìn)行梯度洗脫來(lái)純化。如此獲得了76mg(16％)的呈半固體的標(biāo)題產(chǎn)物的游離堿，將它轉(zhuǎn)化為它的馬來(lái)酸鹽mp 123.2-123.5℃；MS m/z331(M+H)+。C17H22N4O3(M)+的HRMS m/z計(jì)算值330.1692，實(shí)測(cè)值330.1692。
實(shí)施例109
2-{2-[3-(甲氧基甲基)苯氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪，馬來(lái)酸鹽。
步驟12-[3-(甲氧基甲基)苯氧基]-1-乙醇。
將Et3SiH(4.0mL，25.0mmol)加入到實(shí)施例108中步驟1的產(chǎn)物(1.33g，8.00mmol)在MeOH(14mL)中的溶液中。使混合物冷卻到0℃，和經(jīng)1.5min的過(guò)程滴加濃H2SO4(1.5mL)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4.5h。加入另外的Et3SiH(1.5mL，9.4mmol)，和繼續(xù)攪拌1h。在真空中去除溶劑之后，將H2O加入到殘余物中，再通過(guò)添加2M NaOH水溶液將pH調(diào)節(jié)到pH4。水溶液用CH2Cl2(×3)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，以及濃縮，獲得了油(1.8g)。粗產(chǎn)物的NMR分析顯示僅有40％的轉(zhuǎn)化。因此，通過(guò)用Et3SiH(3mL)，MeOH(8mL)和濃H2SO4(1.2mL)處理殘余物來(lái)重復(fù)操作程序。在室溫下攪拌4h之后，加入另外的H2SO4(1.2mL)。繼續(xù)攪拌另外1小時(shí)，和如以上那樣進(jìn)行后處理。粗產(chǎn)物通過(guò)硅石柱色譜法純化(梯度100％異己烷到異己烷/EtOAc(1∶1))，獲得了呈無(wú)色油形式物的標(biāo)題化合物。收率0.98g(67％)；MS m/z 182(M)+。Anal.(C10H14O3·0.1H2O)C，H。
步驟22-{2-[3-(甲氧基甲基)苯氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪，馬來(lái)酸鹽。
標(biāo)題化合物的游離堿的收率0.61g(80％)。將該物料的一部分轉(zhuǎn)化成馬來(lái)酸鹽mp 114-115℃；MS m/z 345(M+H)+。Anal.(C18H24N4O3·C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例1103-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)苯甲酰胺，馬來(lái)酸鹽。
步驟13-(2-羥基乙氧基)苯甲酰胺。*根據(jù)在實(shí)施例91的步驟1中描述的操作程序，從3-羥基苯甲酰胺起始制備標(biāo)題化合物。收率62％；MS m/z 181(M)+。C9H11NO3(M)+的HRMS m/z計(jì)算值181.0739，實(shí)測(cè)值181.0739。*以前報(bào)道在WO8606628中。
步驟23-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)苯甲酰胺，馬來(lái)酸鹽。
標(biāo)題化合物的游離堿的收率43％。制備馬來(lái)酸鹽mp 134-137℃；MS m/z 344(M+H)+。Anal.(C17H21N5O3·C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例111N-苯基-4-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)苯胺，馬來(lái)酸鹽。
步驟12-(4-苯氨基苯氧基)乙醇。*根據(jù)在實(shí)施例91的步驟1中描述的操作程序，從4-苯氨基苯酚起始制備標(biāo)題化合物。固體；收率0.85g(75％)；MS m/z 229(M)+。Anal.(C14H15NO2)C，H，N。*以前描述在EP420790中。
步驟2N-苯基-4-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)苯胺，馬來(lái)酸鹽。
標(biāo)題化合物的游離堿的收率44％。制備馬來(lái)酸鹽mp132-133℃；MSm/z 392(M+H)+。Anal.(C22H25N5O2·C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例112步驟1N-[4-(2-羥基乙氧基)苯基]乙酰胺。*根據(jù)在實(shí)施例91的步驟1中所述的操作程序，從4-乙酰胺基苯酚起始制備標(biāo)題化合物。固體；收率1.38g(52％)；MS m/z 195(M)+。Anal.(C10H13NO3·0.1H2O)C，H，N。*以前描述在J.Heterocycl.Chem.1994，31，457-480中。
步驟2N-[4-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)苯基]乙酰胺。*固體；收率0.47g(53％)；MS m/z 357(M)+。C18H23N5O3(M)+的HRMSm/z計(jì)算值357.1801，實(shí)測(cè)值357.1810。
實(shí)施例1132-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]乙氧基}吡嗪，馬來(lái)酸鹽。
步驟12-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]乙醇。
根據(jù)在實(shí)施例91的步驟1中描述的操作程序，從3-三氟甲氧基苯酚起始制備標(biāo)題化合物。油；收率0.75g(60％)；MS m/z 222(M)+。Anal.(C9H9F3O3)C，H。
步驟22-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]乙氧基}哌嗪，馬來(lái)酸鹽。
標(biāo)題化合物的游離堿的收率61％。制備馬來(lái)酸鹽mp 150-152℃；MS m/z 326(M+H)+。Anal.(C17H19N5O2·C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例1142-[2-(3，5-二氟苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪，對(duì)甲苯磺酸鹽。
步驟12-(3，5-二氟苯氧基)-1-乙醇。
在密封的Pyrex管中，3，5-二氟苯酚(2.19g，16.8mmol)，碳酸乙二醇酯(1.0g，11.4mmol)，催化量的NaH(60％，在礦物油中)在DMF(1mL)中的混合物在Labwell MW-10微波反應(yīng)器中在50W下反應(yīng)3min。反應(yīng)混合物用甲苯稀釋，再用5％的NaOH水溶液洗滌。干燥(MgSO4)和濃縮有機(jī)相。如此獲得1.59g(80％)的呈淡紅色油的標(biāo)題化合物。MS m/z 174(M)+。
步驟22-[2-(3，5-二氟苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪，對(duì)甲苯磺酸鹽。
收率14％；mp118-119℃。Anal.(C16H18F2N4O2·C7H8O3S)C，H，N。
實(shí)施例1152-[2-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪。
步驟12-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基)乙醇。*根據(jù)實(shí)施例114的步驟1中所述的操作程序，從芝麻酚(2.0g，14.5mmol)和碳酸乙二醇酯(1.0g，11.4mmol)起始制備標(biāo)題化合物固體；收率99％。MS m/z 182(M)+。*以前描述在J.Org.Chem.1960，25，626-632中。
步驟22-[2-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪。
固體；收率71％。MS m/z 345(M+H)+。Anal.(C17H20N4O4)C，H，N。
實(shí)施例1162-[2-(3-丁氧基苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪，馬來(lái)酸鹽。
步驟12-(3-丁氧基苯氧基)乙醇。
根據(jù)實(shí)施例114的步驟1中所述的操作程序，從3-正丁氧基苯酚(2.0g，12mmol)和碳酸乙二醇酯(0.88g，10mmol)起始制備標(biāo)題化合物。油；收率85％。MS m/z 210(M)+。
步驟22-[2-(3-丁氧基苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪，馬來(lái)酸鹽。
標(biāo)題化合物的游離堿的收率77％。將游離堿的一部分轉(zhuǎn)化成馬來(lái)酸鹽。MS m/z 373(M+H)+。Anal.(C20H28N4O3·C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例1172-[2-(3-三氟甲基苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪。
步驟12-(3-三氟甲基苯氧基)乙醇。
根據(jù)實(shí)施例114中步驟1的操作程序，從3-三氟甲基苯酚(3.89g，24mmol)和碳酸乙二醇酯(1.76g，20mmol)起始制備標(biāo)題化合物，只是不使用DMF。油；收率64％。MS m/z 206(M)+。
步驟22-[2-(3-三氟甲基苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪，馬來(lái)酸鹽。
標(biāo)題化合物的游離堿的收率65％。將游離堿的一部分轉(zhuǎn)變成馬來(lái)酸鹽。MS m/z 369(M+H)+。C17H19F3N4O2(M)+的HRMS m/z計(jì)算值368.1460，實(shí)測(cè)值368.1460。
實(shí)施例1182-[2-([1，1’-聯(lián)苯]-3-基氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪，馬來(lái)酸鹽。
步驟12-(3-苯基苯氧基)乙醇。*根據(jù)實(shí)施例114中步驟1的操作程序，從3-苯基苯酚(1.72g，10.1mmol)，碳酸乙二醇酯(0.80g，9.1mmol)和DMF(3mL)起始制備標(biāo)題化合物。半固體；收率86％。MS m/z 214(M)+。*以前描述在US2140824中。
步驟22-[2-([1，1’-聯(lián)苯]-3-基氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪，馬來(lái)酸鹽。
游離堿的收率70％。將游離堿的一部分轉(zhuǎn)變成馬來(lái)酸鹽。MS m/z377(M+H)+。Anal.(C22H24N4O2·C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例1192-[2-(3-乙酰氨基苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪，馬來(lái)酸鹽。
步驟12-(3-乙酰氨基苯氧基)-1-乙醇*。
根據(jù)實(shí)施例114中步驟1的操作程序，從3-乙酰胺基苯酚(2.10g，13.9mmol)和碳酸乙二醇酯(0.88g，10mmol)起始制備標(biāo)題產(chǎn)物。通過(guò)硅石柱色譜法使用甲苯/EtOAc/MeOH(49∶49∶2)來(lái)純化粗產(chǎn)物。油；收率99％。MS m/z 195(M)+。
*以前描述在J.Am.Chem.Soc.1939，61，355-357中。
步驟22-[2-(3-乙酰氨基苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪，馬來(lái)酸鹽。
收率38％；mp 154-155℃。Anal.(C18H23N5O3·C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例1202-[4-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)苯氧基]乙醇，馬來(lái)酸鹽。
從1，4-雙(2-羥基乙氧基)苯制備標(biāo)題產(chǎn)物。標(biāo)題化合物的游離堿的收率51％。制備馬來(lái)酸鹽mp 127-129℃。MS m/z 361(M+H)。Anal.(C18H24N4O4·C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例1212-[3-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)苯氧基]乙醇，馬來(lái)酸鹽。
從1，3-雙(2-羥基乙氧基)苯制備標(biāo)題產(chǎn)物。標(biāo)題化合物的游離堿的收率45％。制備馬來(lái)酸鹽mp 111-114℃。MS m/z 361(M+H)+。Anal.(C18H24N4O4·C4H4O4·0.1H2O)C，H，N。
實(shí)施例1222-(苯并呋喃-2-基甲氧基)-3-(1-哌嗪基)吡嗪，鹽酸鹽。*收率44％；mp 160-161℃。Anal.(C17H18N4O2·HCl)C，H，N。
*通過(guò)用氫硼化鈉還原由苯并呋喃-2-羧醛制備起始原料苯并呋喃-2-基甲醇。
實(shí)施例1232-(2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲氧基)-3-(1-哌嗪基)吡嗪，二鹽酸鹽。
收率33％；mp172-174℃。Anal.(C17H20N4O2·2HCl)C，H，N。
起始原料2，3-二氫苯并呋喃-2-基甲醇*通過(guò)用氫硼化鈉還原和隨后進(jìn)行催化氫化從苯并呋喃-2-羧醛獲得。*以前描述在Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9，410-406中。
實(shí)施例1242-(1-哌嗪基)-3-(四氫-2-呋喃基甲氧基)吡嗪，鹽酸鹽。
從四氫糠基醇起始制備標(biāo)題化合物。收率65％；mp130-136℃。Anal.(C13H20N4O2·HCl·H2O)C，H，N。
實(shí)施例1252-(1-哌嗪基)-3-[3-(2-吡啶基)丙氧基]吡嗪，馬來(lái)酸鹽。
從2-吡啶丙醇起始制備標(biāo)題化合物。收率51％；mp147-148℃。Anal.(C16H21N5O·1.05C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例1262-(1-哌嗪基)-3-[3-(3-吡啶基)丙氧基]吡嗪，馬來(lái)酸鹽。
從3-吡啶丙醇起始制備標(biāo)題化合物。收率43％。Mp128-130℃。Anal.(C16H21N5O·C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例1272-(1-哌嗪基)-3-[3-(4-吡啶基)丙氧基]吡嗪，馬來(lái)酸鹽。
從4-吡啶丙醇起始制備標(biāo)題化合物。
收率41％；mp90-91℃。Anal.(C16H21N5O·C4H4O4·0.7H2O)C，H，N。
實(shí)施例1282-[3-(6-甲基-2-吡啶基)丙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪，馬來(lái)酸鹽。
從6-甲基-2-吡啶丙醇起始制備標(biāo)題化合物。
收率30％；mp134-136℃。Anal.(C17H23N5O·C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例1292-[(E)-3-苯基-2-丙烯基氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪。
從肉桂醇起始制備標(biāo)題化合物。
油；收率39％。Anal.(C17H20N4O·0.2H2O)C，H，N。
實(shí)施例1302-(3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)-3-(1-哌嗪基)吡啶，二鹽酸鹽。
收率22％；mp171-175℃。Anal.(C17H21N5O5·2HCl)C，H，N。*起始原料3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁烯-2-基甲醇如在J.Heterocycl.Chem.1996，33，191-196中所述那樣制備。
實(shí)施例1312-(4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)-3-(1-哌嗪基)-吡嗪，鹽酸鹽。*收率49％；mp119℃(dec)。Anal.(C18H23N5O2·1.33HCl)C，H，N。*起始原料3，4-二氫-4-甲基-2H-1，4-苯并噁烯-2-基甲醇先前已經(jīng)描述在J.Heterocycl.Chem.1996，33，191-196中。
實(shí)施例1322-(2，3-二氫-1，4-苯并氧硫雜環(huán)己二烯-2-基甲氧基)-3-(1-哌嗪基)吡嗪，富馬酸鹽*。
收率41％；mp178-179℃。Anal.(C17H20N4O2S·C4H4O4)C，H，N。
*起始原料2，3-二氫-1，4-苯并氧硫雜環(huán)己二烯-2-基)-甲醇如在J.Pharm.Sci.1972，61，228-231中那樣制備。
實(shí)施例1332-(3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基甲氧基)-3-(1-哌嗪基)吡嗪，鹽酸鹽*。
收率45％；mp 170-175℃。Anal.(C18H23N4O2·HCl)C，H，N。
起始原料3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基甲醇如在Eur.J.Med.Chem.1985，20，117-120中所述那樣制備。
實(shí)施例1342-(5-異喹啉基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，馬來(lái)酸鹽。
步驟12-(5-異喹啉基氧基)乙醇。
在密封管中，5-羥基異喹啉基(2.05g，14.1mmol)，碳酸乙二醇酯(1.43g，16.2mmol)，K2CO3(0.97g，7.1mmol)在DMF(6mL)中的混合物在攪拌下在155℃加熱1.5h。在冷卻后，混合物用CHCl3稀釋，再經(jīng)Celite填料過(guò)濾。在真空中濃縮褐色濾液，再通過(guò)硅膠色譜法使用EtOAc作為洗脫劑來(lái)純化殘余物，獲得了1.8g(67％)的呈米黃色油的標(biāo)題產(chǎn)物，它在放置時(shí)固化mp64-67℃；C11H11NO2(M)+的HRMS m/z計(jì)算值189.0790，實(shí)測(cè)值189.0789。Anal.(C11H11NO2)C，H，N。
步驟22-(5-異喹啉基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，馬來(lái)酸鹽。
收率55％(游離堿)。將游離堿轉(zhuǎn)化成馬來(lái)酸鹽mp178-180.5℃；C19H21N5O2(M)+的HRMS m/z計(jì)算值351.1695，實(shí)測(cè)值351.1694。Anal.(C19H21N5O2·C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例1352-(5-喹啉基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，馬來(lái)酸鹽。
步驟12-(5-喹啉基氧基)乙醇根據(jù)實(shí)施例134的步驟1中所述操作程序，從5-羥基喹啉(0.93g，6.40mmol)起始制備標(biāo)題化合物。收率1.19g(91％)；mp 109-111℃；C11H11NO2(M)+的HRMS m/z計(jì)算值189.0790，實(shí)測(cè)值189.0786。Anal.(C11H11NO2)C，H，N。
步驟22-(5-喹啉基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，馬來(lái)酸鹽。
游離堿的收率61％。將游離堿轉(zhuǎn)化成馬來(lái)酸鹽mp 132-135℃；C19H21N5O2(M)+的HRMS m/z計(jì)算值351.1695，實(shí)測(cè)值351.1681。Anal.(C19H21N5O2·1.8C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例1362-(6-喹啉基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，馬來(lái)酸鹽。
步驟12-(6-喹啉基氧基)乙醇。
根據(jù)實(shí)施例91的步驟1中所述操作程序，從6-羥基喹啉起始制備標(biāo)題化合物。收率78％；mp68-70℃。Anal.(C11H11NO2)C，H，N。
步驟22-(6-喹啉基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，馬來(lái)酸鹽。
收率33％；mp167-169℃。Anal.(C19H21N5O2·C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例1372-(7-喹啉基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，馬來(lái)酸鹽。
步驟12-(7-喹啉基氧基)乙醇。
根據(jù)在實(shí)施例91的步驟1中所述操作程序，從7-羥基喹啉起始制備標(biāo)題化合物。收率76％；mp 93-95℃。Anal(C11H11NO2)C，H，N。
步驟22-(7-喹啉基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，馬來(lái)酸鹽。
收率39％；mp156-158℃。Anal.(C19H21N5O2·C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例1382-(8-喹啉基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
步驟12-(8-喹啉基氧基)乙醇*。
根據(jù)在實(shí)施例91的步驟1中所述操作程序，從8-羥基喹啉起始制備標(biāo)題化合物。收率48％；mp 82-84℃。Anal.(C11H11NO2)C，H，N。*以前描述在Pharm.Chem.J.1994，28，934-936中。
步驟22-(8-喹啉基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
收率62％；mp98-100℃。Anal.(C19H21N5O2·0.05EtOAc)C，H，N。
實(shí)施例1395-氯-8-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-2-喹啉胺，富馬酸鹽。
步驟12-[(5-氯-8-喹啉基)氧基]-1-乙醇。
根據(jù)在實(shí)施例91的步驟1中所述操作程序，從5-氯-8-羥基喹啉(3.59g，20mmol)起始制備標(biāo)題化合物。收率48％。Pos-EI-MS顯示M+和5個(gè)離子支持所述結(jié)構(gòu)；C11H10ClNO2(M)+的HRMS m/z計(jì)算值223.0400，實(shí)測(cè)值223.0392。Anal.(C11H10ClNO2)C，H，N。
步驟25-氯-8-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-2-喹啉胺，富馬酸鹽。
通過(guò)硅石柱色譜法使用CHCl3/MeOH/NH4OH(90∶10∶0.3)作為洗脫劑來(lái)純化粗產(chǎn)物。在從合并的純級(jí)分中蒸發(fā)溶劑之后，將所得游離堿轉(zhuǎn)化成它的富馬酸鹽。從水中再結(jié)晶，獲得了1.22g(50％)的呈白色晶體的標(biāo)題產(chǎn)物mp178℃(dec)。Anal.(C19H20N5O2·C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例1402-(苯并呋喃-7-基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，馬來(lái)酸鹽。
步驟12-(苯并呋喃-7-基氧基)乙醇。
根據(jù)實(shí)施例91的步驟1中所述操作程序，從7-羥基苯并呋喃*起始制備標(biāo)題化合物，并作為半固體分離；收率79％。
*如在J.Med.Chem.1987，30，62-67中所述那樣制備。
步驟22-(苯并呋喃-7-基氧基)乙基3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，馬來(lái)酸鹽。
游離堿的收率42％。將一部分游離堿轉(zhuǎn)化為馬來(lái)酸鹽mp 177-179℃；MS m/z 341(M+H)+。Anal.(C18H20N4O3·C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例1417-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-1H-吲哚。
步驟12-(1H-吲哚-7-基氧基)-1-乙醇。
