專利名稱：經(jīng)皮吸收制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種經(jīng)皮吸收制劑，其中改善了鹽式酸性藥物的可經(jīng)皮吸收性。本發(fā)明還涉及一種用于加速鹽式酸性藥物經(jīng)皮吸收的組合物，該組合物包含堿性物的加合鹽化合物。
因此，最近經(jīng)皮給藥方法已引起注意，原因在于，預(yù)計(jì)此種方法能解決口服給藥的上述缺陷，實(shí)現(xiàn)藥物安全持續(xù)的吸收。經(jīng)皮給藥制劑的開發(fā)已經(jīng)取得進(jìn)展，已有產(chǎn)品投放市場(chǎng)。
但是，皮膚具有防止異物入侵體內(nèi)的屏障作用，由于皮膚對(duì)鹽式酸性藥物具有更強(qiáng)的阻擋作用，所以藥物的滲透性低而且不能期望產(chǎn)生足夠的療效。因此，人們已經(jīng)做了各種研究嘗試，以便增強(qiáng)經(jīng)皮吸收性。
例如，日本特許公報(bào)No.47535/1995提出，通過(guò)添加比酸性藥物的酸性更強(qiáng)的有機(jī)酸使藥物成為自由形態(tài)，從而增強(qiáng)經(jīng)皮吸收性。但是，由于使藥物成為自由形態(tài)，所以存在因添加有機(jī)酸而導(dǎo)致的藥物穩(wěn)定性降低以及例如刺激皮膚和主要成分物理性能降低等問(wèn)題。
另外，也出現(xiàn)了巧妙的方法，其中通過(guò)加入經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑增強(qiáng)藥物的經(jīng)皮吸收。例如已經(jīng)提出了將吸收促進(jìn)劑與脂肪酸酯結(jié)合的技術(shù)(日本公開特許公報(bào)No.102656/1990)，例如吸收促進(jìn)劑與低級(jí)烷基酰胺結(jié)合，例如乙醇、異丙醇、棕櫚酸異丙酯等與二甲基乙酰胺結(jié)合(美國(guó)專利3,472,931)。但是，目前的狀況是，這些常規(guī)吸收促進(jìn)劑和吸收加速組合物對(duì)皮膚的刺激性很強(qiáng)，因此仍很難說(shuō)它們有足夠的安全性。
為了解決前述問(wèn)題，進(jìn)行了深入研究，結(jié)果本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，在含鹽式酸性藥物的非水底物中結(jié)合堿性物的加合鹽化合物，特別是，通過(guò)結(jié)合鹽式抗炎藥和粘合劑底物中的銨鹽化合物，明顯改善了鹽式抗炎藥物的經(jīng)皮吸收性。本發(fā)明已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，酸性藥物經(jīng)皮吸收性明顯改善的原因是，通過(guò)該酸性藥物的鹽和該堿性物等的加合鹽化合物的堿之間在底物中交換離子，增加了對(duì)皮膚的分配系數(shù)?；谶@些發(fā)現(xiàn)，完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明提供一種改善了經(jīng)皮吸收性的經(jīng)皮吸收制劑，其特征在于，該經(jīng)皮吸收制劑含鹽式酸性藥物，將堿性物的加合鹽化合物結(jié)合到其中。
本發(fā)明提供一種底物中包含鹽式酸性藥物以及堿性物的加合鹽化合物的經(jīng)皮吸收制劑。
本發(fā)明還提供一種經(jīng)皮吸收性獲得改善的經(jīng)皮吸收制劑，該制劑含例如抗炎藥或肌肉松弛藥的鹽式酸性藥物。
另外，本發(fā)明涉及一種鹽式酸性藥物的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑或一種加速鹽式酸性藥物經(jīng)皮吸收的組合物，其含堿性物的加合鹽化合物。發(fā)明的最佳實(shí)施方式以下詳述本發(fā)明。
不特別限定本發(fā)明的鹽式酸性藥物，只要其是可接受的藥物。酸性藥物中構(gòu)成鹽的鹽是金屬例如堿金屬、堿土金屬、鋁等，胺例如氨丁三醇等。具體藥物包括，例如催眠性鎮(zhèn)靜劑/抗焦慮藥物(異戊巴比妥鈉、司可巴比妥鈉、苯巴比妥鈉、磷酸三氯乙酯鈉、氯氮卓二鉀等)，抗炎藥(水楊酸鈉、安乃近、氨芬酸鈉、二氯伐草克鈉(Sodiumdichlorofenac)、氯索洛芬鈉、甲苯酰吡酸鈉、氯苯扎利二鈉、酮咯酸氨丁三醇、酮洛芬鈉、布洛芬鈉、聯(lián)苯乙酸鈉、氟比洛芬鈉、吲哚美辛鈉、sodium zomerac、氟滅酸鋁、苯氧苯丙酸鈣、溴代伐草克鈉(sodiumbromofenac)、氫化可的松琥珀酸鈉、氫化可的松磷酸鈉、地塞米松磷酸鈉、地塞米松間磺基苯酸鈉、倍他米松磷酸鈉、強(qiáng)的松龍琥珀酸鈉、強(qiáng)的松龍磷酸鈉、甲基強(qiáng)的松龍琥珀酸鈉、普拉睪酮硫酸鈉等)，肌肉松弛藥物(丹曲林鈉、米戊庫(kù)瑞鈉等)，強(qiáng)心藥物(布拉地新鈉等)，利尿劑類藥物(可可堿鈉、高錸酸鉀等)，心血管藥物(奧扎格雷鈉、普伐他汀鈉、calcium nisvastatin等)，過(guò)敏癥治療藥物(色甘酸鈉、potassiumpecirolaste等)，濾泡黃體激素藥物(雌酮硫酸鈉、馬烯雌酮硫酸鈉等)，皮膚病治療藥物(環(huán)吡司胺等)，凝血抑制劑(芐丙酮香豆素鉀等)和糖尿病治療藥物(格列嘧啶鈉等)。
它們當(dāng)中，優(yōu)選的是抗炎藥物、肌肉松弛藥、強(qiáng)心藥物、心血管藥物和過(guò)敏癥藥物。
