專利名稱：嘌呤衍生物、其制備方法和含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的嘌呤衍生物，其制備方法，得到的新中間體，它們作為藥物的用途、含有它們的藥物組合物以及這樣一些嘌呤衍生物的新用途。
因此，本發(fā)明的一個目的是新的具有抗增殖性能的嘌呤衍生物，特別是具有抑制細(xì)胞周期蛋白依賴型蛋白激酶(即縮寫為‘cdk’，在下文中將使用這個名稱)的作用。
控制細(xì)胞周期的分子機(jī)理研究可以證明這樣定義的cdk的調(diào)控作用。cdk是由至少兩種亞基-一種具有催化作用的亞基(其中cdc2是原型)和一種具有調(diào)控作用的亞基(細(xì)胞周期蛋白)構(gòu)成的蛋白質(zhì)。已知的cdk已有幾種，因此，cdk能形成多種蛋白質(zhì)配合物，每一種蛋白質(zhì)配合物都與細(xì)胞周期的相有關(guān)。
許多文獻(xiàn)例如具體地，在文獻(xiàn)WO97/20842中記載了cdk的存在及其作用。
已經(jīng)描述了好幾種激酶抑制劑，例如丁內(nèi)酯、黃素吡啶酚和被稱為olomoucine的2(2-羥基乙基氨基)-6-芐基氨基-9-甲基嘌呤。
因此，本發(fā)明的一個目的是式(I)的產(chǎn)物 其中Z代表二價基團(tuán)的-CH2-、-SO2-、-CO-、-COO-、-CONH-或-(CH2)2-NR3-；n代表0或1的整數(shù)；R1選自氫原子、芳基、-CH2-芳基、-SO2-芳基、-CO-芳基、雜環(huán)基、-CH2-雜環(huán)基、烷基和-SO2-烷基；
R2代表被選擇性取代的含有至多10個碳原子的直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基或由至多6個環(huán)原子構(gòu)成并且其中一個或多個環(huán)原子代表氧原子、硫原子或NR3基團(tuán)的飽和或不飽和的雜環(huán)基；Y代表氧原子、硫原子或NR3基團(tuán)；D1和D2相同或不同，選自氫原子、羥基、至多含有6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基和NHR5，或者它們一起形成＝O或＝N-OR4；R3代表氫原子、烷基或環(huán)烷基；R4代表氫原子、烷基、環(huán)烷基或芳基；R5代表氫原子、烷基、環(huán)烷基或-COO-叔丁基(Boc)；R6代表氫原子、鹵素原子、羥基、至多含有6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或NHR3；所有上述定義的環(huán)烷基含有至多6個碳原子；所有上述定義的烷基是含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基(除非特別指明)；所有上述定義的環(huán)烷基、烷基、芳基和雜環(huán)基任選地被一個或多個選自鹵素原子、羥基、氰基、硝基、芳基、三氟甲基、三氟甲氧基、含有至多6個碳原子的烷氧基、-NHR4、-COR4、-COOR4和-CONHR4取代，其中R4具有上述的定義及含有酸官能團(tuán)和酸電子等排物的基團(tuán)；所有上述定義的芳基和雜環(huán)基還任選地被一個或多個含有至多6個碳原子的烷基取代，該烷基任選地被CN基或COOR4基團(tuán)取代，其中R4如上所定義；所有上述定義的芳基還任選地被一個二氧戊環(huán)基、含有至多6個碳原子的-S-烷基、芳基或含有至多6個碳原子的環(huán)烷基取代，該環(huán)烷基任選地被一個或多個選自氧原子、氮原子或硫原子的雜原子取代；所說的式(I)的產(chǎn)物以其所有可能的外消旋體、對映體和非對映立體異構(gòu)體及其與無機(jī)酸和有機(jī)酸的加成鹽或與無機(jī)堿和有機(jī)堿的加成鹽形式存在。
在式(I)的產(chǎn)物及其衍生物中--術(shù)語直鏈或支鏈烷基代表甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、異己基、庚基、辛基、壬基、癸基及其直鏈或支鏈的位置異構(gòu)體，
--術(shù)語直鏈或支鏈烷氧基代表甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、直鏈丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基及其直鏈或支鏈的位置異構(gòu)體，--術(shù)語鹵素原子優(yōu)選代表氯原子，但是也可以代表氟、溴或碘原子，--術(shù)語環(huán)烷基代表環(huán)丙基、環(huán)丁基，特別是環(huán)戊基和環(huán)己基，--術(shù)語芳基代表不飽和的單環(huán)芳基或者是由稠合的碳環(huán)構(gòu)成的基團(tuán)，作為這樣的芳基例子可以列舉苯基或萘基，--術(shù)語雜環(huán)基代表由至多6個環(huán)原子并且間雜有一個或多個相同或不同的選自氧、氮或硫的雜原子的飽和或不飽和碳環(huán)基團(tuán)。具體地可以列舉二氧戊環(huán)、二噁烷、二硫戊環(huán)、硫雜氧雜戊環(huán)、硫雜氧雜己環(huán)基、哌嗪基、被含有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代的哌嗪基、噻吩基，例如2-噻吩基和3-噻吩基、呋喃基，例如2-呋喃基、吡啶基，例如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、噻三唑基、噁唑基、噁二唑基、3-或4-異噁唑基，還可以列舉含有至少一個選自硫、氮和氧的雜原子的稠合雜環(huán)基，例如苯并噻吩基，如3-苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、硫萘基、吲哚基或嘌呤基。特別可以列舉下列基團(tuán)噻吩基，例如2-噻吩基和3-噻吩基、呋喃基，例如2-呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、四氫噻吩基、吡咯基、吡咯啉基和吡咯烷基。
在飽和或不飽和的雜環(huán)基中，優(yōu)選的是不飽和的雜環(huán)基。
--術(shù)語酸官能團(tuán)或酸電子等排物代表游離的、皂化的或酯化的羧基、游離的或皂化的四唑基或下列基團(tuán)-SO3H、-PO(OH)2、NH-SO2-CF3、-NH-SO2-NH-V、-NH-SO2-NH-CO-V、-NH-CO-V、-NH-CO-NH-V、-NH-CO-NH-SO2-V、-SO2-NH-V、-SO2-NH-CO-V、-SO2-NH-CO-NH-V、-CO-NH-V、-CO-NH-OH、-CO-NH-SO2-V，其中V代表氫原子、直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，其含有至多6個碳原子、苯基或噻唑基，V所代表的烷基、鏈烯基和苯基任選地被上述式(I)產(chǎn)物中烷基和芳基的取代基取代。
可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種基團(tuán)把式(I)產(chǎn)物中的一個或多個羧基皂化或酯化，這些基團(tuán)可以選自例如
--在皂化化合物中，無機(jī)堿，例如當(dāng)量的鈉、鉀、鋰、鈣、鎂或銨或有機(jī)堿，例如甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N，N-二甲基乙醇胺、三(羥甲基)氨基甲烷、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二環(huán)己基胺、嗎啉、芐基胺、普洛卡因、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、N-甲基葡糖胺，--在酯化化合物中，有烷基以便于形成烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基或芐氧基羰基，這些烷基可以被例如選自鹵素原子、羥基、烷氧基、?；?、酰氧基、烷硫基、氨基或芳基的基團(tuán)取代，例如氯代甲基、羥丙基、甲氧基甲基、丙酰氧基甲基、甲硫基甲基、二甲基氨基乙基、芐基或苯乙基中。
式(I)產(chǎn)物與無機(jī)酸或有機(jī)酸的加成鹽例如可以是與下列酸形成的鹽鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙酸、三氟乙酸、甲酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、丁二酸、酒石酸、檸檬酸、草酸、二羥乙酸、天冬氨酸、抗壞血酸、烷基單磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、烷基二磺酸，例如甲烷二磺酸、α，β-乙烷二磺酸、芳基單磺酸，例如苯磺酸和芳基二磺酸。
應(yīng)當(dāng)記住，可以以最廣義的方式把立體異構(gòu)現(xiàn)象定義為具有同樣展開結(jié)構(gòu)式的化合物的異構(gòu)現(xiàn)象，但其中不同的基團(tuán)在空間排列上不同，例如尤其是取代基可以在軸向或平伏位置的單取代環(huán)己烷，和乙烷衍生物的各種可能的旋轉(zhuǎn)構(gòu)型。然而，還存在另一種由固定取代基在雙鍵或環(huán)上的空間分布不同而產(chǎn)生的立體異構(gòu)現(xiàn)象，這種異構(gòu)現(xiàn)象通常被稱為幾何異構(gòu)現(xiàn)象或順反異構(gòu)現(xiàn)象。在本申請中，術(shù)語立體異構(gòu)體以其最廣義的方式使用，因此涉及上述化合物的所有立體異構(gòu)體。
因此，本發(fā)明的一個目的是對應(yīng)于下式(Ia)的前面定義的式(I)的產(chǎn)物 其中Za代表二價基團(tuán)-CH2-、-SO2-、-CO-或-(CH2)2-NR3a-；n代表0或1的整數(shù)；R1a選自氫原子和苯基、-CH2-苯基、-SO2-苯基、-CO-苯基、吡啶基、-CH2-吡啶基、烷基和-SO2-烷基；R2a代表烷基、環(huán)烷基或由5節(jié)環(huán)構(gòu)成并且其中一節(jié)環(huán)代表氧、硫原子或NR3基的飽和或不飽和的雜環(huán)基；Ya代表氧、硫原子或NR3a基；D1a和D2a相同或不同，選自氫、羥基、含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基和NHR5a基，或者它們一起形成＝O或＝N-OR4a基；R3a代表氫原子、烷基或環(huán)烷基；R4a代表氫原子、烷基、環(huán)烷基或苯基；R5a代表氫原子、烷基、環(huán)烷基或-COO-叔丁基(Boc)；R6a代表氫原子、鹵素原子、羥基、至多含有6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或NHR3a基，所有上述定義的環(huán)烷基含有至多6個碳原子，所有上述定義的直鏈或支鏈烷基含有至多6個碳原子，所有上述定義的環(huán)烷基、烷基和苯基任選地被一個或多個選自鹵素原子和下列基團(tuán)的基團(tuán)取代羥基、氰基、硝基、芳基、三氟甲基、三氟甲氧基、含有至多6個碳原子的烷氧基、-NHR4a、-COR4a、-COOR4a和-CONHR4a，其中R4a如上所定義，以及SO3H、PO(OH)2、NH-SO2-CF3、NH-SO2-NH-V、SO2-NH-V和NH-SO2-NH-CO-V，其中V代表氫原子、苯基、噻唑基、烷基或鏈烯基，其中烷基和鏈烯基是直鏈或支鏈的并且含有至多6個碳原子，上述定義的所有苯基還任選地被一個或多個選自含有至多6個碳原子的烷基取代，任選地被一個CN或COOR4a基團(tuán)取代，其中R4a如上所定義，含有至多6個碳原子的-S-烷基、芳基或含有至多6個碳原子的環(huán)烷基任選地被一個或多個選自氧、氮或硫原子和間二氧雜環(huán)戊烯(dioxol)基團(tuán)間斷，所說的式(Ia)產(chǎn)物以其所有可能的外消旋體、對映體和非對映立體異構(gòu)體形式及其與無機(jī)酸和有機(jī)酸的加成鹽或與無機(jī)堿或有機(jī)堿的加成鹽形式存在。
本發(fā)明的一個更加具體的目的是對應(yīng)于式(Ib)的上述定義的式(I)的產(chǎn)物 其中Zb代表二價基團(tuán)-CH2-、-SO2-、-CO-或-(CH2)2-NR3b-；n代表0或1的整數(shù)；R1b選自氫原子和苯基、-CH2-苯基、-CO-苯基、-SO2-苯基、吡啶基、-CH2-吡啶基、烷基和-SO2-烷基，其中烷基含有至多4個碳原子，而烷基和苯基任選地按照后面所指出的方式被取代；R2b代表含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含有至多6個碳原子的環(huán)烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啉基或吡咯烷基；Yb代表氧原子或NR3b；D1b和D2b相同或不同，選自氫原子、羥基、含有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基和烷氧基以及NHR5b，或者它們一起形成＝O或＝N-OR4b；R3b代表氫原子、含有至多4個碳原子的烷基、含有至多6個碳原子的環(huán)烷基或-CH2-苯基；R4b代表氫原子、含有至多4個碳原子的烷基、苯基、-CH2-苯基或含有至多6個碳原子并且任選地被-NHR3b基團(tuán)取代的環(huán)烷基；R5b代表氫原子、烷基、含有至多6個碳原子的環(huán)烷基或-COO-叔丁基(Boc)；所有上述定義的環(huán)烷基、烷基和苯基任選地被一個或多個選自鹵素原子和下列基團(tuán)的基團(tuán)取代羥基、氰基、硝基、苯基、三氟甲基、三氟甲氧基、含有至多4個碳原子的烷氧基、游離的、皂化的或酯化的羧基、-NHR4b、-COR4b和-CONHR4b，其中R4b如上所定義，以及SO3H、PO(OH)2、NH-SO2-CF3、SO2-NH2和SO2-NH-噻唑基，
上述定義的所有苯基還任選地被一個或多個選自含有至多4個碳原子的烷基取代，任選地被一個CN或COOR4b基團(tuán)取代，其中R4b如上所定義，含有至多4個碳原子的-S-烷基、四唑基、任選地被一個或多個選自氧、氮或硫原子和間二氧雜環(huán)戊烯基團(tuán)間斷的環(huán)烷基，所說的式(Ib)產(chǎn)物以其所有可能的外消旋體、對映體和非對映立體異構(gòu)體形式及其與無機(jī)酸和有機(jī)酸的加成鹽或與無機(jī)堿或有機(jī)堿的加成鹽形式存在。
本發(fā)明的一個更加具體的目的是對應(yīng)于式(Ic)的上述定義的式(I)的產(chǎn)物 其中Zc代表二價基團(tuán)-CH2-、-SO2-、-CO-、-(CH2)2-NH-、-(CH2)2-N-烷基、-(CH2)2-N-CH2-苯基，其中苯基任選地被一個鹵素原子、羥基、三氟甲基、含有至多4個碳原子的烷氧基、游離的、皂化的或酯化的羧基取代；n代表0或1的整數(shù)；R1c選自氫原子和苯基、-CH2-苯基、-SO2-苯基、-CO-苯基、吡啶基、烷基和-SO2-烷基，其中烷基含有至多4個碳原子并且任選地被一個游離的、皂化的或酯化的羧基取代，而所有的苯基任選地被一個或多個選自鹵素原子和下列基團(tuán)的基團(tuán)取代羥基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、含有至多4個碳原子的硫代烷基和烷氧基、含有至多4個碳原子的并且任選地被一個氰基、-COOH或COO烷基取代的烷基、苯基、四唑基、被一個或多個氧原子或氨原子間斷的環(huán)烷基、-SO2NH2和SO2-NH-噻唑基、間二氧雜環(huán)戊烯基、游離的、皂化的或酯化的羧基以及-NHR4c和-CONHR4c，其中R4c代表氫原子、含有至多4個碳原子的烷基或任選地被一個NH2基取代的環(huán)己基；
R2c代表含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、環(huán)戊基、四氫呋喃基或四氫噻吩基；Yc代表氧原子或-NH或-N-烷基，其中直鏈或支鏈烷基含有至多4個碳原子；D1c和D2c相同或不同，選自氫原子、OH、至多含有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基和烷氧基以及-NH2、-NH-COOtBu或-NH-烷基，其中直鏈或支鏈烷基含有至多4個碳原子，或者它們一起形成＝O或＝N-O烷基，其中直鏈或支鏈烷基含有至多4個碳原子；R6c代表氫原子、鹵素原子或羥基；所說的式(Ic)產(chǎn)物以其所有可能的外消旋體、對映體和非對映立體異構(gòu)體形式及其與無機(jī)酸和有機(jī)酸的加成鹽或與無機(jī)堿或有機(jī)堿的加成鹽形式存在。