把7-羥基吲哚(1.00g，7.51mmol)和環(huán)氧乙烷(0.33g，7.50mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物投入到反應(yīng)管中。加入NaH(油中濃度60％；0.100g，2.45mmol)，和反應(yīng)混合物在100℃下攪拌5天。將反應(yīng)混合物倒入水中，用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)和濃縮。通過(guò)硅膠色譜法使用甲苯/EtOAc(1∶1)作為洗脫劑來(lái)純化殘余物，獲得了0.45g(34％)的標(biāo)題產(chǎn)物。Pos-EI-MS顯示M+和5個(gè)離子支持所述結(jié)構(gòu)。C10H11NO2(M)+的HRMS m/z計(jì)算值177.0790，實(shí)測(cè)值177.0799。
步驟27-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-1H-吲哚。
將以上步驟1中獲得的產(chǎn)物(0.200g，1.13mmol)和二噁烷(4mL)加入反應(yīng)管中，再加入NaH(60％，在油中；0.060g，1.50mmol)。當(dāng)氣體放出停止時(shí)，加入2-氯-3-(1-哌嗪基)吡嗪(0.228g，1.15mmol；取自實(shí)施例90的步驟1)，再密封管?；旌衔镌?00℃下攪拌3h。在冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入水中，再用EtOAc萃取。有機(jī)層用0.5M HCl水溶液萃取。用NaOH把水相的pH調(diào)節(jié)到pH11，再用EtOAc萃取。干燥(MgSO4)和濃縮有機(jī)層，獲得0.31g(81％)的標(biāo)題產(chǎn)物。Pos-EI-MS顯示M+和9個(gè)離子支持所述結(jié)構(gòu)。C18H21N5O2(M)+的HRMS m/z計(jì)算值339.1695，實(shí)測(cè)值339.1696。
實(shí)施例1426-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-1H-吲哚。
步驟12-(1H-吲哚-6-基氧基)-1-乙醇。
6-羥基吲哚(2.66g，20mmol)和K2CO3(3.04g，22mmol)在DMF(10mL)中的混合物在80℃下攪拌10min。加入碳酸乙二醇酯(1.94g，22mmol)在DMF(4mL)中的溶液，混合物再于125℃加熱3h。濃縮混合物，用水稀釋，和用甲苯萃取。有機(jī)相用1M Na2CO3水溶液和鹽水洗滌。干燥(Na2SO4)和濃縮有機(jī)層。通過(guò)硅石快速色譜法使用EtOAc/甲苯(1∶4→36∶65)作為洗脫劑來(lái)純化殘余物。收率1.02g(29％)；mp 74-77℃；C10H11NO2(M)+的HRMS m/z計(jì)算值177.0790，實(shí)測(cè)值177.0784。Anal.(C10H11NO2)C，H，N。
步驟26-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-1H-吲哚。
收率59％；mp 111-113℃；MS-EI m/z 339(M)+。Anal.(C18H21N5O2)C，H，M。
實(shí)施例1432-甲基-5-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-1，3-苯并噻唑，鹽酸鹽。
步驟12-[(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)氧基]乙醇。
根據(jù)在實(shí)施例91的步驟1中所述操作程序，從2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-醇起始制備標(biāo)題化合物。收率61％；mp 67-68℃。C10H11NO2S(M)+的HRMS m/z計(jì)算值209.0510，實(shí)測(cè)值209.0502。Anal.(C10H11NO2S)C，H，N。
步驟22-甲基-5-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-1，3-苯并噻唑，鹽酸鹽。
收率58％；mp 188-190℃。C18H21N5O2S(M)+的HRMS m/z計(jì)算值371.1416，實(shí)測(cè)值371.1421。Anal.(C18H21N5O2S·HCl·0.3H2O)C，H，N。
實(shí)施例1442-[2-(2-甲氧基-5-甲基苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪，馬來(lái)酸鹽。
步驟12-(2-甲氧基-5-甲基苯氧基)乙醇。
根據(jù)在實(shí)施例91的步驟1中所述操作程序，從2-甲氧基-5-甲基苯酚起始制備標(biāo)題化合物。收率56％；mp42-43℃。Anal.(C10H14O3)C，H。
步驟22-[2-(2-甲氧基-5-甲基苯氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪，馬來(lái)酸鹽。
收率56％；mp 148-149℃。Anal.(C18H24N4O3·C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例1457-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-1-萘基胺，馬來(lái)酸鹽。
步驟12-[(8-氨基-2-萘基)氧基]乙醇，鹽酸鹽。
根據(jù)在實(shí)施例91的步驟1中所述操作程序，從8-氨基-2-萘酚起始制備標(biāo)題化合物。收率40％；mp185℃(dec.)。Anal.(C12H13NO2·HCl)C，H，N。
步驟27-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-1-萘基胺，馬來(lái)酸鹽。
收率21％；mp 120℃(dec)。Anal.(C20H23N5O2·1.7C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例1462-(7-硝基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基甲氧基)-3-(1-哌嗪基)吡嗪。
步驟17-硝基-2-羥甲基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英。
把三氟乙酸酐(20mL，149mmol)滴加到2-羥甲基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英(6.64g，40mmol)和NH4NO3(84.8g，60mmol)在CH2Cl2(300mL)中的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4h，然后在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠色譜法使用EtOAc/異己烷(1∶3到2∶3)作為洗脫劑來(lái)純化殘余物，獲得了小部分的(0.3g，4％)的純標(biāo)題化合物和6.5g的C6和C7區(qū)域異構(gòu)硝基衍生物的混合物。在沒(méi)有分離的情況下，區(qū)域異構(gòu)混合物用于步驟22-(7-硝基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基甲氧基)-3-(1-哌嗪基)吡嗪。
從在以上步驟1中獲得的純產(chǎn)物起始制備標(biāo)題化合物。油；收率43％；mp 133-135℃。C17H19N5O5(M)+的HRMS m/z計(jì)算值373.1386，實(shí)測(cè)值373.1367。
實(shí)施例1472-(7-乙酰氨基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基甲氧基)-3-(1-哌嗪基)吡嗪。
步驟17-氨基-2-羥甲基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英。
6-和7-硝基-2-羥甲基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英(6.3g，30mmol；取自實(shí)施例146的步驟1)，甲酸銨(2.8g，45mmol)和10％Pd/C(0.4g)在MeOH(200mL)中的混合物在室溫下攪拌3h。反應(yīng)混合物經(jīng)Celite填料過(guò)濾。填料用幾份MeOH洗滌，和濾液在真空中濃縮。通過(guò)硅膠色譜法使用EtOAc/異己烷(1∶3-2∶3)作為洗脫劑來(lái)分離6-和7-氨基取代的-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英衍生物的混合物，獲得了2.8g(58％)的油狀標(biāo)題產(chǎn)物，它直接用于下一步。
步驟27-乙酰氨基-2-羥甲基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英。
將乙酸酐(0.24g，2.4mmol)加入到以上步驟1的標(biāo)題化合物(0.30g，1.66mmol)和Et3N(0.70g，6.9mmol)在CH2Cl2(30mL)中的攪拌混合物中。反應(yīng)在室溫下攪拌15h。加入另外的乙酸酐(0.10g，1.0mmol)，以及混合物在室溫下攪拌另外5h。濃縮反應(yīng)混合物，和使用EtOAc/異己烷(1∶3到2∶3)作為洗脫劑通過(guò)硅膠色譜法來(lái)純化殘余物，獲得了170mg(46％)的油狀標(biāo)題產(chǎn)物。
步驟32-(7-乙酰氨基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基甲氧基)-3-(1-哌嗪基)吡嗪。
油；收率45％。C19H23N5O4(M)+的HRMS m/z計(jì)算值385.1750，實(shí)測(cè)值385.1741。
實(shí)施例1482-[(2S)-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基甲氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪，鹽酸鹽。*Mp 160℃(dec)。Anal.(C17H20N4O3·HCl)C，H，N。
*起始原料(S)-2-羥甲基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英如在Tetrahedron Lett.1988，29，3671-3674中所述那樣制備。
實(shí)施例1492-[(2R)-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基甲氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪，鹽酸鹽。*Mp 165℃(dec)。Anal.(C17H20N4O3·HCl)C，H，N。
*起始原料(R)-2-羥甲基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英如在Tetrahedron Lett.1988，29，3671-3674中所述那樣制備。
實(shí)施例1502-(3-吡啶基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，鹽酸鹽。
步驟12-(3-吡啶基氧基)乙醇。*3-羥基吡啶(2.00g，21mmol)，2-氯乙醇(1.69g，21mmol)和K2CO3(8.7g，63mmol)在DMF(10mL)中的混合物在130℃下攪拌3h。在冷卻后，使用丙酮作為洗脫劑通過(guò)短礬土床來(lái)過(guò)濾黑色混合物，獲得了褐色油，再在水(30mL)和CH2Cl2(40mL)之間被分開(kāi)。水相用CH2Cl2(3×40mL)萃取，以及合并的有機(jī)萃取物用MgSO4干燥，再過(guò)濾。濃縮濾液，獲得了0.55g(19％)的呈淺褐色油形式的標(biāo)題化合物。Anal.(C7H9NO2·0.2H2O)C，H，N。*在先描述在EP 286242(A2)中。
步驟22-(3-吡啶基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，鹽酸鹽。
收率41％；mp170-175℃。Anal.(C15H19N5O2·2HCl·2H2O)C，H，N。
實(shí)施例1512-(4-吡啶基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，鹽酸鹽。
步驟12-(4-吡啶基氧基)乙醇。*根據(jù)在實(shí)施例150的步驟1中所述操作程序制備標(biāo)題化合物。收率19％；mp 119-121℃。Anal.(C7H9NO2)C，H，N。
*在先描述在J.Chem.Soc.，Perkin Trans 2.1987，1867-1870中。
步驟22-(4-吡啶基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，鹽酸鹽。
收率58％；mp170℃(dec)。Anal.(C15H19N5O2·2HCl·2H2O)C，H，N。
實(shí)施例1522-(2-吡啶基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，馬來(lái)酸鹽。
步驟12-(2-吡啶基氧基)乙醇，鹽酸鹽。*碳酸乙二醇酯(2.78g，31.5mmol)，2-羥基吡啶(3.00g，31.5mmol)和碳酸鉀(4.36g，31.5mmol)在DMF(50mL)中的混合物在150℃下加熱1h。在冷卻后，反應(yīng)混合物在真空中濃縮。殘余物溶解于水(5mL)中，再供給到有流體基質(zhì)(hydromatrix)材料的柱中。柱用EtOAc洗脫。濃縮洗脫物，剩余油使用異己烷/EtOAc(6∶4)作為洗脫劑通過(guò)硅膠色譜法來(lái)純化。如此提供了油形式物的標(biāo)題化合物的游離堿，再轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽收率1.00g(18％)；mp 97-98℃。Anal.(C7H9NO2·HCl)C，H，N。
*標(biāo)題化合物的游離堿已經(jīng)報(bào)道在J.Org.Chem.1977，42，1500-1508中。
步驟22-(2-吡啶基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，馬來(lái)酸鹽。
收率27％；mp 130-132℃。Anal.(C15H19N5O2·C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例1532-(6-甲基-3-吡啶基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，鹽酸鹽。
步驟12-(6-甲基-3-吡啶基氧基)乙醇。
根據(jù)在實(shí)施例91的步驟1中描述的操作程序，從3-羥基-6-甲基吡啶起始制備標(biāo)題化合物。收率25％；mp 49-51℃。Anal.(C8H11NO2)C，H，N。
步驟22-(6-甲基-3-吡啶基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，鹽酸鹽。
收率50％；mp 157℃(分解)。分析(C16H21N5O2·2.3HCl·0.2Et2O)C，H，N。
實(shí)施例1542-(2-甲基-3-吡啶基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，鹽酸鹽。
步驟12-(2-甲基-3-吡啶基氧基)乙醇。
根據(jù)在實(shí)施例150的步驟1中描述的操作程序，從3-羥基-2-甲基吡啶起始制備標(biāo)題化合物。收率36％；mp 75-80℃。Anal.(C8H11NO2)C，H，N。
步驟22-(2-甲基-3-吡啶基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，鹽酸鹽。
收率36％；mp 50℃(分解)。分析(C16H21N5O2·3.1HCl·0.2Et2O)C，H，N。
實(shí)施例1552-(5-氯-3-吡啶基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，鹽酸鹽。
步驟12-(5-氯-3-吡啶基氧基)乙醇。
根據(jù)在實(shí)施例150的步驟1中描述的操作程序，從5-氯-3-吡啶醇起始制備標(biāo)題化合物。收率25％；mp 38-40℃。C7H8ClNO2(M)+的HRMS m/z計(jì)算值173.0244，實(shí)測(cè)值173.0244。
步驟22-(5-氯-3-吡啶基氧基)乙基3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，鹽酸鹽。
收率65％；mp 104℃(分解)。分析(C15H18ClN5O2·1.9HCl·0.3Et2O)C，H，N。
實(shí)施例1562-[2-(1-苯并噻吩-3-基氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪，馬來(lái)酸鹽。
步驟12-(1-苯并噻吩-3-基氧基)乙醇。
3-溴苯并噻吩(3.00g，14.1mmol)，KO-t-Bu(4.74g，42.2mmol)，氧化銅(II)(0.56g，7.0mmol)和碘化鉀(2.34g，14.1mmol)在乙二醇(10mL)中的混合物在140℃下攪拌24h。反應(yīng)用水(100mL)驟冷，再經(jīng)Celite過(guò)濾。水相用EtOAc(3×50mL)萃取。有機(jī)相用MgSO4和硅石處理，經(jīng)Celite過(guò)濾，和濃縮。使用異己烷/EtOAc(6∶4)作為洗脫劑通過(guò)硅石柱色譜法來(lái)純化剩余的油。產(chǎn)物在放置時(shí)結(jié)晶，獲得了1.63g(60％)的標(biāo)題產(chǎn)物mp 55-56℃。Anal.(C10H10O2S)C，H。
步驟22-[2-(1-苯并噻吩-3-基氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪，馬來(lái)酸鹽。
固體；收率0.23g(32％)；mp 147-149℃。Anal.(C18H20N4O2S·C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例1572-(3-噻吩基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，二鹽酸鹽。*收率39％；mp 75-85℃。Anal.(C14H18N4O2S·2.1HCl)C，H，N。
*起始原料2-(3-噻吩基氧基)乙醇如在Synth.Met.1988，26，153-168中所述那樣制備。
實(shí)施例1582-(2，3-二氫-2，2-二甲基-7-苯并呋喃基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，馬來(lái)酸鹽。
2.3-二氫-2，2-二甲基-7-苯并呋喃醇(0.82g，5.0mmol)環(huán)氧乙烷(0.22g，5.0mmol)，三乙胺(3滴)和二噁烷(4mL)的混合物在密封管中在100℃下加熱3d。在冰浴中冷卻該溶液，再先后加入KO-t-Bu(0.56g，5mmol)和2-氯-3-(1-哌嗪基)吡嗪(0.79g，4.0mmol；取自實(shí)施例90步驟1)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘，和在100℃下攪拌4h，使之冷卻，用CH2Cl2稀釋和過(guò)濾。濃縮濾液，和通過(guò)硅膠色譜法(梯度PhMe到PhMe/MeOH/Et3N，8∶1∶1)純化，獲得了1.46g米黃色粘性油。加入馬來(lái)酸(0.46g，4.0mmol)和干燥MeOH(10mL)。加熱混合物，直到形成透明溶液為止。在冷卻時(shí)，標(biāo)題化合物的馬來(lái)酸鹽作為淺米色固體結(jié)晶收率1.40g(72％)；mp 156-157℃。Anal.(C20H26N4O3·C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例1592-(1，3-苯并噁唑-4-基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，馬來(lái)酸鹽。
步驟12-(1，3-苯并噁唑-4-基氧基)乙醇。
在室溫下，將K2CO3(254mg，1.84mmol)加入到4-羥基苯并噁唑*(248mg，1.84mmol)在DMF(5mL)中的攪拌溶液中?；旌衔镌?0℃下加熱15min，再加入碳酸乙二醇酯(176mg，2.00mmol)?；旌衔镌?50℃加熱2h，再保持在室溫。用水(2mL)和MeOH(2mL)稀釋該混合物，然后濃縮。殘余物在水和CH2Cl2之間被分開(kāi)。分離含水層，和用CH2Cl2(2×10mL)萃取。匯合有機(jī)相，用水和鹽水洗滌，再用MgSO4干燥。濃縮濾液，獲得了緩慢固化的呈褐色油形式的產(chǎn)物收率278mg(84％)；mp 47-49℃。Anal.(C9H9NO3)C，H，N。*如在J.Med.Chem.1987，30，62-67中所述那樣制備。
步驟22-(1，3-苯并噁唑-4-基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，馬來(lái)酸鹽。
在室溫下，KO-t-Bu(146mg，1.30mmol)按一份加入到2-(1，3-苯并噁唑-4-基氧基)乙醇(223mg，1.24mmol)在二噁烷(5mL)中的攪拌溶液中。在15min之后，胺一份加入2-氯-3-(1-哌嗪基)吡嗪(247mg，1.24mmol；取自實(shí)施例90步驟1)，隨后加入二噁烷(3mL)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0min，和在100℃下攪拌3h，使之冷卻，用CH2Cl2稀釋，再經(jīng)Celite過(guò)濾。濃縮濾液，以及通過(guò)硅膠色譜法(梯度PhMe-PhMe/MeOH/Et3N，8∶1∶1)進(jìn)行純化，獲得了呈米黃色粘性油形式的產(chǎn)物(70mg，17％)。如在實(shí)施例158中所述那樣制備馬來(lái)酸鹽mp191-193℃。Anal.(C17H19N5O3·C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例1604-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-2-喹啉胺，三鹽酸鹽。
步驟12-[(2-氨基-4-喹啉基)氧基]-1-乙醇。
向2-氨基-4-羥基喹啉(0.505g，3.15mmol)和K2CO3(0.87g，6.3mmol)在DMF(10mL)中的混合物加入2-溴乙醇(0.470g，3.78mmol)?；旌衔镌?50℃攪拌7h。濃縮反應(yīng)混合物，和通過(guò)硅石柱色譜法，使用MeOH/CHCl3(1∶9)作為洗脫劑來(lái)純化殘余物。直接用于下一步的所得褐色油(0.30g，30％)，含有75％的所需產(chǎn)物和25％的未反應(yīng)的起始原料。MS m/z 205(M+H)+。
步驟24-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-2-喹啉胺，三鹽酸鹽。
把在步驟1獲得的產(chǎn)物(0.30g，1.5mmol)溶解于DMF(4mL)中，再用NaH(在礦物油中的55％分散體；0.12g，3.0mmol)。在室溫下攪拌5min之后，加入2-氯-3-(1-哌嗪基)吡嗪(0.212g，1.07mmol；取自實(shí)施例90步驟1)。反應(yīng)混合物在70℃下攪拌4h，和在室溫下攪拌14h。通過(guò)硅膠色譜法，使用在CHCl3中的20％MeOH作為洗脫劑來(lái)進(jìn)行純化，提供了0.102g(25％)的標(biāo)題化合物的游離堿，再轉(zhuǎn)化成它的鹽酸鹽mp 156℃(dec)。C19H22N6O2(M)+的HRMS m/z計(jì)算值366.1804，實(shí)測(cè)值366.1795。
實(shí)施例1612-(3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-2-基甲氧基)-3-(1-哌嗪基)吡嗪，馬來(lái)酸鹽。
步驟13，4-二氫-3-氧代-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-2-羧酸乙基酯。
在室溫下，將氯丙二酸二乙酯(9.73g，50mmol)加入到3-羥基-2-氨基吡啶(5.51g，50mmol)，三乙胺(6.97mL，50mmol)和EtOH(100mL)的攪拌混合物中。混合物在回流下加熱17h，再使其達(dá)到室溫。過(guò)濾掉所形成的沉淀，用EtOH洗滌和干燥，獲得了白色固體狀產(chǎn)物收率3.85g(35％)；mp 160-162℃。Anal.(C10H10N2O4)C，H，N。
步驟23，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-2-基甲醇。
在40℃下，經(jīng)5min將3，4-二氫-3-氧代-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-2-羧酸乙基酯(1.10g，5.0mmol)在THF(50mL)中的溶液加入到LiAlH4(0.38g，10mmol)和THF(20mL)的攪拌混合物中。混合物在45℃攪拌30min和在回流下攪拌4h。使混合物到達(dá)室溫，和過(guò)量的LiAlH4用50％NaOH水溶液分解。經(jīng)Celite過(guò)濾混合物，再濃縮濾液。殘余物(0.42g)用CH2Cl2萃取，濃縮萃取物，再通過(guò)硅膠色譜法純化(梯度PhMe-PhMe/MeOH/Et3N，8∶1∶1)，獲得了白色固體狀產(chǎn)物收率0.11g(13％)；mp123-124℃。Anal.(C8H10N2O2)C，H，N。