這些鹽式酸性藥物可單獨(dú)使用或兩種或更多種結(jié)合使用。不具體限定結(jié)合在經(jīng)皮吸收制劑中鹽式酸性藥物的用量，只要其是發(fā)揮藥理學(xué)作用的劑量，但一般優(yōu)選0.1-40重量％或0.5-30重量％。當(dāng)本發(fā)明經(jīng)皮吸收制劑中的酸性藥物是抗炎藥以外的藥物時(shí)，它的用量范圍可為0.1-20重量％，并優(yōu)選0.5-15重量％。
本發(fā)明堿性物的加合鹽化合物是一種化合物，通過(guò)向該堿性物中添加其它物質(zhì)，該化合物形成一種鹽，該堿性物優(yōu)選是路易斯堿。優(yōu)選那些包括陽(yáng)離子部分和陰離子的鹽，該鹽是通過(guò)向路易斯堿的電子過(guò)剩部分添加例如路易斯酸的缺電子體系物質(zhì)或例如有機(jī)鹵化物的能形成缺電子體系的物質(zhì)而形成的。所成加成鹽的陰離子部分可以是羧酸鹽或磺酸鹽等的有機(jī)陰離子部分，或者可以是鹵素離子、磷酸鹽、碳酸鹽、硫酸鹽等的無(wú)機(jī)陰離子部分，并且只要它是藥學(xué)可接受的，就沒(méi)有特別限制。而且，本發(fā)明的堿性物加合鹽化合物不限于水溶性的，但優(yōu)選水溶性的。
優(yōu)選的本發(fā)明堿性物的加合鹽化合物具體包括，銨鹽化合物(氨或胺類的酸加成鹽)。銨鹽化合物可為無(wú)機(jī)銨鹽化合物例如鹵化銨，或有機(jī)銨鹽化合物例如伯、仲、叔和季銨鹽。優(yōu)選的銨鹽化合物包括，例如，氨、二甲胺、二乙胺、三甲胺、四甲基銨、一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺的水溶性鹽；伯、仲或叔烷基胺；烷醇胺的水溶性鹽；水溶性季銨鹽；具有吡啶鎓基的水溶性鹽，以及具有吡咯烷鎓基的水溶性鹽。更具體優(yōu)選氯化銨、鹽酸二甲胺、鹽酸二乙胺、2-乙基己基胺鹽酸鹽、正十二烷基三甲基氯化銨、苯甲烴銨、四甲基氯化銨、氯化正十六烷基吡啶鎓、鹽酸三乙醇胺、芐索氯銨、杜滅芬、鹽酸壬胺、鹽酸膽堿、磷酸膽堿、氯化十六烷基吡啶鎓、龍膽紫、鹽酸精氨酸、鹽酸賴氨酸、卡巴膽堿、硫酸羥喹等。
這些堿性物的加合鹽化合物可單獨(dú)或者兩種或更多種結(jié)合使用。對(duì)經(jīng)皮吸收制劑中要加入的這類堿性物的加合鹽化合物的量沒(méi)有特別限制，只要其足以與酸性藥物形成電子對(duì)等，而通常，優(yōu)選該量為鹽式酸性藥物量的0.5-10倍摩爾和0.5-7倍摩爾。在此范圍內(nèi)的結(jié)合賦予酸性藥物高經(jīng)皮吸收性。當(dāng)結(jié)合的量為0.5倍摩爾或更少時(shí)，酸性藥物的經(jīng)皮吸收性不足，從而不能獲得足夠的療效。當(dāng)該量大于10倍摩爾時(shí)，盡管獲得高效的酸性藥物經(jīng)皮吸收性，但堿性物的加合鹽化合物在底物中的溶解性降低，導(dǎo)致制劑的物理性質(zhì)下降，因此，這也不是優(yōu)選的。當(dāng)酸性藥物為抗炎藥時(shí)，優(yōu)選多達(dá)7倍摩爾的結(jié)合量。
還未詳細(xì)獲知本發(fā)明堿性物的加合鹽化合物的作用機(jī)理。但是據(jù)信，堿性物的加合鹽化合物的陽(yáng)離子部分與酸性藥物陽(yáng)離子部分的一部分或全部形成了離子交換或復(fù)合離子物質(zhì)，而生成的離子交換或復(fù)合離子物質(zhì)改善了經(jīng)皮吸收性。
本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑沒(méi)有限制，只要它是用于經(jīng)皮吸收的配制物，例如乳膏、糖漿、洗劑、軟膏、基質(zhì)型貼劑，但優(yōu)選非水性體系。具體地，可優(yōu)選非水性軟膏、基質(zhì)型貼劑等。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑特別包括基質(zhì)型貼劑，其中正如一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案那樣，將抗炎藥作為一種活性成分。
因此，在更具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供改善經(jīng)皮吸收性的基質(zhì)型經(jīng)皮吸收制劑，其特征在于，在含鹽式抗炎藥的基質(zhì)型經(jīng)皮吸收制劑中結(jié)合銨鹽化合物。即，本發(fā)明提供在粘性底物層中含鹽式抗炎藥和銨鹽化合物的基質(zhì)型經(jīng)皮吸收制劑。優(yōu)選本發(fā)明的粘性底物層由苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚異丁烯和丙烯酸粘合劑中的一種或兩種或更多種結(jié)合構(gòu)成，并且該抗炎藥為酸性藥物。
本發(fā)明還提供經(jīng)皮吸收性獲得改善的含鹽式抗炎藥的基質(zhì)型經(jīng)皮吸收制劑。進(jìn)一步地，本發(fā)明涉及用于加速鹽式抗炎藥經(jīng)皮吸收的含銨鹽化合物的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑或組合物。
可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法將本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑配制成前述配制物?？梢詾槟繕?biāo)配制物適當(dāng)選擇底物成分。
例如，軟膏中，軟膏用的各種底物成分可以被用作它們的底物成分?？膳e出的例子如白礦脂、蠟、高級(jí)醇、烴、高級(jí)脂肪酸、表面活性劑等成分，并且可兩種或多種結(jié)合地使用它們。