本發(fā)明的一個更加具體的目的是對應(yīng)于式(Id)的上述定義的式(I)的產(chǎn)物 其中Zc代表二價基團(tuán)-CH2-、-SO2-、-CO-、-(CH2)2-NH-、-(CH2)2-N-烷基、-(CH2)2-N-CH2-苯基，其中苯基任選地被一個鹵素原子、羥基、三氟甲基、含有至多4個碳原子的烷氧基或游離的、皂化的或酯化的羧基取代；n代表0或1的整數(shù)；R1d選自氫原子和苯基、-CH2-苯基、-SO2-苯基、-CO-苯基、烷基和-SO2-烷基，其中烷基含有至多4個碳原子并且任選地被一個游離的、皂化的或酯化的羧基取代，而所有的苯基任選地被一個或多個選自鹵素原子和下列基團(tuán)的基團(tuán)取代羥基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、含有至多4個碳原子的硫代烷基和烷氧基、含有至多4個碳原子并且任選地被一個游離的或酯化的氰基或羧基取代的烷基、嗎啉基、苯基、四唑基、-SO2NH2、SO2-NH-噻唑基、間二氧雜環(huán)戊烯、游離的、皂化的或酯化的羧基、-NHR4c和-CONHR4c，其中R4c代表氫原子、含有至多4個碳原子的烷基或任選地被一個NH2基取代的環(huán)己基；R2c代表含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、環(huán)戊基、四氫呋喃基或四氫噻吩基；Yc代表氧原子或-NH或-N-烷基，其中直鏈或支鏈烷基含有至多4個碳原子；D1c和D2c相同或不同，選自氫原子、羥基、至多含有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基和烷氧基以及-NH2、-NH-COOtBu或-NH-烷基，其中直鏈或支鏈烷基含有至多4個碳原子，或者它們一起形成＝O或＝N-O烷基，其中直鏈或支鏈烷基含有至多4個碳原子；R6c代表氫原子、鹵素原子或羥基；所說的式(Id)產(chǎn)物以其所有可能的外消旋體、對映體和非對映立體異構(gòu)體形式及其與無機(jī)酸和有機(jī)酸的加成鹽或與無機(jī)堿或有機(jī)堿的加成鹽形式存在。
非常特別優(yōu)選其中R2代表環(huán)戊基的產(chǎn)物。
本發(fā)明的一個非常具體的目的是對應(yīng)于下式的上述定義的式(I)的產(chǎn)物-反式-4-[[[2-[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]-氨基]-甲基]苯甲酸丁酯二鹽酸鹽、-反式-4-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]-氨基]苯甲酸乙酯二鹽酸鹽、-反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-[2-[(苯基甲基)-氨基]乙基]-9H-嘌呤-2，6-二胺三鹽酸鹽、-反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-N6-(2-氨基乙基)-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2，6-二胺三鹽酸鹽、-反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-[2-[[(4-甲氧基苯基)甲基]-氨基]乙基]-9H-嘌呤-2，6-二胺三鹽酸鹽、-反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-N6-[2-[[[4-氯-3-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]乙基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2，6-二胺三鹽酸鹽、-反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-[(二苯基甲基)-氨基]乙基]-9H-嘌呤-2，6-二胺三鹽酸鹽、-反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-N6-[2-[[(4-氯苯基)甲基]氨基]乙基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2，6-二胺三鹽酸鹽、-反式(.+-.)-4-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-(四氫-3-噻吩基)-9H-嘌呤-6-基]氨基]苯甲酸乙酯二鹽酸鹽、-反式(.+-.)-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-(四氫-3-噻吩基)-N6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽、-反式(.+-.)-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-(四氫-3-呋喃基)-N6-[(4-三氟甲氧基)苯基]-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽、-反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-(1-乙基丙基)-N6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽、-反式4-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-(1-乙基丙基)-9H-嘌呤-6-基]氨基]苯甲酸乙酯二鹽酸鹽。
本發(fā)明的又一個非常具體的目的是對應(yīng)于下式的上述定義的式(I)的產(chǎn)物-反式-3-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]-氨基]苯甲酸乙酯二鹽酸鹽、-反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-[2-[[(3，4-二氯苯基)氨基]甲基]乙基]-9H-嘌呤-2，6-二胺三鹽酸鹽、-反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-[2-[[(3，5-二氯苯基)甲基]氨基]乙基]-9H-嘌呤-2，6-二胺三鹽酸鹽、-反式-4-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]苯乙腈二鹽酸鹽、-反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-[4-(4-嗎啉基)-苯基]-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽、-反式-4-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]苯乙腈二鹽酸鹽、-反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-[4-(4-硝基)苯基]-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽、-反式-4-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]-芐腈、-反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-(4-硝基苯基)-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽、-反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-N6-(4-氨基苯基)-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽、-反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-(4-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽、-反式-5-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]-1，3-苯二甲酸二乙酯二鹽酸鹽。
應(yīng)當(dāng)注意，在優(yōu)選的本發(fā)明的產(chǎn)物中，環(huán)己基的取代基之間相互呈反式。
本發(fā)明的又一個目的是制備如上述定義的式(I)產(chǎn)物的方法，其特征在于使式(II)化合物 與式(III)化合物反應(yīng)R2’-OH (III)其中R2’具有上述R2的定義，其中任選地活性官能團(tuán)任選地被保護(hù)基團(tuán)保護(hù)，得到式(IV)的產(chǎn)物 其中R2’如上所定義，使式(IV)產(chǎn)物按照下列路線1-6中的任意一條發(fā)生反應(yīng)按照路線1使式(IV)的產(chǎn)物與式(V)化合物反應(yīng)
NH2-(Z1’)n-R1’ (V)其中，R1’具有上述R1的定義，其中任選地活性官能團(tuán)任選地被保護(hù)基團(tuán)保護(hù)，而n代表整數(shù)0或1，并且當(dāng)n代表1時，則Z1’代表-CH2，得到式(VIII)的產(chǎn)物 其中R1’、R2’和Z1’如上所定義；或者按照路線2使式(IV)產(chǎn)物與式(VI)化合物反應(yīng)NH2-SO2-R1’ (VI)其中，R1’如上所定義，其中任選地活性官能團(tuán)任選地被保護(hù)基團(tuán)保護(hù)，得到式(IX)的產(chǎn)物 其中R1’和R2’如上所定義；或者按照路線3使式(IV)產(chǎn)物與式(VII)化合物反應(yīng)NH2-(CH2)2-NH2(VII)得到式(X)的產(chǎn)物 其中R2’如上所定義，使該產(chǎn)物(X)與式(XI)化合物反應(yīng)Cl-SO2-R1’ (XI)其中R1’如上所定義，得到式(XII)化合物 其中R1’和R2’如上所定義；或者與式(XI)A產(chǎn)物反應(yīng)Cl-CO-R1’(XI)A其中R1’如上所定義，得到式(XII)A化合物 其中R1’和R2’如上所定義；或者在一種還原劑存在下，與式(XVII)產(chǎn)物反應(yīng)R7-CHO(XVII)其中R7代表芳基、雜環(huán)基或烷基，這些基團(tuán)如上述R1的定義，其中任選地活性官能團(tuán)被任選地保護(hù)起來，得到式(XIII)產(chǎn)物 其中R2’和R7如上所定義；或者按照路線4使式(IV)產(chǎn)物與式(XVIII)化合物反應(yīng)R1’-CO-NH2(XVIII)其中R1’如上所定義，得到一種式(M1)產(chǎn)物 其中R1’和R2’如上所定義；或者按照路線5或6使式(IV)產(chǎn)物與氨反應(yīng)，得到式(XIX)的產(chǎn)物 其中R2’如上所定義，使式(XIX)的產(chǎn)物按照路線5與式(XX)產(chǎn)物反應(yīng)ClCOOR1’ (XX)其中R1’如上所定義，得到式(M2)產(chǎn)物 其中R1’和R2’如上所定義；或者按照路線6與式(XXI)異氰酸酯反應(yīng)R1’-N＝C＝O(XXI)其中R1’如上所定義，得到一種式(M3)產(chǎn)物 其中R1’和R2’如上所定義?？梢允蛊渲惺?VIII)、(IX)、(XII)、(XIII)、(M1)、(M2)和(M3)產(chǎn)物按照下述路線a)、b)或c)中一種路線反應(yīng)a)與式(XIV)化合物反應(yīng) 其中D1’、D2’、R5’和R6’的定義分別與前面D1、D2、R5和R6的定義相同，其中任選地活性官能團(tuán)任選地被保護(hù)基團(tuán)保護(hù)起來，得到式(Ix)產(chǎn)物 其中R1’、R2’、R5’、R6’、D1’和D2’如前面所定義，Z’的定義與前面Z的定義相同，其中任選地活性官能團(tuán)任選地被保護(hù)基團(tuán)保護(hù)起來，因此，式(Ix)產(chǎn)物對應(yīng)于其中Y代表-NR5-的式(I’)的產(chǎn)物，式(I’)的產(chǎn)物的定義與上述式(I)的產(chǎn)物的定義相同，其中任選地活性官能團(tuán)任選地被保護(hù)基團(tuán)保護(hù)起來；b)或者與式(XV)化合物反應(yīng) 其中D1’和D2’如上所定義，得到式(Iy)產(chǎn)物 其中R1’、R2’、R5’、R6’、D1’、D2’和Z’如前面所定義，因此，式(Iy)產(chǎn)物對應(yīng)于其中Y代表-O-的前面所定義的式(I’)產(chǎn)物；c)或者與式(XVI)化合物反應(yīng) 其中D1’和D2’如上所定義，得到式(Iz)產(chǎn)物 其中R1’、R2’、R5’、R6’、D1’、D2’和Z’如前面所定義，因此，式(Iz)產(chǎn)物對應(yīng)于其中Y代表-S-的前面所定義的式(I’)產(chǎn)物。
式(Ix)、(Iy)和(Iz)產(chǎn)物可以是式(I)的產(chǎn)物，并且為了制得某些或其它的式(I)的產(chǎn)物，在需要和必要時可以使它們發(fā)生下列一種或多種轉(zhuǎn)化反應(yīng)，不分次序a)酸官能團(tuán)的酯化反應(yīng)，b)酯官能團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)樗峁倌軋F(tuán)的皂化反應(yīng)，c)烷硫基轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的亞砜或砜的氧化反應(yīng)，d)酮官能團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)殡抗倌軋F(tuán)的反應(yīng)，e)游離的或酯化的羧基還原為醇官能團(tuán)的反應(yīng)，f)烷氧基官能團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基官能團(tuán)的反應(yīng)，或者還有羥基官能團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)橥檠趸倌軋F(tuán)的反應(yīng)，g)醇官能團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)槿⑺峄蛲倌軋F(tuán)的氧化反應(yīng)，h)腈基轉(zhuǎn)變?yōu)樗倪蚧磻?yīng)，i)硝基化合物還原為胺基化合物的反應(yīng)，j)可以連在受保護(hù)的活性官能團(tuán)上的保護(hù)基團(tuán)的消去反應(yīng)，k)為了得到相應(yīng)的鹽而用無機(jī)酸或有機(jī)酸或堿進(jìn)行的皂化反應(yīng)，l)外消旋體拆分為拆分產(chǎn)物的反應(yīng)。
這樣得到的所述式(I)產(chǎn)物可以以其所有可能的外消旋體、對映體和非對映立體異構(gòu)體形式存在。
應(yīng)當(dāng)注意，這樣一些取代基轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌〈霓D(zhuǎn)變反應(yīng)也可以用前面所定義的原料化合物和中間體化合物進(jìn)行，然后按照上述方法中所指出的反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行合成。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施條件下，可以按照下列方式實施上述的方法具體地，為了制備式(IV)產(chǎn)物，可以使式(II)產(chǎn)物與式(III)產(chǎn)物在DEAD、DIAD(偶氮二甲酸二異丙酯)或三苯基膦P(Ph)3存在下，在一種溶劑例如THF或二氯甲烷或DMF中反應(yīng)。
在式(III)產(chǎn)物中，R2特別代表烷基、環(huán)烷基、四氫呋喃基或四氫噻吩基。
具體地，可以提到下述式(III)產(chǎn)物環(huán)戊醇、3-羥基四氫呋喃、3-羥基四氫噻吩、2-羥基丁醇和3-羥基戊醇。
使這樣得到的式(V)產(chǎn)物按照上述路線1)的方式與前面定義的式(V)產(chǎn)物反應(yīng)，其中n代表整數(shù)0，而當(dāng)n＝1時，Z代表-CH2-基，特別地，在一種醇，例如丁醇中，在大約80℃的溫度下反應(yīng)，或者在DMF中反應(yīng)，得到一種前面所定義的式(VIII)產(chǎn)物。
使式(IV)產(chǎn)物按照路線2)與前面定義式(VI)中Z代表-SO2的產(chǎn)物反應(yīng)，特別地，在THF、DME、Cs2CO3、K2CO3或Na2CO3中反應(yīng)，得到一種前面所定義的式(IX)化合物。
使式(IV)產(chǎn)物按照路線3)與前面定義式(VII)中Z代表-(CH2)2NHR3-的產(chǎn)物反應(yīng)，特別地，在丁醇中在大約75℃的溫度下反應(yīng)大約2或3小時，得到一種前面所定義的式(X)化合物。
可以讓這樣得到的式(X)產(chǎn)物與一種前面所定義的式(XI)或(XI)A產(chǎn)物在DME、Cs2CO3或二氯甲烷和三乙胺(N(Et)3)中在室溫下反應(yīng)大約1小時，分別制得前面所定義的式(XII)或(XII)A的產(chǎn)物。
可以使式(X)的產(chǎn)物與式(XVII)的醛反應(yīng)，特別地，在一種醇，例如甲醇或乙醇中，在NaBH4或NaBH3CN的存在下反應(yīng)，制得一種前面所定義的式(XIII)的產(chǎn)物。
與Z的其它值相對應(yīng)的產(chǎn)物可以按照路線4、5和6以下列方式制備使式(IV)的產(chǎn)物按照路線4與其中Z代表CO的式(XVIII)的產(chǎn)物反應(yīng)，制得一種前面所定義的式(M1)的產(chǎn)物。
式(IV)產(chǎn)物與式(XVIII)的產(chǎn)物的反應(yīng)可以在與式(IV)產(chǎn)物和式(VI)產(chǎn)物的反應(yīng)同樣的條件下進(jìn)行，制得其中Z代表SO2的式(IX)產(chǎn)物。