步驟32-(3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-2-基甲氧基)-3-(1-哌嗪基)吡嗪，馬來(lái)酸鹽。
與實(shí)施例159的步驟2相類似的方式，從3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-2-基甲醇起始制備標(biāo)題化合物，和作為褐色固體分離。收率47％；mp 154-158℃。Anal.(C16H20N6O2·1.2C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例1622-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)喹喔啉，馬來(lái)酸鹽。
步驟12-氯-3-(1-哌嗪基)喹喔啉，馬來(lái)酸鹽。*2，3-二氯喹喔啉(3.05g，15.3mmol)，哌嗪(2.64g，30.6mmol)和K2CO3(2.12g，15.3mmol)在乙腈(20mL)中的混合物在55℃下攪拌1h。反應(yīng)混合物用CHCl3稀釋，過(guò)濾，再濃縮，獲得了淡黃色固體，然后通過(guò)硅膠色譜法使用CHCl3/MeOH(9∶1)作為洗脫劑來(lái)純化。所得固體重新溶解于CHCl3中，并應(yīng)用于短(4cm)礬土栓塞中。用CHCl3洗脫，獲得了3.08g(81％)的標(biāo)題化合物的游離堿，它作為淺黃色固體被分離。一部分游離堿被轉(zhuǎn)化成馬來(lái)酸鹽，并從MeOH/醚中再結(jié)晶mp165-166℃；C12H13ClN4(M)+的HRMS m/z計(jì)算值248.0829，實(shí)測(cè)值248.0830。Anal.(C12H13ClN4·C4H4O4)C，H，N.*相應(yīng)的鹽酸鹽已經(jīng)報(bào)道在J.Med.Chem.1981，24，93-101中。
步驟22-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)喹喔啉，馬來(lái)酸鹽。
把KO-t-Bu(0.57g，5.1mmol)加入到2-(3-吡啶基氧基)乙醇(0.97g，7.0mmol；取自實(shí)施例150步驟1)在二噁烷(20mL)中的攪拌溶液中，和混合物在室溫下攪拌3min。然后加入以上步驟1的游離堿(0.97g，3.89mmol)，和所得混合物在80℃下攪拌4h。反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋，過(guò)濾，再濃縮，獲得了淡黃色油，再通過(guò)硅膠色譜法使用CHCl3/MeOH(9∶1)作為洗脫劑來(lái)純化。所得油重新溶解于CHCl3中，并應(yīng)用于短(4cm)礬土栓塞中。用CHCl3洗脫，獲得了1.20g(88％)的成淺米色油的標(biāo)題化合物的游離堿。將游離堿轉(zhuǎn)化成馬來(lái)酸鹽，并從MeOH/醚中再結(jié)晶mp 137-139℃；C19H21N5O2(M)+的HRMS m/z計(jì)算值351.1695，實(shí)測(cè)值351.1701。Anal.(C19H21N5O2·1.3C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例1632-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)-6，7-二氟喹喔啉，馬來(lái)酸鹽。
步驟12-氯-3-(1-哌嗪基)-6，7-二氟喹喔啉。
在室溫下，將哌嗪(0.86g，10mmol)加入到6，7-二氟-2，3-二氯喹喔啉*(1.18g，5mmol)在EtOH(50mL)中的攪拌懸浮液中?；旌衔镌?5℃下加熱17h，冷卻，再過(guò)濾，獲得了呈淺黃色固體的產(chǎn)物收率0.40g(28％)；mp 294-297℃(dec)。MS m/z 285/287(M+H)+。*以前描述在J.Med.Chem.1990，33，2240-2254中。
步驟22-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)-6，7-二氟喹喔啉，馬來(lái)酸鹽。
根據(jù)在實(shí)施例162的步驟2中所述的操作程序，從2-氯-3-(1-哌嗪基)-6，7-二氟喹喔啉(230mg，0.8mmol)和2-(3-吡啶基氧基)乙醇(140mg，1mmol；取自實(shí)施例150步驟1)起始制備標(biāo)題化合物。收率95mg(31％)。如在實(shí)施例158中所述那樣獲得馬來(lái)酸鹽mp110-5℃，Anal.(C19H19F2N5O2·1.5C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例1642-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)-6，7-二氯喹喔啉，馬來(lái)酸鹽。
步驟13-(1-哌嗪基)-2，6，7-三氯喹喔啉。
在室溫下，將哌嗪(0.69g，8.06mmol)加入到2，3，6，7-四氯喹喔啉(1.08g，4.03mmol)在EtOH(125mL)中的攪拌懸浮液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?h，再過(guò)濾，獲得了呈淺黃色固體的產(chǎn)物0.88g(69％)；mp＞300℃。MS m/z 316/318(M)+。
步驟22-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)-6，7-二氯喹喔啉，馬來(lái)酸鹽。
根據(jù)在實(shí)施例162的步驟2中所述操作程序，從3-(1-哌嗪基)-2，6，7-三氯喹喔啉(270mg，1.00mmol)和2-(3-吡啶基氧基)乙醇(170mg，1.20mmol；取自實(shí)施例150的步驟1)起始制備標(biāo)題化合物。收率135mg(32％)。如在實(shí)施例158中所述那樣獲得馬來(lái)酸鹽mp187-189℃。Anal.(C19H19Cl2N5O2·C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例1652-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)噻吩并[3，4-b]吡嗪，馬來(lái)酸鹽。
步驟12，3-二氯噻吩并[3，4-b]吡嗪。
1，4-二氫-噻吩并[3，4-b]吡嗪-2，3-二酮*(1.26g，7.5mmol)和POCl3(6.9mL，75mmol)在回流下攪拌21h。將黑色混合物傾倒于冰上，再用CH2Cl2(4×30mL)萃取。匯合有機(jī)萃取物，再濃縮，獲得了0.11g(7％)的標(biāo)題產(chǎn)物，不用純化用于下一步。*以前描述在Bull.Soc.Chim.Fr.1983，159-163中。
步驟22-氯-3-(1-哌嗪基)-噻吩并[3，4-b]吡嗪。
在室溫下，將哌嗪(92mg，1.07mmol)加入到2，3-二氯噻吩并[3，4-b]吡嗪(110mg，0.54mmol)在EtOH(5mL)中的攪拌懸浮液中?；旌衔镌诨亓飨聰嚢?6h，再過(guò)濾。通過(guò)硅膠色譜法純化固體(梯度PhMe到PhMe/MeOH/Et3N，8∶1∶1)，獲得了40mg(29％)的呈橙色固體的產(chǎn)物。該物料在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下用于下一步。
步驟32-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)噻吩并[3，4-b]吡嗪，馬來(lái)酸鹽。
根據(jù)在實(shí)施例162的步驟2中所述操作程序，從2-氯-3-(1-哌嗪基)-噻吩并[3，4-b]吡嗪(40mg，0.16mmol；來(lái)自以上步驟2)和2-(3-吡啶基氧基)乙醇(44mg，0.31mmol；來(lái)自實(shí)施例150步驟1)起始制備標(biāo)題化合物。收率38mg(66％)。馬來(lái)酸鹽如在實(shí)施例158中所述那樣獲得mp 152-156℃。Anal.(C17H19N5O2S·1.8C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例1662-[2-(5-嘧啶基氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)喹喔啉。
步驟12-(5-嘧啶基氧基)乙醇。
在攪拌下，將KO-t-Bu(7.70g，68.6mmol)加入到乙二醇(10.45g，168.4mmol)中。稍微加熱混合物以便消耗所有的KO-t-Bu。將5-溴嘧啶(8.45g，53.1mmol)加入到淺褐色混合物中。在130℃攪拌8h之后，將CH2Cl2(50mL)加入到褐色反應(yīng)混合物中，形成了兩層。保留CH2Cl2層，和另一層用另外部分的CH2Cl2萃取。合并CH2Cl2層在真空中濃縮，通過(guò)硅膠柱色譜法，使用CHCl3/MeOH(9∶1)作為洗脫劑來(lái)純化油狀殘余物，獲得了0.45g(6％)的油形式物的標(biāo)題產(chǎn)物，純度足夠用于下一步。C6H8N2O2(M)+的HRMS m/z計(jì)算值140.0586，實(shí)測(cè)值140.0589。
步驟22-[2-(5-嘧啶基氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)喹喔啉。
根據(jù)在實(shí)施例162的步驟2中描述的操作程序，從2-氯-3-(1-哌嗪基)喹喔啉(0.66g，2.65mmol；取自實(shí)施例162步驟1)和2-(5-嘧啶基氧基)乙醇(0.45g，3.20mmol)起始制備標(biāo)題化合物。收率0.55g(59％)；mp115-117℃；C18H20N6O2(M)+的HRMS m/z計(jì)算值352.1648，實(shí)測(cè)值，352.1654。Anal.(C18H20N6O2)C，H，N。
實(shí)施例1672-(3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)-3-(1-哌嗪基)喹喔啉，0.5富馬酸鹽。
根據(jù)在實(shí)施例162步驟2中描述的操作程序，從2-氯-3-(1-哌嗪基)喹喔啉(描述在實(shí)施例162的步驟1中)和3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲醇起始制備標(biāo)題產(chǎn)物。*收率41％；mp125-134℃(dec)。Anal.(C21H23N4O4·0.5C4H4O4·2H2O)C，H，N。
*參見(jiàn)實(shí)施例130。
實(shí)施例1682-(3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基甲氧基)-3-(1-哌嗪基)喹喔啉。
根據(jù)在實(shí)施例162的步驟2中描述的操作程序，從2-氯-3-(1-哌嗪基)喹喔啉(描述在實(shí)施例162的步驟2中)和3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基甲醇*起始制備標(biāo)題產(chǎn)物。產(chǎn)物作為黃色無(wú)定形物質(zhì)獲得收率23％；mp202-204℃；C13H16N4O2(M)+的HRMS m/z計(jì)算值376.1899。Anal.(C22H24N4O2·HCl)H；C計(jì)算值61.32；實(shí)測(cè)值60.7；N計(jì)算值，13.00；實(shí)測(cè)值13.5。
*參見(jiàn)實(shí)施例133。
實(shí)施例1692，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基甲基·3-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，二鹽酸鹽。
步驟11-(3-氯-2-吡嗪基)-4-甲基哌嗪。
2，3-二氯吡嗪(10.1g，68mmol)和N-甲基哌嗪(10.15g，100mmol)在乙腈(250mL)中的混合物在室溫下攪拌60h。在減壓下除去溶劑，和殘余物溶解于CHCl3/鹽水中。濃縮干燥(MgSO4)的有機(jī)層，再通過(guò)硅膠色譜法和使用CHCl3/MeOH(95∶5)作為洗脫劑來(lái)純化殘余物，獲得了10.7g(75％)的油狀標(biāo)題化合物，它在放置時(shí)結(jié)晶mp34-36℃。Anal.(C9H13ClN4)C，H，N。
步驟22，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基甲基·3-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，二鹽酸鹽。
根據(jù)在實(shí)施例90的步驟2中所述操作程序，從1-(3-氯-2-吡嗪基)-4-甲基哌嗪(描述在實(shí)施例169的步驟1中)和2-羥甲基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英起始制備標(biāo)題化合物。收率87％；mp160-167℃。Anal.(C18H22N4O3·2HCl)H，N，C計(jì)算值，52.06；實(shí)測(cè)值，52.6。
實(shí)施例1702-(苯氧基)乙基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，鹽酸鹽。
根據(jù)在實(shí)施例90的步驟2中所述的操作程序，從1-(3-氯-2-吡嗪基)-4-甲基哌嗪(描述在實(shí)施例169的步驟1中)和2-苯氧基乙醇起始制備標(biāo)題化合物。收率79％；mp172-174℃。Anal.(C17H22N4O2·HCl)C，H，N。
實(shí)施例1712-(2-苯氧基)乙基·3-(2-甲基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，馬來(lái)酸鹽。
步驟13-氯-2-(4-芐基-2-甲基-1-哌嗪基)吡嗪。
2，3-二氯吡嗪(0.332g，2.23mmol)和1-芐基-3-甲基哌嗪*(0.423g，2.23mmol)和K2CO3(0.339g，2.45mmol)在乙腈(2.5mL)中的混合物在密封管中在115℃下攪拌17h。反應(yīng)混合物用醚稀釋，過(guò)濾，再濃縮。通過(guò)硅膠色譜法和使用正己烷/EtOAc(7∶3)作為洗脫劑來(lái)純化帶褐色油狀殘余物，獲得了0.19g(28％)的呈粘性油的標(biāo)題產(chǎn)物，純度足夠用于下一步。
*以前描述在J.Med.Chem.1996，39，2962-2970中。
步驟22-(2-苯氧基)乙基·3-(4-芐基-2-甲基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚。
在室溫下，把KO-t-Bu(0.087g，0.77mmol)按一份加入到2-苯氧基乙醇(0.164g，1.19mmol)在二噁烷(5mL)中的攪拌溶液中。在90℃下攪拌5min之后，加入以上步驟1獲得的產(chǎn)物(0.18g，0.59mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液。該混合物在室溫下攪拌10min和在85℃攪拌2h。反應(yīng)混合物用醚稀釋，過(guò)濾，再濃縮。通過(guò)硅膠色譜法和使用正己烷/EtOAc(7∶3)作為洗脫劑來(lái)純化剩余米黃色油，獲得0.22g(93％)的油狀標(biāo)題產(chǎn)物。C24H28N4O2(M)+的HRMS計(jì)算值404.2212，實(shí)測(cè)值404.2232。
步驟32-(2-苯氧基)乙基·3-(2-甲基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，馬來(lái)酸鹽。
將甲酸銨(0.18g，2.85mmol)加入到以上步驟2的產(chǎn)物(0.22g，0.54mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中?；旌衔镉玫?dú)獯祾?，再加?％Pd/C(0.15g)。密封燒瓶，以及混合物在90℃下攪拌2.5h。反應(yīng)混合物經(jīng)Celite過(guò)濾，再濃縮。通過(guò)硅膠色譜法和使用CHCl3/MeOH(10∶1)來(lái)純化殘余物，獲得了0.12g(72％)的油形式的標(biāo)題化合物的游離堿。將游離堿轉(zhuǎn)化成馬來(lái)酸鹽，和從MeOH/醚中再結(jié)晶mp 102-103℃；C17H22N4O2(M)+的HRMSm/z的計(jì)算值314.1743，實(shí)測(cè)值314.1754。Anal.(C17H22N4O2·C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例172(2R)-甲基-1-[3-(2-苯氧基乙氧基)-2-吡嗪基]哌嗪，鹽酸鹽。
步驟14-叔丁氧羰基-(2R)-甲基哌嗪在0℃，先后將冰醋酸(6.3g，105mmol)和二碳酸二叔丁基酯(23.11g，106mmol)加入到(2R)-甲基哌嗪(10.3g，103mmol)在MeOH(200mL)中的攪拌溶液中，以及所得混合物攪拌1h。使反應(yīng)混合物上升到室溫，再攪拌另外15h。加入過(guò)量的三乙胺(20mL，140mmol)，反應(yīng)混合物再于減壓下濃縮。殘余物懸浮在CHCl3中，再經(jīng)多孔玻璃過(guò)濾器過(guò)濾。濃縮濾液，以及通過(guò)硅膠色譜法使用CHCl3/MeOH(85∶15)作為洗脫劑來(lái)純化殘余物，獲得了21g(65％)的油狀標(biāo)題產(chǎn)物，它在放置時(shí)結(jié)晶。該產(chǎn)物在沒(méi)有進(jìn)一步特性描述的情況下用于下一步。
步驟23-氯-2-[4-叔丁氧羰基-(2R)-甲基-1-哌嗪基]吡嗪。
2，3-二氯吡嗪(22.0g，148mmol)，4-叔丁氧羰基-(2R)-甲基哌嗪(21g，105mmol)和K2CO3(30.4g，220mmol)在DMF中的混合物在95℃加熱15h。經(jīng)硅膠床過(guò)濾黑色反應(yīng)混合物，再濃縮濾液。殘余物通過(guò)硅膠色譜法和使用石油醚/EtOAc(9∶1)作為洗脫劑來(lái)進(jìn)行純化，獲得了3.2g(10％，經(jīng)過(guò)兩步)的呈無(wú)色油形式的標(biāo)題化合物。C14H21ClN4O2(M)+的HRMS m/z計(jì)算值312.1353，實(shí)測(cè)值312.1358。
步驟3(2R)-甲基-1-[3-(2-苯氧基乙氧基)-2-吡嗪基]哌嗪，鹽酸鹽。
把KO-t-Bu(0.52g，4.66mmol)加入到2-苯氧基乙醇(0.42g，3.0mmol)在二噁烷(15mL)中的溶液中，和混合物在室溫下攪拌15分鐘。把4-叔丁氧羰基-(2R)-甲基哌嗪(0.73g，2.33mmol；以上步驟1)加入到該懸浮液中，和反應(yīng)在85℃攪拌15h。反應(yīng)混合物經(jīng)Celite過(guò)濾和濾液在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠色譜法和使用CHCl3/MeOH/NH4OH(97∶3∶0.2)作為洗脫劑來(lái)純化粗產(chǎn)物。所得油溶解于CH2Cl2/TFA(1∶1)中，和混合物在室溫下攪拌15h?；旌衔镌跍p壓下濃縮，和剩余油在1M NaOH/CHCl3之間被分開(kāi)。干燥有機(jī)相(MgSO4)和蒸發(fā)溶劑。通過(guò)硅膠色譜法和使用CHCl3/MeOH/NH4OH(95∶5∶0.2)作為洗脫劑純化所得油，提供了標(biāo)題化合物的游離堿。用HCl/醚使該游離堿以它的鹽酸鹽形式沉淀，獲得了0.36g(44％)的呈白色晶體的標(biāo)題化合物mp 164-166℃；C17H22N4O2(M)+的HRMS m/z計(jì)算值314.1731，實(shí)測(cè)值314.1743。Anal.(C17H22N4O2·HCl)C，H，N。
實(shí)施例173-177根據(jù)實(shí)施例172中步驟3的操作程序來(lái)制備。
實(shí)施例173(2R)-甲基-1-{3-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]-2-吡嗪基}哌嗪，鹽酸鹽從2-(3-吡啶基氧基)乙醇(來(lái)自實(shí)施例150的步驟1)和3-氯-2-[4-叔丁氧羰基-(2R)-甲基-1-哌嗪基]吡嗪(取自實(shí)施例172的步驟2)起始制備標(biāo)題化合物。用HCl/醚使該純游離堿以它的鹽酸鹽沉淀，獲得了呈白色晶體的標(biāo)題化合物收率31％；mp180-183℃；C16H21N5O2(M)+的HRMS m/z計(jì)算值315.1695，實(shí)測(cè)值315.1689。Anal.(C16H21N5O2·1.33HCl)C，H，N。
實(shí)施例174(2S)-甲基-1-{3-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]-2-吡嗪基}哌嗪，鹽酸鹽從2-(3-吡啶基氧基)乙醇(來(lái)自實(shí)施例150的步驟1)和3-氯-2-[4-叔丁氧羰基-(2S)-甲基-1-哌嗪基]吡嗪(根據(jù)實(shí)施例172中步驟2的操作程序制備，只是用(2S)-甲基哌嗪代替(2R)-甲基哌嗪)起始制備標(biāo)題化合物。MS m/z 316(M+H)+。收率58％；mp170-172℃。Anal.(C16H21N5O2·1.45HCl)C，H，N。
實(shí)施例175(2S)-甲基-1-[3-(2-苯氧基乙氧基)-2-吡嗪基}哌嗪，鹽酸鹽從2-苯氧基-1-乙醇和3-氯-2-[4-叔丁氧羰基-(2S)-甲基-1-哌嗪基]吡嗪(根據(jù)實(shí)施例172中步驟2的操作程序制備，只是用(2S)-甲基哌嗪代替(2R)-甲基哌嗪)起始制備標(biāo)題化合物。MS m/z 315(M+H)+。收率68％；mp162-163℃。Anal.(C17H22N4O2·HCl)C，H，N。
實(shí)施例176(2R)-2-甲基-1-(3-{2-[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-2-吡嗪基)哌嗪，富馬酸鹽。
從2-(6-甲基-3-吡啶基氧基)乙醇(來(lái)自實(shí)施例153的步驟1)和3-氯-2-[4-叔丁氧羰基-(2R)-甲基-1-哌嗪基]吡嗪(取自實(shí)施例172的步驟2)起始制備標(biāo)題化合物。通過(guò)硅石柱色譜法和使用CHCl3/MeOH/NH4OH(95∶5∶0.2)作為洗脫劑來(lái)純化粗產(chǎn)物，所得游離堿以它的富馬酸鹽沉淀。從MeOH/醚中再結(jié)晶，獲得了46％的呈無(wú)定形固體的標(biāo)題產(chǎn)物mp115℃(dec)。Anal.(C17H23N5O2·C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例177(2R)-甲基-1-{3-[2-(2-氨基-8-喹啉基氧基)乙氧基]-2-吡嗪基}哌嗪，富馬酸鹽步驟12-(2-氨基-8-喹啉基氧基)-乙醇。
2-氨基-8-喹啉醇(3.20g，20.0mmol)，碳酸乙二醇酯(1.76g，20.0mmol)和KO-t-Bu(2.24g，20.0mmol)在DMF(20mL)中的混合物在90℃下攪拌15h。將混合物倒入鹽水中，用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)，和在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠色譜法使用甲苯/EtOAc/MeOH(50∶50∶2)作為洗脫劑來(lái)純化殘余物，獲得了1.13g(28％)的呈固體的標(biāo)題產(chǎn)物。C11H12N2O2(M)+的HRMS m/z計(jì)算值204.0899，實(shí)測(cè)值204.0906。
步驟2(2R)-甲基-1-{3-[2-(2-氨基-8-喹啉基氧基)乙氧基]-2-吡嗪基}哌嗪，富馬酸鹽從2-(2-氨基-8-喹啉基氧基)-乙醇和3-氯-2-[4-叔丁氧羰基-(2R)-甲基-1-哌嗪基]吡嗪(取自實(shí)施例172的步驟2)起始制備標(biāo)題化合物。純游離堿以它的富馬酸鹽形式沉淀，獲得了呈黃色、輕度吸濕的晶體的標(biāo)題化合物收率5％；mp 160-163℃(dec)。C20H24N6O2(M)+的HRMS m/z計(jì)算值380.1961，實(shí)測(cè)值380.1958。
實(shí)施例1782-乙基-1-{3-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]-2-吡嗪基}哌嗪，富馬酸鹽。
步驟11-芐基-3-乙基哌嗪。
芐基溴(38.7g，0.22mmol)按份添加到2-乙基哌嗪(25g，0.22mol)在DMF(150mL)中的冰冷(～0℃)溶液中，以溫度不超過(guò)20℃的這樣一種速度。攪拌混合物1h，蒸發(fā)溶劑，以及殘余物在CHCl3/0.5M HCl之間被分開(kāi)。使水相變成堿性(11M NaOH)，再用CHCl3萃取三次。干燥(MgSO4)和濃縮合并的有機(jī)相。通過(guò)硅石柱色譜法先后使用CHCl3，CHCl3/MeOH/NH4OH(95∶5∶0.3)作為洗脫劑來(lái)純化所得油，獲得了31.6g(70％)的呈黃色油的標(biāo)題化合物。Anal.(C13H20N2)H，N；C計(jì)算值，76.42，實(shí)測(cè)值75.85；H，N。
步驟24-芐基-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-乙基哌嗪。
2，3-二氯吡嗪(3.9g，27mmol)，1-芐基-3-乙基哌嗪(4.6g，22.5mmol；來(lái)自步驟1)和K2CO3(6.2g，45mmol)在DMF(10mL)中的混合物在100℃下攪拌4天。從過(guò)濾的反應(yīng)混合物中蒸發(fā)掉溶劑，再通過(guò)硅石柱色譜法和使用庚烷/EtOAc(90∶10)作為洗脫劑來(lái)純化殘余物，獲得了5.0g(71％)的呈淺黃色油的標(biāo)題化合物。C17H21ClN4(M)+的HRMS m/z計(jì)算值316.1455，實(shí)測(cè)值316.1448。