還可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法配制本申請(qǐng)的基質(zhì)型經(jīng)皮吸收制劑。例如，可以通過(guò)在粘合劑底物中混合/結(jié)合所要求的成分，然后將其涂敷到脫模紙上隨后干燥并接著附著在支持物上，由此制造目標(biāo)基質(zhì)型經(jīng)皮吸收制劑。
本申請(qǐng)中，蠟可以是任意的植物蠟、動(dòng)物蠟和礦物蠟，且特別優(yōu)選礦物蠟。植物蠟包括巴西棕櫚蠟、小燭樹蠟等，動(dòng)物蠟包括鯨蠟、蜂蠟、蟲膠、羊毛脂等，而礦物蠟包括微晶體蠟、褐煤蠟、地蠟、純白地蠟等。它們當(dāng)中，特別優(yōu)選微晶體蠟。其結(jié)合量為軟膏總量的1-14重量％，優(yōu)選4-10重量％。當(dāng)結(jié)合量少于1重量％時(shí)，難以保持軟膏的粘度。當(dāng)結(jié)合量多于14重量％時(shí)，由于軟膏會(huì)變硬且干燥度增加而不被優(yōu)選。
至于高級(jí)醇，優(yōu)選的是液態(tài)或固態(tài)，碳數(shù)為10或更多的高級(jí)醇。例如，包括十四烷酸酯醇、異十八烷醇、鯨蠟醇、硬脂醇、油醇、烯丙醇、2-辛基癸醇、膽固醇、植物甾醇、2-己基癸醇、二十二醇、月桂醇等。它們當(dāng)中，特別優(yōu)選硬脂醇、油醇、2-辛基癸醇和二十二醇。它的結(jié)合量為軟膏總量的1-40重量％，并優(yōu)選5-30重量％。當(dāng)結(jié)合量少于1重量％時(shí)，其變得難以長(zhǎng)期保持光滑。當(dāng)其多于40重量％時(shí)，由于難于保持軟膏的粘度而不被優(yōu)選。
烴包括，例如液體石蠟、輕液狀石蠟、輕液狀異石蠟烴、三十碳六烯、異三十烷、異十八烷等，它們當(dāng)中，特別優(yōu)選液體石蠟和異三十烷。其結(jié)合量為軟膏總量的1-30重量％并優(yōu)選3-25重量％。當(dāng)結(jié)合量少于1重量％時(shí)，其變得難以長(zhǎng)期保持光滑。當(dāng)其多于30重量％時(shí)，由于表面粘性顯著增加而不被優(yōu)選。
高級(jí)脂肪酸包括，例如單硬脂酸鋁、二硬脂酸鋁、三硬脂酸鋁、硬脂酸鋅、硬脂酸鎂、月桂酸鋅、肉豆蔻酸鋅等，它們當(dāng)中，特別優(yōu)選單硬脂酸鋁、二硬脂酸鋁和三硬脂酸鋁。其結(jié)合量為軟膏總量的0.1-3重量％并優(yōu)選0.5-2重量％。當(dāng)結(jié)合量少于0.1重量％時(shí)，難以保持軟膏的粘度。當(dāng)其多于3重量％時(shí)，由于表面粘性顯著增加而不被優(yōu)選。
表面活性劑可以是離子或非離子的表面活性劑，但考慮皮膚安全性，優(yōu)選非離子的表面活性劑。這些表面活性劑的實(shí)例包括，脂肪酸失水山梨糖醇酯(例如，單硬脂酸失水山梨糖醇酯、單異硬脂酸失水山梨糖醇酯、倍半油酸脫水山梨糖醇酯等)，脂肪酸甘油酯(例如，單硬脂酸甘油酯、單肉豆蔻酸甘油酯等)，脂肪酸多甘油酯(例如，單油酸二甘油酯、單異硬脂酸二甘油酯、五硬脂酸癸甘油酯、單硬脂酸四甘油酯等)，聚乙二醇脂肪酸酯(例如，聚氧化亞乙基二醇(2)單硬脂酸酯、聚氧化亞乙基二醇(2)單油酸酯等)，聚氧乙烯烷基苯基醚(例如聚氧乙烯(2)壬基苯基醚、聚氧乙烯(5)壬基苯基醚等)。它們當(dāng)中，特別優(yōu)選親水-親油平衡(HLB)值為10或更低的聚氧乙烯(5)壬基苯基醚、五硬脂酸癸甘油酯、單油酸二甘油酯、單異硬脂酸二甘油酯和單異硬脂酸失水山梨糖醇酯。其結(jié)合量為軟膏總量的1-10重量％并優(yōu)選1-5重量％。當(dāng)結(jié)合量少于1重量％時(shí)，長(zhǎng)期穩(wěn)定性受到削弱。當(dāng)其為10重量％或更多時(shí)，由于表面粘性顯著增加而不被優(yōu)選。
本發(fā)明經(jīng)皮吸收制劑基質(zhì)型貼劑的底物包括，例如苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-異戊二烯膠、苯乙烯-丁二烯膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯膠、硅橡膠、丙烯酸類聚合物(丙烯酸2-乙基己基酯、醋酸乙烯酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸甲氧基乙基酯和丙烯酸中至少兩種的共聚物)，天然樹膠、聚氨酯樹膠等?？梢詢煞N或更多種結(jié)合地使用這些底物。它們當(dāng)中，優(yōu)選結(jié)合苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚異丁烯和丙烯酸粘合劑中的一種或兩種或更多種。
更具體地，作為苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，可以從Cariflex TR-1107、TR-1111、TR-1112或TR-1117(品名，Schell KagakuCo.，Ltd.)，Quintac 3530 3570 C或3421(品名，Zeon Corporation)，JSRSIS-5000或5002(日本合成橡膠有限公司)以及Solprene 428(品名，Philip Petroleum Co.，Ltd.)中結(jié)合一種或兩種或多種。其結(jié)合量為貼劑總量的10-40重量％并優(yōu)選15-35重量％。此量顯著改善粘性、對(duì)皮膚的長(zhǎng)期粘附性，藥物的經(jīng)皮吸收性，藥物的可分散性，剝離時(shí)的痛感，皮膚痙攣等。當(dāng)該結(jié)合量少于10重量％時(shí)，由于內(nèi)聚力和形狀保持力降低而不優(yōu)選。當(dāng)該結(jié)合量超過(guò)40重量％時(shí)，由于底物內(nèi)聚力增加導(dǎo)致軟膏體的粘著力和平整性降低，所以也不優(yōu)選。