使式(IV)的產(chǎn)物與氨反應(yīng)，制得一種式(XIX)的產(chǎn)物。然后使式(XIX)的產(chǎn)物按照路線5與其中Z代表COO的式(XX)產(chǎn)物反應(yīng)，制得一種前面所定義的式(M2)產(chǎn)物；或者按照路線6與其中Z代表CONH的式(XXI)產(chǎn)物反應(yīng)，制得一種前面所定義的式(M3)產(chǎn)物。
式(XIX)產(chǎn)物與式(XX)或(XXI)產(chǎn)物的反應(yīng)可以在DME或THF中在Cs2CO3或K2CO3存在下進(jìn)行。
使這樣得到的上述式(VIII)、(IX)、(XII)、(XII)A、(XIII)、(M1)、(M2)和(M3)的產(chǎn)物按照路線a)與上述式(XIV)中Y代表-NR5的化合物反應(yīng)，對于縮合反應(yīng)必要時可以在大約140℃的溫度下進(jìn)行可以在這樣的縮合反應(yīng)之后，在例如鹽酸或酒石酸、檸檬酸或甲磺酸的存在下，在一種醇，例如乙醇或甲醇中進(jìn)行皂化反應(yīng)，制得前面所定義的式(Ix)產(chǎn)物。
因此，式(Ix)的產(chǎn)物就是上述式(I)中任選地活性官能團(tuán)被任選地保護(hù)起來并且Y代表如前面定義的-NR5-的產(chǎn)物。
也可以使如前面定義的式(VIII)、(IX)、(XII)、(XII)A、(XIII)、(M1)、(M2)和(M3)的產(chǎn)物按照路線b)與上述式(XV)中Y代表氧原子的化合物發(fā)生縮合反應(yīng)，例如在NaH存在下在THF或DMF中在室溫或加熱下反應(yīng)可以在這樣的縮合反應(yīng)之后，在例如鹽酸或酒石酸、檸檬酸或甲磺酸的存在下，在一種醇例如乙醇或甲醇中進(jìn)行皂化反應(yīng)，制得前面所定義的式(Iy)的產(chǎn)物。
因此，式(Iy)的產(chǎn)物就是上述式(I)中任選地活性官能團(tuán)被任選地保護(hù)起來并且Y代表-O-的產(chǎn)物。
也可以使如前面定義的式(VIII)、(IX)、(XII)、(XII)A、(XIII)、(M1)、(M2)和(M3)的產(chǎn)物按照路線c)與上述式(XVI)中Y代表硫原子的化合物，在一種堿，例如Na2CO3或NaH存在下，在THF或DMF中，在室溫或加熱下發(fā)生反應(yīng)可以在這樣的縮合反應(yīng)之后，在例如鹽酸或酒石酸、檸檬酸或甲磺酸的存在下，在一種醇，例如乙醇或甲醇中進(jìn)行皂化反應(yīng)，制得前面所定義的式(Iz)的產(chǎn)物。
因此，式(Iz)的產(chǎn)物就是上述式(I)中任選地活性官能團(tuán)被任選地保護(hù)起來并且Y代表-S-的產(chǎn)物。
可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)條件下，可以使用一種基團(tuán)，例如叔丁氧基羰基或CH2-苯基保護(hù)的上述式(Ix)、(Iy)和(Iz)化合物的胺官能團(tuán)游離出來。
皂化反應(yīng)可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)方法，例如在一種溶劑，如甲醇或乙醇、二噁烷或二甲氧基乙烷中，在蘇打或鉀堿存在下進(jìn)行。
式(Ix)的產(chǎn)物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?I)產(chǎn)物的還原或氧化反應(yīng)可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)方法進(jìn)行。
根據(jù)R1’、R2’、R5’、R6’、R3’、Z’、D1’和D2’的值，式(Ix)、(Iy)和(Iz)的產(chǎn)物能或不能構(gòu)成式(I)的產(chǎn)物，并且可以產(chǎn)生式(I)的產(chǎn)物，或者通過使其發(fā)生一種或多種上述a)-k)的反應(yīng)可以轉(zhuǎn)變?yōu)槭?I)的其它產(chǎn)物。
在必要時，可以把上述反應(yīng)中某些化合物所帶的各種活性基團(tuán)保護(hù)起來，這些活性基團(tuán)可以是例如羥基、?；⒂坞x羧基或氨基和單烷基氨基，這些基團(tuán)可以被合適的保護(hù)基保護(hù)起來。
可以非窮舉性地列出活性官能團(tuán)的下列實例--羥基，它可以被例如烷基，如叔丁基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、四氫吡喃基、芐基或乙酰基保護(hù)起來，--氨基，它可以被例如乙?；⑷郊谆?、芐基、叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、鄰苯二甲酰亞胺基或多肽化學(xué)中已知的其它基團(tuán)保護(hù)起來，--?；?，例如甲酰基，可以以環(huán)狀或非環(huán)狀縮酮或酮縮硫醇，例如二甲基或二乙基縮酮或亞乙基二氧基縮酮或二乙基酮縮硫醇或亞乙基二硫基縮酮的形式把它保護(hù)起來，--如果需要的話，可以用伯胺或仲胺，在例如二氯甲烷中，在例如1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽的存在下，在室溫下，把上述產(chǎn)物的酸官能團(tuán)酰胺化，--例如通過與容易消去的酯，例如芐基酯或叔丁基酯或多肽化學(xué)中已知的酯形成酯，可以以酯的形式把酸官能團(tuán)保護(hù)起來。
如果需要或必要的話，上述式(Ix)、(Iy)和(Iz)產(chǎn)物所發(fā)生的反應(yīng)可以按照例如以下方式進(jìn)行a)如果需要的話，可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)方法，使上述產(chǎn)物在任選地羧基上發(fā)生酯化反應(yīng)。
b)如果需要的話，可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)條件下，具體地，通過酸或堿水解，例如用蘇打或鉀堿在一種醇介質(zhì)，例如在甲醇中進(jìn)行水解，或者用鹽酸或硫酸水解，使任選地上述產(chǎn)物的酯官能團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)樗峁倌軋F(tuán)。
c)如果需要的話，可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)條件下，例如用過酸，如過乙酸或間氯過苯甲酸或臭氧、過硫酸氫鉀、高碘酸鈉，在一種溶劑，例如二氯甲烷或二噁烷中，在室溫下，可以把任選地上述產(chǎn)物的烷硫基轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的亞砜或砜官能團(tuán)。
使用含有烷硫基的產(chǎn)物和，例如特別為過酸的試劑的等摩爾混合物，有利于得到亞砜官能團(tuán)。
使用含有烷硫基的產(chǎn)物和過量試劑，例如特別是過酸的混合物，有利于得到砜官能團(tuán)。
d)可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)條件下，例如具體地，在一種任選地O-取代的羥基胺存在下，在一種醇，例如乙醇中，在室溫或加熱下反應(yīng)，可以使酮官能團(tuán)發(fā)生反應(yīng)而轉(zhuǎn)變?yōu)殡俊?br> e)如果需要的話，可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法把任選地上述產(chǎn)物的游離或酯化的羧基官能團(tuán)還原為醇官能團(tuán)如果需要的話，可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法，具體地，用氫化鋁鋰，在一種溶劑例如四氫呋喃或二噁烷或乙醚中，可以把選擇性酯化的羧基官能團(tuán)還原為醇官能團(tuán)。
如果需要的話，可以把任選地上述產(chǎn)物的羧基官能團(tuán)還原為醇官能團(tuán)，例如用氫化硼還原。
f)如果需要的話，可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)條件下，例如用三溴化硼，在一種溶劑例如二氯甲烷中、用吡啶氫溴酸鹽或鹽酸鹽或用氫溴酸鹽或鹽酸鹽的水溶液或用三氟乙酸回流，把任選地上述產(chǎn)物的烷氧基官能團(tuán)，例如具體為甲氧基轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基官能團(tuán)。
g)如果需要的話，可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)條件下發(fā)生氧化反應(yīng)，例如通過二氧化錳的作用，把任選地上述產(chǎn)物的醇官能團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)槿┗蛩峁倌軋F(tuán)，制得醛或用于制備酸的瓊斯(Jores)試劑。
h)如果需要的話，可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)條件下，例如通過金屬疊氮化物，如疊氮化鈉或疊氮化三烷基錫對腈官能團(tuán)的環(huán)加成反應(yīng)，可以把任選的上述產(chǎn)物的腈官能團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)樗倪蚧?，例如按照下列參考文獻(xiàn)中描述的方法進(jìn)行反應(yīng)J.Organometallic Chemistry，33，337(1971)KOZIMA S.及其同事。
應(yīng)當(dāng)注意，氨基甲酸酯轉(zhuǎn)變?yōu)殡宓姆磻?yīng)，具體地，磺?；被姿狨マD(zhuǎn)變?yōu)榛酋；宓姆磻?yīng)，可以通過在合適的胺存在下在一種溶劑，例如甲苯中回流來進(jìn)行。
應(yīng)當(dāng)明白，上述反應(yīng)可以按照所示方式或者按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其它合適的方法進(jìn)行。
i)保護(hù)基團(tuán)，例如上述的保護(hù)基團(tuán)的消去可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)條件下進(jìn)行，具體地，通過用一種酸，例如鹽酸、苯磺酸或?qū)妆交撬?、甲酸或三氟乙酸進(jìn)行酸水解或者通過催化氫化來消去。
使用肼可以把鄰苯二甲酰亞胺基消去。
例如在專利BF2499995中可以找到可以使用的各種保護(hù)基團(tuán)的目錄。
j)如果需要的話，可以使上述產(chǎn)物按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)方法發(fā)生皂化反應(yīng)，例如用礦物酸或有機(jī)酸進(jìn)行皂化，或者用礦物堿或有機(jī)堿進(jìn)行皂化。
k)通過按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)方法對外消旋體進(jìn)行拆分，可以制備任選地上述產(chǎn)物的旋光異構(gòu)體。
在后面的制備實施例中，將對上面定義的幾種反應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)說明。
上述式(I)的產(chǎn)物及其與酸的加成鹽具有有用的藥理性能。
上述本發(fā)明的產(chǎn)物具有高選擇性的的激酶抑制性能。
cdk在細(xì)胞周期性活動的開始、發(fā)展和完成中起著中心作用，因此，抑制cdk分子就能限制不良的細(xì)胞增殖，例如癌癥、牛皮癬、真菌生長、寄生蟲(動物、原生動物)中的細(xì)胞增殖，抑制cdk分子還能介入神經(jīng)退行性疾病例如早老性癡呆癥的控制。
對本發(fā)明衍生物的抑制作用特別敏感的激酶具體是cdk1、cdk2、cdk4、cdk5和cdk7。
因此，本發(fā)明的產(chǎn)物具有抗有絲分裂的性能。
本發(fā)明的產(chǎn)物除了具有特異性的激酶抑制性能外，還作用于細(xì)胞，例如具有抗增殖性能，特別是具有抑制分化的作用。
從文獻(xiàn)例如WO97/20842中描述的工作已知，細(xì)胞周期和分化之間存在著一定的關(guān)系，在所有導(dǎo)致分化的路線中，有一些路線依賴于激酶。
本發(fā)明的產(chǎn)物具體可用于腫瘤治療。
因此，本發(fā)明的產(chǎn)物也能增大現(xiàn)今所用的抗腫瘤劑的療效。
因此，本發(fā)明的式(I)產(chǎn)物具有非常特別的抗有絲分裂和抗神經(jīng)退行的性能。
本發(fā)明產(chǎn)物的這些性能使得它們可用于治療，本發(fā)明的一個具體的目的是用作藥物的上述式(I)的產(chǎn)物，所說的式(I)的產(chǎn)物以其所有可能的外消旋體、對映體和非對映立體異構(gòu)體及其與藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸和有機(jī)酸或與無機(jī)堿和有機(jī)堿的加成鹽形式存在。
本發(fā)明的一個更加具體的目的是用作藥物的式(Ic)所定義的產(chǎn)物 其中Zc代表二價基團(tuán)-CH2-、-SO2-、-CO-、-(CH2)2-NH-、-(CH2)2-N-烷基、-(CH2)2-N-CH2-苯基，其中苯基任選地被一個鹵素原子、羥基、三氟甲基、含有至多4個碳原子的烷氧基、游離的、皂化的或酯化的羧基取代；n代表0或1的整數(shù)；R1c選自氫原子和苯基、-CH2-苯基、-SO2-苯基、-CO-苯基、吡啶基、烷基和-SO2-烷基，其中烷基含有至多4個碳原子，并且任選地被一個游離的、皂化的或酯化的羧基取代，而所有的苯基任選地被一個或多個選自鹵素原子和下列基團(tuán)的基團(tuán)取代OH、CN、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、含有至多4個碳原子的硫代烷基和烷氧基、含有至多4個碳原子的并且任選地被一個-CN、-COOH或COO烷基取代的烷基、苯基、四唑基、被一個或多個選自O(shè)或N原子間斷的環(huán)烷基、-SO2-NH2和SO2-NH-噻唑基、二氧戊環(huán)基、游離的、皂化的或酯化的羧基以及-NHR4c和-CONHR4c，其中R4c代表氫原子、含有至多4個碳原子的烷基或任選地被一個NH2基取代的環(huán)己基；R2c代表含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、環(huán)戊基、四氫呋喃基或四氫噻吩基；Yc代表氧原子或-NH或-N-烷基，其中直鏈或支鏈烷基含有至多4個碳原子；
D1c和D2c相同或不同，選自H原子、OH、含有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基和烷氧基以及-NH2、-NH-COOtBu或-NH-烷基，其中直鏈或支鏈烷基含有至多4個碳原子，或者它們一起形成＝O或＝N-O烷基，其中直鏈或支鏈烷基含有至多4個碳原子；R6c代表氫原子、鹵素原子或羥基；所說的式(Ib)的產(chǎn)物以其所有可能的外消旋體、對映體和非對映立體異構(gòu)體形式及其與無機(jī)酸和有機(jī)酸的加成鹽或與無機(jī)堿或有機(jī)堿的加成鹽形式存在。
本發(fā)明的又一個更加具體的目的是作為藥物的式(Id)所代表的上述式(I)的產(chǎn)物 其中Zc代表二價的-CH2-、-SO2-、-CO-、-(CH2)2-NH-、-(CH2)2-N-烷基、-(CH2)2-N-CH2-苯基，其中苯基任選地被一個鹵素原子、羥基、三氟甲基、含有至多4個碳原子的烷氧基或游離的、皂化的或酯化的羧基取代；n代表0或1的整數(shù)；R1d選自H原子和苯基、-CH2-苯基、-SO2-苯基、-CO-苯基、烷基和-SO2-烷基，其中烷基含有至多4個碳原子并且任選地被一個游離的、皂化的或酯化的羧基取代，而所有的苯基任選地被一個或多個選自鹵素原子和下列基團(tuán)的基團(tuán)取代羥基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、含有至多4個碳原子的烷硫基和烷氧基、含有至多4個碳原子并且任選地被一個氰基或游離的或酯化的羧基取代的烷基、嗎啉基、苯基、四唑基、-SO2NH2、皂化的SO2-NH-噻唑基、間二氧雜環(huán)戊烯、游離的、皂化的或酯化的羧基、-NHR4c和-CONHR4c，其中R4c代表氫原子、含有至多4個碳原子的烷基或任選地被一個NH2基取代的環(huán)己基；R2c代表含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、環(huán)戊基、四氫呋喃基或四氫噻吩基；Yc代表氧原子或-NH或-N-烷基，其中直鏈或支鏈烷基含有至多4個碳原子；D1c和D2c相同或不同，選自氫原子、羥基、含有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基和烷氧基以及-NH2、-NH-COOtBu或-NH-烷基，其中直鏈或支鏈烷基含有至多4個碳原子，或者它們一起形成＝O或＝N-O烷基，其中直鏈或支鏈烷基含有至多4個碳原子；R6c代表氫原子、鹵素原子或羥基；所說的式(Id)的產(chǎn)物以其所有可能的外消旋體、對映體和非對映立體異構(gòu)體形式及其與無機(jī)酸和有機(jī)酸的加成鹽或與無機(jī)堿或有機(jī)堿的加成鹽形式存在。