步驟31-(3-氯-2-吡嗪基)-2-乙基哌嗪，鹽酸鹽。
用注射器在1h的過(guò)程中將氯甲酸1-氯乙基酯(2.11g，15.2mmol)加入到4-芐基-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-乙基哌嗪(3.22g，10.1mmol，來(lái)自步驟2)在干燥CH2Cl2(30mL)中的冰冷(～0℃)溶液中。使反應(yīng)緩慢到達(dá)室溫，再攪拌48h。從反應(yīng)混合物中蒸發(fā)溶劑，以及將MeOH加入到所得油中。將混合物加熱到回流溫度下維持2h，蒸發(fā)溶劑和所得油在CHCl3/H2O之間被分隔開(kāi)。使水相變成堿性，和用CHCl3(×3)萃取。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)相，再蒸發(fā)溶劑。通過(guò)硅石柱色譜法和使用CHCl3/MeOH/NH4OH(95∶5∶0.2)作為洗脫劑來(lái)純化所得油，獲得了定量收率(2.35g)的呈淺黃色油的標(biāo)題化合物的游離堿。以它的鹽酸鹽制備分析樣品(用HCl/醚)mp 195-197℃。Anal.(C10H15ClN4·HCl)C，H，N。
步驟42-乙基-1-{3-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]-2-吡嗪基}哌嗪，富馬酸鹽。
根據(jù)在實(shí)施例162的步驟2中描述的操作程序，從2-(3-吡啶基氧基)乙醇(來(lái)自實(shí)施例150的步驟1)和在步驟3中獲得的產(chǎn)物起始制備標(biāo)題化合物。通過(guò)硅石柱色譜法和使用CHCl3/MeOH/NH4OH(90∶10∶0.3)作為洗脫劑來(lái)純化粗產(chǎn)物。在從合并的純級(jí)分中蒸發(fā)溶劑之后，將所得游離堿轉(zhuǎn)化成它的富馬酸鹽和從MeOH中結(jié)晶出來(lái)，獲得了0.21g(8％)的呈淺黃色晶體的標(biāo)題化合物mp125-127℃；C17H23N5O2(M)+的HRMS m/z計(jì)算值329.1852，實(shí)測(cè)值329.1845。Anal.(C17H23N5O2·C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例179順式-2，6-二甲基-1-{3-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]-2-吡嗪基}哌嗪，富馬酸鹽。
步驟11-芐基-順式-3，5-二甲基哌嗪*。
在45min的期間下，向順式-2，6-二甲基哌嗪(4.0g，35mmol)在DMF(100mL)中的冰冷(～0℃)懸浮液按份添加芐基溴(6.0g，35.0mmol)，反應(yīng)混合物再于室溫下攪拌48h。從懸浮液中蒸發(fā)溶劑，以及將殘余物溶解于HCl水溶液中，再用CHCl3洗2次。使水相變成堿性，和用CHCl3萃取2次。合并的有機(jī)相用HO2和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，再濃縮，獲得了4.9g(68％)的呈無(wú)色油形式的標(biāo)題產(chǎn)物。
*以前描述在J.Med.Chem.1964，7，241-242和Org.Prep.Proc.Inc.1976，8，19-23中。
步驟24-芐基-1-(3-氯-2-吡嗪基)-順式-2，6-二甲基哌嗪。
2，3-二氯吡嗪(4.9g，32.9mmol)，1-芐基-順式-3，5-二甲基哌嗪(5.9g，29.0mmol)，三丁基胺(5.9g，32mmol)和二苯基醚(70mL)的混合物在密封管中在220℃下加熱3天。使反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度，再加入EtOAc(200mL)和甲苯(100mL)中。有機(jī)相用5M HCl水溶液(×3)萃取，和合并的水相用CHCl3(×3)萃取。含有該產(chǎn)物的合并有機(jī)層用NaOH(5M)水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，和蒸發(fā)溶劑。大約80％純度(根據(jù)GC)的粗產(chǎn)物(0.96g)不用進(jìn)一步純化用于下一步。
步驟31-(3-氯-2-吡嗪基)-順式-2，6-二甲基哌嗪，鹽酸鹽。
根據(jù)在實(shí)施例178的步驟3中描述的操作程序，通過(guò)用氯甲酸1-氯乙基酯處理在步驟2中獲得的產(chǎn)物來(lái)制備標(biāo)題化合物。通過(guò)硅石柱色譜法和使用CHCl3/MeOH/NH4OH(95∶5∶0.2，繼之以90∶10∶0.5)作為洗脫劑來(lái)純化粗產(chǎn)物，獲得了0.50g(8％，經(jīng)過(guò)兩步)的呈無(wú)色油形式的標(biāo)題化合物的游離堿。用HCl/醚使分析樣品以它的HCl鹽沉淀出來(lái)mp199-200℃。Anal.(C10H15ClN4·HCl)C，H，N。
步驟4順式-2，6-二甲基-1-{3-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]-2-吡嗪基}哌嗪，富馬酸鹽。
根據(jù)在實(shí)施例162中步驟2的操作程序，從2-(3-吡啶基氧基)乙醇(來(lái)自實(shí)施例150步驟1)和在步驟3中獲得的產(chǎn)物起始制備標(biāo)題化合物。通過(guò)硅石柱色譜法和使用CHCl3/MeOH/NH4OH(95∶5∶0.2)作為洗脫劑來(lái)純化粗產(chǎn)物。在從合并的純級(jí)分中蒸發(fā)溶劑之后，所得油以它的富馬酸鹽從MeOH/醚中結(jié)晶出來(lái)，獲得了0.29g(36％)的呈白色晶體的標(biāo)題化合物mp 157℃(dec)。Anal.(C17H23N5O2·C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例180N-[8-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-2-喹啉基]乙酰胺。
步驟14-(3-{2-[(2-氨基-8-喹啉基)氧基]乙氧基}-2-吡嗪基)-1-哌嗪羧酸叔丁基酯把實(shí)施例177中步驟1的產(chǎn)物(503mg，2.46mmol)和2-氯-3-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)吡嗪(659mg，2.21mmol，源于實(shí)施例52的步驟1)溶解于干燥二噁烷(20mL)中。加入K-t-Bu(305mg，2.72mmol)，再加熱反應(yīng)混合物。反應(yīng)混合物在80℃和惰性氣氛下加熱3.5h(通過(guò)MS監(jiān)控)。在真空中濃縮反應(yīng)混合物，再將殘余物溶解于EtOAc中。有機(jī)相用H2O洗滌，以及水相用CH2Cl2進(jìn)行反萃取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，再干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑，獲得了黃色油(1.37g)，通過(guò)柱色譜法和使用EtOAc/Et3N(95∶5)作為洗脫劑來(lái)進(jìn)行純化，獲得了黃色固體狀標(biāo)題化合物收率898mg(87％)；MS m/z 467(M+H)+。Anal.(C24H30N6O4·0.9H2O)C，H，N。
步驟24-[3-(2-{[2-(乙酰基氨基)-8-喹啉基]氧基}乙氧基)-2-吡嗪基]-1-哌嗪羧酸叔丁基酯將在步驟1中獲得的產(chǎn)物(502mg，1.08mmol)溶解于吡啶中。加入Ac2O(0.42mL，4.45mmol)，和反應(yīng)混合物在惰性氣氛和室溫下攪拌5h。在真空中濃縮，獲得了黃色油，通過(guò)柱色譜法和使用EtOAc/Et3N(95∶5)作為洗脫劑來(lái)進(jìn)行純化，產(chǎn)生了黃色固體狀標(biāo)題產(chǎn)物收率531mg(97％)；MS m/z 509(M+H)+。Anal.(C26H32N6O5·0.4H2O)C，H，N。
步驟3N-[8-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-2-喹啉基]乙酰胺。
在0℃下，把TFA(1.5mL)加入到步驟2的產(chǎn)物(112mg，0.22mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中的溶液中，以及該混合物在惰性氣氛下攪拌1h。反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋，再用2M NaOH水溶液(×4)和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)和濃縮有機(jī)相。通過(guò)硅石柱色譜法和使用CHCl3/MeOH(9∶1)+1％NH3作為洗脫劑來(lái)純化粗固體產(chǎn)物(83mg)，獲得了油形式的標(biāo)題化合物，它在重復(fù)加入戊烷后固化收率67mg(75％)；MS m/z 409(M+H)+。Anal.(C21H24N6O3·0.6H2O·0.1C5H12)C，H，N。
實(shí)施例181N-甲基-8-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-2-喹啉胺。
步驟12-(甲氨基)-8-羥基喹啉。
向2-氯-8-羥基喹啉*(2.0g，11.1mmol)在EtOH(40mL)中的溶液添加H2NMe(40％水溶液，40mL，464mmol)。該混合物在密封的Pyrex管中在100℃下加熱24h。蒸發(fā)溶劑，和通過(guò)柱色譜法[梯度CH2Cl2/MeOH(99∶1)到在CH2Cl2/MeOH(80∶20)中的1％NH4OH溶液]純化所得粗產(chǎn)物，獲得了呈黑綠色固體的標(biāo)題化合物。收率1.31g(67％)；MS m/z 174(M)+。Anal.(C10H10N2O)C，H，N。*如在J.Org.Chem.1971，36，3490-3493中所述那樣制備。
步驟22-{[2-(甲氨基)-8-喹啉基]氧基}-1-乙醇。
根據(jù)實(shí)施例91中步驟1的程序，從以上步驟1中獲得的產(chǎn)物起始制備標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜法使用含有Et3N(2％)的EtOAc/MeOH(95∶5)來(lái)進(jìn)行純化。固體；收率1.21g(88％)；MS m/z 218(M)+。Anal.(C12H14N2O2·0.6H2O)C，H，N。
步驟3N-甲基-8-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-2-喹啉胺。
根據(jù)實(shí)施例90的步驟2的操作程序，從在以上步驟2中獲得的產(chǎn)物和2-氯-3-(1-哌嗪基)吡嗪(來(lái)自實(shí)施例90的步驟1)起始制備標(biāo)題化合物。通過(guò)柱色譜法純化粗產(chǎn)物(在第-純化步驟中，梯度NH4OH在EtOAc/MeOH(90∶10)中的1％溶液到NH4OH在EtOAc/MeOH(80∶20)中的1％溶液，在第二純化步驟中，梯度NH4OH在CHCl3/MeOH(95∶5)中的0.5％溶液到NH4OH在CHCl3/MeOH(90∶10)中的1％溶液)。收率31％；mp 54.0-56.5℃；MS m/z 381(M+H)+。Anal.(C20H24N6O2·0.5H2O)C，H，N。
實(shí)施例1822-[2-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-4-基氧基)乙氧基]-3-(2-甲基-1-哌嗪基)喹喔啉，鹽酸鹽。
步驟1步驟14-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪*。
根據(jù)在實(shí)施例172的步驟1中描述的操作程序制備標(biāo)題化合物，只是使用外消旋的2-甲基哌嗪代替(2R)-甲基哌嗪。游離堿的收率82％。分析樣品通過(guò)轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽來(lái)制備mp 162℃(dec).Anal.(C10H20N2O2·HCl)C，H，N。*以前描述在J.Med.Chem.1993，36，690-698中。
步驟24-(3-氯-2-喹喔啉基)-3-甲基-1-哌嗪羧酸叔丁酯。
以上步驟1的標(biāo)題產(chǎn)物(12.3g，61.4mmol)，2，3-二氯喹喔啉(14.4g，72.2mmol)和K2CO3(13.8g，100mmol)在DMF(100mL)中的混合物在85℃下攪拌15h。過(guò)濾混合物，以及所得濾液在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠色譜法使用石油醚/EtOAc(94∶6)作為洗脫劑來(lái)純化殘余物，獲得了5.8g(36％)微紅色油，它在放置時(shí)結(jié)晶mp 93-97℃。Anal.(C18H23ClN4O2)C，H，N。
步驟32-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-4-基氧基)乙醇。
1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-4-醇*(0.74g，5.36mmol)，碳酸乙二醇酯(0.47g，5.3mmol)和K2CO3(0.67g，4.8mmol)在DMF(30mL)中的混合物在150℃下加熱。在二氧化碳停止放出后(1h)，過(guò)濾反應(yīng)混合物，再濃縮。通過(guò)硅膠色譜法和使用石油醚/EtOAc(70∶30)作為洗脫劑來(lái)純化粗產(chǎn)物，獲得了0.64g(65％)的油形式物的標(biāo)題產(chǎn)物，它自發(fā)結(jié)晶成白色固體mp.56-57℃。Anal.(C9H10O4)C，H。*參見(jiàn)實(shí)施例78。
步驟42-[2-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-4-基氧基)乙氧基]-3-(2-甲基-1-哌嗪基)喹喔啉，鹽酸鹽。
將KO-t-Bu(0.41g，3.7mmol)加入到2-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-4-基氧基)乙醇(0.33g，1.8mmol；來(lái)自以上步驟3)在二噁烷(15mL)中的溶液中。在室溫下攪拌15min之后，加入以上步驟2的標(biāo)題化合物(0.73g，2.0mmol)，和混合物在95℃攪拌1.5h。反應(yīng)混合物經(jīng)Celite填料過(guò)濾，在真空中濃縮，和通過(guò)硅膠色譜法使用石油醚/EtOAc(9∶1)作為洗脫劑來(lái)純化殘余物。將所得油溶解于CH2Cl2/TFA(1∶1，20mL)中，并在室溫下攪拌15h。濃縮混合物，以及所得油用2M HCl共蒸發(fā)2次。殘余物從水中再結(jié)晶出來(lái)，獲得了0.22g(26％)的呈白色晶體的標(biāo)題化合物mp 133-138℃；C17H22N4O2(M)+的HRMS m/z計(jì)算值408.1798，實(shí)測(cè)值408.1782。Anal.(C22H24N4O4·HCl·H2O)C，H，N。
實(shí)施例1835，6-二甲基-2-(2-苯氧基乙氧基)-3-(1-哌嗪基)吡嗪，二鹽酸鹽。
步驟1. 2-氯-5，6-二甲基-3-(1-哌嗪基)吡嗪。
根據(jù)在實(shí)施例90的步驟1中描述的操作程序，從2，3-二氯-5，6-二甲基吡嗪*(0.60g，3.39mmol)和哌嗪(0.88g，10.2mmol)起始制備標(biāo)題化合物。收率0.51g(66％)。MS m/z 226(M)+。
*如在J.Am.Chem.Soc.1956，78，4071-4077中所述那樣制備。
步驟25，6-二甲基-2-(2-苯氧基乙氧基)-3-(1-哌嗪基)吡嗪，二鹽酸鹽。
把上述步驟1的產(chǎn)物(506mg，2.20mmol)和2-苯氧基乙醇(370mg，2.70mmol)溶解于二噁烷(10mL)中。加入KO-t-Bu(626mg，5.60mmol)，所得混合物在95℃下攪拌4h。蒸發(fā)溶劑，和通過(guò)硅膠色譜法純化殘余物，獲得了呈黃色油的游離堿。將游離堿轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽，該鹽作為一水合物獲得收率0.46(50％)；mp138-140℃。Anal.(C18H24N4O2·2HCl·H2O)C，H，N。
實(shí)施例1841-[2-(2-苯氧基乙氧基)苯基]哌嗪，鹽酸鹽步驟14-(2-羥基苯基)-1-哌嗪羧酸叔丁酯。
將三乙胺(8.23mL，59.5mmol)加入到2-(1-哌嗪基)苯酚二鹽酸鹽(9.87g，29.0mmol)在水和二噁烷(1∶1，60mL)的混合物中的攪拌溶液中。反應(yīng)混合物用冰浴(0℃)冷卻，再按一份加入二碳酸二叔丁酯(6.33g，29.0mmol)。使所得混合物升溫到室溫，再攪拌15h。將該混合物濃縮到小的體積。加入水(20mL)，濾除白色晶體，和干燥(1mmHg，70℃)，獲得了定量收率(7.24g)的標(biāo)題化合物mp115-117℃。Anal.(C15H22N2O3)C，H，N。
步驟21-[2-(2-苯氧基乙氧基)苯基]哌嗪，鹽酸鹽將上述步驟1的產(chǎn)物(0.55g，2.0mmol)加入到NaO-t-Bu(0.55g，2.0mmol)在DMF(5mL)中的攪拌溶液中。在5min后，加入β-溴苯乙醚(0.56g，2.8mmol)，和反應(yīng)在55℃下攪拌15h。加入2MHCl，以及攪拌反應(yīng)混合物另外3h。反應(yīng)混合物在真空中濃縮，以及殘余物在2MNaOH/CHCl3之間被分開(kāi)。水相用CHCl3(×3)萃取。干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，濃縮，以及通過(guò)硅膠色譜法和使用CHCl3/MeOH/NH4OH(90∶10∶0.4)作為洗脫劑來(lái)純化殘余物，獲得了標(biāo)題化合物的游離堿。用HCl/醚處理該游離堿，再干燥所得鹽酸鹽(80℃，1mmHg)，獲得了0.254g(35％)的呈淺棕色半固體物料的標(biāo)題化合物，該物料在放置時(shí)固化。Anal.(C18H22N2O2·HCl·H2O)H，N；C計(jì)算值61.27；實(shí)測(cè)值，61.9。
實(shí)施例1851-[3-(2-苯氧基乙氧基)-2-吡啶基]哌嗪，二鹽酸鹽。
步驟12-氯-3-(2-苯氧基乙氧基)吡啶。
2-氯-3-羥基吡啶(3.0g，23.1mmol)，β-溴苯乙醚(4.66g，23.2mmol)和K2CO3(8.0g，57.9mmol)在DMF(50mL)中的混合物在100℃下加熱1.5h。在減壓下除去溶劑，和殘余物在EtOAc和H2O之間被分開(kāi)。干燥有機(jī)相(MgSO4)，過(guò)濾，以及蒸發(fā)溶劑。固體殘留物用小量醚研磨，再干燥(65℃，1mmHg)。獲得了4.23g(74％)的呈白色晶體的標(biāo)題產(chǎn)物mp 77-78℃。Anal.(C13H12ClNO2)C，H，N。
步驟21-[3-(2-苯氧基乙氧基)-2-吡啶基]哌嗪，二鹽酸鹽。
以上步驟1的產(chǎn)物(0.84g，3.1mmol)和哌嗪六水合物(5.3g，27.3mmol)的混合物在密封管中在165℃下加熱1h。在冷卻后，混合物用水(100mL)稀釋，再用EtOAc萃取兩次。合并和干燥(MgSO4)的有機(jī)相在真空中濃縮，以及通過(guò)硅膠色譜法和使用CHCl3/MeOH/NH4OH(90∶10∶0.4)作為洗脫劑來(lái)純化殘余物，得到了標(biāo)題化合物的游離堿。用HCl/醚處理游離堿，和干燥所得二鹽酸鹽(80℃，1mmHg)，獲得0.598g(52％)的呈淺黃色固體的標(biāo)題化合物mp91-120℃。Anal.(C17H21N3O2·2HCl)C，H，N。
實(shí)施例1862-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，馬來(lái)酸鹽。
把在實(shí)施例140的步驟2中獲得的標(biāo)題產(chǎn)物(390mg，0.85mmol)溶解于MeOH(50mL)中，和在大氣壓下用10％Pd/C(50mg)氫化7h。用Celite過(guò)濾反應(yīng)混合物，再濃縮。通過(guò)硅膠色譜法和使用EtOAc/MeOH/Et3N(9∶1∶0.25)作為洗脫劑純化殘余物，獲得了57mg(20％)的標(biāo)題化合物的游離堿。將該游離堿轉(zhuǎn)化成馬來(lái)酸鹽，以及從MeOH/醚中再結(jié)晶出來(lái)mp 149-154℃；MS m/z 343(M+H)+。Anal.(C18H22N4O3·1.1C4H4O4·0.6H2O)C，H，N。
實(shí)施例1875-氯-2-(1-哌嗪基)-3-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]吡嗪，富馬酸鹽。
步驟13，5-二氯-2-(1-哌嗪基)吡嗪。
向2-氯-3-(1-哌嗪基)吡嗪(11.7g，58.7mmol；來(lái)自實(shí)施例90的步驟1)在CHCl3(50mL)中的懸浮液加入N-氯丁二酰亞胺(14.4g，108mmol)，以及混合物在回流下加熱30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，和用水萃取2次。使合并的水相成堿性(11M NaOH)，用NaCl飽和，冷卻，和用EtOAc(×3)萃取。濃縮合并、干燥(MgSO4)的有機(jī)相，獲得了6.12g(45％)的呈褐色油的標(biāo)題化合物，該油在放置時(shí)結(jié)晶mp89-97℃。Anal.(C8H10Cl2N4·1/3H2O)C，H，N。
步驟25-氯-2-(1-哌嗪基)-3-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]吡嗪，富馬酸鹽。
根據(jù)在實(shí)施例162的步驟2中描述的操作程序，從2-(3-吡啶基氧基)乙醇(實(shí)施例150步驟1)和步驟1的產(chǎn)物起始制備標(biāo)題化合物。通過(guò)硅石柱色譜法使用CHCl3/MeOH/NH4OH(95∶5∶0.2，繼之以90∶10∶0.3)作為洗脫劑來(lái)純化粗產(chǎn)物。在從合并的純級(jí)分中蒸發(fā)溶劑之后，所得油以它的富馬酸鹽從MeOH/醚中結(jié)晶出來(lái)，獲得了3.06g(39％)的呈淺黃色晶體的標(biāo)題化合物mp162℃(dec)。Anal.(C15H18ClN5O2·C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例1885-溴-2-(1-哌嗪基)-3-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]吡嗪，乙酸鹽。
步驟15-溴-3-氯-2-(1-哌嗪基)吡嗪。
在室溫下，向2-氯-3-(1-哌嗪基)吡嗪(5.94g，30mmol，實(shí)施例90步驟1)和Na2CO3(6.0g，57mmol)在AcOH(25mL)中的混合物滴加Br2(6.00g，38.0mmol)在AcOH(25mL)中的溶液中。反應(yīng)混合物徹夜攪拌。加入水(50mL)，溶液再攪拌30min，然后濃縮到小的體積。加入水(20mL)，和通過(guò)添加固體Na2CO3將溶液堿化至pH9。混合物用含有10％MeOH的CH2Cl2萃取。將合并的萃取物蒸發(fā)到干燥，以及殘余物從MeOH中再結(jié)晶出來(lái)，獲得了7.43g(89％)的標(biāo)題化合物mp 114-115℃。C8H10BrClN4(M)+的HRMS m/z計(jì)算值275.9777，實(shí)測(cè)值275.9765。
步驟25-溴-2-(1-哌嗪基)-3-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]吡嗪，乙酸鹽。
在室溫下，向在以上步驟1中獲得的產(chǎn)物(3.73g，13.5mmol)和2-(3-吡啶基氧基)乙醇(2.06g，14.8mmol；實(shí)施例150的步驟1)在DMSO(10mL)中的溶液添加NaH(50％，在礦物油中；0.93g，20mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢枰徽?。加入EtOAc(100mL)，和混合物用水洗滌，用Na2CO3干燥以及過(guò)濾。將AcOH(1.0mL)加入到濾液中。在冷卻時(shí)形成了晶體。收集晶體，用乙基醚洗滌，以及在真空中干燥，獲得了2.45g(41％)的標(biāo)題產(chǎn)物mp 108-109℃。Anal.(C15H18BrN5O2·CH3COOH)C，H，N。
實(shí)施例1895-甲基-2-(1-哌嗪基)-3-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]吡嗪。
步驟14-{5-溴-3-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]-2-吡嗪基}-1-哌嗪羧酸叔丁酯。
向在實(shí)施例188的步驟2中獲得的產(chǎn)物的游離堿(0.70g，1.85mmol)在EtOAc(10mL)和Et3N(2mL)中的溶液加入(t-BuOC)2O(0.46g，2.0mmol)?；旌衔镌谑覝叵聫匾箶嚢?。反應(yīng)混合物用2M NaOH水溶液和鹽水洗滌，用Na2CO3干燥和濃縮。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法和使用乙基醚/己烷(1∶3-3∶1)作為洗脫劑純化，獲得了0.64g(72％)的油形式物的標(biāo)題產(chǎn)物。MS m/z 481(M)+。