至于聚異丁烯，可從Opanol B-3、B-10、B-15、B-50、B-100、B-200(品名，BASF)，Vistanex LM-MS、LM-MH、MML-80、LLM-100、LLM-120、LLM-140(品名，Exxon Chemical Co.，Ltd)，Tetrax 3T、4T、5T、6T(品名，Nippon Oil Chemical Co.，Ltd)中結(jié)合一種或兩種或更多種。其結(jié)合量為貼劑總量的6-40重量％并優(yōu)選6.5-30重量％。此量顯著改善粘性、對(duì)皮膚的長(zhǎng)期粘附性，藥物的經(jīng)皮吸收性，藥物的可分散性，剝離時(shí)的疼痛，皮膚痙攣等。當(dāng)該結(jié)合量少于6重量％時(shí)，由于粘性和對(duì)皮膚的長(zhǎng)期粘附性降低導(dǎo)致剝離時(shí)疼痛增加和皮膚痙攣而不優(yōu)選。當(dāng)該結(jié)合量超過(guò)40重量％時(shí)，由于形狀保持力降低及表面粘性增加，所以也不優(yōu)選。
丙烯酸粘合劑由丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己基酯、醋酸乙烯酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸縮水甘油酯、丙烯酸甲氧乙基酯和丙烯酸中的至少兩種共聚物組成。具體地，它們是DURO-TAK87-2097、87-2194、87-2196、87-2287、87-2516、87-2852(品名，NationalStarch and Chemical Corporation)，Nissetsu KP-77、AS-370(品名，NipponCarbide Industries Co.，Inc.)等。其結(jié)合量為基質(zhì)型經(jīng)皮吸收制劑總量的5-99重量％并優(yōu)選10-90重量％。該量顯著改善粘性、對(duì)皮膚的長(zhǎng)期粘附性，藥物的經(jīng)皮吸收性，藥物的可分散性，剝離時(shí)的疼痛，皮膚痙攣等。當(dāng)該結(jié)合量少于5重量％時(shí)，由于粘性和對(duì)皮膚的長(zhǎng)期粘附性降低導(dǎo)致剝離時(shí)疼痛增加和皮膚痙攣而不優(yōu)選。
需要時(shí)，可在基質(zhì)型貼劑中結(jié)合增粘劑和增塑劑。
作為增粘劑，可使用例如松香酯、氫化松香酯、順丁烯二酸酐化的(maleinized)松香、脂環(huán)族飽和烴樹脂、萜化酚等。具體地，可以從酯膠A、AA-G、H或HP(品名，Arakawa Chemical Industries Ltd.)，Haliester-L、S或P(品名，Arakawa Chemical Industries Ltd.)，PinecrystalKE-100(品名，Arakawa Chemical Industries Ltd.)，KE-311(品名，ArakawaChemical Industries Ltd.)，Hercoline D(品名，Chemical Hercules Co.，Ltd.)，F(xiàn)offal 85或105(品名，Chemical Hercules Co.，Ltd.)，StevelightEster 7或10(品名，Chemical Hercules Co.，Ltd.)，Ventaline 4820或4740(品名，Chemical Hercules Co.，Ltd.)，Alcon P-85或P-100(品名，Arakawa Chemical Industries Ltd.)等中結(jié)合加入1種或2種或多種。其結(jié)合量為貼劑總量的5-60重量％并優(yōu)選10-50重量％。該量顯著改善粘性、對(duì)皮膚的長(zhǎng)期粘附性，藥物的經(jīng)皮吸收性，藥物的可分散性，剝離時(shí)的疼痛，皮膚痙攣等。當(dāng)該結(jié)合量少于5重量％時(shí)，由于粘性和對(duì)皮膚的長(zhǎng)期粘附性降低而不優(yōu)選。當(dāng)多于60重量％時(shí)，由于藥物的經(jīng)皮吸收性和形狀保持力降低導(dǎo)致剝離時(shí)痛感、皮膚痙攣、表面粘性等增加，因而不優(yōu)選。
作為增塑劑，可以從石油油料(例如，石蠟加工油、環(huán)烷加工油、芳族加工油等)、異三十烷、三十碳六烯、植物油(例如，橄欖油、山茶油、蓖麻油、妥爾油、花生油)、二價(jià)酸酯(例如，鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二辛酯等)、液態(tài)膠質(zhì)(例如，聚丁烯、液態(tài)異戊二烯樹膠等)等等中結(jié)合加入1種或2種或多種。它們當(dāng)中，特別優(yōu)選液體石蠟和液體聚丁烯。其結(jié)合量為貼劑總量的7-70重量％并優(yōu)選10-60重量％。該量顯著改善粘性、對(duì)皮膚的長(zhǎng)期粘附性，藥物的經(jīng)皮吸收性，藥物的可分散性，剝離時(shí)的疼痛，皮膚痙攣等。當(dāng)該結(jié)合量少于7重量％時(shí)，由于粘性、藥物的經(jīng)皮吸收性和藥物的可分散性降低而不優(yōu)選。當(dāng)其多于70重量％時(shí)，由于底物內(nèi)聚力和形狀保持力降低導(dǎo)致剝離時(shí)疼痛、表面粘性等增加，因而不優(yōu)選。