本發(fā)明的一個非常具體的目的是在后面的實施例中所述的作為藥物的產(chǎn)物，特別是對應(yīng)于下式的上述式(I)的產(chǎn)物-反式-4-[[[2-[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]-氨基]-甲基]苯甲酸丁酯二鹽酸鹽、-反式-4-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]-氨基]苯甲酸乙酯二鹽酸鹽、-反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-[2-[(苯基甲基)-氨基]乙基]-9H-嘌呤-2，6-二胺三鹽酸鹽、-反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-N6-(2-氨基乙基)-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2，6-二胺三鹽酸鹽、-反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-[2-[[(4-甲氧基苯基)甲基]-氨基]乙基]-9H-嘌呤-2，6-二胺三鹽酸鹽、-反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-N6-[2-[[[4-氯-3-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]乙基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2，6-二胺三鹽酸鹽、-反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-[(二苯基甲基)-氨基]乙基]-9H-嘌呤-2，6-二胺三鹽酸鹽、-反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-N6-[2-[[(4-氯苯基)甲基]氨基]乙基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2，6-二胺三鹽酸鹽、-反式(.+-.)-4-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-(四氫-3-噻吩基)-9H-嘌呤-6-基]氨基]苯甲酸乙酯二鹽酸鹽、-反式(.+-.)-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-(四氫-3-噻吩基)-N6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽、-反式(.+-.)-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-(四氫-3-呋喃基)-N6-[(4-三氟甲氧基)苯基]-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽、-反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-(1-乙基丙基)-N6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽、-反式4-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-(1-乙基丙基)-9H-嘌呤-6-基]氨基]苯甲酸乙酯二鹽酸鹽。
本發(fā)明的又一個非常具體的目的是作為藥物的對應(yīng)于下式的上述式(I)的產(chǎn)物-反式-3-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]-氨基]苯甲酸乙酯二鹽酸鹽、-反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-[2-[[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基]乙基]-9H-嘌呤-2，6-二胺三鹽酸鹽、-反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-[2-[[(3，5-二氯苯基)甲基]氨基]乙基]-9H-嘌呤-2，6-二胺三鹽酸鹽、-反式-4-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]苯乙腈二鹽酸鹽、-反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-[4-(4-嗎啉基)-苯基]-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽、-反式-4-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]苯乙腈二鹽酸鹽、-反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-(4-硝基苯基)-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽、-反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-N6-(4-氨基苯基)-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽、-反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-(4-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽、-反式-5-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]-1，3-苯二甲酸二乙酯二鹽酸鹽。
這些藥物作為本發(fā)明的一個主題，可用作癌癥化療、牛皮癬治療、寄生蟲病，例如由原生生物或真菌引起的寄生蟲病的治療、早老性癡呆癥的治療或神經(jīng)元分化的治療中的抗有絲分裂劑。
本發(fā)明延伸到含有至少一種上述藥物作為活性組份的藥物組合物。
如果必要的話，本發(fā)明的這些藥物組合物還可以包含其它抗有絲分裂藥劑，例如具體為基于紫杉醇、順鉑、DNA嵌入劑的藥物等作為活性組份。
這些藥物組合物可以通過口腔(buccale)給藥方式、非腸胃給藥方式或在皮膚和粘膜表面上局部給藥方式或者通過靜脈注射或肌肉注射方式給藥。
這些藥物組合物可以是固體或液體的，并且可以以所有常用的人用藥劑形式存在，例如以裸片劑或糖衣片劑、丸藥、片劑、膠囊、滴劑、顆粒、針劑、油膏、乳膏、凝膠形式存在，這些組合物可以按照常用的方法制備。可以把活性組份與這些藥物組合物中常用的賦形劑，例如滑石、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、可可油、水性或非水性載體、動物脂肪或植物油、石蠟衍生物、二元醇、各種增濕劑、分散劑或乳化劑、防腐劑一起摻混。
劑量隨所用的產(chǎn)物、被治療的病人和所針對的疾病而變化，例如可以是0.05-5g/天/個成年人，或者優(yōu)選為0.1-2g/天。
式(II)的原料即二氯-2，6-嘌呤是已知的，可通過商業(yè)得到。
在式(III)、(V)、(VI)、(VII)、(XI)、(XI)A、(XIV)、(XV)和(XVI)的原料中，有一些是已知的，并且可以通過商業(yè)得到或者可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)方法制得。
在商業(yè)上可以得到的式(III)、(V)、(VI)、(VII)、(XI)、(XI)A、(XIV)、(XV)和(XVI)的原料中，可以提到下列式(III)的化合物環(huán)戊醇、3-羥基四氫呋喃、3-丙醇、3-羥基噻吩或2-丁醇。
在式(V)的商品中，可以提到下列化合物的鹽酸鹽4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯、4-氨基苯甲酸乙酯、4-氨基苯甲酰胺、3-氨基苯甲酸甲酯或3-氨基苯甲酰胺。
在式(XIV)的商品中，可以提到反式-1，4-二氨基環(huán)己烷或反式-4-氨基環(huán)己醇。
特別地，某些原料化合物也可以從商業(yè)產(chǎn)品制得，例如通過使它們在上述條件下發(fā)生上述a)-l)中描述的反應(yīng)而制得。
作為實例，可以提到--式(VI)化合物的例子苯磺酰胺、3-溴苯磺酰胺、4-叔丁基苯磺酰胺，--式(VII)化合物的例子乙二胺，--式(XI)化合物的例子異丙基磺酰氯、對甲氧基苯磺酰氯或三氟甲磺酰氯，--式(XI)A化合物的例子4-三氟甲基苯甲酰氯、4-甲氧基苯甲酰氯、4-氯苯甲酰氯、2-氯-4-硝基-苯甲酰氯，--式(XVII)化合物的例子苯甲醛、對甲氧基苯甲醛或?qū)η杌郊兹?br> 在后面的試驗部分將給出這些原料的實施例。
最后，本發(fā)明的一個目的是作為新的工業(yè)品的式(VIII)、(IX)、(X)、(XII)、(XII)A、(XIII)、(M1)、(M2)和(M3)化合物。
因此，本發(fā)明的一個具體的目的是含有至少一種上述定義藥物作為活性組份的藥物組合物。
本發(fā)明的一個非常具體的目的是上述定義的藥物組合物，其特征在于它們被用作抗有絲分裂的藥物，特別用于癌癥的化療以及牛皮癬、寄生蟲病例如由真菌或原生生物引起的寄生蟲病或早老性癡呆癥的治療。
本發(fā)明的又一個非常具體的目的是上述定義的藥物組合物，其特征在于它們被用作抗神經(jīng)退行疾病的藥物，特別是用作抗神經(jīng)元分化的藥物。
特別地，本發(fā)明的一個目的是上述式(I)的產(chǎn)物在制備用于癌癥的化療以及牛皮癬、寄生蟲病例如由真菌或原生動物引起的寄生蟲病或早老性癡呆癥的治療的藥物中的用途。
下列實施例詳細(xì)說明本發(fā)明，但是不限制本發(fā)明。實施例1反式-4-[[[2-[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]-氨基]-甲基]苯甲酸丁酯二鹽酸鹽步驟19-環(huán)戊基-2，6-二氯-9H-嘌呤把378mg二氯-2，6-嘌呤、5ml四氫呋喃、0.27ml環(huán)戊醇、787mg三苯基膦(P(Ph)3)和0.46ml DEAD(偶氮二甲酸二乙基酯)一起混合，在室溫下攪拌反應(yīng)介質(zhì)過夜，然后蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜純化，用50∶25∶25的二氯甲烷∶乙酸乙酯∶環(huán)己烷洗脫，得到400mg預(yù)期的產(chǎn)物。在CDCl3中測得的NMR 環(huán)戊基的CH24.98(m)＝C-N-CH-CH28.15(s)8.16(s) -CH＝NIR光譜 CHCl31591；1557；1491 cm-l 雜環(huán)1747 cm-l C＝O步驟24-[[(2-氯-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基)-氨基]甲基]苯甲酸甲酯把450mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物、10ml丁醇、347mg 4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽和290mg碳酸鉀一起混合，在大約100℃的溫度下攪拌反應(yīng)介質(zhì)大約18小時，然后恢復(fù)到室溫。加入15ml水，然后用2×50ml二氯甲烷萃取，干燥，過濾，蒸發(fā)，然后在異丙基醚中制成糊狀物，在真空和大約50℃下干燥，得到526mg無色結(jié)晶的預(yù)期化合物。IR光譜(CHCl3)NH3424cm-1；＞＝O 1720cm-1；雜環(huán)和芳香烴1619；1575；1528；1499cm-1步驟3反式-4-[[[2-[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]-氨基]-甲基]苯甲酸丁酯二鹽酸鹽把50mg上述步驟2中制得的產(chǎn)物、4ml丁醇、150mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷一起混合，把反應(yīng)介質(zhì)加熱到大約150℃維持大約24小時，恢復(fù)到室溫。然后加入4ml乙醚，分離并且用乙醚沖洗，然后在室溫下干燥。
在4ml乙醇中浸取，加入2ml 1.4N HCl(鹽酸)的乙醇溶液，然后蒸發(fā)，得到25mg預(yù)期的產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR0.92(t)1.40(m)1.67(m)4.23(t) O-C＝1.20-3.10les C-CH23.60(掩蔽的) ＝C-N-CH+NH3-CH4.75(m) 苯基-N-CH4.85(sl) 苯基-CH2-N-C＝7.55-7.90 AA′BB′ ＝C-苯基-O8.32(sl) N＝C-CH-N實施例2反式(.+-.)-N2-(4-氨基環(huán)己基)-N6-(苯甲基)-9-(四氫-3-呋喃基)-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽步驟1(.+-.)-2，6-二氯-9-(四氫-3-呋喃基)-9H-嘌呤把945mg二氯-2，6-嘌呤、660mg 3-羥基四氫呋喃、7.96g三苯基膦(P(Ph)3)、20ml四氫呋喃一起混合，然后用10分鐘時間加入1.16g DEAD(偶氮二甲酸二乙基酯)，在室溫下攪拌反應(yīng)介質(zhì)過夜，然后倒入1M NaH2PO3的水溶液中，然后用20ml乙酸乙酯萃取3次，用20ml水洗滌，再用10ml飽和的氯化鈉水溶液洗滌，干燥，蒸發(fā)至干。在硅膠色譜上純化，用70∶15∶15的二氯甲烷/乙酸乙酯/乙腈洗脫，然后通過第二個硅膠色譜純化，用50∶50的二氯甲烷/乙酸乙酯洗脫，得到878mg白色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR 中心CH2 O-CH2-CH- O-CH2-CH25.38(m)1H CH2-CH-N8.26 1H H2步驟2(.+-.)-2-氯-N-(芐基)-9-(四氫-3-呋喃基)-9H-嘌呤-6-胺把139mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物、2ml丁醇和0.06ml苯甲胺一起混合，在大約95℃的溫度下加熱反應(yīng)介質(zhì)5小時30分鐘，然后使反應(yīng)介質(zhì)恢復(fù)到室溫，結(jié)晶，然后分離，用10ml異丙醇洗滌，在真空和大約50℃下干燥，得到157mg白色結(jié)晶的預(yù)期化合物。在DMSO中測得的NMR 4′的CH22′的CH2 5′的CH24.83(s寬峰) NH-CH2-苯基6.50(寬峰)NH-CH2-苯基5.30(m) H3′7.25-7.40(m) 芳香族的5H7.84(s) H2步驟3反式(.+-.)-N2-(4-氨基環(huán)己基)-N6-(苯甲基)-9-(四氫-3-呋喃基)-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽把656mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷和133mg上述步驟2中制得的產(chǎn)物一起混合，把反應(yīng)介質(zhì)升溫到130-150℃的溫度維持大約5小時，然后在室溫下過夜。反應(yīng)介質(zhì)在10ml水和20ml乙酸乙酯中浸取，潷析，然后再次用2×5ml乙酸乙酯萃取，用10ml水和10ml飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥，蒸發(fā)至干。在硅膠上純化后，用98/2的甲醇/氫氧化銨(NH4OH)洗脫，加入1.5ml 1.4N鹽酸乙醇溶液，靜置反應(yīng)介質(zhì)使其結(jié)晶。用2ml乙酸乙酯稀釋后，在室溫下放置1小時，進(jìn)行分離，然后用5ml乙酸乙酯洗滌，在大約50℃的溫度下干燥，得到98mg白色/乳白色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR1.40(m)4H環(huán)己烷軸向H(直立H)2.04(d)4H環(huán)己烷赤道H(平伏H)CH-CH2-CH2-O3.02(m，寬峰)1H 軸向H43.72(t，寬峰)1H 軸向H1 CH2-CH2-O-CH23.99(d)2HCH2-CH2-O-CH24.90(s寬峰) NH-CH2-苯基5.08(m)1HNH-CH2-CH2-O 芳香族的8.08(sl)＞2H NH2(鹽化)8.23(s)1HN＝CH-N9.39 1H 可移動的實施例3反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-(1-乙基丙基)-N6-(苯甲基)-9H-嘌呤-2，6-二胺(2R，3S)-2，3-二羥基丁二酸酯步驟12，6-二氯-9-(1-乙基丙基)-9H-嘌呤把1.32mg二氯-2，6-嘌呤、2.75g三苯基膦(P(Ph)3)、35ml四氫呋喃、1.13ml 3-戊醇(10.5mmol)一起混合，在室溫下攪拌反應(yīng)介質(zhì)，用15分鐘時間加入1.63ml DEAD(偶氮二甲酸二乙基酯)，在室溫下攪拌大約20小時，然后倒入1M NaH2PO4水溶液中，每次用10ml乙酸乙酯萃取3次，用10ml水洗滌，然后用10ml飽和的氯化鈉水溶液洗滌，干燥并且蒸發(fā)至干。