步驟24-{5-甲基-3-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]-2-吡嗪基}-1-哌嗪羧酸叔丁酯在室溫和攪拌下，向在步驟1中獲得的產(chǎn)物(0.38g，0.8mmol)和NiCl2(dppp)(0.054g，0.10mmol)在干燥THF(3mL)中的混合物滴加在甲苯(0.5mL，1mmol)中的2N二甲基鋅[反應(yīng)通過(guò)使用乙基醚/正己烷(1∶1)的SiO2TLC進(jìn)行監(jiān)控]。在4h之后，加入額外部分的(0.3mL，0.6mmol)的二甲基鋅溶液。反應(yīng)攪拌另外2h，和用水(3mL)驟冷?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?。有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，用Na2CO3干燥和濃縮，獲得了0.29g的淡黃色油。使用乙基醚/正己烷(1∶1-4∶1)作為洗脫劑，用硅膠柱色譜法獲得了0.19g(57％)的油狀標(biāo)題產(chǎn)物。MS m/z 415(M)+。C21H29N5O4(M)+的HRMS m/z計(jì)算值415.2220，實(shí)測(cè)值415.2200。
步驟35-甲基-2-(1-哌嗪基)-3-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]吡嗪。
在5℃下，向在步驟2中獲得的產(chǎn)物(0.507g，1.22mmol)在CH2Cl2(3.0mL)中的溶液加入TFA(1.5mL)。攪拌溶液2h，并蒸發(fā)到干燥。將殘余物溶解于水(5mL)中，以及溶液用50％NaOH水溶液堿化至pH＞13和用EtOAc萃取。有機(jī)萃取物用Na2CO3干燥。蒸發(fā)溶劑，獲得了0.51g的游離堿。嘗試從草酸、富馬酸或乙酸制備該游離堿的鹽，但失敗了。再生游離堿[用10％NH3水溶液處理，用EtOAc萃取和干燥(Na2CO3)]，獲得了0.15g(40％)的油狀標(biāo)題化合物。MS m/z 315(M)+。C16H21N5O2(M)+的HRMS m/z計(jì)算值315.1695，實(shí)測(cè)值315.1701。
實(shí)施例1902-{2-[(3-甲氧基-2-吡嗪基)氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪，馬來(lái)酸鹽。
步驟14-(3-{2-[(3-氯-2-吡嗪基)氧基]乙氧基}-2-吡嗪基)-1-哌嗪羧酸叔丁酯。
將NaH(50％，在礦物油中；0.153g，3.50mmol)加入到2-[3-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基氧基]乙醇(1.00g，3.08mmol；在實(shí)施例52的步驟2中制備)和2，3-二氯吡嗪(1.0g，6.71mmol)在二噁烷(10mL)中的攪拌溶液中。反應(yīng)在密封管中在100℃攪拌一整夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，再用二乙醚萃取。干燥醚相(MgSO4)，濃縮和通過(guò)硅石柱色譜法使用甲苯/EtOAc(7∶3)作為洗脫劑進(jìn)行純化，獲得了0.823g(61％)的標(biāo)題產(chǎn)物Pos-EI-MS顯示M+和14個(gè)離子支持所述結(jié)構(gòu)。C19H25ClN6O4(M)+的HRMS m/z計(jì)算值436.1626，實(shí)測(cè)值436.1606。
步驟24-(3-{2-[(3-甲氧基-2-吡嗪基)氧基]乙氧基}-2-吡嗪基)-1-哌嗪羧酸叔丁酯。
在反應(yīng)管中，將NaH(50％，在礦物油中；0.010g，2.1mmol)加入到步驟1的產(chǎn)物(0.38g，0.87mmol)在二噁烷(8mL)和MeOH(2mL)中的攪拌溶液中。當(dāng)氣體放出停止時(shí)，密封管，以及混合物在100℃下攪拌15min。將反應(yīng)物倒入水中和用甲苯萃取，干燥(MgSO4)，以及濃縮。通過(guò)硅石柱色譜法和使用甲苯/EtOAc(7∶3)作為洗脫劑純化殘余物，獲得了0.178g(47％)的標(biāo)題產(chǎn)物。Pos-EI-MS顯示M+和11個(gè)離子支持所述結(jié)構(gòu)。C20H28N6O5(M)+的HRMS m/z計(jì)算值432.2121，實(shí)測(cè)值432.2126。
步驟32-{2-[(3-甲氧基-2-吡嗪基)氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪，馬來(lái)酸鹽。
步驟2的產(chǎn)物(0.175g，0.40mmol)在室溫下用CH2Cl2/TFA/H2O(50∶45∶5；10mL)處理30min，倒入0.1MHCl水溶液中，以及用甲苯(×2)清洗滌。水相用NaOH堿化至pH11，和用二乙醚(×3)萃取。干燥(MgSO4)和濃縮有機(jī)層，獲得0.120g(0.36mmol)的標(biāo)題產(chǎn)物的游離堿。將在二噁烷(0.5mL)中的馬來(lái)酸(0.042g，0.36mmol)加入到該游離堿在二噁烷(3mL)中的溶液中，再結(jié)晶，獲得了0.147g(82％)的標(biāo)題產(chǎn)物。Pos-EI-MS顯示M+和11個(gè)離子支持所述結(jié)構(gòu)。C15H20N6O3(M)+的HRMS m/z計(jì)算值332.1597，實(shí)測(cè)值332.1607。
實(shí)施例191
2-{2-[(2-甲氧基-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪，富馬酸鹽。
步驟12-溴-3-(2-羥基乙氧基)吡啶。
根據(jù)在實(shí)施例91的步驟1中所述的操作程序從2-溴-3-羥基吡啶起始制備標(biāo)題化合物。油；收率2.33g(76％)。
步驟23-(2-羥基乙氧基)-2-甲氧基吡啶。
在步驟1中獲得的產(chǎn)物(2.33g，10.7mmol)和NaOMe(0.634mg，11.8mmol)在MeOH(50mL)中的混合物回流一整夜。過(guò)濾和濃縮反應(yīng)混合物。通過(guò)硅石柱色譜法，使用CH2Cl2/MeOH/庚烷(4∶1∶5)作為洗脫劑來(lái)純化殘余物，獲得了0.81g(45％)的呈無(wú)色油形式的標(biāo)題化合物。
步驟32-{2-[(2-甲氧基-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪，富馬酸鹽。
將2-氯-3-(1-哌嗪基)吡嗪(0.454g，2.13mmol；實(shí)施例90步驟1)加入到在步驟2獲得的產(chǎn)物(0.380g，2.25mmol)和NaOt-Bu(0.432g，4.50mmol)在二噁烷(25mL)中的混合物中。反應(yīng)混合物在90℃攪拌2h，然后通過(guò)加入MeOH(0.6mL，13.3mmol)來(lái)驟冷。加入硅膠，再過(guò)濾混合物和在真空中濃縮。通過(guò)柱色譜法使用含有0.2％NH3水溶液的CHCl3/MeOH/庚烷(4∶1∶5)作為洗脫劑來(lái)純化殘余物，獲得了0.257g(40％)的呈無(wú)色油形式的標(biāo)題化合物的游離堿。將游離堿溶解于MeOH(3mL)中，再通過(guò)加入在MeOH(3mL)中的富馬酸(0.104g，0.87mmol)和隨后添加醚，使其轉(zhuǎn)變?yōu)樗母获R酸鹽，獲得了0.214g(56％)的呈白色針狀物的標(biāo)題化合物mp 181-183℃；Anal.(C20H25N5O7)C，H，N。
實(shí)施例192(2R)-1-(3-{2-[(2-甲氧基-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪，富馬酸鹽。
步驟1(R)-3-甲基-1-三苯甲基哌嗪。
將(2R)-哌嗪-L-(+)-酒石酸甲基酯*(300g，1.2mol)加入到KOH(240g，4.3mol)在H2O(240mL)中的熱攪拌溶液中。形成了兩相，將混合物冷卻到室溫，再用CH2Cl2(3×400mL)萃取。萃取物用K2CO3干燥，再過(guò)濾。在冷卻的情況下(放熱)，將三苯甲基氯(260g，0.93mol)緩慢加入到所生成的(R)-2-甲基哌嗪在CH2Cl2中的充分?jǐn)嚢璧娜芤褐?。?5min之后，將溶液倒入K2CO3(140mg，1.00mol)在水中(500mL)的溶液中。分離所得到的有機(jī)相，用K2CO3干燥，以及蒸發(fā)溶劑。如此獲得了370g的油狀標(biāo)題產(chǎn)物，該產(chǎn)物在沒(méi)有純化的情況下使用。
*以前報(bào)道在J.Med.Chem.1990，33，1645-1656中。
步驟2(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪。
在強(qiáng)烈攪拌下，以上步驟1中獲得的產(chǎn)物，2，3-二氯吡嗪(154g，1.00mol)和K2CO3(160g，1.20mol)在DMF(1L)中的混合物在110℃加熱20h。(TLC監(jiān)控系統(tǒng)CHCl3∶EtOH(20∶1)；硅石)。冷卻混合物，再在攪拌下緩慢傾倒入水(6L)中。收集固體，用水洗滌，干燥，溶解于CHCl3(1L)，用正庚烷(1L)稀釋，以及經(jīng)SiO2過(guò)濾。蒸發(fā)掉溶劑。所得油在真空下干燥(3mm/50℃，30min)以除去DMF。將油溶解于熱乙醇(1L)中，再緩慢加入HCl(10％水溶液，300mL)。在10min之后三苯甲基甲醇開(kāi)始結(jié)晶出來(lái)。在30min之后，濾去所形成的三苯甲基甲醇，再蒸發(fā)乙醇。水溶液用醚(2×200mL)萃取，以及通過(guò)添加K2CO3堿化至pH12。堿性層用CHCl3(3×200mL)萃取。干燥(K2CO3)和濃縮合并的有機(jī)層，獲得了140g(66％)的標(biāo)題化合物。
步驟3(2R)-1-(3-{2-[(2-甲氧基-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪，富馬酸鹽。
在90℃下，將在步驟2中獲得的產(chǎn)物(0.494g，2.18mmol)加入到3-(2-羥基乙氧基)-2-甲氧基吡啶(0.410g，2.42mmol；來(lái)自實(shí)施例191的步驟2)和NaOt-Bu(0.349g，3.63mmol)在二噁烷(25mL)中的溶液中。反應(yīng)混合物在90℃攪拌2h，和然后通過(guò)加入MeOH(0.6mL，13.3mmol)來(lái)驟冷。加入硅膠，過(guò)濾混合物，以及在真空中濃縮。通過(guò)硅石柱色譜法和使用含有0.2％NH3水溶液的CHCl3/MeOH/正庚烷(4∶1∶5)作為洗脫劑來(lái)純化殘余物，獲得了0.382g(45％)的呈無(wú)色油形式的標(biāo)題化合物的游離堿。將一部分游離堿(0.150g，0.48mmol)轉(zhuǎn)化成它的富馬酸鹽，獲得了0.061g(28％)的標(biāo)題化合物mp141-143℃。Anal.(C21H27N5O7·0.25H2O)C，H，N。
實(shí)施例1932-{2-[(2-氯-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪，富馬酸鹽。
步驟12-[(2-氯-3-吡啶基)氧基]乙醇。
根據(jù)在實(shí)施例91的步驟1中描述的操作程序，從2-氯-3-羥基吡啶制備標(biāo)題化合物。油；收率(77％；純度大約80％(根據(jù)1H NMR))。該物料在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下用于下一合成步驟。C7H8ClNO2(M)+的HRMS m/z計(jì)算值173.0240。實(shí)測(cè)值173.0244。
步驟22-{2-[(2-氯-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪，富馬酸鹽。
根據(jù)實(shí)施例90步驟2的操作程序，從以上步驟1中獲得的產(chǎn)物和2-氯-3-(1-哌嗪基)吡嗪(來(lái)自實(shí)施例90的步驟1)起始制備標(biāo)題化合物，只是反應(yīng)在室溫下進(jìn)行。通過(guò)硅石柱色譜法，使用CHCl3/MeOH/NH4OH(95∶5∶0.25，繼之以90∶10∶0.3)作為洗脫劑來(lái)純化粗產(chǎn)物。將標(biāo)題化合物的游離堿轉(zhuǎn)化成富馬酸鹽。收率41％；mp200℃。Anal.(C15H18ClN5O2·C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例194(2R)-1-(3-{2-[(2-氯-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪，富馬酸鹽。
根據(jù)實(shí)施例192中步驟3的操作程序制備標(biāo)題化合物，只是反應(yīng)在室溫下進(jìn)行和用2-[(2-氯-3-吡啶基)氧基]乙醇(在實(shí)施例193的步驟1中獲得)代替3-(2-羥基乙氧基)-2-甲氧基吡啶。通過(guò)硅石柱色譜法，使用CHCl3/MeOH/NH4OH(97∶3∶0.2，繼之以95∶5∶0.25)作為洗脫劑來(lái)純化粗產(chǎn)物。將標(biāo)題化合物的游離堿轉(zhuǎn)化成富馬酸鹽收率25％；mp 147℃。Anal.(C16H20ClN5O2·C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例1952-{2-[(2-溴-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪，富馬酸鹽。
根據(jù)實(shí)施例90中步驟2的操作程序，從2-溴-3-(2-羥基乙氧基)吡啶(在實(shí)施例191的步驟1中獲得)和2-氯-3-(1-哌嗪基)吡嗪(來(lái)自實(shí)施例90的步驟1)起始制備標(biāo)題化合物，只是反應(yīng)在室溫下進(jìn)行。收率39％；mp202℃。Anal.(C15H18BrN5O2·C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例196(2R)-1-(3-{2-[(2-氯-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪，富馬酸鹽。
根據(jù)實(shí)施例192中步驟3的操作程序，從2-溴-3-(2-羥基乙氧基)吡啶(在實(shí)施例191的步驟1中獲得)和(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪(來(lái)自實(shí)施例192的步驟2)起始制備標(biāo)題化合物，只是反應(yīng)在室溫下進(jìn)行。收率23％；mp 154℃。Anal.(C16H20BrN5O2·C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例1972-(2-{[2-(甲基硫基)-3-吡啶基]氧基}乙氧基)-3-(1-哌嗪基)吡嗪，富馬酸鹽。
步驟12-{[2-(甲基硫基)-3-吡啶基]氧基}乙醇。
向硫甲醇鈉(3.01g，42.9mmol)在干燥DMF(30mL)中的懸浮液加入2-[(2-氯-3-吡啶基)氧基]乙醇(7.82g，45.1mmol；來(lái)自實(shí)施例193的步驟1)，以及反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌1h。在減壓下除去溶劑，和殘余物在鹽水/1M NaOH水溶液和CHCl3之間被分開(kāi)。水相用額外部分的CHCl3萃取，以及干燥(MgSO4)和濃縮合并的有機(jī)層。所得紅色油通過(guò)硅石柱色譜法和使用甲苯/Et3N/MeOH(96∶2∶2)作為洗脫劑進(jìn)行純化，獲得了3.0g(36％)的呈褐色晶體的標(biāo)題化合物Anal.(C7H11NO2S)C，H，N。
步驟22-(2-{[2-(甲基硫基)-3-吡啶基]氧基}乙氧基)-3-(1-哌嗪基)吡嗪，富馬酸鹽。
根據(jù)實(shí)施例90中步驟2的操作程序，從2-氯-3-(1-哌嗪基)吡嗪(來(lái)自實(shí)施例90的步驟1)和在以上步驟1中獲得的產(chǎn)物起始制備標(biāo)題化合物。將標(biāo)題化合物的游離堿轉(zhuǎn)化成它的富馬酸鹽收率47％；mp201℃。Anal.(C16H21N5O2S·C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例198(2R)-2-甲基-1-[3-(2-{[2-(甲基硫基)-3-吡啶基]氧基}乙氧基)-2-吡嗪基]哌嗪，富馬酸鹽。
根據(jù)實(shí)施例192中步驟3的操作程序，從(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪(來(lái)自實(shí)施例192的步驟2)和實(shí)施例197中步驟1的產(chǎn)物起始制備標(biāo)題化合物。將標(biāo)題化合物的游離堿轉(zhuǎn)化成富馬酸鹽收率39％；mp179℃。Anal.(C17H23N5O2S·C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例1992-{2-[(2-乙氧基-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪，富馬酸鹽。
步驟12-溴-3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)吡啶。
將二甲基-叔丁基甲硅烷基氯(11.1g，74mmol)在DMF(30mL)中的溶液加入到2-溴-3-(2-羥基乙氧基)吡啶(15.3g，70mmol；在實(shí)施例191的步驟1中獲得)和咪唑(10.0g，147mmol)在DMF(30mL)中的懸浮液中。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌2h，用0.5M NaOH水溶液(0.7L)稀釋，以及用甲苯萃取2次。合并的有機(jī)相用水洗1次，干燥(MgSO4)，以及濃縮。所得油用石油醚和乙酸乙酯(95∶5；50mL)的混合物處理，以及收集白色晶體的分析樣品。剩余晶體于濾液一起混合，蒸發(fā)溶劑和所得粗產(chǎn)物直接用于下一步。固體；收率18.3g(78％)；mp81℃。Anal.(C13H22BrNO2Si)C，H，N。
步驟22-[(2-乙氧基-3-吡啶基)氧基]乙醇。
將在以上步驟1中獲得的產(chǎn)物(13.2g，39.7mmol)加入到在EtOH中的乙醇鈉[從Na(10.5g，457mmol)和EtOH(200mL)制備]中。所得混合物在70℃下加熱一整夜。在冷卻到環(huán)境溫度之后，反應(yīng)混合物用冰水(0.8L)稀釋，以及用EtOAc(×4)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水洗2次，干燥(MgSO4)和濃縮。所得暗紅色油通過(guò)硅石柱色譜法使用甲苯/Et3N(95∶5，隨后90∶10)作為洗脫劑來(lái)進(jìn)行純化，獲得了3.0g(41％)的呈紅色油的標(biāo)題產(chǎn)物。C9H13NO3(M)+的HRMS m/z計(jì)算值183.0896。實(shí)測(cè)值183.0893。
步驟32-{2-[(2-乙氧基-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪，富馬酸鹽。
根據(jù)實(shí)施例90中步驟2的操作程序，從2-氯-3-(1-哌嗪基)吡嗪(來(lái)自實(shí)施例90步驟1)和以上步驟2中獲得的產(chǎn)物起始制備標(biāo)題化合物。將標(biāo)題化合物的游離堿轉(zhuǎn)化成它的富馬酸鹽收率30％；mp186℃。Anal.(C17H23N5O3·C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例200(2R)-1-(3-{2-[(2-乙氧基-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪，富馬酸鹽。
根據(jù)實(shí)施例192中步驟3的操作程序，從(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪(來(lái)自實(shí)施例192的步驟2)和2-[(2-乙氧基-3-吡啶基)氧基]乙醇(來(lái)自實(shí)施例199的步驟2)起始制備標(biāo)題化合物。將標(biāo)題化合物的游離堿轉(zhuǎn)化成它的富馬酸鹽收率17％；mp179℃。Anal.(C18H25N5O3·C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例2015-乙氧基-3-吡啶基·2-({3-[(2R)-2-甲基哌嗪基]-2-吡嗪基}氧基)乙基醚，富馬酸鹽。
步驟12-[(5-乙氧基-3-吡啶基)氧基]-1-乙醇。
根據(jù)實(shí)施例91步驟1的操作程序，從5-乙氧基-3-吡啶醇(1.0g，7.2mmol)起始制備標(biāo)題化合物。收率1.23g(93％)。MS m/z 184(M+H)步驟25-乙氧基-3-吡啶基·2-({3-[(2R)-2-甲基哌嗪基]-2-吡嗪基}氧基)乙基醚，富馬酸鹽。
向在步驟1中獲得的產(chǎn)物(660mg，3.60mmol)在二噁烷(6mL)中的攪拌溶液加入K-t-BuO(438mg，3.90mmol)。在15min之后，加入(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪(638mg，3.0mmol；來(lái)自實(shí)施例192的步驟2)，以及溶液在85℃攪拌2h。在冷卻之后，加入CHCl3，以及過(guò)濾和在真空中濃縮混合物。通過(guò)硅膠色譜法和使用CH2Cl2/甲醇(9∶1)作為洗脫劑來(lái)純化殘余物，獲得了標(biāo)題化合物的游離堿(0.60g，56％)。將游離堿轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽收率0.53g(37％)；mp.101-104℃；MSm/z 360(M+H)+。C18H25N5O3(M)+的HRMS m/z計(jì)算值359.1957。實(shí)測(cè)值359.1943。
實(shí)施例2023-[(2R)-2-甲基哌嗪基]-2-吡嗪基·2-(5-嘧啶基氧基)乙基醚，富馬酸鹽。
根據(jù)實(shí)施例201中步驟2的操作程序，從2-(5-嘧啶基氧基)-1-乙醇(505mg，3.60mmol；來(lái)自實(shí)施例166的步驟1)和(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪(638mg，3.00mmol；來(lái)自實(shí)施例192的步驟2)起始制備標(biāo)題化合物。通過(guò)硅膠柱色譜法和使用CH2Cl2/甲醇(9∶1)作為洗脫劑來(lái)純化殘余物，獲得了456mg(48％)的標(biāo)題化合物的游離堿。將游離堿轉(zhuǎn)化成它的鹽酸鹽mp.145-147℃；MS m/z 317(M+H)+。Anal.(C15H20N6O2·1.3C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例203步驟12-[(6-氯-3-吡啶基)氧基]-1-乙醇。
根據(jù)實(shí)施例91中步驟1的操作程序，從2-氯-5-羥基吡啶起始制備標(biāo)題化合物。固體；收率78％。MS m/z 173(M)+。Anal.(C7H8ClNO2)C，H，N。
步驟22-{2-[(6-氯-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪，馬來(lái)酸鹽。
根據(jù)實(shí)施例90中步驟2的操作程序，從在以上步驟1中獲得的產(chǎn)物起始制備標(biāo)題化合物。通過(guò)硅石柱色譜法(梯度EtOAc/MeOH(90∶10)+1％NH3到EtOAc/MeOH(80∶20)+1％NH3)純化粗產(chǎn)物，獲得了22％的呈無(wú)色油形式的標(biāo)題化合物的游離堿。將該物料的一部分轉(zhuǎn)化成它的馬來(lái)酸鹽mp 145.9-146.3℃；MS m/z336(M+H)+。Anal.(C15H18ClN5O2·C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例204
2-{2-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪，馬來(lái)酸鹽。
步驟12-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氧基]-1-乙醇。
實(shí)施例203的步驟1的產(chǎn)物(513mg，2.96mmol)和新鮮制備的NaOMe(3.06g，56.6mmol)在干燥二噁烷(25mL)中的混合物在密封Pyrex管中在130℃下加熱24h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，以及殘余物溶解于CH2Cl2中。有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，再濃縮，產(chǎn)生了油狀粗產(chǎn)物(430mg)。通過(guò)柱色譜法，使用異己烷/EtOAc(1∶1)作為洗脫劑進(jìn)行純化，獲得了呈白色固體的標(biāo)題產(chǎn)物。產(chǎn)率258mg(51％)；MS m/z169(M)+。Anal.(C8H11NO3)C，H，N。
步驟22-{2-[(6-甲氧基-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪，馬來(lái)酸鹽。