本發(fā)明的基質(zhì)型經(jīng)皮吸收制劑中，可根據(jù)需要進(jìn)一步結(jié)合，抗氧化劑(例如，抗壞血酸、丙基沒(méi)食子酸、丁基羥基苯甲醚、二丁基羥基甲苯[BHT]、去甲二氫愈創(chuàng)木酸、維生素E、醋酸維生素E等)，紫外線吸收劑(例如，對(duì)-氨基苯甲酸鹽、對(duì)-氨基苯甲酸酯、對(duì)-二甲基氨基苯甲酸戊基酯、水楊酸酯、氨基苯甲酸甲酯、傘形酮、七葉苷、肉桂酸芐酯、桂醚酯、愈創(chuàng)烯、咪唑丙烯酸、2-(2-羥基-5-甲基苯基)苯并三唑、4-甲氧基二苯甲酮、2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮、奧他苯酮、雙羥苯甲酮、二羥基二甲氧基二苯甲酮、sulinbenzone、苯并間苯二酚、對(duì)-氨基苯甲酸辛基二甲基酯、對(duì)-甲氧基肉桂酸乙基己基酯等)，抗菌劑(例如，對(duì)氧苯甲酸酯、苯甲酸、苯甲酸鹽、山梨酸、山梨酸酯、脫氫乙酸鹽、4-異丙基-3-甲基苯酚、2-異丙基-5-甲基苯酚、4-異丙基環(huán)庚二烯酚酮、甲酚、2，4，4-三氯-2’-羥基聯(lián)苯醚、3，4，4’-三氯脲(trichlorocarbanide)、氯代丁醇等)，填料(例如，氫氧化鋁、水合硅酸鋁、高嶺土、氧化鈦、滑石、氧化鋅、水合氧化硅、碳酸鎂、磷酸氫鈣、硅酸鎂、硅藻土、硅酸酐、膨潤(rùn)土、硬脂酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸鉀、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅等)，抗組胺劑(例如，異戊基氯化物、鹽酸苯海拉明、鹽酸isoproheptine、鹽酸二苯甲氧甲哌啶、鹽酸二苯環(huán)庚啶、鹽酸三前賴氨酸、鹽酸異丙嗪、鹽酸均氯環(huán)嗪、阿利馬嗪酒石酸鹽、苯海拉明單寧酸鹽、8-氯茶堿二苯甲氧甲哌啶、氯馬斯汀富馬酸鹽、氯代非尼拉敏馬來(lái)酸鹽、二甲茚啶馬來(lái)酸鹽、美喹他嗪等)，制冷劑、香味劑等。
下面給出并更具體描述實(shí)施例，但本發(fā)明不限于這些實(shí)施例，并能做各種改變。實(shí)施例和對(duì)比例中描述的份數(shù)代表重量份。
二氯伐草克鈉3.0份鹽酸壬胺2.0份將丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸甲氧基乙基酯、醋酸乙烯酯和偶氮二異丁腈加入反應(yīng)器中，升溫到65℃在氮?dú)獗Ｗo(hù)下開始聚合反應(yīng)。滴入120份乙酸乙酯，在受控溫度下繼續(xù)反應(yīng)10小時(shí)，并在80℃進(jìn)一步熟成2小時(shí)，獲得共聚物溶液。將二氯伐草克鈉和鹽酸壬胺加入所得的共聚物溶液中并混合，然后以干燥后100μm的厚度涂敷在脫模紙上。干燥后，用聚酯支持物附著它，以便提供本發(fā)明經(jīng)皮吸收制劑。
加熱使這些成分全部熔化，然后將其以100μm厚度涂敷在脫模紙上，隨后用聚酯支持物附著它，以便提供本發(fā)明經(jīng)皮吸收制劑。
醋酸乙烯酯 14.7份偶氮二異丁腈0.3份酮咯酸氨丁三醇 2.0份鹽酸2-乙基己基胺2.0份將丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸甲氧基乙基酯、醋酸乙烯酯和偶氮二異丁腈加入反應(yīng)容器中，在氮?dú)夥罩刑岣邷囟葹?5℃開始聚合，滴加120份乙酸乙酯，控制溫度繼續(xù)反應(yīng)10小時(shí)，進(jìn)而在80℃熟成2小時(shí)，以獲得共聚物溶液。將酮咯酸氨丁三醇和鹽酸2-乙基己基胺加入所生成的共聚物溶液中混合，然后將其以干燥后100μm的厚度涂敷在脫模紙上。干燥后，用聚酯支持物附著它，以便提供本發(fā)明經(jīng)皮吸收制劑。
偶氮二異丁腈0.3份布拉地新鈉 7.0份2-乙基己基胺鹽酸鹽 5.0份將丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸甲氧基乙基酯、醋酸乙烯酯和偶氮二異丁腈加入反應(yīng)容器中，在氮?dú)夥罩刑岣邷囟葹?5℃開始聚合，滴加120份乙酸乙酯，控制溫度繼續(xù)反應(yīng)10小時(shí)，進(jìn)而在80℃熟成2小時(shí)，以獲得共聚物溶液。將布拉地新鈉和2-乙基己基胺鹽酸鹽加入所生成的共聚物溶液中混合，然后將其以干燥后100μm厚度涂敷在脫模紙上，干燥后，用聚酯支持物附著它，以便提供本發(fā)明經(jīng)皮吸收制劑。
奧扎格雷鈉2.0份鹽酸二乙胺1.0份將丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸甲氧基乙基酯、醋酸乙烯酯和偶氮二異丁腈加入反應(yīng)容器中，在氮?dú)夥障绿岣邷囟葹?5℃開始聚合，滴加120份乙酸乙酯，控制溫度繼續(xù)反應(yīng)10小時(shí)，進(jìn)而在80℃熟成2小時(shí)，以獲得共聚物溶液。將奧扎格雷鈉、鹽酸二乙胺加入所生成的共聚物溶液中混合，然后將其以干燥后100μm厚度涂敷在脫模紙上，干燥后，用聚酯支持物附著它，以便提供本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑。
將丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸甲氧基乙基酯、醋酸乙烯酯和偶氮二異丁腈加入反應(yīng)容器中，在氮?dú)夥罩刑岣邷囟葹?5℃開始聚合，滴加120份乙酸乙酯，控制溫度繼續(xù)反應(yīng)10小時(shí)，進(jìn)而在80℃熟成2小時(shí)，以獲得共聚物溶液。加入色甘酸鈉和鹽酸二甲胺到該所生成的共聚物溶液中混合，然后將其以干燥后100μm厚度涂敷在脫模紙上，干燥后，用聚酯支持物附著它，以便提供本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑。