在硅膠色譜上純化，用90/10二氯甲烷/乙酸乙酯洗脫，然后在第二個硅膠色譜上純化，使用同樣的洗脫劑洗脫，得到1.12g白色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。步驟22-氯-9-(1-乙基丙基)-N-(芐基)-9H-嘌呤-6-胺把191mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物、2.5ml丁醇和0.115ml苯甲胺混合在一起，把反應(yīng)混合物加熱到大約90-110℃的溫度維持5小時，然后使反應(yīng)介質(zhì)恢復(fù)到室溫，放置使其結(jié)晶，然后分離，用10ml異丙醇洗滌，在真空下在大約50℃下干燥，得到148mg白色結(jié)晶的預(yù)期化合物。步驟3反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-(1-乙基丙基)-N6-(芐基)-9H-嘌呤-2，6-二胺(2R，3S)-2，3-二羥基丁二酸酯把456mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷和131mg上述步驟2中制得的產(chǎn)物一起混合，把反應(yīng)介質(zhì)加熱到140-150℃的溫度維持4小時，然后恢復(fù)到室溫。用5ml水和5ml乙酸乙酯稀釋后，靜置反應(yīng)介質(zhì)，然后用2×10ml乙酸乙酯重復(fù)萃取，用10ml水和5ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥并且蒸發(fā)至干。在硅膠上純化后，用98/2的甲醇/氫氧化銨洗脫，然后用1M中酒石酸的乙醇溶液皂化，在室溫下靜置結(jié)晶過夜，分離，用10ml乙酸乙酯洗滌，在大約50℃下干燥，得到97mg棕粉色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR0.70(t)6H (CH3-CH2)2-CH1.81(m)4H (CH3-CH2)2-CH1.22(m)1.37(m)4H 環(huán)己基軸向H1.92(d) 環(huán)己基赤道H2.95(t) 軸向H43.57(m，寬峰) 軸向H13.87(s)2H NH-CH2-苯基4.04(m)1H ＝C-N-CH 芳族的H7.85(s)1H N-CH-N＝6.16(d)1H NH-CH 可移動的H實施例4反式-9-環(huán)戊基-N2-(4-羥基環(huán)己基)-N6-(芐基)-9H-嘌呤-2，6-二胺鹽酸鹽步驟12-氯-9-環(huán)戊基-N-(芐基)-9H-嘌呤-6-胺把1.03g上述實施例1步驟1中制得的產(chǎn)物、15ml丁醇和0.54ml苯甲胺一起混合，把反應(yīng)介質(zhì)加熱到大約90-100℃的溫度維持4小時，然后使反應(yīng)介質(zhì)恢復(fù)到室溫，靜置過夜。用10ml異丙醇稀釋后，在室溫下放置反應(yīng)介質(zhì)1小時，然后分離，用20ml異丙醇洗滌，在真空和大約50℃下干燥。通過硅膠純化，用90/10的二氯甲烷/乙酸乙酯洗脫，然后在最少量的異丙醇中重結(jié)晶，在真空和大約50℃下干燥，得到114mg白色結(jié)晶的預(yù)期化合物。步驟2反式-9-環(huán)戊基-N2-(4-羥基環(huán)己基)-N6-(芐基)-9H-嘌呤-2，6-二胺鹽酸鹽把1g反式-1，4-氨基環(huán)己醇混合，然后升溫到50-60℃，加入212mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物，升溫到140-150℃的溫度維持大約4小時，然后把反應(yīng)介質(zhì)的溫度恢復(fù)到100℃，加入10ml水，靜置反應(yīng)介質(zhì)，加入10ml水和20ml乙酸乙酯，把反應(yīng)介質(zhì)的溫度調(diào)節(jié)到大約70℃。然后加入10ml水，在室溫下放置反應(yīng)介質(zhì)過夜，然后靜置，用2×20ml含有20％甲醇的二氯甲烷重復(fù)萃取，合并有機(jī)相，用10ml水和10ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥并且蒸發(fā)至干。然后把殘留物溶于最少量的乙醇中，加入1.4N鹽酸的乙醇溶液，靜置反應(yīng)介質(zhì)使其結(jié)晶，然后用5ml乙醇稀釋，在室溫下靜置1小時，分離，用10ml乙醇洗滌，在大約50℃的溫度下干燥，得到白色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR1.30(m)4H 環(huán)己基中心軸H1.70(m)2H1.80-2.102.18(m)2H 環(huán)己基的CH21.80-2.10 環(huán)己基中心赤道H3.45(m，寬峰)1H 軸向H43.71(m，寬峰)1H 軸向H14.75(m)1H 環(huán)戊基-CH4.89(s，寬峰)2H N-CH2-苯基 芳香族的H8.28＝N-CH＝N9.41-5.94 1H可移動的實施例5反式(.+-.)-N2-(4-氨基環(huán)己基)-N6-(芐基)-9-(四氫-3-噻吩基)-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽步驟12，6-二氯-9-(四氫-3-噻吩基)-9H-嘌呤在室溫下，把312mg 3-羥基噻吩、380mg 2，6-二氯嘌呤、6ml四氫呋喃、786mg三苯基膦(P(Ph)3)一起混合，然后用10分鐘時間加入0.47ml DEAD(偶氮二甲酸二乙基酯)，在室溫下攪拌過夜。然后加入10ml 1M NaH2PO4水溶液，用10ml二氯甲烷萃取3次，用10ml水洗滌，然后用5ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥并且蒸發(fā)至干。在硅膠色譜上純化，先用75/25，然后用90/10的二氯甲烷/乙酸乙酯洗脫，然后在室溫下在5ml異丙基醚中制成糊狀物，然后分離，用5ml異丙基醚洗滌，在室溫下干燥，得到137mg白色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。步驟22-氯-N-(芐基)-9-(四氫-3-噻吩基)-9H-嘌呤-6-胺把120mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物、2ml丁醇和0.105ml苯甲胺混合在一起，把反應(yīng)介質(zhì)加熱到大約95-100℃的溫度維持10小時，然后使反應(yīng)介質(zhì)恢復(fù)到室溫，用5ml異丙醇稀釋，然后分離，用5ml異丙醇洗滌，在真空下在大約30℃下干燥，得到132mg白色結(jié)晶的預(yù)期化合物。步驟3反式(.+-.)-N2-(4-氨基環(huán)己基)-N6-(芐基)-9-(四氫-3-噻吩基)-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽把400mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷加熱到60-70℃的溫度，然后加入119mg上述步驟2中制得的產(chǎn)物，把反應(yīng)介質(zhì)加熱到130-140℃的溫度維持3小時，然后恢復(fù)到室溫。加入5ml水，然后用3×10ml乙酸乙酯萃取，用10ml水和5ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥并且蒸發(fā)至干。在硅膠上純化后，用98/2的甲醇/氫氧化銨洗脫，然后用1.4N鹽酸的乙醇溶液鹽化，在室溫下靜置結(jié)晶2天，分離，用10ml乙醇洗滌，在大約50℃的溫度下干燥，得到112mg白色/乳白色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR 4H 環(huán)己基軸向H2.04(d)4H環(huán)己基赤道H -S-CH2-CH2-CH2.97(m) -S-CH2-CH2-CH3.02(掩蔽的) 假定的軸向H4 -S-CH2-CH3.73(t)1H軸向H14.90(s，l) NH-CH2-苯基5.07(m)1HN＝CH2-N-CH- 芳香族的H8.33(s)1H N＝CH-N 可移動的H實施例6反式-4-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]-氨基]苯甲酸乙酯二鹽酸鹽步驟14-[(2-氯-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基)-氨基]苯甲酸乙酯在室溫下加入86mg上述實施例1步驟1中制得的產(chǎn)物、2ml正丁醇和66mg 4-氨基苯甲酸乙酯，在攪拌下把反應(yīng)介質(zhì)浸入大約100℃的浴中加熱7小時，然后恢復(fù)到室溫，然后分離，用乙醚沖洗，在真空下干燥，得到74mg淺灰褐色粉末的預(yù)期化合物。在DMSO中測得的NMR1.33(t)3H -CO-CH2-CH34.30(a)2H -CO-CH2-CH31.72(m)2H1.89(m)2H2.01(m)2H2.18(m)2H 環(huán)己基的CH24.88(q)1H CH2-CH-N AA′BB′N-苯基-CO8.53(s)1H 嘌呤環(huán)的CH10.69 NH步驟2反式-4-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]-氨基]苯甲酸乙酯二鹽酸鹽把1.14g反式-1，4-二氨基環(huán)己烷升溫到大約150℃，然后加入386mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物，攪拌反應(yīng)介質(zhì)3小時30分鐘，然后恢復(fù)到室溫。然后加入10ml水，分離，用水洗滌，在大約50℃的溫度下干燥，用10ml甲醇浸取110毫克殘留物，加入4ml 1.4N HCl的乙醇溶液，然后濃縮到大約4ml，放置結(jié)晶，分離，用乙醇洗滌，然后在大約50℃的溫度下干燥，得到110mg淺灰褐色粉末的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR1.32(t) CO2-CH2-CH34.31(q) CO2-CH2-CH31.39(m)1.52(m) 環(huán)己基軸向CH22.10(m)2.06(m) 環(huán)己基赤道CH23.03(l)3.68(tl) 環(huán)己基反式異構(gòu)體軸向H4.85(l)環(huán)戊基-N-CH2.16(m)環(huán)戊基α位CH21.70et 1.90(m) 環(huán)戊基β位CH27.98(d)2H8.18掩蔽的 5H AA′BB′-NH-苯基-C＝+-N＝CH-+-NH27.58-9.28-11.13可移動吸收實施例7反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-[2-[(苯甲基)-氨基]乙基]-9H-嘌呤-2，6-二胺三鹽酸鹽步驟1N-(2-氨基乙基)-2-氯-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-胺把3g實施例1步驟1中制得的產(chǎn)物、21ml丁醇和7.5ml 1，2-乙二胺一起混合，把反應(yīng)介質(zhì)加熱到75℃維持3小時。蒸去溶劑，通過硅膠色譜純化，用85/15/1.5的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，得到2.73g黃色樹脂狀的預(yù)期化合物。IR光譜(CHCl3)NH 3423cm-1；＞＝O 1685cm-1；雜環(huán)1619；1576；1530；1498cm-1步驟22-氯-9-環(huán)戊基-N-[2-[(芐基)氨基]乙基]-9H-嘌呤-6-胺把141mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物、2ml甲醇、0.07ml苯甲醛、0.1ml乙酸和0.055g NaBH3CN混合在一起，在室溫下放置反應(yīng)介質(zhì)大約4小時。加入10ml乙酸乙酯，然后用2×5ml水洗滌，再用5ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥并且蒸去溶劑。通過硅膠色譜純化，用90/10/1的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，得到100g預(yù)期的產(chǎn)物。步驟3反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-[2-[(苯甲基)-氨基]乙基]-9H-嘌呤-2，6-二胺三鹽酸鹽按照實施例1步驟3的方法進(jìn)行操作，以0.090g上述步驟2中制得的產(chǎn)物和277mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷為原料，然后在140℃下加熱反應(yīng)介質(zhì)2小時，通過硅膠柱色譜純化，用85/15/1.5的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，用1.4N HCl的乙醇溶液鹽化，得到70mg預(yù)期的產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR環(huán)己基軸向H1.70(m)1.90(m)2.04(m) 環(huán)戊基CH22.14(m) +環(huán)己基赤道CH23.03(sl) 軸向H43.93(sl) 軸向H1 CH2-N4.75(m) 環(huán)戊基CH7.42(m)7.56(m) -苯基-8.14(s) N-CH-N 假設(shè)可移動的H實施例8反式-N-[2-[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]苯磺酰胺二鹽酸鹽步驟1N-[[2-氯-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]苯磺酰胺把257mg上述實施例1步驟1中制得的產(chǎn)物、4ml二甲氧基乙烷(DME)、157mg苯磺酰胺和390mg碳酸銫(Cs2CO3)混合在一起，在大約100℃的溫度下攪拌反應(yīng)介質(zhì)2小時，加入4ml 2N鹽酸和4ml水，然后用30ml乙酸乙酯萃取，干燥，過濾，蒸發(fā)至干，在5ml乙醚中制成糊狀，在真空和大約50℃下干燥，得到237mg淺灰褐色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。步驟2反式-N-[2-[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]苯磺酰胺二鹽酸鹽把570mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷加熱到大約140℃的溫度，然后加入188mg上述步驟中制得的產(chǎn)物，在該溫度下加熱反應(yīng)介質(zhì)大約5小時，然后使其恢復(fù)到室溫。加入10ml水，然后分離，在真空和大約50℃的溫度下干燥，通過硅膠色譜純化，用70/30/1的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，在5ml乙醚中制成糊狀，在大約50℃的溫度下干燥，得到40mg棕色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR 環(huán)己基軸向H 環(huán)戊基CH23.04(sl)1H 軸向H43.56(tl)1H 軸向H14.70(m)1H環(huán)戊基CH 芳香族H8.12(s)1HN＝CH-N8.04 假設(shè)可移動的H實施例9反式(.+-.)-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-(1-甲基丙基)-N6-(芐基)-9H-嘌呤-2，6-二胺(2R，3S)-2，3-二羥基丁二酸酯步驟1(.+-.)-2，6-二氯-9-(1-甲基丙基)-9H-嘌呤按照實施例3步驟1中的方法進(jìn)行操作，把1.32mg 2，6-二氯嘌呤、2.75g三苯基膦(P(Ph)3)、35ml四氫呋喃和0.96ml 2-丁醇一起混合，在室溫下攪拌反應(yīng)介質(zhì)，用大約20分鐘時間加入1.63mlDEAD(偶氮二甲酸二乙基酯)，在室溫下攪拌過夜。然后把反應(yīng)介質(zhì)倒入10ml 1M NaH2PO4水溶液中，用10ml乙酸乙酯萃取3次，用10ml水洗滌，然后用5ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥并且蒸發(fā)至干。在硅膠色譜上純化，用90/10的二氯甲烷/乙酸乙酯洗脫，然后通過第二個硅膠色譜純化，用70/15/15的環(huán)己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，得到1.27g白色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。步驟2(.+-.)