根據(jù)實(shí)施例90中步驟2的操作程序，從在以上步驟1中獲得的產(chǎn)物起始制備標(biāo)題化合物。標(biāo)題產(chǎn)物的游離堿的收率90％。將該物料的一部分轉(zhuǎn)化成它的馬來(lái)酸鹽mp 151.8-152.6℃；MS m/z 332(M+H)+。Anal.(C16H21N5O3·C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例2054-甲氧基-N，N-二甲基-3-[2-({3-[(2R)-2-甲基哌嗪基]-2-吡嗪基}氧基)乙氧基]苯胺，富馬酸鹽。
步驟15-(二甲基氨基)-2-甲氧基苯酚。
向5-氨基-2-甲氧基苯酚(5.0g，36mmol)在乙醇(250mL)中的攪拌溶液加入33％甲醛(4×1.5mL，添加時(shí)間0，60min，140min和185min)和氰基氫硼化鈉(4×0.8g，添加時(shí)間30min，120min，165min和210min)。在氫化物的每次添加之后，使用乙酸將pH調(diào)節(jié)到～6。攪拌混合物另外2h，然后在真空中濃縮。殘余物在鹽水/二乙醚之間被分隔，以及干燥和濃縮有機(jī)相。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法和使用己烷/EtOAc(7∶3)作為洗脫劑進(jìn)行純化，獲得了1.17g(20％)的標(biāo)題化合物。MS m/z 168(M+H)+。
步驟22-[5-(二甲基氨基)-2-甲氧基苯氧基]-1-乙醇。
根據(jù)實(shí)施例91中步驟1的操作程序，從5-(二甲基氨基)-2-甲氧基苯酚(1.17g，7.0mmol；來(lái)自以上步驟1)起始制備標(biāo)題化合物。收率1.44g(97％)。
步驟34-甲氧基-N，N-二甲基-3-[2-({3-[(2R)-2-甲基哌嗪基]-2-吡嗪基}氧基)乙氧基]苯胺，富馬酸鹽。
根據(jù)實(shí)施例192中步驟3的操作程序，從在以上步驟2中獲得的產(chǎn)物(700mg，3.30mmol)和(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪(585mg，2.75mmol；來(lái)自實(shí)施例192的步驟2)起始制備標(biāo)題產(chǎn)物。通過(guò)硅膠柱色譜法使用CH2Cl2/CHCl3(9∶1)作為洗脫劑來(lái)純化粗產(chǎn)物，獲得了標(biāo)題化合物的游離堿。將游離堿轉(zhuǎn)化成富馬酸鹽。收率135mg(總共10％)；mp.147-149℃；MS m/z 388(M+H)+。Anal.(C20H29N5O3·C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例206(2R)-甲基-1-[3-(2，5-二甲氧基苯氧基乙氧基)-2-吡嗪基]哌嗪，馬來(lái)酸鹽。
步驟12-(2，5-二甲氧基苯氧基)-1-乙醇*。
根據(jù)實(shí)施例91中步驟1的操作程序，從2，5-二甲氧基苯酚**起始制備標(biāo)題化合物。收率85％；mp50-52℃。Anal.(C10H14O4)C，H。
*以前報(bào)道在J.Med.Chem.1963，6，63-69中，然而，沒(méi)有給出實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)。**如在Synth.Commun.1995，25，2121-2134中所述那樣制備。
步驟2(2R)-甲基-1-[3-(2，5-二甲氧基苯氧基乙氧基)-2-吡嗪基]哌嗪，馬來(lái)酸鹽。
根據(jù)實(shí)施例192中步驟3的操作程序，，從在以上步驟1中獲得的產(chǎn)物和(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪(來(lái)自實(shí)施例192的步驟2)起始制備標(biāo)題產(chǎn)物。收率26％；mp 105-109℃。Anal.(C19H26N4O4·C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例2073-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基·1，2，3，4-四氫-2-萘基甲基醚，富馬酸鹽。
根據(jù)實(shí)施例90中步驟2的操作程序，從1，2，3，4-四氫-萘基甲醇*(0.79g，4.88mmol)和2-氯-3-(1-哌嗪基)吡嗪(0.99g，4.6mmol；取自實(shí)施例90的步驟1)起始制備標(biāo)題產(chǎn)物。油；收率57％的游離堿。將游離堿轉(zhuǎn)化成富馬酸鹽mp 186-188℃；Anal.(C19H24N4O C4H4O40.25H2O)C，H，N。*以前描述在Aust.J.Chem.1992，45，289-308中。
實(shí)施例2083-[(2R)-2-甲基哌嗪基]-2-吡嗪基·1，2，3，4-四氫-2-萘基甲基醚，富馬酸鹽。
根據(jù)實(shí)施例192中步驟3的操作程序，從1，2，3，4-四氫-萘基甲醇(0.98g，6.04mmol)和(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪(1.3g，5.7mmol；來(lái)自實(shí)施例192的步驟2)起始制備標(biāo)題產(chǎn)物。該產(chǎn)物作為兩種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物分離。游離堿的收率是63％。將游離堿轉(zhuǎn)化成富馬酸鹽mp 169-172℃。Anal.(C20H26N4O·C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例2091-{4-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]-1，2，5-噻二唑-3-基}哌嗪，馬來(lái)酸鹽。
步驟13-氯-4-(1-哌嗪基)-1，2，5-噻二唑，鹽酸鹽。
3，4-二氯-1，2，5-噻二唑(4.00g，25.8mmol)和吡嗪六水合物(25.0g，130mmol)在DMF(25mL)中的混合物在70℃下加熱20分鐘。在冷卻到環(huán)境溫度之后，堿化(11M NaOH)反應(yīng)混合物和加入鹽水。所得混合物用CHCl3(×3)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水/水(1∶1)洗兩次，干燥(MgSO4)和蒸發(fā)溶劑。所得油通過(guò)硅膠柱色譜法和使用CHCl3作為洗脫劑進(jìn)行純化，獲得了2.77g(52％)的呈無(wú)色油形式的標(biāo)題化合物，將它轉(zhuǎn)化成它的鹽酸鹽mp231℃(dec)。Anal.(C6H9ClN4S·HCl)，C計(jì)算值29.89，實(shí)測(cè)值30.4，H，N。
步驟21-{4-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]-1，2，5-噻二唑-3-基}哌嗪，馬來(lái)酸鹽。
以上步驟1的產(chǎn)物(0.70g，3.42mmol)，2-(3-吡啶基氧基)-1-乙醇(0.57g，4.10mmol；實(shí)施例150步驟1)和氫化鈉(60％，在礦物油中，0.19g，4.79mmol)在二噁烷中在70℃下攪拌14h。反應(yīng)混合物通過(guò)硅膠填料(pad)過(guò)濾，再濃縮。通過(guò)C-18HPLC和使用CH3CN/H2O(梯度CH3CN 0％到100％)來(lái)純化剩余的油。如此提供了油狀標(biāo)題化合物的游離堿，將它轉(zhuǎn)化成馬來(lái)酸鹽收率0.16g(11％)；mp 116-118℃。Anal.(C13H17N5O2·C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例2102-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-6-基氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪，二鹽酸鹽。
步驟12-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-6-基氧基)乙醇。
根據(jù)在實(shí)施例91的步驟1中描述的操作程序，從6-羥基-1，4-苯并二噁烷*起始制備標(biāo)題化合物。油；收率55％。MS m/z 196(M)+。C10H12O4(M)+的HRMS m/z計(jì)算值196.0736，實(shí)測(cè)值196.0735。
*如在Eur.J.Med.Chem.1989，24，619-22中所述那樣制備。
步驟24-{3-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-6-基氧基)乙氧基]-2-吡嗪基}-1-哌嗪羧酸叔丁酯。
向在步驟1中獲得的產(chǎn)物(0.22g，1.12mmol)和2-氯-3-(1-哌嗪基)吡嗪(0.25g，1.26mmol；實(shí)施例90步驟1)在二噁烷(5mL)中的溶液加入NaH(50％，在礦物油中，0.05g，1.1mmol)。溶液在90℃下加熱一整夜。在冷卻后，加入EtOAc(10mL)和溶液用水洗滌，用Na2CO3干燥以及濃縮。將油狀殘余物(0.51g)溶解于EtOAc(2mL)和Et3N(1mL)的混合物中，再加入(t-BuOC)2O(0.32g，1.5mmol)。所得混合物在室溫下攪拌一整夜。濃縮反應(yīng)混合物，以及通過(guò)硅膠柱色譜法和使用MeOH/EtOAc(2∶1)作為洗脫劑來(lái)純化殘余物，獲得了0.43g(93％)的油狀標(biāo)題產(chǎn)物。MS m/z 458(M)+。C23H30N4O6(M)+的HRMS m/z計(jì)算值458.2165，實(shí)測(cè)值458.2178。
步驟32-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-6-基氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪，二鹽酸鹽。
在室溫下，向在步驟2中獲得的產(chǎn)物(0.43g，0.94mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液加入CF3COOH(1.5mL)。溶液在室溫下攪拌5h并蒸發(fā)到干燥。將殘余物溶解于EtOAc中。溶液用25％NaOH水溶液清洗滌，以及用K2CO3干燥。將HCl在Et2O中的溶液滴入到該溶液中，直到不再形成沉淀為止。收集沉淀物，用乙基醚洗滌，以及在真空中干燥，獲得了251mg(62％)的標(biāo)題產(chǎn)物mp 158-160℃。MS m/z 358(M)+。C18H22N4O4(M)+的HRMS m/z計(jì)算值358.1641，實(shí)測(cè)值358.1647。
實(shí)施例2112-[3-(2-甲氧基苯基)丙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪，馬來(lái)酸鹽。
2-氯-3-(1-哌嗪基)吡嗪(0.40g，2.0mmol；實(shí)施例90步驟1)，3-(2-甲氧基苯基)-丙-1-醇(0.50g，3.0mmol)，以及KO-t-Bu(1M，在BuOH中；3mL，3mmol)在干燥二噁烷(30mL)中的混合物在回流下攪拌20h。反應(yīng)通過(guò)添加水(2mL)來(lái)驟冷。蒸發(fā)溶劑，和粗混合物通入用CH2Cl2作為洗脫劑的流體基質(zhì)(hydromatrix)物料的柱子。濃縮洗脫物，以及通過(guò)硅膠色譜法和使用EtOAc/MeOH/Et3N(8∶1∶1)作為洗脫劑來(lái)純化剩余的油。如此提供了油狀標(biāo)題化合物的游離堿，再將它轉(zhuǎn)化成馬來(lái)酸鹽收率0.20g，(22％)；mp132-133℃。Anal.(C18H24N4O2C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例2122-{[(2E)-3-(2-甲氧基苯基)-2-丙烯基]氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪，馬來(lái)酸鹽。
根據(jù)實(shí)施例90中步驟2的操作程序，從2-氯-3-(1-哌嗪基)吡嗪(0.50g，2.5mmol，來(lái)自實(shí)施例90步驟1)和2-甲氧基-肉桂醇(0.54g，3.3mmol)起始制備標(biāo)題化合物。收率0.45g(41％)；mp136℃(dec)。Anal.(C18H22N4O2·C4H4O4)C，H，N。
實(shí)施例2133-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基·6-喹啉基甲基醚，富馬酸鹽。
根據(jù)實(shí)施例90中步驟2的操作程序，從2-氯-3-(1-哌嗪基)吡嗪(1.2g，5.6mmol；實(shí)施例90步驟1)和6-喹啉甲醇*(0.89g，5.6mmol)起始制備標(biāo)題化合物。收率0.80g(94％)；mp207-209℃。Anal.(C18H19N5O·C4H4O4·0.25H2O)C，H，N。*以前描述在J.Org.Chem.1953，18，55-58。
實(shí)施例214N，N’-二甲基-N-[3-(2-苯氧基乙氧基)-2-吡嗪基]-1，2-乙二胺。
2-氯-3-(2-苯氧基乙氧基)吡嗪(50mg，0.20mmol；來(lái)自實(shí)施例1的步驟1)和N，N，-二甲基乙二胺(0.2mL，1.9mmol)的混合物在MicroWell 10微波反應(yīng)器中在100W加熱6min。反應(yīng)混合物在水和EtOAc之間被分隔，再施加于流體基質(zhì)(hydromatrix)柱中。柱用EtOAc洗脫，再濃縮洗脫物。通過(guò)Amberchrom CG-161m LC使用CH3CN/H2O(梯度CH3CN 0％-100％)純化產(chǎn)物。收率2mg(4％)。MS m/z 303(M+H)+。
實(shí)施例215N，N-二甲基-2-{[3-(2-苯氧基乙氧基)-2-吡嗪基]硫基}乙胺。
2-氯-3-(2-苯氧基乙氧基)吡嗪(100mg，0.40mmol，來(lái)自實(shí)施例1的步驟1)，二甲氨基乙硫醇鹽酸鹽(56mg，0.40mmol)和氫化鈉(60％，在礦物油中；32mg，0.80mmol)的混合物在60℃攪拌12h。濃縮反應(yīng)混合物，在水和EtOAc之間分開(kāi)，以及應(yīng)用于流體基質(zhì)(hydromatrix)柱中。用EtOAc洗脫純化柱，再濃縮洗脫物。通過(guò)Amberchrom CG-161mLC使用CH3CN/H2O(梯度CH3CN 0％-100％)純化產(chǎn)物。收率24mg(24％)。MS m/z 320(M+H)+。
實(shí)施例216(2R)-甲基-1-(3-{2-[(1-氧橋-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-2-吡嗪基)哌嗪。
步驟1(3R)-3-甲基-4-{3-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]-2-吡嗪基}-1-哌嗪羧酸叔丁酯。
將在二噁烷(50mL)中的二碳酸二叔丁酯(1.01g，4.64mmol)加入到(2R)-甲基-1-{3-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]-2-吡嗪基}哌嗪的富馬酸鹽*(2.0g，4.64mmol)在二噁烷/10％NaHCO3水溶液的混合物(1∶1∶100mL)中的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌一整夜，再用EtOAc(3×100mL)萃取。濃縮有機(jī)相，以及通過(guò)硅石柱色譜法使用異己烷/EtOAc(3∶1到1∶1)作為洗脫劑來(lái)純化殘余物。如此獲得了1.48g(77％)的油狀標(biāo)題產(chǎn)物。MS m/z 416(M+H)+。C21H29N5O4(M)+的HRMSm/z計(jì)算值415.2220實(shí)測(cè)值415.2224。
*相應(yīng)的鹽酸鹽描述在實(shí)施例173中。
步驟2(3R)-甲基-4-(3-{2-[(1-氧橋-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-2-吡嗪基)-1-哌嗪羧酸叔丁酯。
將MCPBA(2.91g，16.9mmol)加入到在以上步驟1中獲得的產(chǎn)物(1.4g，3.37mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1h。如此產(chǎn)生了兩種未知二氧化衍生物的混合物(MS)。加入焦亞硫酸鈉的水溶液(10％，50mL)，以及在室溫下攪拌反應(yīng)混合物，直到二氧化產(chǎn)物轉(zhuǎn)變?yōu)閱我灰谎趸苌餅橹埂Ｓ肊tOAc(3×50mL)萃取，濃縮，以及通過(guò)硅石柱色譜法，使用異己烷/EtOAc(3∶1到1∶1)作為洗脫劑來(lái)純化殘余物，提供了0.96g(66％)的油狀標(biāo)題產(chǎn)物。MSm/z 432(M+H)+。C21H29N5O5(M)+的HRMS m/z計(jì)算值431.2169，實(shí)測(cè)值431.2171。
步驟3(2R)-2-甲基-1-(3-{2-[(1-氧橋-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-2-吡嗪基)哌嗪。
在室溫下，在步驟2中獲得的產(chǎn)物(0.86g，2.0mmol)用CH2Cl2/TFA(75∶25；10mL)處理1h。在濃縮之后，通過(guò)硅石柱色譜法和使用EtOAc/MeOH/Et3N(80∶15∶5)作為洗脫劑純化殘余物，獲得了0.32g(48％)的油狀標(biāo)題化合物。MS m/z 332(M+H)+。C16H21N5O3(M)+的HRMS m/z計(jì)算值331.1644實(shí)測(cè)值331.1655。
實(shí)施例2172-[(2-苯氧基乙基)硫基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪，三氟乙酸鹽。
步驟14-{3-[(2-羥乙基)硫基]-2-吡嗪基}-1-哌嗪羧酸叔丁酯。
將氫氧化鈉(0.92g，23mmol)溶解于水(9mL)和二噁烷(15mL)中。在攪拌的同時(shí)加入2-巰基乙醇(0.54mL，7.7mmol)，再加入2-氯-3-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)吡嗪(2.3g，7.7mmol，來(lái)自實(shí)施例52的步驟1)在二噁烷(10mL)中的溶液。反應(yīng)混合物在100℃下加熱22h。在冷卻到室溫之后，用EtOAc萃取。干燥(K2CO3)有機(jī)層，并在減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠色譜法和使用己烷/EtOAc(1∶1)作為洗脫劑來(lái)純化殘余物，獲得了1.75g(65％)的呈橙色油的標(biāo)題化合物。MS m/z341(M+H)+。
步驟24-{3-[(2-苯氧基乙基)硫基]-2-吡嗪基}-1-哌嗪羧酸叔丁酯。
將在步驟1中獲得的產(chǎn)物(0.135g，0.39mmol)，三苯基膦(0.134g，0.51mmol)和苯酚(48mg，0.51mmol)溶解于干燥THF(4mL)中。然后滴加偶氮二羧酸二乙酯(80uL，0.51mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下徹夜攪拌。然后在減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠色譜法，使用己烷/EtOAc(1∶1)，隨后第二根柱使用(CH2Cl2→CH3OH)來(lái)純化殘余物。如此獲得了29mg(18％)的呈黃色油的標(biāo)題化合物。
步驟32-[(2-苯氧基乙基)硫基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪，三氟乙酸鹽。
將在步驟2中獲得的產(chǎn)物(30mg，0.072mmol)溶解于CH2Cl2(0.75mL)中，再冷卻到～0℃。然后加入三氟乙酸(0.25mL)，以及反應(yīng)混合物在5℃攪拌40min。在真空下蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)生了26mg米黃色固體粗產(chǎn)物。通過(guò)反相制備HPLC，使用SymmetryPrep C18純化柱(150×19mm，7um)和用5％CH3CN在95％水中到95％CH3CN在5％水中(0.2％TFA緩沖液)的梯度洗脫，來(lái)純化13mg樣品，獲得了6mg(39％)的呈白色固體的標(biāo)題產(chǎn)物。MS m/z 317(M+H)+；C16H20N4OS(M)+的HRMS m/z計(jì)算值316.1358，實(shí)測(cè)值316.1355。Anal.(C16H20N4OS·C2HF3O2·0.5H2O)C，H，N。
實(shí)施例2187-(2-{[4-(1-哌嗪基)-1，2，5-噻二唑-3-基]氧基}乙氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮。
步驟14-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-哌嗪羧酸叔丁酯。
N-Boc-哌嗪(2.97g，15.9mmol)，K2CO3(2.20g，15.9mmol)和3，4-二氯-1，2，5-噻二唑(1.5mL，15.9mmol)在CH3CN(30mL)中的混合物在100℃下攪拌19h和在室溫下攪拌4天。然后反應(yīng)混合物用EtOAc和水稀釋。干燥(K2CO3)有機(jī)相，以及在減壓下除去溶劑。通過(guò)用兩根連續(xù)硅膠柱的色譜法和分別用己烷/EtOAc(1∶1)和(7∶3)洗脫純化殘余物。如此獲得了1.54g(31％)的黃色固體標(biāo)題產(chǎn)物。
步驟24-[4-(2-羥基乙氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基]-1-哌嗪羧酸叔丁酯。
把K-t-BuO(1.24g，11mmol)加入到在步驟1中獲得的產(chǎn)物(1.98g，6.5mmol)和乙二醇(2.54ml，45.5mmol)在吡啶(15mL)中的混合物中。反應(yīng)混合物在100℃下攪拌6h和在室溫下攪拌一整夜。然后將溶液傾倒入冰水中，并用EtOAc稀釋。干燥(MgSO4)有機(jī)相和在減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠色譜法和用己烷/EtOAc(1∶1)洗脫來(lái)純化殘余物，獲得了1.71g(65％)的呈橙色油的標(biāo)題產(chǎn)物。MS m/z 331(M+H)+。
步驟34-(4-{2-[(2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基)氧基]乙氧基}-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-哌嗪羧酸叔丁酯。
將偶氮二羧酸二乙酯(DEAD；61ul，0.39mmol)滴加到在步驟2中獲得的產(chǎn)物(100mg，0.30mmol)，三苯基膦(102mg，0.39mmol)和7-羥基香豆素(63mg，0.39mmol)在干燥THF(5mL)中的混合物中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5天。在除去溶劑之后，通過(guò)硅膠色譜法用己烷/EtOAc(1∶1)洗脫來(lái)純化殘留物，獲得了具有低純度(67％，根據(jù)HPLC)的呈白色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(176mg)。該物料在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下直接用于下一步。
步驟47-(2-{[4-(1-哌嗪基)-1，2，5-噻二唑-3-基]氧基}乙氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮。
在步驟3中獲得的產(chǎn)物(176mg)在CH2Cl2(1.5mL)中稀釋，再冷卻到～0℃。加入三氟乙酸(0.5mL)，以及反應(yīng)混合物在5℃攪拌1h。在真空中除去溶劑之后，通過(guò)硅膠色譜法，先后使用己烷/EtOAc(1∶1)和CH2Cl2/MeOH/Et3N(90∶5∶5)作為洗脫劑來(lái)純化殘余物。如此提供了45mg(40％)的呈白色固體的標(biāo)題產(chǎn)物。MS m/z 375(M+H)+。
實(shí)施例219步驟14-{4-[2-(7-異喹啉基氧基)乙氧基]-1，2，5-噻二唑-3-基}-1-哌嗪羧酸叔丁酯。
根據(jù)實(shí)施例218中步驟3的操作程序，從實(shí)施例218中步驟2的產(chǎn)物(100mg，0.30mmol)，三苯基膦(102mg，0.39mmol)，7-羥基異喹啉(57mg，0.39mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(61ul，0.39mmol)起始制備標(biāo)題化合物，只是反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5天。獲得了低純度(63％，根據(jù)HPLC)的橙色油(0.34g)。該產(chǎn)物不用進(jìn)一步純化直接用于下一步。
步驟27-(2-{[4-(1-哌嗪基)-1，2，5-噻二唑-3-基]氧基}乙氧基異喹啉。