所有這些組分在90-95℃下均勻混合，然后攪拌冷卻到35℃，獲得白色光滑的軟膏。
丙烯酸甲氧基乙基酯 30.0份醋酸乙烯酯 10.7份偶氮二異丁腈 0.3份丹曲林鈉 1.0份正十六烷基吡啶 氯化物 3.0份將丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸甲氧基乙基酯、醋酸乙烯酯和偶氮二異丁腈加入反應(yīng)容器中，在氮?dú)夥罩刑岣邷囟葹?5℃開始聚合，滴加120份醋酸乙烯酯，控制溫度繼續(xù)反應(yīng)10小時(shí)，進(jìn)而在80℃熟成2小時(shí)，以獲得共聚物溶液。加入丹曲林鈉和正-十六烷基吡啶氯化物到所生成的共聚物溶液中并混合，然后將其以干燥后為100μm的厚度涂敷在脫模紙上，干燥后，用聚酯支持物附著它，以便提供本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑。
液體石蠟 47.0份脂環(huán)族飽和烴樹脂(品名Alcon P-100) 20.0份聚異丁烯(品名Vistanex LM-MH) 10.0份丹曲林鈉 1.0份苯扎氯銨 2.0份將所有這些成分融進(jìn)甲苯溶劑中，并以干燥后100μm的厚度涂覆到脫模紙上。干燥后，用聚酯支持物附著它，以便提供本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑。
苯扎氯銨10.0份將所有這些成分融進(jìn)甲苯溶劑中，并以干燥后100μm的厚度涂覆到脫模紙上。干燥后，用聚酯支持物附著它，以便提供本發(fā)明的基質(zhì)型經(jīng)皮吸收制劑。對(duì)比例1按照和實(shí)施例1相同的組合物及制造方法以試驗(yàn)方式制造貼劑，不同的是，未結(jié)合堿性物的加合鹽化合物，鹽酸二乙胺。對(duì)比例2按照和實(shí)施例2相同的組合物及制造方法以試驗(yàn)方式制造貼劑，不同的是，未結(jié)合堿性物的加合鹽化合物，鹽酸二甲胺。對(duì)比例3按照和實(shí)施例3相同的組合物及制造方法以試驗(yàn)方式制造貼劑，不同的是，未結(jié)合堿性物的加合鹽化合物，鹽酸壬胺。對(duì)比例4按照和實(shí)施例4相同的組合物及制造方法以試驗(yàn)方式制造貼劑，不同的是，未結(jié)合堿性物的加合鹽化合物，氯化銨。對(duì)比例5按照和實(shí)施例5相同的組合物及制造方法以試驗(yàn)方式制造貼劑，不同的是，未結(jié)合堿性物的加合鹽化合物，鹽酸壬胺。對(duì)比例6按照和實(shí)施例6相同的組合物及制造方法以試驗(yàn)方式制造貼劑，不同的是，未結(jié)合堿性物的加合鹽化合物，鹽酸二乙胺。對(duì)比例7按照和實(shí)施例7相同的組合物及制造方法以試驗(yàn)方式制造貼劑，不同的是，未結(jié)合堿性物的加合鹽化合物，正十二烷基三甲基氯化銨。對(duì)比例8按照和實(shí)施例8相同的組合物及制造方法以試驗(yàn)方式制造貼劑，不同的是，未結(jié)合堿性物的加合鹽化合物，氯化銨。對(duì)比例9按照和實(shí)施例9相同的組合物及制造方法以試驗(yàn)方式制造貼劑，不同的是，未結(jié)合堿性物的加合鹽化合物，苯扎氯銨。對(duì)比例10按照和實(shí)施例10相同的組合物及制造方法以試驗(yàn)方式制造貼劑，不同的是，未結(jié)合堿性物的加合鹽化合物，鹽酸二乙胺。對(duì)比例11按照和實(shí)施例11相同的組合物及制造方法以試驗(yàn)方式制造貼劑，不同的是，未結(jié)合堿性物的加合鹽化合物，正十二烷基三甲基氯化銨。對(duì)比例12按照和實(shí)施例12相同的組合物及制造方法以試驗(yàn)方式制造貼劑，不同的是，未結(jié)合堿性物的加合鹽化合物，2-乙基己基胺鹽酸鹽。對(duì)比例13按照和實(shí)施例13相同的組合物及制造方法以試驗(yàn)方式制造貼劑，不同的是，未結(jié)合堿性物的加合鹽化合物，正十六烷基吡啶氯化物。對(duì)比例14按照和實(shí)施例14相同的組合物及制造方法以試驗(yàn)方式制造貼劑，不同的是，未結(jié)合堿性物的加合鹽化合物，2-乙基己基胺鹽酸鹽。對(duì)比例15按照和實(shí)施例15相同的組合物及制造方法以試驗(yàn)方式制造貼劑，不同的是，未結(jié)合堿性物的加合鹽化合物，氯化四甲基銨。對(duì)比例16按照和實(shí)施例16相同的組合物及制造方法以試驗(yàn)方式制造貼劑，不同的是，未結(jié)合堿性物的加合鹽化合物，鹽酸二乙胺。對(duì)比例17按照和實(shí)施例17相同的組合物及制造方法以試驗(yàn)方式制造貼劑，不同的是，未結(jié)合堿性物的加合鹽化合物，氯化銨。對(duì)比例18按照和實(shí)施例18相同的組合物及制造方法以試驗(yàn)方式制造貼劑，不同的是，未結(jié)合堿性物的加合鹽化合物，鹽酸二乙胺。對(duì)比例19按照和實(shí)施例19相同的組合物及制造方法以試驗(yàn)方式制造貼劑，不同的是，未結(jié)合堿性物的加合鹽化合物，氯化銨。對(duì)比例20按照和實(shí)施例20相同的組合物及制造方法以試驗(yàn)方式制造貼劑，不同的是，未結(jié)合堿性物的加合鹽化合物，氯化銨。對(duì)比例21按照和實(shí)施例21相同的組合物及制造方法以試驗(yàn)方式制造貼劑，不同的是，未結(jié)合堿性物的加合鹽化合物，正十二烷基三甲基氯化銨。