-2-氯-9-(1-甲基丙基)-N-(苯甲基)-9H-嘌呤-6-胺按照實施例3步驟2中的方法進(jìn)行操作，把161mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物、3ml丁醇和0.132ml苯甲胺混合在一起，把反應(yīng)介質(zhì)加熱到大約90-110℃的溫度維持大約5小時，然后使反應(yīng)介質(zhì)恢復(fù)到室溫。放置結(jié)晶，用10ml異丙醇稀釋反應(yīng)介質(zhì)，然后分離，用10ml異丙醇洗滌，在真空下在大約50℃下干燥，通過硅膠色譜純化，用50/50的二氯甲烷/乙酸乙酯洗脫，得到179mg白色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。步驟3反式(.+-.)-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-(1-甲基丙基)-N6-(苯甲基)-9H-嘌呤-2，6-二胺(2R，3S)-2，3-二羥基丁二酸酯按照實施例3步驟3的方法進(jìn)行操作，把388mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷加熱到150℃的溫度，然后加入107mg上述步驟2中制得的產(chǎn)物，把反應(yīng)介質(zhì)調(diào)節(jié)到140-150℃的溫度維持大約17小時，然后恢復(fù)到室溫。用10ml 50/50的乙酸乙酯/水浸取，靜置反應(yīng)介質(zhì)，然后用2×10ml乙酸乙酯重復(fù)萃取，用10ml水和5ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥并且蒸發(fā)至干。在硅膠上純化，用98/2的甲醇/氫氧化銨洗脫，加入10ml 1M酒石酸的乙醇溶液，然后使其結(jié)晶，分離，用2×1ml乙醇洗滌，在大約50℃的溫度下干燥，得到78mg淺灰褐色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR0.73(t)3H CH3-CH2-CH-CH31.69-1.99(m) CH3-CH2-CH-CH31.44(d)CH3-CH2-CH-CH34.27(m)1H CH3-CH2-CH-CH1.11-1.41(m) 環(huán)己基軸向H1.91(d)環(huán)己基赤道H2.95(t)軸向H43.58(m)軸向H14.59(sl)2H 苯基-CH2-NH6.17(d)＜1HNH-CH 芳香族H7.77-7.74 N＝CH-N 假設(shè)可移動的H實施例10反式-N-(2-((2-((4-氨基環(huán)己基)-氨基)-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺二鹽酸鹽步驟1N-[2-[(2-氯-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基]-4-甲基-苯磺酰胺把280mg實施例7步驟1中制得的產(chǎn)物、3ml二氯甲烷、0.17ml三乙胺(NEt3)和230mg 4-甲基苯磺酰氯混合在一起，然后室溫下攪拌反應(yīng)介質(zhì)大約30分鐘。然后加入2ml水，用2×5ml二氯甲烷萃取，用5ml水洗滌，干燥，蒸發(fā)，在乙醚中制成糊狀，分離并且干燥，得到345mg預(yù)期的產(chǎn)物。步驟2反式-N-(2-((2-((4-氨基環(huán)己基)-氨基)-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺二鹽酸鹽把320mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物和844mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷一起混合，把反應(yīng)介質(zhì)加熱到大約140℃的溫度維持大約3小時，然后降溫到80℃，加入5ml乙酸乙酯(AcOEt)，然后加入10ml溫水，讓反應(yīng)介質(zhì)恢復(fù)到室溫，然后用2×10ml乙酸乙酯萃取，用10ml飽和氯化鈉溶液洗滌，然后干燥。通過硅膠色譜純化，用90/10/1的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，加入1.5ml 1.4N鹽酸的乙醇溶液，然后放置使其結(jié)晶，過濾，用5ml乙醚沖洗，在真空下干燥，得到173mg白色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR 環(huán)己軸向H 環(huán)戊基CH22.34(s)3H 苯基-CH33.10(m)3H 1(CH2)2-NH+假設(shè)軸向H43.71(m)3H 1(CH2)2-NH+假設(shè)軸向H14.76(m)1H 環(huán)戊基CH -苯基-SO28.10(sl)＜3H NH2+N＝CH-N7.548.268.81 假設(shè)可移動的H實施例11反式(.+-.)-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-(四氫-3-呋喃基)-9H-嘌呤-6-基]氨基]苯甲酸乙酯二鹽酸鹽步驟1(.+-.)-4-[[2-氯-9-(四氫-3-呋喃基)-9H-嘌呤-6-基]氨基]苯甲酸乙酯按照實施例2步驟2中的方法進(jìn)行操作，以181mg實施例2步驟1中制得的產(chǎn)物和3ml丁醇為原料，并且用124ml 4-氨基苯甲酸乙酯代替苯甲胺，得到214mg白色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR2.31(m)2.55(m)2H CH-CH2-CH23.91(m)2H O-CH2-CH5.22(m)2H O-CH2-CHO-CH2-CH21.33(t)4.30(q) CO2-CH3-CH27.95-8.03 AA′BB′ N-苯基-C＝8.41(s)1H N＝CH-N10.71(s)＝C-NH步驟2反式(.+-.)-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-(四氫-3-呋喃基)-9H-嘌呤-6-基]氨基]苯甲酸乙酯二鹽酸鹽按照實施例2步驟3中的方法進(jìn)行操作，以200mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物和600mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷為原料。通過硅膠色譜純化，用95/5的甲醇/三乙胺洗脫后，或用1-2ml 1.4N鹽酸的乙醇溶液進(jìn)行鹽化，然后用3ml乙酸乙酯稀釋，在室溫下放置2小時，分離，用5ml乙酸乙酯洗滌，在大約50℃的溫度下干燥，得到110mg粉棕色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR1.32(t) CO2-CH2-CH34.30(q) CO2-CH2-CH31.30-1.60環(huán)己基的軸向H2.07 環(huán)己基的赤道H 4位的CH23.02 CH2-N+3.69 CH-NC＝ 5位的CH2 2位的CH25.17(sl) H37.96-8.17-苯基-O-8.17 低移動吸收NH3+9.11(s)-11.07(s) NH7.56 另外的可移動H實施例12反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-N6-(2-氨基乙基)-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2，6-二胺三鹽酸鹽把160mg實施例7步驟1中制得的產(chǎn)物、10ml丁醇和690mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷一起混合，把反應(yīng)介質(zhì)加熱到大約150℃的溫度維持大約4天。通過硅膠色譜純化，用70/25/5的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，用1.4N鹽酸的乙醇溶液進(jìn)行鹽化，得到60mg預(yù)期的產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR1.25-1.55 環(huán)己基軸向H1.60-2.23 環(huán)己基赤道H和環(huán)戊基CH23.11CH-+N3.77＝C-NH-CH- ＝C-N-CH24.77(sl)N＝C-N-CH8.16(sl)可移動H實施例13反式-(.+-.)-N2-(4-氨基環(huán)己基)-N6-[(3-碘苯基)甲基]-9-(四氫-3-呋喃基)-9H-嘌呤-2，6-二胺(2R，3S)-2，3-二羥基丁二酸酯步驟1(.+-.)-2-氯-N-[(3-碘苯基)甲基]-9-(四氫-3-呋喃基)-9H-嘌呤-6-胺按照實施例2步驟2中的方法進(jìn)行操作，以133mg實施例2步驟1中制得的產(chǎn)物和2ml丁醇為原料，并且用0.2mg 3-碘苯甲胺(1.1當(dāng)量)代替苯甲胺，得到208mg白色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。在CDCl3中測得的NMR 在4位CH2 在5位CH2 在2位CH25.31(m) H36.57(sl)NH7.07(t) H5′7.34(d)7.62(d) H4′和H6′7.73(sl)H2′7.90(s) CH＝N步驟2反式-(.+-.)-N2-(4-氨基環(huán)己基)-N6-[(3-碘苯基)甲基]-9-(四氫-3-呋喃基)-9H-嘌呤-2，6-二胺(2R，3S)-2，3-二羥基丁二酸酯按照實施例2步驟3中的方法進(jìn)行操作，以187mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物和470mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷為原料。通過硅膠色譜純化，用98/2的甲醇/氫氧化銨洗脫后，用1M酒石酸(acidm.tartrique)的乙醇溶液進(jìn)行鹽化，在室溫下放置反應(yīng)介質(zhì)過夜，然后分離，用10ml乙酸乙酯洗滌，在大約50℃的溫度下干燥，得到137mg淺灰褐色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR1.29(m) 環(huán)己基軸向CH21.93(d) 環(huán)己基赤道CH2 2H O-CH2-CH22.95(tl)1H 軸向H43.60(m)1H軸向H13.77-4.00 4H 過量4.08 1H CH2-O4.56(sl)2H 苯基-CH2-NH4.94(m)1H-N-CH-CH2-O6.31(d)＜1H NH-CH7.11(t)1HH5′ H4′，H6′7.71(s)1H H2′7.73(s)1H N＝CH-N7.99 假設(shè)可移動的H實施例14反式-4-((2-(4-氨基環(huán)己基)-氨基)-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基)氨基)苯甲酸鈉鹽在室溫下加入240mg實施例6的產(chǎn)物、10ml乙醇，然后加入1ml(.+-.)-2-氯-N-丙基-9-(四氫-3-呋喃基)-9H-嘌呤-6-胺，在室溫下攪拌反應(yīng)介質(zhì)大約20小時，加熱到大約95℃維持大約3小時，然后在室溫下過夜，蒸發(fā)至干，用乙酸然后用乙醚制成糊狀，在大約50℃下干燥，得到淺灰褐色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR 環(huán)己基的軸向H1.67(m)1.83(m)1.98(m)12H 環(huán)己基的赤道H+2.08(m)2.53(掩蔽的) 軸向H43.65(ml)1H 軸向H14.68(m)1H環(huán)戊基的CH6.43(d)＜1H -HN-CH- AA′BB′NH-苯基-CHO7.88(s)1H-N＝CH-N-9.28 假設(shè)為可移動的H實施例15反式(.+-.)-N2-(4-氨基環(huán)己基)-N6-丙基-9-(四氫-3-呋喃基)-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽步驟1(.+-.)-2-氯-N-丙基-9-(四氫-3-呋喃基)-9H-嘌呤-6-胺按照實施例2步驟2中的方法進(jìn)行操作，以181mg實施例2步驟1中制得的產(chǎn)物和3ml丁醇為原料，并且用0.062ml 1-丙胺代替苯甲胺，得到136mg淺灰褐色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR1.02(t) CH3-CH2-CH2-NH21.71(m) CH3-CH2-CH2-NH23.59(m) CH3-CH2-CH2-NH2 4位的CH2 2位的CH2 5位的CH26.04和5.80 拆分(dédoublé)的NH7.89(s)CH＝N步驟2反式-(.+-.)-N2-(4-氨基環(huán)己基)-N6-丙基-9-(四氫-3-呋喃基)-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽按照實施例2步驟3中的方法進(jìn)行操作，以109mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物和445mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷為原料。通過硅膠色譜純化，用98/2的甲醇/氫氧化銨洗脫后，用1.4N鹽酸的乙醇溶液進(jìn)行鹽化，得到78mg結(jié)晶狀的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR0.94(t)3H CH3-CH2-CH2-NH-1.65(m)2H CH3-CH2-CH2-NH3.58(sl，掩蔽的) CH3-CH2-CH2-NH1.37-1.52 環(huán)己基的軸向H2.08 環(huán)己基的赤道H3.05(nl)1H 軸向H43.72(tl)1H 軸向H18.12(sl) N＝CHN＝可移動的H(NH2)9.32(sl)＜1H 可移動的H實施例16反式-N-[2-[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]-4-(1-甲基乙基)-苯磺酰胺二鹽酸鹽步驟1N-[[2-氯-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]-4-(1-甲基乙基)苯磺酰胺按照實施例8步驟1中的方法進(jìn)行操作，把257mg實施例1步驟1中制得的產(chǎn)物、4ml二甲氧基乙烷(DME)、390mg碳酸銫(Cs2CO3)和199mg 4-(1-甲基乙基)苯磺酰胺(代替苯磺酰胺)混合在一起，在大約100℃的溫度下攪拌反應(yīng)介質(zhì)2小時30分鐘，恢復(fù)到室溫，用4ml 2N鹽酸酸化，然后用2×10ml乙酸乙酯萃取，干燥并且蒸發(fā)至干，在5ml乙醚中結(jié)晶，然后分離，在室溫下干燥，得到187mg無色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。步驟2反式-N-[2-[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]-4-(1-甲基乙基)-苯磺酰胺二鹽酸鹽按照實施例8步驟2中的方法進(jìn)行操作，把456mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷加熱到大約150℃的溫度，加入168mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物，將反應(yīng)介質(zhì)的溫度保持在150℃達(dá)大約3小時30分鐘，然后使其恢復(fù)到室溫。加入10ml水，然后分離，用5ml水洗滌，在真空和大約50℃的溫度下干燥，酸化到pH＝4-5，然后用10ml乙酸乙酯萃取，然后把水相中的產(chǎn)物蒸發(fā)至干。溶于5ml乙醇后，加入5ml乙醇/1.4N鹽酸，然后蒸發(fā)至干，在5ml乙醚中制成糊狀，得到42mg結(jié)晶狀的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR1.22(d)6H CH3-CH2.98(m)1H CH3-CH 環(huán)己基的軸向H1.68(m)2H1.88(m)2H 環(huán)己基的CH22.06(m)8H +環(huán)己基的赤道CH23.00(掩蔽的) 軸向H43.57(m) 軸向H14.71(m)1H環(huán)戊基的CH AA′BB′ iPr-苯基-SO2-8.11(s)1HN＝CH-N 假設(shè)為可移動的H實施例17反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-[2-[[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]乙基]-9H-嘌呤-2，6-二胺三鹽酸鹽步驟12-氯-9-環(huán)戊基-N-[2-[[(4-甲氧基苯基)-甲基]氨基]乙基]-9H-嘌呤-6-胺按照實施例7步驟2中的方法進(jìn)行操作，以280mg實施例7步驟1中制得的產(chǎn)物、4ml甲醇、0.2ml 4-甲氧基苯甲醛0.2ml乙酸和100mgNaBH3CN為原料，在室溫下攪拌反應(yīng)介質(zhì)大約6小時。再加入10ml乙酸乙酯，然后用2×5ml水洗滌，再用5ml飽和的氯化鈉水溶液洗滌，然后干燥并且蒸去溶劑。通過硅膠色譜純化，用90/10/1的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，得到208mg預(yù)期的產(chǎn)物。步驟2反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-[2-[[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]乙基]-9H-嘌呤-2，6-二胺三鹽酸鹽按照實施例7步驟3中的方法進(jìn)行操作，以186mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物和490mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷為原料，把反應(yīng)介質(zhì)加熱到大約140℃維持10小時。通過硅膠色譜純化，用85/15/1.5的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫后，用1.4N鹽酸的乙醇溶液進(jìn)行鹽化，得到60mg預(yù)期的產(chǎn)物。