將在步驟1中獲得的產(chǎn)物(340mg)溶解于CH2Cl2(1.5mL)中，再冷卻到～0℃。加入三氟乙酸(0.5mL)，反應(yīng)混合物再于5℃下攪拌1h。在真空中除去溶劑之后，通過(guò)硅膠色譜法，先后使用己烷/EtOAc(1∶1)和CH2Cl2/CH3OH/Et3N(90∶5∶5)作為洗脫劑來(lái)純化殘余物。如此提供了59mg(55％)的呈黃色油的標(biāo)題產(chǎn)物。MS m/z 358(M+H)+。
實(shí)施例2202-{2-[3-(2-氟乙氧基)苯氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪，三氟乙酸鹽。
步驟14-{3-[2-(3-羥基苯氧基)乙氧基]-2-吡嗪基}-1-哌嗪羧酸叔丁酯。
在～0℃(冰浴)和N2下，向2-(3-羥基苯氧基)乙醇(7.71g，0.05mol)在干燥DMF(100mL)中的攪拌溶液按份添加NaH(3.90g，0.163mol)。當(dāng)H2放出停止時(shí)，按一份加入2-氯-3-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)吡嗪(0.05mol，14.9g；來(lái)自實(shí)施例52的步驟1)在干燥DMF(70mL)中的溶液。該混合物在65℃下攪拌1.75h。在冷卻后，反應(yīng)通過(guò)添加在DMF中的H2O來(lái)驟冷。過(guò)濾混合物，以及在真空中濃縮。將殘余物溶劑在EtOAc中，用1M KHSO4和水洗滌，干燥(Na2SO4+Norit)，以及在真空中濃縮，獲得了呈米黃色粘性油的標(biāo)題化合物。收率94％。該產(chǎn)物不用進(jìn)一步純化直接用于下一步。
步驟22-{2-[3-(2-氟乙氧基)苯氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪，三氟乙酸鹽。
將在以上步驟1中獲得的產(chǎn)物(83mg，0.20mmol)溶解于CH2Cl2(8.0mL)中，首先用聚合物載體上的三苯基膦(3.0mmol/g)(133mg，0.40mmol)處理，然后用偶氮二羧酸二乙酯(26mg，0.40mmol)(DEAD；70mg，0.40mmo)進(jìn)行處理。該反應(yīng)混合物在室溫下振動(dòng)18h，然后過(guò)濾以除去固體載體。在減壓下濃縮濾液，然后用MeOH(1.5mL)稀釋，以及通過(guò)制備型C-18 HPLC使用CH3CN/H2O/TFA(梯度CH3CN 60％到90％，TFA 0.1％)進(jìn)行純化，獲得了Boc-保護(hù)的中間體。不分離該物料，但直接用25％TFA在CH2Cl2中的溶液處理30min，然后在減壓下濃縮，獲得了24mg(25％)的標(biāo)題化合物。MS m/z 363(M+H)+。
實(shí)施例2212-(2-{3-[2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙氧基]苯氧基}乙氧基)-3-(1-哌嗪基)吡嗪，三氟乙酸鹽。
根據(jù)實(shí)施例220中步驟2的操作程序，從4-甲基-5-噻唑基乙醇(57mg，0.40mmol)和在實(shí)施例220的步驟1中獲得的產(chǎn)物(83mg，0.20mmol)起始制備標(biāo)題化合物。獲得了57mg(51％)的標(biāo)題化合物。MSm/z 442(M+H)+。
實(shí)施例2222-{2-[3-(環(huán)丙基甲氧基)苯氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪，三氟乙酸鹽。
根據(jù)實(shí)施例220中步驟2的操作程序，從環(huán)丙基甲醇(29mg，0.40mmol)和在實(shí)施例220步驟1中獲得的產(chǎn)物(83mg，0.20mmol)起始制備標(biāo)題化合物，獲得了30mg(31％)的標(biāo)題化合物。MS m/z 371(M+H)實(shí)施例2232-{2-[3-(3-丁烯基氧基)苯氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪，三氟乙酸鹽。
根據(jù)實(shí)施例220中步驟2的操作程序，從3-丁烯-1-醇(29mg，0.40mmol)和在實(shí)施例220的步驟1中獲得的產(chǎn)物(83mg，0.20mmol)起始制備標(biāo)題化合物，獲得了57mg(59％)的標(biāo)題化合物。MS m/z371(M+H)+。
實(shí)施例224N，N-二甲基-N-{2-[3-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)苯氧基]-乙基}胺，三氟乙酸鹽。
根據(jù)實(shí)施例220的步驟2中的操作程序，從2-二甲基氨基乙醇(36mg，0.40mmol)和在實(shí)施例220的步驟1中獲得的產(chǎn)物(83mg，0.20mmol)起始制備標(biāo)題化合物，獲得了37mg(37％)的標(biāo)題產(chǎn)物。MS(ES+)m/z 388(M+H)+。
實(shí)施例2252-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯氧基]乙氧基}吡嗪，三氟乙酸鹽。
在實(shí)施例220的步驟1中獲得的產(chǎn)物(208mg，0.50mmol)在CH2Cl2(8.0mL)中的溶液首先用聚合物載體上的三苯基膦(3.0mmol/g)(200mg，0.60mmol)和四氫-4H-吡喃-4-醇(51mg，0.50mmol)以及然后用偶氮二羧酸二乙酯(87mg，0.50mmol)進(jìn)行處理。反應(yīng)混合物在室溫下振動(dòng)18h，然后過(guò)濾以除去固體載體。濾液在減壓下進(jìn)行濃縮，以及通過(guò)硅膠色譜法來(lái)純化殘余物。用CH2Cl2/Et2O(10∶1)洗脫，獲得了粗N-Boc保護(hù)的中間體，它通過(guò)制備型C-18HPLC使用CH3CN/H2O/TFA(梯度60％到90％，TFA 0.1％)進(jìn)行進(jìn)一步純化。不分離該物料，但用25％TFA在CH2Cl2中溶液直接處理30min，然后在減壓下濃縮，獲得了19.0mg(7％)的標(biāo)題化合物。MS m/z 401(M+H)+。
實(shí)施例2262-{2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪。
步驟14-(3-{2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基]乙氧基}-2-吡嗪基)-1-哌嗪羧酸叔丁酯。
將NaH(在礦物油中的80％分散體；66mg，2.75mmol)加入到在實(shí)施例220的步驟1中獲得的產(chǎn)物(716mg，1.84mmol)在干燥DMF(10mL)中的攪拌溶液中。當(dāng)H2釋放停止時(shí)，加入2-溴乙基甲基醚(256mg，1.84mmol)，混合物再在60℃攪拌2.5h。通過(guò)先后加入HOAc(0.065mL)和DMF(0.5mL)的混合物以及水(0.065mL)和DMF(0.50mL)的混合物來(lái)驟冷反應(yīng)。過(guò)濾所得混合物，在真空中濃縮，以及將殘余物溶解于甲苯中。溶液用1M KHSO4清洗滌，干燥(Na2SO4)以及在真空中濃縮，獲得了0.60g(69％)的油狀標(biāo)題化合物，該產(chǎn)物不用進(jìn)一步純化用于下一步。
步驟22-{2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪。
將以上步驟1中獲得的產(chǎn)物溶解于EtOAc(18mL)和醚(9mL)的混合物中，再加入5M HCl/醚(9mL)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?h。濾去沉淀的鹽酸鹽，再用醚徹底清洗滌。使該鹽酸鹽溶解于EtOAc/MeOH/Et3N(100∶40∶5)中，以及通過(guò)硅石柱色譜法使用NH3飽和的EtOAc/CH3OH(100∶15)作為洗脫劑進(jìn)行純化。合并的純級(jí)分在真空中濃縮，再干燥所得到的油(～0.8托，室溫)，獲得了0.36g(69％)的標(biāo)題產(chǎn)物。C19H26N4O4(M)+的HRMSm/z計(jì)算值374.1954，實(shí)測(cè)值374.1947。
實(shí)施例2271-{2-[3-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)苯氧基]乙基}-2-吡咯烷酮。
將溶解于干燥THF(5mL)的偶氮二羧酸二乙酯(DEAD；575mg，3.30mmol)加入到在實(shí)施例220的步驟1中獲得的化合物(983mg，2.36mmol)，1-(2-羥乙基)-2-吡咯烷酮(427mg，3.30mmol)和Ph3P(867mg，3.30mmol)在干燥THF(50mL)中的攪拌混合物中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌一整夜，以及蒸發(fā)溶劑。殘余物用EtOAc/己烷(1∶1)處理，再濾去固體。濾液用0.5M Na2CO3洗滌，干燥(Na2SO4)，以及在真空中濃縮。殘余物通過(guò)硅石柱色譜法純化，獲得了1.1g(88％)的N-Boc保護(hù)的中間體。該物料如在實(shí)施例220的步驟2中所述那樣直接用N-Boc保護(hù)，獲得了0.50g(50％，經(jīng)過(guò)兩步)的油狀標(biāo)題產(chǎn)物。C22H29N5O4(M)+的HRMS m/z計(jì)算值427.2220，實(shí)測(cè)值427.2227。
實(shí)施例2282-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-(四氫-3-呋喃基氧基)苯氧基]乙氧基}吡嗪。
根據(jù)實(shí)施例227的操作程序，從實(shí)施例220中步驟1的產(chǎn)物和3-羥基四氫呋喃起始制備標(biāo)題化合物。收率29％(經(jīng)過(guò)兩步)。C20H26N4O4(M)+的HRMS m/z計(jì)算值386.1954，實(shí)測(cè)值386.1963。
實(shí)施例2292-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-(四氫-3-呋喃基甲氧基)苯氧基]乙氧基}吡嗪。
根據(jù)實(shí)施例227的操作程序，從實(shí)施例220中步驟1的產(chǎn)物和四氫-3-呋喃甲醇起始制備標(biāo)題化合物。收率48％(經(jīng)過(guò)兩步)。C21H28N4O4(M)+的HRMS m/z計(jì)算值400.2111，實(shí)測(cè)值400.2098。
實(shí)施例2302-{[3-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)苯氧基]甲基}芐腈，三氟乙酸鹽。
在實(shí)施例220的步驟1中獲得的產(chǎn)物(62mg，0.15mmol)，2-氰基芐基溴(20mg，0.10mmol)和聚合物載體上的三氮雜雙環(huán)癸烯(PTBD)(400mg)在MeCN(8mL)中的懸浮液在室溫下振動(dòng)48h。過(guò)濾該混合物，以及濾液在減壓下濃縮，獲得了仍然含有一些未反應(yīng)的酚(根據(jù)HPLC)的粗N-Boc保護(hù)的中間體。將該物料溶解于MeCN(8mL)中，然后用PTBD(300mg)再處理，并在室溫下振動(dòng)一整夜。過(guò)濾混合物，以及濾液在減壓下濃縮。然后在室溫下，殘余物直接用25％TFA在CH2Cl2中的溶液處理30min。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，獲得了32mg(59％)的標(biāo)題化合物。MS m/z 432(M+H)+。
實(shí)施例2312-{2-[3-(芐氧基)苯氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪，三氟乙酸鹽。
根據(jù)實(shí)施例230的操作程序，從在實(shí)施例220的步驟1中獲得的產(chǎn)物(62mg，0.15mmol)和芐基溴(17mg，0.10mmol)起始制備標(biāo)題化合物，獲得了14mg(27％)的標(biāo)題化合物。MS m/z 407(M+H)+。
實(shí)施例2322-(1-哌嗪基)-3-(2-{3-[2-(2-吡啶基)乙氧基]苯氧基}乙氧基)吡嗪，三氟乙酸鹽。
在實(shí)施例220的步驟1中獲得的產(chǎn)物(208mg，0.50mmol)在CH2Cl2(8mL)中的溶液首先用聚合物載體上的三苯基膦(3.0mmol/g)(200mg，0.60mmol)，2-(2-羥乙基)吡啶(62mg，0.50mmol)以及然后用偶氮二羧酸二乙酯(87mg，0.50mmol)進(jìn)行處理。反應(yīng)混合物在室溫下振動(dòng)3h，然后過(guò)濾去除固體載體。濾液在減壓下濃縮，以及殘余物通過(guò)硅膠色譜法進(jìn)行純化。用二乙醚洗脫獲得了粗N-Boc保護(hù)的中間體，在室溫下，該中間體直接用25％TFA在CH2Cl2中的溶液處理30min。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，獲得了54mg(20％)的標(biāo)題化合物。MS m/z 422(M+H)+。
實(shí)施例2332-[(4-甲氧基芐基)氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪。
根據(jù)實(shí)施例90中步驟2的操作程序，從2-氯-3-(1-哌嗪基)吡嗪(0.80g，4.0mmol；實(shí)施例90步驟1)和4-甲氧基芐基醇(0.88g，6.4mmol)起始制備標(biāo)題化合物。油；收率72％。MS m/z 301(M+H)+。
實(shí)施例2342-(1-甲基-2-苯基乙氧基)-3-(1-哌嗪基)吡嗪，三氟乙酸鹽。
根據(jù)實(shí)施例90中步驟2的操作程序，從2-氯-3-(1-哌嗪基)吡嗪(0.15g，0.75mmol；實(shí)施例90步驟1)和1-苯基-2-丙醇(163mg，1.2mmol)起始制備標(biāo)題化合物。MS m/z 209(M+H)+。
通過(guò)反相制備型HPLC，使用SymmetryPrep C18柱(150×19mm，7um)和用5％CH3CN在95％水中到95％CH3CN在5％水中(0.2％TFA緩沖液)的梯度洗脫來(lái)純化粗產(chǎn)物，獲得了55mg(18％)的呈白色固體的標(biāo)題產(chǎn)物。MS m/z 299(M+H)+。
實(shí)施例235
2-[2-(1-萘基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)吡嗪，三氟乙酸鹽。
根據(jù)實(shí)施例90中步驟2的操作程序，從2-氯-3-(1-哌嗪基)吡嗪(0.50g，2.5mmol；實(shí)施例90步驟1)和1-萘-乙醇(0.69g，4.0mmol)起始制備標(biāo)題化合物。通過(guò)反相制備型HPLC，使用SymmetryPrep C18純化柱(150×19mm，7um)和用5％CH3CN在95％水中到95％CH3CN在5％水中(0.2％TFA緩沖液)的梯度洗脫來(lái)純化粗產(chǎn)物，獲得了290mg(26％)的呈白色固體的標(biāo)題產(chǎn)物。MS m/z 335(M+H)+。Anal.(C20H22N4O·C2HF3O2)C，H，N。
藥物組合物的制備實(shí)施例片劑的制備成分 mg/片1、活性化合物10.02、微晶纖維素57.03、磷酸氫鈣 15.04、淀粉羥乙酸鈉 5.05、膠體二氧化硅 0.256、硬脂酸鎂 0.75活性成分1與成分2、3、4和5混合大約10分鐘。然后加入硬脂酸鎂，以及所得混合物混合大約5分鐘，以及在有或沒(méi)有涂膜的情況下壓成片劑形式。
藥理學(xué)試驗(yàn)本發(fā)明化合物結(jié)合或作用于特異5-HT受體亞型上的能力能夠使用本領(lǐng)域中已知的體外和體內(nèi)試驗(yàn)測(cè)定。在實(shí)施例中制備的化合物的生物活性使用不同的試驗(yàn)進(jìn)行測(cè)試。
親合力試驗(yàn)實(shí)施例中化合物的5-HT2c受體親合力在競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)中測(cè)定，其中系列稀釋度的各化合物替換3H標(biāo)記的5-HT的能力，結(jié)合從穩(wěn)定表達(dá)人5-HT2c受體蛋白的轉(zhuǎn)染HEK 293細(xì)胞系制備的膜的能力通過(guò)閃爍親近測(cè)定技術(shù)來(lái)監(jiān)控。非特異結(jié)合使用5μM米安色林定義。本發(fā)明示例化合物所獲結(jié)果在以下表1中說(shuō)明。典型的是，5-HT2c受體親合力值(Ki，nM)是在1nM到1500nM的范圍內(nèi)。
表1化合物 Ki(nM)實(shí)施例23377實(shí)施例5724實(shí)施例82116實(shí)施例125 171實(shí)施例122 45實(shí)施例150 50實(shí)施例151 185實(shí)施例167 34實(shí)施例173 16實(shí)施例183 10實(shí)施例194 5實(shí)施例231 12效力試驗(yàn)通過(guò)使用鈣螯合熒光染料FLUO-3(Sigma，St.Louis，MO，U.S.A)，測(cè)定各化合物調(diào)動(dòng)在穩(wěn)定表達(dá)人5-HT2c受體蛋白的轉(zhuǎn)染HEK293細(xì)胞中的細(xì)胞內(nèi)鈣的能力來(lái)測(cè)定實(shí)施例中化合物的5-HT2c受體激動(dòng)劑效力。
典型的是，5-HT2c激動(dòng)劑的最大響應(yīng)是在20-100％的范圍內(nèi)，相對(duì)于5-HT(5-羥色胺)在1μM濃度下的最大響應(yīng)。
毒性試驗(yàn)按照口服實(shí)施例中許多化合物的小鼠急性毒性研究表明，死亡一般發(fā)生在大約200mg/kg體重到大約450mg/kg體重之間的劑量下。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物 其中Ar是芳基或雜芳基，可以在一個(gè)或多個(gè)位置彼此獨(dú)立地被C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基硫基，C1-6酰基，C1-6烷基磺酰基，氰基，硝基，羥基，C2-6烯基，C2-6炔基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，二氟甲基硫基，三氟甲基硫基，鹵素，-N(R2)(R3)，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基-C1-4烷基，芳基-C2-4烯基，芳基-C2-4炔基，雜環(huán)基，雜環(huán)基氧基，雜環(huán)基硫基或雜環(huán)基-C1-4烷基取代，其中在芳基或雜芳基上的作為取代基或取代基的一部分的任意芳基和雜環(huán)基殘基轉(zhuǎn)而可以相互獨(dú)立地在一個(gè)或多個(gè)位置被鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基硫基，C1-6?；珻1-6烷基磺?；?，硝基，三氟甲基，三氟甲基硫基，氰基，羥基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基或C1-6?；被〈?；A是(i)-O-，-S-，-SO2-或-NH-；(ii)C1-4烷基取代的氮原子，或(iii)C1-8亞烷基鏈或具有2-8個(gè)鏈原子的雜亞烷基鏈，它任選含有一個(gè)或多個(gè)不飽和度，其中C1-8亞烷基和雜亞烷基可以獨(dú)立地在一個(gè)或多個(gè)位置被C1-4烷基或氧取代，而且其中在C1-8亞烷基或雜亞烷基中的兩個(gè)毗連或間隔鏈原子任選通過(guò)具有1-5個(gè)鏈碳原子的亞烷基橋連基或具有2-5個(gè)鏈原子的雜亞烷基橋連基連接，或者在C1-8亞烷基或雜亞烷基中的兩個(gè)間隔鏈原子任選通過(guò)橋連鍵連接，以形成具有3-8個(gè)環(huán)原子的飽和或者部分或完全不飽和碳環(huán)或雜環(huán)；B是-C(R4)(R5)-，-OC(R4)(R5)-，-N(R6)C(R4)(R5)-，-N(R6)-，-O-，-S-或-SO2-；R是C3-8環(huán)烷基，芳基或雜芳基，它們的每一個(gè)可以在一個(gè)或多個(gè)位置相互獨(dú)立地被以下基團(tuán)所取代C1-6烷基，C1-6烷氧基，氟-C1-6烷氧基，2，2，2-三氟乙氧基，C3-5炔基氧基，C3-5烯基氧基，二甲氨基C1-6烷氧基，甲基氨基C1-6烷氧基，C1-6烷基硫基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氟甲基硫基，二氟甲氧基，二氟甲基硫基，三氟甲氧基，三氟甲基硫基，鹵素，羥基，硝基，氰基，三氟甲基磺酰氧基，C1-6烷基磺酰氨基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6酰基，C1-6烷基羰基-C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺酰氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基，C1-6酰氧基-C1-6烷基，羥基-C1-6烷基，羥基-C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1 6烷基硫基，羥基-C1-6烷基硫基，雜芳基-C1-6-烷基硫基，芳基-C1-6-烷基硫基，C1-6烷氧基-C1-6-烷基氨基，N-(C1-6烷氧基-C1-6烷基)-N-甲氨基，C3-6環(huán)烷基-C1-6烷氧基，芳基-C1-6烷氧基，雜環(huán)基-C1-6烷氧基，C3-8環(huán)烷基，C3-8環(huán)烷基氧基，芳基，芳氧基，芳基硫基，芳基磺?；?，芳基-C1-6酰基，芳基-C1-6烷基，芳基-C2-6烯基，芳基-C2-6炔基，雜環(huán)基-C1-6烷基，雜環(huán)基-C2-6烯基，雜環(huán)基-C2-6炔基，雜環(huán)基，雜環(huán)基氧基，雜環(huán)基硫基，雜環(huán)基磺酰基，雜環(huán)基氨基，雜環(huán)基-C1-6?；?N(R2)(R3)，-CON(R7)(R8)，或者當(dāng)R是任選取代的C3-8環(huán)烷基時(shí)的氧代，其中在C3-8環(huán)烷基，芳基或雜芳基上作為取代基或者在C3 -8環(huán)烷基、芳基或雜芳基上作為取代基的一部分的任何環(huán)烷基，芳基和雜環(huán)基殘基進(jìn)而可以在一個(gè)或多個(gè)位置相互獨(dú)立地被C1-4-烷基，C1 -4-烷氧基，甲烷磺酰氨基，C1-4-烷基硫基，C1-4-烷基磺?；?，C1-4-?；?，雜環(huán)基，雜環(huán)基氧基，雜環(huán)基硫基，芳氧基，芳基硫基，氟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲基硫基，鹵素，羥基，硝基，氰基，N(R2)(R3)，或用于C3-8環(huán)烷基和部分或完全飽和的雜環(huán)基的氧代或羥基所取代；R1是(i)具有4-7個(gè)環(huán)原子的飽和或不飽和的氮雜環(huán)或氨基氮雜環(huán)，或者飽和的二氮雜環(huán)或氨基二氮雜環(huán)，或者具有7-10個(gè)環(huán)原子的飽和氨基氮雜雙環(huán)，氮雜雙環(huán)或二氮雜雙環(huán)，該單或雙環(huán)可以相互獨(dú)立地被優(yōu)選鍵接于碳原子的C1-4-烷基、C1-6-烷氧基、氟甲基、三氟甲基、二氟甲基、氧代、羥甲基或甲氧基甲基或-N(R6)2，或者優(yōu)選鍵接于環(huán)氮原子的羥基、2-羥乙基或2-氰基乙基，或者鍵接于環(huán)氮原子的C1-6-?；?、C1-4-烷氧基羰基或四氫吡喃-2-基在一個(gè)或多個(gè)位置單取代或二取代，而且其中飽和的氮雜環(huán)可以含有選自氧和硫的其它雜原子；或(ii)基團(tuán)-[C(R4)(R5)]xN(R2a)(R3a)；R2和R3彼此獨(dú)立地是氫，C1-6-烷基，C1-6-?；?，-CON(R7)(R8)，芳基，雜環(huán)基，芳基-C1-6-烷基，雜環(huán)基-C1-6-烷基，芳基-C1-6-?；螂s環(huán)基-C1-6-酰基，其中任何芳基和雜環(huán)基殘基進(jìn)而可以在一個(gè)或多個(gè)位置彼此獨(dú)立地被鹵素，C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，C1-4-烷基硫基，C1 -4-烷基磺?；淄榛酋０被?，硝基，氰基，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲基硫基或-N(R2)(R3)取代；或者R2和R3與它們所鍵接的氮原子一起形成具有4-7個(gè)環(huán)原子和任選含有其它雜原子的飽和雜環(huán)，該環(huán)可以被C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，氧代或羥基所取代；R2a和R3a彼此獨(dú)立地是氫，甲基或乙基，或R2a和R3a與它們所鍵接的氮原子一起形成吡咯烷，哌嗪或嗎啉環(huán)；彼此獨(dú)立地以及對(duì)各取代碳原子獨(dú)立的R4和R5是氫或C1-6-烷基；R6是氫或C1-6-烷基；R7和R8彼此獨(dú)立地是氫，C1-6-烷基，芳基，雜芳基，芳基-C1-4-烷基或雜芳基-C1-4-烷基，其中芳基和雜芳基殘基進(jìn)而可以相互獨(dú)立地在一個(gè)或多個(gè)位置上被鹵素，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷基硫基，C1-6-烷基磺酰基，甲烷磺酰氨基，硝基，氰基，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲基硫基或-N(R2)(R3)取代；或者R7和R8與它們所鍵接的氮原子一起形成具有4-7個(gè)環(huán)原子和任選含有其它雜原子的飽和雜環(huán)；n是0或1，和x是2、3或4；前提條件是(i)當(dāng)-A-R是苯氧基或苯基硫基時(shí)，那么Ar不是喹喔啉基或吡啶基，和(ii)當(dāng)A是亞乙烯基時(shí)，那么Ar不是喹喔啉基；以及它們的藥學(xué)可接受的鹽，水合物，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，旋光異構(gòu)體，N-氧化物和藥物前體形式。