對(duì)比例22按照和實(shí)施例22相同的組合物及制造方法以試驗(yàn)方式制造貼劑，不同的是，未結(jié)合堿性物的加合鹽化合物，杜滅芬。對(duì)比例23按照和實(shí)施例23相同的組合物及制造方法以試驗(yàn)方式制造貼劑，不同的是，未結(jié)合堿性物的加合鹽化合物，正十六烷基吡啶氯化物。對(duì)比例24按照和實(shí)施例24相同的組合物及制造方法以試驗(yàn)方式制造貼劑，不同的是，未結(jié)合堿性物的加合鹽化合物，苯扎氯銨。對(duì)比例25苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(品名Cariflex TR-1117)20.0份液體石蠟48.8份脂環(huán)族飽和烴樹脂(品名Alcon P-100) 20.0份聚異丁烯(品名Vistanex LM-MH) 10.0份丹曲林鈉1.0份苯扎氯銨0.2份將所有這些成分融入甲苯溶劑中，然后以干燥后100μm的厚度將該混合物涂覆到脫模紙上。干燥后，用聚酯支持物附著它，以便提供本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑。對(duì)比例26
苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(品名Cariflex TR-1117)20.0份液體石蠟36.0份脂環(huán)族飽和烴樹脂(品名Alcon P-100) 20.0份聚異丁烯(品名Vistanex LM-MH) 10.0份丹曲林鈉1.0份苯扎氯銨13.0份將所有這些成分融入甲苯溶劑中，然后以干燥后100μm的厚度將該混合物涂覆到脫模紙上。干燥后，用聚酯支持物附著它，以便提供本發(fā)明的基質(zhì)型經(jīng)皮吸收制劑。測(cè)試實(shí)施例1(體外皮膚滲透性試驗(yàn))切取無(wú)毛小鼠(8周齡，雌性)背部皮膚塊，并小心剔除真皮側(cè)上的脂肪層。向流通池內(nèi)加入在受體層周圍循環(huán)的溫度為37℃的水，使得真皮側(cè)變成受體層。將實(shí)施例或?qū)Ρ壤慕?jīng)皮吸收制劑貼補(bǔ)或涂敷在角質(zhì)層側(cè)上。并且在受體層一側(cè)上使用pH值為7.4的磷酸鹽緩沖液。然后，以1毫升/小時(shí)的速率每1小時(shí)取樣直到24小時(shí)。對(duì)于每小時(shí)獲得的溶液，精確測(cè)量其數(shù)量，并通過(guò)高效液相色譜分析法測(cè)定藥物的濃度。計(jì)算每小時(shí)的透過(guò)率，并按照下式確定穩(wěn)定狀態(tài)下皮膚的透過(guò)率。
皮膚透過(guò)率(μg/cm2/hr)＝[樣品濃度(μg/ml)×流體流量(ml)]/制劑的施用面積(cm2)結(jié)果列于表1。
表1
這些試驗(yàn)結(jié)果顯示出，與不含加合鹽化合物的那些制劑相比，本發(fā)明含堿性物加合鹽化合物的經(jīng)皮吸收制劑的經(jīng)皮吸收顯著增加。數(shù)據(jù)還顯示，雖然結(jié)合堿性物的加合鹽化合物改善了經(jīng)皮吸收，但其結(jié)合量太多或太少都不優(yōu)選(參見對(duì)比例25和26)。
(品名Cariflex TR-1107) 30.0份液體石蠟 42.0份脂環(huán)族飽和烴樹脂、(品名Alcon P-85) 20.0份二氯伐草克鈉 5.0份鹽酸二乙胺 3.0份將所有這些成分加入甲苯中，溶解粘合劑底物成分，然后以干燥后100μm的厚度將該混合物涂覆到脫模紙上。干燥后，用聚酯支持物附著它，以便提供本發(fā)明的基質(zhì)型經(jīng)皮吸收制劑。
將所有這些成分加入甲苯中，溶解粘合劑底物成分，然后以干燥后100μm的厚度將該混合物涂覆到脫模紙上。干燥后，用聚酯支持物附著它，以便提供本發(fā)明的基質(zhì)型經(jīng)皮吸收制劑。
液體石蠟44.0份松香樹脂(品名KE-311) 15.0份酮咯酸氨丁三醇 2.0份正十二烷基三甲基氯化銨 4.0份將所有這些成分加入甲苯中，溶解粘合劑底物成分，然后以干燥后100μm的厚度涂覆到脫模紙上。干燥后，用聚酯支持物附著它，以便提供本發(fā)明的基質(zhì)型經(jīng)皮吸收制劑。
氯索洛芬鈉 2.0份正十二烷基三甲基氯化銨 4.0份將所有這些成分加入甲苯中，溶解粘合劑底物成分，然后以干燥后100μm的厚度涂覆到脫模紙上。干燥后，用聚酯支持物附著它，以便提供本發(fā)明的基質(zhì)型經(jīng)皮吸收制劑。
苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(品名JSR SIS-5000)35.0份丙烯酸粘合劑(品名Nissetsu AS-370) 47.0份氯索洛芬鈉 10.0份氯化銨 8.0份將苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、氯索洛芬鈉和氯化銨溶解在丙烯酸粘合劑溶液中，然后以干燥后50μm的厚度涂覆到脫模紙上。干燥后，用聚酯支持物附著它，以便提供本發(fā)明的基質(zhì)型經(jīng)皮吸收制劑。