在DMSO中測得的NMR 環(huán)己基的軸向H 環(huán)戊基的CH22.06(m) 環(huán)己基的赤道H3.04(m，l) 軸向H4 NH-CH2-CH2-NH3.71(m) 軸向H13.78(s) O-CH34.15(s)2H NH-CH2-苯基4.77(m) 環(huán)戊基的CH O-苯基-8.24(s)1H N＝CH-N- 假設(shè)為可移動的H實施例18反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-[2-[[(7-甲氧基-1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)甲基]氨基]乙基]-9H-嘌呤-2，6-二胺三鹽酸鹽步驟12-氯-9-環(huán)戊基-N-[2-[[(7-甲氧基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-甲基]氨基]乙基]-9H-嘌呤-6-胺按照實施例7步驟2中的方法進(jìn)行操作，以280mg實施例7步驟1中制得的產(chǎn)物、4ml甲醇、250mg 7-甲氧基-1，3-苯并二氧戊環(huán)羧甲醛(代替苯甲醛)、0.2ml乙酸和0.4ml四氫呋喃為原料，在室溫下放置反應(yīng)介質(zhì)4小時，然后加入100mg NaBH3CN，在室溫下攪拌大約3小時。加入10ml AcOEt，然后用2×5ml水洗滌，再用5ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后干燥并且蒸去溶劑。通過硅膠色譜純化，用90/10/1的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，得到311mg淺灰褐色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。步驟2反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-[2-[[(7-甲氧基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基]氨基]乙基]-9H-嘌呤-2，6-二胺三鹽酸鹽按照實施例7步驟3中的方法進(jìn)行操作，以65mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物和743mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷為原料，把反應(yīng)介質(zhì)加熱到大約140℃維持3小時。然后加入10ml水，用2×10ml乙酸乙酯萃取，用10ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，通過硫酸鎂干燥，用1.4N鹽酸的乙醇溶液進(jìn)行成鹽，然后過濾，用5ml乙醇洗滌，然后在大約50℃下干燥，得到161mg預(yù)期的產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR環(huán)己基的軸向H 環(huán)戊基的CH23.03(m，l)1H 軸向H4 NH-CH2-CH2-NH3.70(tl) 軸向H13.83(s) O-CH34.12(s)2HNH-CH2-苯基4.76(m)1H環(huán)戊基的CH6.01(s)2HO-CH2-O H4，H68.24(s)1H N＝CH-N- 假設(shè)為可移動的H實施例19反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-N6-[2-[[[4-氯-3-三氟甲基)苯基]甲基]氨基]乙基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2，6-二胺三鹽酸鹽步驟12-氯-N-[2-[[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-甲基]氨基]乙基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-胺按照實施例7步驟2中的方法進(jìn)行操作，以280mg實施例7步驟1中制得的產(chǎn)物、4ml甲醇、292mg 4-氯-3-(三氟甲基)苯甲醛(代替苯甲醛)和0.2ml乙酸為原料，在室溫下攪拌反應(yīng)介質(zhì)大約3小時。加入100mg NaBH3CN，在室溫下攪拌反應(yīng)介質(zhì)大約3小時。加入10ml乙酸乙酯，然后用2×5ml水洗滌，再用5ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后干燥并且蒸去溶劑。通過硅膠色譜純化，用90/10/1的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，得到367mg淺灰褐色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。步驟2反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-N6-[2-[[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]乙基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2，6-二胺三鹽酸鹽按照實施例7步驟3中的方法進(jìn)行操作，以320mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物和770mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷為原料，把反應(yīng)介質(zhì)加熱到大約140℃維持3小時。通過硅膠色譜純化，用85/25/1.5的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫后，用1.4N HCl/EtOH溶液進(jìn)行成鹽，然后過濾，用5ml乙醇洗滌，然后在大約50℃下干燥，得到166mg預(yù)期的產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR 環(huán)己基的軸向H 環(huán)戊基的CH22.03(m) 環(huán)己基的赤道H3.03(m，l)1H軸向H43.72(tl)軸向H19.28(sl)2H4.00(sl)NH-CH2-CH2-NH4.34(sl)2H NH-CH2-苯基4.78(m)1H 環(huán)戊基的CH7.94(dd)1H H5′7.77(d)1H H6′8.15(d)1H H3′8.33(s)1H N＝CH-N- 假設(shè)為可移動的H實施例20反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-[(二苯基甲基)氨基]乙基]-9H-嘌呤-2，6-二胺三鹽酸鹽步驟12-氯-9-環(huán)戊基-N-[2-[(二苯基甲基)-氨基]乙基]-9H-嘌呤-6-胺按照實施例7步驟2中的方法進(jìn)行操作，以141mg實施例7步驟1中制得的產(chǎn)物、2ml甲醇、0.7ml(15當(dāng)量)苯甲醛和0.1ml乙酸為原料，在室溫下攪拌反應(yīng)介質(zhì)大約3小時。然后加入55mg NaBH3CN，在室溫下攪拌反應(yīng)介質(zhì)1小時。加入10ml AcOEt，然后用2×5ml水洗滌，再用5ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后干燥并且蒸去溶劑。通過硅膠色譜純化，用70/30的二氯甲烷/乙酸乙酯洗脫，用己烷把得到的產(chǎn)物制成糊狀，得到143mg預(yù)期的產(chǎn)物。步驟2反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-[(二苯基甲基)氨基]乙基]-9H-嘌呤-2，6-二胺三鹽酸鹽按照實施例7步驟3中的方法進(jìn)行操作，以90mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物和222mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷為原料，把反應(yīng)介質(zhì)加熱到大約140℃維持約2小時。通過硅膠色譜純化，用85/15/1.5的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫后，用1.4N HCl/EtOH溶液進(jìn)行成鹽，然后過濾，用5ml乙醇洗滌，然后在大約50℃下干燥。在DMSO中測得的NMR 環(huán)己基的軸向H1.72(m)1.90(m)2.04(m) 環(huán)己基的赤道H和2.18(m) 環(huán)戊基的CH23.04(sl)1H 軸向H4 NH-CH2-CH2-NH3.68(tl)1H 軸向H14.29(sl)2H NH-CH2-苯基4.75(m)1H ＝C-N-CH芳香族的8.19N＝CH-N- 假設(shè)為可移動的H實施例21反式-4-[[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]甲基]苯甲酸二鹽酸鹽按照實施例1步驟3中的方法進(jìn)行操作，以741mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷為原料，把它加熱到大約140℃，然后加入500mg實施例1步驟2中制得的產(chǎn)物，在該溫度下加熱反應(yīng)介質(zhì)大約3小時，然后恢復(fù)到室溫。再加入5ml水，然后過濾，用10ml乙醇浸取沉淀物，然后加入3ml 1.4N鹽酸的乙醇溶液，然后過濾除去不溶物，蒸發(fā)至干。用乙醚把殘留物制成漿，然后在室溫下干燥，得到45mg預(yù)期的產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR 環(huán)己基的軸向H 環(huán)戊基的CH22.01(m) 環(huán)己基的赤道H3.01(sl)1H 軸向H43.68(tl)1H 軸向H14.76(m)1H 環(huán)戊基的CH4.91(sl)2H HN-CH2-苯基 AA′BB′苯基-CHO 假設(shè)為可移動的H實施例22反式4-[[[2[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]乙基]氨基]甲基]苯甲酸甲酯三鹽酸鹽步驟14-[[[2-[(2-氯-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]乙基]氨基]甲基]苯甲酸甲酯按照實施例7步驟2中的方法進(jìn)行操作，以280mg實施例7步驟1中制得的產(chǎn)物、4ml甲醇、230mg 4-甲?；郊姿峒柞?代替苯甲醛)和0.2ml乙酸為原料，在室溫下攪拌反應(yīng)介質(zhì)大約5小時。然后加入100mg NaBH3CN，在室溫下攪拌反應(yīng)介質(zhì)大約1小時。再加入10ml乙酸乙酯(AcOEt)，然后用2×5ml水洗滌，再用5ml飽和的氯化鈉水溶液洗滌，干燥并且蒸去溶劑。通過硅膠色譜純化，用95/5/0.5的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，得到260mg預(yù)期的產(chǎn)物。步驟2反式4-[[[2[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]乙基]氨基]甲基]苯甲酸甲酯三鹽酸鹽按照實施例7步驟3中的方法進(jìn)行操作，以256mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物和700mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷為原料，把反應(yīng)介質(zhì)加熱到大約140℃維持大約4小時，然后用3×10ml乙酸乙酯萃取，用10ml飽和氯化鈉水溶液洗滌。通過硅膠色譜純化，用85/15/1.5的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫后，用1.4N HCl/EtOH進(jìn)行成鹽，然后過濾，用5ml乙醇洗滌，然后在大約50℃下干燥，得到70mg預(yù)期的產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR 環(huán)己基的軸向H 環(huán)戊基的CH22.04(m) 環(huán)己基的赤道H3.04(sl)1H 軸向H4 NH-CH2-CH2-NH3.72(tl)1H 軸向H14.32(sl)2H NH-CH2-苯基4.77環(huán)戊基的CH3.88(s) CO2-CH37.74 2H7.98 2H AA′BB′苯基-CO2CH37.69 2H7.89 2H AA′BB′苯基-CO2H8.33N＝CH-N假設(shè)為可移動的H實施例23反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-N6-[(4-氰基苯基)甲基]氨基]乙基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2，6-二胺三鹽酸鹽步驟12-氯N-[2-[[(4-氰基苯基)甲基]氨基]乙基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-胺按照實施例7步驟2中的方法進(jìn)行操作，以280mg實施例7步驟1中制得的產(chǎn)物、184mg 4-氰基苯甲醛(代替苯甲醛)、4ml甲醇、0.2ml乙酸和0.5ml四氫呋喃為原料，在室溫下攪拌反應(yīng)介質(zhì)大約5小時。然后加入100mg NaBH3CN，在室溫下攪拌1小時。再加入10ml乙酸乙酯(AcOEt)，然后用2×5ml水洗滌，再用5ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥并且蒸去溶劑。通過硅膠色譜純化，用95/5/0.33的二氯甲烷/甲醇/羥胺洗脫，得到347mg白色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。步驟2反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-N6-[(4-氰基苯基)甲基]氨基]乙基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2，6-二胺三鹽酸鹽按照實施例7步驟3中的方法進(jìn)行操作，以250mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物和720mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷為原料，把反應(yīng)介質(zhì)加熱到大約140℃維持4小時，然后用10ml H2O浸取，用3×10ml乙酸乙酯萃取，用10ml飽和氯化鈉溶液洗滌。通過硅膠色譜純化，用85/15/1.5的二氯甲烷/甲醇/羥胺洗脫后，用1.4N HCl/EtOH進(jìn)行成鹽，然后過濾，用5ml乙醇洗滌，然后在大約50℃下干燥，得到222mg預(yù)期的產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR 環(huán)己基的軸向H環(huán)戊基的CH22.04(m) 環(huán)己基的赤道H3.04(sl)1H軸向H43.73(tl)1H軸向H1 NH-CH2-CH2-NH4.33(sl)2HNH-CH2-苯基4.78(m)1H 環(huán)戊基的CH 苯基-CN8.39(sl)1H N＝CH-N 假設(shè)為可移動的H實施例24反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-[2-[[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]氨基]乙基]-9H-嘌呤-2，6-二胺三鹽酸鹽步驟12-氯-9-環(huán)戊基-N-[2-[[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]氨基]乙基]-9H-嘌呤-6-胺按照實施例7步驟2中的方法進(jìn)行操作，以280mg實施例7步驟1中制得的產(chǎn)物、275mg 3，4，5-三甲氧基苯甲醛(代替苯甲醛)、4ml甲醇和0.2ml乙酸為原料，在室溫下攪拌反應(yīng)介質(zhì)5小時。