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，進(jìn)一步的條件是，當(dāng)Ar是任選取代的苯基、吡啶基或喹喔啉基時(shí)，那么A是基團(tuán)-Het-CH(R6)-CH(R6)-Het-，其中各Het獨(dú)立地選自O(shè)、S和N(R6)，且R6如在權(quán)利要求1中所定義。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中A是C2-8-亞烷基鏈或具有至少兩個(gè)鏈原子的雜亞烷基鏈。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A是通式(II)的基團(tuán) 其中彼此獨(dú)立地并且對(duì)各取代碳原子獨(dú)立的R9、R10、R11和R12是氫，C1 -4-烷基(優(yōu)選甲基)，三氟甲基或氧代；X是-C(R13)(R14)-，-O-，-S-，-SO2-或-N(R15)-；Y獨(dú)立地是-C(R16)(R17)-，-O-，-S-，-SO2-或-N(R15)-；Z獨(dú)立地是-C(R18)(R19)-，-O-，-S-，-SO2-或-N(R15)-；彼此獨(dú)立地并且對(duì)各取代碳原子獨(dú)立的R13、R14、R16、R17、R18和R19是氫，C1-4-烷基或三氟甲基或氧代；或者R13、R14、R16、R17、R18和R19中的兩個(gè)一起表示互連鍵或者1-5個(gè)鏈碳原子的亞烷基橋連基或2-5個(gè)鏈原子的雜亞烷基橋連基，以與它們所鍵接的原子一起形成具有3-8個(gè)環(huán)原子的環(huán)狀結(jié)構(gòu)；R15是氫，C1-4-烷基或C1-6-酰基；o，p，q和r彼此獨(dú)立地是0-3；和四根虛線彼此獨(dú)立地表示任選的碳-碳鍵；前提條件是(i)A在開(kāi)鏈中不含兩個(gè)毗連雜原子O或S，和(ii)o，p，q和r總共不多于8。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中A是基團(tuán)-Het-CH(R6)-CH(R6)-Het-，其中各Het獨(dú)立地選自O(shè)、S和N(R6)，且R6如在權(quán)利要求1中所定義。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R6是氫或甲基，優(yōu)選氫。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6的化合物，其中A選自基團(tuán)-O-CH2-CH2-O-，-S-CH2-CH2-O-，-O-CH2-CH2-S-和-O-CH2-CH2-CH2-，優(yōu)選-O-CH2-CH2-O。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中A是-O-CH2-且R是任選取代的雜芳基，例如2，3-二氫-1，4-苯并二噁英，3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪，或2，3-二氫-1，4-苯并氧硫雜環(huán)己二烯，喹啉，苯并呋喃，3，4-二氫-2H-吡啶并(3，2-b)-1，4-噁嗪。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物，其中R是任選取代的芳基或雜芳基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中R是任選取代的苯基，吡啶，異喹啉，喹啉，喹喔啉，2，3-二氫-1，4-苯并二噁英，苯并噁唑，2，1，3-苯并噻二唑，香豆素，3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪或喹唑啉，優(yōu)選取代的(尤其間位取代)的苯基環(huán)，或未取代或取代的吡啶環(huán)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物，其中Ar是任選取代的吡嗪，喹喔啉，1，2，5-噻二唑或苯基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物，其中Ar是未取代或者一或二取代的。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物，其中Ar是未取代的或者被C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，C1-4-烷基硫基，C1-4-烷基磺?；?，氰基，羥基，C2-4-烯基，C2-4-炔基，三氟甲基，三氟甲基硫基，鹵素，氨基，甲氨基，二甲氨基，乙酰氨基，芳基，芳氧基，芳基硫基，雜環(huán)基，雜環(huán)基氧基，雜環(huán)基硫基單取代或二取代，其中任何芳基和雜環(huán)基殘基進(jìn)而可以彼此獨(dú)立地在一個(gè)或多個(gè)位置上被鹵素、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基磺?；⑾趸⑷谆?、氰基、羥基、氨基、甲氨基和二甲氨基或乙酰氨基所取代。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物，其中B是-N(R6)-，-O-，-S-或-SO2-，其中R6如在權(quán)利要求1中所定義。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它具有通式(Ia) 其中R20和R21彼此獨(dú)立地是氫，C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，C1-4-烷基硫基，C1-4-?；珻1-4-烷基磺?；?，氰基，硝基，羥基，C2-4-烯基，C2-4-炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲基硫基，鹵素，氨基，二甲氨基，甲氨基，乙酰氨基，芳基，芳氧基，芳基硫基，雜環(huán)基，雜環(huán)基氧基或雜環(huán)基硫基，其中任何芳基和雜環(huán)基殘基進(jìn)而可以在一個(gè)或多個(gè)位置上彼此獨(dú)立地被鹵素、甲基、甲氧基、甲基硫基、甲基磺?；⑾趸?、氰基、羥基、三氟甲基、氨基、甲基氨基、二甲氨基或乙酰氨基取代；或者R20和R21與它們所鍵接的碳原子一起形成5-或6-元芳族或雜芳族環(huán)，它任選獨(dú)立地在一個(gè)或多個(gè)位置被鹵素、甲基、甲氧基、甲基硫基，甲基磺?；?、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲基硫基、氨基、甲氨基、二甲氨基或乙酰氨基所取代；m1和m2彼此獨(dú)立地是0或1；和A、B、R、R1和n如在權(quán)利要求1中所定義。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，其中A如在權(quán)利要求4中所定義，優(yōu)選如在權(quán)利要求5中所定義，更優(yōu)選如在權(quán)利要求6中所定義，尤其如在權(quán)利要求7中所定義。
17.根據(jù)權(quán)利要求15或16的化合物，其中n是0，或n是1和B是-N(R6)-，-O-，-S-或-SO2-，其中R6如在權(quán)利要求1中所定義。
18.根據(jù)權(quán)利要求15，16或17的化合物，其中R20和R21彼此獨(dú)立地是氫、C1-4-烷基(優(yōu)選甲基)、C1-4-烷氧基(優(yōu)選甲氧基)、C1-4-烷基硫基(優(yōu)選甲硫基)、鹵素、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙酰氨基、苯基、苯氧基或苯硫基、其中苯基、苯氧基和苯硫基任選可以在一個(gè)或多個(gè)位置(優(yōu)選一或二取代)上彼此獨(dú)立地被鹵素、甲基、甲氧基、甲基硫基、氰基、羥基或三氟甲基取代；或者R20和R21與它們所鍵接的碳原子一起形成5-或6-元芳族或雜芳族環(huán)，該環(huán)任選在一個(gè)或多個(gè)位置獨(dú)立地被鹵素、甲基、甲氧基、甲基硫基，甲基磺酰基、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲基硫基、氨基、甲氨基、二甲氨基或乙酰氨基所取代。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中R20和R21彼此獨(dú)立地是氫、鹵素或C1-4-烷基。
20.根據(jù)權(quán)利要求15-18中任一項(xiàng)的化合物，其中R20和R21與它們所鍵接的環(huán)原子一起形成環(huán)。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中R20和R21與它們所鍵接的碳原子一起形成苯，從而形成喹喔啉環(huán)，或者一起形成噻吩，從而形成噻吩并[3，4-b]吡嗪環(huán)，任選被鹵素一或二取代。
22.根據(jù)權(quán)利要求15-21中任一項(xiàng)的化合物，其中m是0。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的化合物，其中R1是任選被C1- 4-烷基，氟甲基，三氟甲基，羥甲基或C1-4-烷氧基甲基，優(yōu)選C1-4-烷基取代(優(yōu)選在碳原子上，尤其在2-位)的哌嗪。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)的化合物，其中n是0。
25.根據(jù)權(quán)利要求4-24中任一項(xiàng)的化合物，其中o是2。
26.根據(jù)權(quán)利要求4-25中任一項(xiàng)的化合物，其中p是1。
27.根據(jù)權(quán)利要求4-26中任一項(xiàng)的化合物，其中q是0。
28.根據(jù)權(quán)利要求4-27中任一項(xiàng)的化合物，其中r是0。
29.根據(jù)權(quán)利要求4-28中任一項(xiàng)的化合物，其中X、Y和Z中的至少一個(gè)是氧。
30.根據(jù)權(quán)利要求4-29中任一項(xiàng)的化合物，其中R9-R12是氫。
31.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它具有通式(Ib) 其中X1和Y1獨(dú)立地是-O-，-S-或-N(R27)-；Ra是如在權(quán)利要求1中對(duì)R定義的那樣任選取代的芳基或雜芳基；R20和R21是如在權(quán)利要求11中定義的那樣；R22是氫，羥基，C1-4-烷基，C3-4-鏈烯基，C1-4-酰基，C1-4-烷氧羰基，2-羥乙基，2-氰基乙基或四氫吡喃-2-基；R23和R24彼此獨(dú)立地是氫，C1-4-烷基，羥甲基，C1-4-烷氧基甲基或氟甲基；R25是氫或C1-4-烷基；R26是氫，C1-4-烷基或連接于Ra中與鍵接Y1的原子相鄰的碳原子以形成5-元或6-元環(huán)，該環(huán)可以含有另外的雜原子，R27是氫或C1-4-烷基，優(yōu)選甲基或乙基；和y和z彼此獨(dú)立地是1或2。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的化合物，其中R20和R21如在權(quán)利要求18-21中任一項(xiàng)所定義的那樣。
33.根據(jù)權(quán)利要求31或32的化合物，其中X1和Y1均是-O-。
34.根據(jù)權(quán)利要求31或32的化合物，其中X1是-S-且Y1是-O-。
35.根據(jù)權(quán)利要求31或32的化合物，其中X1是-O-且Y1是-S-。
36.根據(jù)權(quán)利要求31或32的化合物，其中X1和Y1均是-S-。
37.根據(jù)權(quán)利要求31-36中任一項(xiàng)的化合物，其中R22是氫。
38.根據(jù)權(quán)利要求31-37中任一項(xiàng)的化合物，其中R23是甲基，z是1且R24是氫，優(yōu)選是(R)-構(gòu)型。
39.根據(jù)權(quán)利要求31-38中任一項(xiàng)的化合物，其中R25是氫和R26是甲基。
40.根據(jù)權(quán)利要求31-39中任一項(xiàng)的化合物，其中R25是氫。
41.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物是2-(2-苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，2-(2-氟苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，2-(3-氰基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，2-(3-甲氧基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，2-[3-(2-羥基乙氧基)苯氧基]乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基甲基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，2-(2-甲氧基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，2-(2，5-二氟苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，2-(3，5-二甲氧基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，2-(3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-2-基甲氧基)-3-(1-哌嗪基)吡嗪，2-甲基-1-[3-(2-苯氧基乙氧基)-2-吡嗪基]哌嗪，尤其它的(R)-對(duì)映體，2-甲基-1-{3-(2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]-2-吡嗪基]哌嗪，尤其它的(R)-對(duì)映體，2-(喹唑啉基-8-基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，2-(異喹啉基-5-基氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，2-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)-6，7-二氟喹喔啉，2-[2-(3-吡啶基氧基)乙氧基]-3-(1-哌嗪基)噻吩并[3，4-b]吡嗪，2-(3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基甲氧基)-3-(1-哌嗪基)吡嗪，2-甲基-1-{3-[2-(2-氨基-8-喹啉基氧基)乙氧基]-2-吡嗪基}哌嗪，尤其它的(R)-對(duì)映體，1-{3-[2-(2-甲氧基-3-吡啶基氧基)乙氧基]-2-吡嗪基}哌嗪，2-甲基-1-{3-[2-(2-甲氧基-3-吡啶基氧基)乙氧基]-2-吡嗪基}哌嗪，尤其它的(R)-對(duì)映體，2-{2-[(2-氯-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪，2-{2-[(2-乙氧基-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪，1-(3-{2-[(2-乙氧基-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪，尤其它的(R)-對(duì)映體，2-(2-{[2-(甲基硫基)-3-吡啶基]氧基}乙氧基)-3-(1-哌嗪基)吡嗪，2-甲基-1-[3-(2-{[2-(甲基硫基)-3-吡啶基]氧基}乙氧基)-2-吡嗪基]哌嗪，尤其它的(R)-對(duì)映體，2-{2-[(2-溴-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪，1-(3-{2-[(2-溴-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪，尤其它的(R)-對(duì)映體，2-(1-哌嗪基)-3-(2-{3-[2-(2-吡啶基)乙氧基]苯氧基}乙氧基)吡嗪，2-(2-{3-[2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙氧基]苯氧基}乙氧基)-3-(1-哌嗪基)吡嗪，2-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-(四氫-3-呋喃基甲氧基)苯氧基]乙氧基}吡嗪，2-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-(四氫-3-呋喃基氧基)苯氧基]乙氧基}吡嗪，1-{2-[3-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)苯氧基]乙基}-2-吡咯烷酮，2-{2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基]乙氧基}-3-(1-哌嗪基)吡嗪，2-{[3-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)苯氧基]甲基}-芐腈，2-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯氧基]乙氧基}-吡嗪，N，N-二甲基-N-{2-[3-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-苯氧基]-乙基}胺，7-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮，1-(3-{2-[(2-氯-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪，尤其它的(R)-對(duì)映體，7-異喹啉基·2-{[3-(1-哌嗪基)]-2-吡嗪基}氧基)乙基醚，2-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)乙基·3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基醚，4-(2-{[3-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]氧基}乙氧基)-2-喹啉胺，或它們的藥理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
42.用于人或動(dòng)物的治療的根據(jù)權(quán)利要求1-41中任一項(xiàng)的化合物。
43.根據(jù)權(quán)利要求42的化合物，其中治療是針對(duì)5-羥色胺相關(guān)性疾病，尤其5-HT2受體相關(guān)性疾病的預(yù)防或治療。
44.根據(jù)權(quán)利要求43的化合物，其中5-羥色胺相關(guān)性疾病涉及5-HT2c受體。
45.根據(jù)權(quán)利要求44的化合物，其中5-羥色胺相關(guān)性疾病選自進(jìn)食障礙，尤其肥胖。
46.根據(jù)權(quán)利要求44的化合物，其中5-羥色胺相關(guān)性疾病選自記憶障礙。
47.根據(jù)權(quán)利要求44的化合物，其中5-羥色胺相關(guān)性疾病選自心境障礙，包括重癥抑郁和雙相性抑郁，包括輕度和雙相性精神障礙二者，以及季節(jié)性情感障礙(SAD)。
48.根據(jù)權(quán)利要求44的化合物，其中5-羥色胺相關(guān)性疾病選自焦慮癥，包括境遇性焦慮癥，廣泛性焦慮癥，原發(fā)性焦慮癥，以及繼發(fā)性焦慮癥。
49.根據(jù)權(quán)利要求44的化合物，其中5-羥色胺相關(guān)性疾病選自性功能障礙和泌尿障礙。
50.根據(jù)權(quán)利要求44的化合物，其中5-羥色胺相關(guān)性疾病是疼痛。
51.根據(jù)權(quán)利要求44的化合物，其中5-羥色胺相關(guān)性疾病是精神分裂癥。
52.根據(jù)權(quán)利要求1-41中任一項(xiàng)的化合物用于制造治療或預(yù)防5-羥色胺相關(guān)性疾病，尤其5-HT2受體相關(guān)性，特別是5-HT2c受體相關(guān)性疾病的藥物的用途。
53.根據(jù)權(quán)利要求52的用途，其中5-羥色胺相關(guān)性疾病選自進(jìn)食障礙，尤其肥胖，記憶障礙，精神分裂癥，心境障礙，焦慮癥，疼痛，性功能障礙和泌尿障礙。
54.藥物組合物，包括權(quán)利要求1-41中任一項(xiàng)的化合物作為活性成分以及藥理學(xué)和藥學(xué)可接受的載體。
55.用于預(yù)防或治療人或動(dòng)物中的5-羥色胺相關(guān)性，尤其5-HT2受體相關(guān)性疾病，特別是5-HT2c受體相關(guān)性疾病的方法，所述疾病特別選自進(jìn)食障礙，尤其肥胖，記憶障礙，精神分裂癥，心境障礙，焦慮癥，疼痛，性功能障礙和泌尿障礙，該方法包括給予患有所述疾病的患者以有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-41中任一項(xiàng)的化合物。
56.調(diào)節(jié)5HT2受體功能，尤其5HT2c受體功能的方法，包括使受體與有效抑制量的根據(jù)權(quán)利要求1-41中任一項(xiàng)的化合物接觸。
57.權(quán)利要求1中式(I)化合物的制備方法，該方法包括a)為制備其中A是經(jīng)在A中的O、S或N原子鍵接于Ar，和(i)n＝0和R1是飽和氨基氮雜環(huán)，氨基二氮雜環(huán)，二氮雜環(huán)或二氮雜雙環(huán)殘基，或(ii)n＝1，B是-N(R6)-或-N(R6)C(R4)(R5)-，其中R4、R5和R6如在權(quán)利要求1中所定義，以及R1是飽和或不飽和氮雜環(huán)，或飽和氮雜雙環(huán)殘基的上述式(I)化合物，使結(jié)構(gòu)式(III)的化合物 其中Ar如在權(quán)利要求1中所定義和Hal是鹵素，與化合物R-A′-X′-H或它相應(yīng)的陰離子反應(yīng)，其中X′是-O-，-S-或-N(R15)-，A′是其中碳鏈可以被一個(gè)或多個(gè)雜原子中斷的C1-8-亞烷基而且它可以具有鍵接于R的末端雜原子，所述雜原子選自N、O和S，以及R如在權(quán)利要求1中所定義和R15如在權(quán)利要求4中所定義，以生產(chǎn)出式(IV)的化合物 其中Ar、X′、A′、R和Hal如以上所定義，以及隨后使式(IV)的化合物與適當(dāng)?shù)陌贩磻?yīng)以生產(chǎn)出式(I)的化合物；或者b)為制備其中n＝1，B是氧或硫以及R1是飽和氮雜環(huán)或氮雜雙環(huán)殘基，或基團(tuán)-[C(R4)(R5)]xN(R2a)(R3a)的式(I)化合物，其中R2、R3、R4、R5和x如在權(quán)利要求1中所定義，使以上式(IV)的化合物與相應(yīng)的羥基或巰基取代的氮雜環(huán)或氮雜雙環(huán)化合物，或與化合物HO-R1或HS-R1反應(yīng)，其中R1是-[C(R4)(R5)]xN(R2a)(R3a)，其中R2、R3、R4、R5和x如以上所定義，以生產(chǎn)出式(I)的化合物；或者c)為制備其中A是經(jīng)在A中的氧或硫原子鍵接于R的式(I)的化合物，使式(V)的化合物 其中Ar、R1、B和n如以上所定義，A″是其中碳鏈可以被一個(gè)或多個(gè)雜原子中斷的C1-8-亞烷基并且它可以具有鍵接于Ar的末端雜原子，所述雜原子選自N、O和S，以及L是羥基，硫羥基或離去基團(tuán)，與化合物R-OH或R-SH反應(yīng)，其中R如在權(quán)利要求1中所定義，以生產(chǎn)出式(I)的化合物；或者d)為制備其中A是經(jīng)在A中的O、S或N原子鍵接于Ar，以及其中n＝0，或n＝1和B是氧、氮、硫或-N(R6)C(R4)(R5)-的式(I)的化合物，其中R4、R5和R7如在權(quán)利要求1中所定義，使以上式(III)的化合物與適宜的胺，或者適合的羥基或巰基取代的化合物反應(yīng)以生產(chǎn)出式(VI)的化合物 其中Ar、B、R1、Hal和n如在權(quán)利要求1中所定義，以及隨后使式(VI)的化合物與化合物R-A′-X′-H或它相應(yīng)的陰離子反應(yīng)，其中X′是-O-，-S-或-N(R15)-，A′是其中碳鏈可以被一個(gè)或多個(gè)雜原子中斷的C1-8-亞烷基而且它可以具有鍵接于R的末端雜原子，所述雜原子選自N、O和S，以及R如在權(quán)利要求1中所定義和R15如在權(quán)利要求4中所定義，以生產(chǎn)出式(I)的化合物；任選將所得式(I)化合物轉(zhuǎn)變成另一式(I)化合物；以及如果需要，將所得的外消旋體分離成旋光異構(gòu)體和/或用有機(jī)或無(wú)機(jī)酸形成酸加成鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物,其中Ar是任選取代的芳基或雜芳基;A是(i)－O－,－S－,－SO
文檔編號(hào)A61P15/00GK1360583SQ0081024
公開(kāi)日2002年7月24日 申請(qǐng)日期2000年5月19日 優(yōu)先權(quán)日1999年5月21日
發(fā)明者B·尼爾森, J·特布蘭特, B·佩爾克曼, E·林戈博格, M·索爾, J·尼爾森, M·瓊森 申請(qǐng)人:比奧維特羅姆股份公司