按照和實(shí)施例37相同的組合物及制造方法以試驗(yàn)方式制造貼劑，不同的是，未結(jié)合堿性物的加合鹽化合物，二乙胺鹽酸鹽。對(duì)比例37按照和實(shí)施例38相同的組合物及制造方法以試驗(yàn)方式制造貼劑，不同的是，未結(jié)合堿性物的加合鹽化合物，正十二烷基三甲基氯化銨。對(duì)比例38按照和實(shí)施例39相同的組合物及制造方法以試驗(yàn)方式制造貼劑，不同的是，未結(jié)合堿性物的加合鹽化合物，2-乙基己基胺鹽酸鹽。對(duì)比例39按照和實(shí)施例40相同的組合物及制造方法以試驗(yàn)方式制造貼劑，不同的是，未結(jié)合堿性物的加合鹽化合物，苯扎氯銨。對(duì)比例40按照和實(shí)施例41相同的組合物及制造方法以試驗(yàn)方式制造貼劑，不同的是，未結(jié)合堿性物的加合鹽化合物，氯化銨。對(duì)比例41按照和實(shí)施例42相同的組合物及制造方法以試驗(yàn)方式制造貼劑，不同的是，未結(jié)合堿性物的加合鹽化合物，二乙胺鹽酸鹽。測(cè)試實(shí)施例2(體外皮膚滲透性試驗(yàn))切取無(wú)毛小鼠(8周齡，雌性)背部皮膚塊，小心剔除真皮側(cè)上的脂肪層。向流通池內(nèi)加入在受體層周圍循環(huán)的溫度為37℃的水，使得真皮側(cè)變成受體層。將實(shí)施例或?qū)Ρ壤慕?jīng)皮吸收制劑貼補(bǔ)或涂敷在角質(zhì)層側(cè)上，并且在受體層一側(cè)上使用pH值為7.4的磷酸鹽緩沖液。然后，以1毫升/小時(shí)的速率每1小時(shí)取樣直到24小時(shí)。對(duì)于每小時(shí)獲得的溶液，精確測(cè)量其數(shù)量，并通過(guò)高效液相色譜分析法測(cè)定藥物的濃度。計(jì)算每小時(shí)的透過(guò)率并按照下式確定穩(wěn)定狀態(tài)下皮膚的透過(guò)率。
皮膚透過(guò)率(μg/cm2/hr)＝[樣品濃度(μg/ml)×流體流量(ml)]/制劑的施用面積(cm2)結(jié)果列于表2。
表2
本試驗(yàn)結(jié)果顯示出，與不含加合鹽化合物的那些制劑相比，本發(fā)明含堿性物加合鹽化合物的經(jīng)皮吸收制劑的經(jīng)皮吸收顯著增加。當(dāng)使用酸性藥物時(shí)，尤其是當(dāng)抗炎藥作為酸性藥物時(shí)，結(jié)果顯示，甚至在其含量高達(dá)25重量％時(shí)，仍觀察到優(yōu)異的經(jīng)皮吸收性(見實(shí)施例36和39)。工業(yè)實(shí)用性如上所述，本發(fā)明提供鹽式酸性藥物的經(jīng)皮吸收性得到增強(qiáng)的經(jīng)皮吸收制劑，特別是，鹽式抗炎藥的經(jīng)皮吸收性得到增強(qiáng)的基質(zhì)型經(jīng)皮吸收制劑，其不需結(jié)合專門的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑。本發(fā)明還提供一種新的加速經(jīng)皮吸收的組合物，其中通過(guò)以良好平衡的方法控制多重復(fù)合鹽，能顯著改善鹽式酸性藥物的皮膚透過(guò)性和經(jīng)皮吸收性。
因此，本發(fā)明的經(jīng)皮吸收制劑能獲得有用的藥物制劑。
權(quán)利要求
1.一種經(jīng)皮吸收制劑，其含有鹽式酸性藥物和堿性物的加合鹽化合物。
2.權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中以鹽式酸性藥物的0.5-10倍摩爾混合所述堿性物的加合鹽化合物。
3.權(quán)利要求1或2所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中所述堿性物的加合鹽化合物是銨鹽化合物。
4.權(quán)利要求1至3的任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中所述經(jīng)皮吸收制劑為非水制劑。
5.權(quán)利要求1至4的任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中所述經(jīng)皮吸收制劑是基質(zhì)型貼劑或軟膏。
6.權(quán)利要求1至5的任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中所述鹽式酸性藥物是抗炎藥或肌肉松弛藥。
7.權(quán)利要求6所述的經(jīng)皮吸收制劑，其中所述鹽式酸性藥物是抗炎藥，并且以所述鹽式抗炎藥的0.5-7倍摩爾結(jié)合堿性物的加合鹽化合物。
8.權(quán)利要求1至7的任一項(xiàng)所述的經(jīng)皮吸收制劑，它是基質(zhì)型經(jīng)皮吸收制劑，其中在一種粘合劑底物層內(nèi)含有所述鹽式抗炎藥及堿性物的加合鹽化合物。
9.權(quán)利要求8所述的基質(zhì)型經(jīng)皮吸收制劑，其中所述粘合劑底物層由苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚異丁烯和丙烯酸粘合劑中的一種或多于兩種組成。
10.鹽式酸性藥物的加速經(jīng)皮吸收組合物，其含有堿性物的加合鹽化合物。
11.權(quán)利要求10所述的加速經(jīng)皮吸收組合物，其中所述堿性物的加合鹽化合物是銨鹽化合物。
12.權(quán)利要求10或11所述的加速經(jīng)皮吸收組合物，其中所述鹽式酸性藥物是一種抗炎藥。
全文摘要
含有鹽式酸性藥物的經(jīng)皮吸收制劑(優(yōu)選非水的、特別是基質(zhì)型貼劑或軟膏),其特征在于,通過(guò)在其中結(jié)合一種堿性物的加合鹽改善藥物的經(jīng)皮吸收性,且對(duì)皮膚刺激性低;以及一種含有堿性物的加合鹽的鹽式酸性藥物的經(jīng)皮吸收加速劑。
文檔編號(hào)A61P21/02GK1361686SQ00810380
公開日2002年7月31日 申請(qǐng)日期2000年7月11日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月15日
發(fā)明者高田恭憲, 田中幸司, 池浦康弘 申請(qǐng)人:久光制藥株式會(huì)社