然后加入100mg NaBH3CN，在室溫下攪拌約1小時。再加入10ml乙酸乙酯(AcOEt)，然后用2×5ml水洗滌，再用5ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥并且蒸去溶劑。通過硅膠色譜純化，用95/5/0.33的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，得到305mg白色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。步驟2反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-[2-[[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]氨基]乙基]-9H-嘌呤-2，6-二胺三鹽酸鹽按照實施例7步驟3中的方法進(jìn)行操作，以297mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物和735mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷為原料并加熱到大約140℃維持3小時30分鐘，然后倒入10ml水中，用3×10ml乙酸乙酯萃取，用10ml飽和的氯化鈉溶液洗滌。通過硅膠色譜純化，用85/15/1.5的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫后，用1.4N HCl/EtOH進(jìn)行鹽化，然后過濾，用5ml乙醇洗滌，然后在大約50℃下干燥。在DMSO中測得的NMR 環(huán)己基的軸向H2.07(m) 環(huán)己基的赤道H3.04(ml)1H 軸向H43.73(部分掩蔽) 軸向H1 C-CH2C4.78N-CH N-環(huán)戊基 NH-CH2-CH2-NHO-CH34.15N-CH2-C＝H2四取代環(huán)的CH8.11(l)-8.35(l)1H N＝CH-N假設(shè)為可移動的H實施例25反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-N6-[2-[[(4-氯苯基)甲基]氨基]乙基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2，6-二胺三鹽酸鹽步驟12-氯-N-[2-[[(4-氯苯基)甲基]氨基]乙基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-胺按照實施例7步驟2中的方法進(jìn)行操作，以280mg實施例7步驟1中制得的產(chǎn)物、197mg 4-氯苯甲醛(代替苯甲醛)、4ml甲醇和0.2ml乙酸為原料，在室溫下攪拌反應(yīng)介質(zhì)5小時。然后加入100mg NaBH3CN并在室溫下攪拌大約1小時。再加入10ml乙酸乙酯(AcOEt)，然后用2×5ml水洗滌，再用5ml飽和的氯化鈉水溶液洗滌，干燥并且蒸去溶劑。通過硅膠色譜純化，用95/5/0.33的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，得到258mg預(yù)期的產(chǎn)物。步驟2反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-N6-[2-[[(4-氯苯基)甲基]氨基]乙基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2，6-二胺三鹽酸鹽按照實施例7步驟3中的方法進(jìn)行操作，以242mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物和680mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷為原料，把反應(yīng)介質(zhì)加熱到大約140℃維持大約3小時30分鐘，然后倒入水中，然后用3×10ml乙酸乙酯萃取，用10ml飽和的氯化鈉溶液洗滌。通過硅膠色譜純化，用85/15/1.5的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫后，用1.4NHCl/EtOH進(jìn)行成鹽，然后過濾，用5ml乙醇洗滌，然后在大約50℃下干燥。在DMSO中測得的NMR 環(huán)己基的軸向H環(huán)戊基的CH22.05(m) 環(huán)己基的赤道H3.05(sl)1H 軸向H4 NH-CH2-CH2-NH3.77(tl)1H 軸向H14.12(sl)2H HN-CH2-苯基4.78(m)1H環(huán)戊基的CH -苯基-Cl8.35(sl)1H N＝CH-N 假設(shè)為可移動的H實施例26反式-N-[2-[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]-3-溴苯磺酰胺二鹽酸鹽步驟13-溴-N-[[2-氯-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]-苯磺酰胺按照實施例8步驟1中的方法進(jìn)行操作，以257mg實施例1步驟1中制得的產(chǎn)物、4ml二甲氧基乙烷(DME)、390mg碳酸銫(Cs2CO3)和236mg 3-溴苯磺酰胺(代替苯磺酰胺)為原料，在大約100℃的溫度下攪拌大約2小時30分鐘，恢復(fù)到室溫，用4ml 2N鹽酸酸化，然后用2×10ml乙酸乙酯萃取，干燥并且蒸發(fā)至干，在5ml乙醚中制成漿，然后分離，在室溫下干燥，得到356mg淺灰褐色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。步驟2反式-N-[2-[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]-3-溴苯磺酰胺二鹽酸鹽按照實施例8步驟2中的方法進(jìn)行操作，把400mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷加熱到大約150℃的溫度，加入319mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物，將反應(yīng)介質(zhì)的溫度保持在150℃過夜，然后使其恢復(fù)到室溫。然后通過硅膠色譜純化，用70/30/1的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，然后加入4ml乙醇和4ml 1.4N乙醇/鹽酸，然后蒸發(fā)至干，在10ml50/50的乙醚/乙酸乙酯中制成漿狀，在真空和大約50℃的溫度下干燥，得到231mg棕色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR 環(huán)己基的軸向H 環(huán)戊基的CH22.07 環(huán)己基的赤道H3.05(sl)1H軸向H43.60(tl)1H軸向H14.71(m)1H 環(huán)戊基的CH7.54(t)1H H5′7.80(ddd)1H H6′7.95(dt)1HH4′8.09(t)1H H2′8.18(sl) N＝CH-N8.14 假設(shè)為可移動的H實施例27反式-N-[2-[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]-3-(三氟甲基)苯磺酰胺二鹽酸鹽步驟1N-[[2-氯-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]-3-三氟甲基苯磺酰胺按照實施例8步驟1中的方法進(jìn)行操作，以257mg實施例1步驟1中制得的產(chǎn)物、4ml二甲氧基乙烷(DME)、390mg碳酸銫(Cs2CO3)和225mg 3-三氟甲基苯磺酰胺(代替苯磺酰胺)為原料，在大約100℃的溫度下攪拌大約2小時30分鐘，然后恢復(fù)到室溫，用4ml 2N鹽酸酸化，然后用2×10ml乙酸乙酯萃取，干燥并且蒸發(fā)至干，在10ml乙醚中制成漿狀，然后分離，在室溫下干燥，得到273mg無色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。步驟2反式-N-[2-[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]-3-(三氟甲基)苯磺酰胺二鹽酸鹽按照實施例8步驟2中的方法進(jìn)行操作，把286mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷加熱到大約150℃的溫度，加入222mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物，將溫度保持在150℃達(dá)3小時，然后在110℃下過夜，然后在150℃保溫2小時，然后使其恢復(fù)到室溫。通過硅膠色譜純化，用70/30/1的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，然后加入5ml乙醇和4ml乙醇/1.4N鹽酸，然后蒸發(fā)至干，在5ml 50/50的乙醚/乙酸乙酯中制成漿狀，在真空和大約50℃的溫度下干燥，得到166mg淺灰褐色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR環(huán)己基的軸向H1.67(sl)2H1.86(sl)2H2.08(掩蔽的)環(huán)戊基的CH22.05環(huán)己基的赤道H3.04(sl)1H 軸向H43.60(tl)1H 軸向H14.71(sl)1H 環(huán)戊基的CH7.82(tl)1H H5′7.96(dl)1H H4′8.24(m)2H H6′，H2′8.16(掩蔽的) N＝CH-N8.16 假設(shè)為可移動的H實施例28反式-N-[2-[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]-4-(1，1-二甲基乙基)苯磺酰胺二鹽酸鹽步驟1N-[[2-氯-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]-4-(1，1-二甲基乙基)苯磺酰胺按照實施例8步驟1中的方法進(jìn)行操作，以257mg實施例1步驟1中制得的產(chǎn)物、4ml二甲氧基乙烷(DME)、390mg碳酸銫(Cs2CO3)和213mg 4-(1，1-二甲基乙基)苯磺酰胺(代替苯磺酰胺)為原料，在大約100℃的溫度下攪拌大約4小時，然后恢復(fù)到室溫，加入4ml 2N鹽酸和5ml水，然后用40ml乙酸乙酯萃取，干燥并且蒸發(fā)至干，在10ml乙醚中制成漿狀，然后分離，在室溫下干燥，得到253mg淺灰褐色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。步驟2反式-N-[2-[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]-4-(1，1-二甲基乙基)苯磺酰胺二鹽酸鹽按照實施例8步驟2中的方法進(jìn)行操作，把286mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷加熱到大約150℃的溫度，加入217mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物，將反應(yīng)介質(zhì)在該溫度下保溫大約5小時，然后使其恢復(fù)到室溫。通過硅膠色譜純化，用70/30/1的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，溶于10ml乙醇中，然后加入4ml 1.4N鹽酸/乙醇，然后蒸發(fā)至干，在10ml乙醚中制成漿狀，在室溫下干燥，得到107mg淺灰褐色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR1.31(s) tBu 環(huán)己基的軸向H 環(huán)戊基的CH22.05 環(huán)己基的赤道H3.04(sl)1H 軸向H43.58(tl)1H 軸向H14.71(m)1H環(huán)戊基的CH AA′BB′O2S-苯基-tBu8.16(sl)＞3HN＝CH-N+假設(shè)為可移動的H實施例29反式(.+-.)-N2-(4-氨基環(huán)己基)-N6-丙基-9-(四氫-3-噻吩基)-9H-嘌呤-6-胺二鹽酸鹽步驟12-氯-N-丙基-9-(四氫-3-噻吩基)-9H-嘌呤-2，6-二胺按照實施例5步驟2中的方法進(jìn)行操作，以160mg實施例5步驟1中制得的產(chǎn)物、3ml丁醇和0.100ml 1-丙胺(代替苯甲胺)為原料，加熱到大約80-85℃的溫度維持24小時，恢復(fù)到室溫，然后蒸發(fā)至干。在室溫下在10ml乙酸乙酯中制成漿狀，分離，用10ml乙酸乙酯洗滌，在真空下在大約50℃的溫度下干燥，得到123mg白色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。步驟2反式(.+-.)-N2-(4-氨基環(huán)己基)-N6-丙基-9-(四氫-3-噻吩基)-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽按照實施例5步驟3中的方法進(jìn)行操作，以400mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷和106mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物為原料，加熱到大約140-145℃的溫度維持大約6小時，然后使其恢復(fù)到室溫。通過硅膠色譜純化，用98/2的甲醇/氫氧化銨洗脫，用1.4N鹽酸的乙醇溶液進(jìn)行成鹽，得到30mg粉棕色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR0.94(t)3H CH2-CH2-CH2-NH-1.64(m)2H CH2-CH2-CH2-NH3.55(掩蔽的) CH2-CH2-CH2-NH1.43(m)4H 環(huán)己基的軸向H2.07(tl)4H 環(huán)己基的赤道H2.43(m)掩蔽的 S-CH2-CH22.98(m)2H S-CH2-CH23.05(掩蔽的) 假設(shè)的軸向H43.72(tl)1H 軸向H13.27(m)S-CH2-CH5.03(m)1H S-CH2-CH8.01(sl)3H N＝CH-N+可移動的H 可移動的H實施例30反式(.+-.)-N2-(4-氨基環(huán)己基)-N6-[(3-碘苯基)甲基]-9-(四氫-3-噻吩基)-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽步驟12-氯-N-[(3-碘苯基)甲基]-9-(四氫-3-噻吩基)-9H-嘌呤-6-胺按照實施例5步驟2中的方法進(jìn)行操作，以160mg實施例5步驟1中制得的產(chǎn)物、3ml丁醇和0.114ml 3-碘苯甲胺(代替苯甲胺)為原料，加熱到大約80-85℃的溫度維持30小時，恢復(fù)到室溫，用3ml異丙醇稀釋，在大約0℃的溫度下放置大約1小時，然后分離，用5ml異丙醇洗滌，在真空下在大約50℃的溫度下干燥。通過硅膠色譜純化，用90/10的二氯甲烷/乙酸乙酯洗脫，得到173mg白黃色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。步驟2反式(.+-.)-N2-(4-氨基環(huán)己基)-N6-[(3-碘苯基)甲基]-9-(四氫-3-噻吩基)-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽按照實施例5步驟3中的方法進(jìn)行操作，以330mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷和137mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物為原料，加熱到大約140-145℃的溫度維持大約6小時，然后使其恢復(fù)到室溫。通過硅膠色譜純化，用98/2的甲醇/氫氧化銨洗脫，用1.4N鹽酸的乙醇溶液進(jìn)行成鹽，然后分離，洗滌，在大約50℃的溫度下干燥，得到74mg棕粉色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR環(huán)己基的軸向H2.02(dl)4H 環(huán)己基的赤道H S-CH2-CH22.97(m)3HS-CH2-CH2+假設(shè)的軸向H43.27(m)2HS-CH2-CH3.71(tl)部分掩蔽 軸向H14.80(sl)2H NH-CH2-苯基5.05(m)1HN-CH-CH2-S-7.16(t)1HH5′H4′，H6′7.80(s)1HH2′8.04(sl)＞2H N＝CH-N+假設(shè)為可移動的H 假設(shè)為可移動的H實施例31反式(.+-.)-N2-(4-氨基環(huán)己基)-N6-苯基-9-(四氫-3-噻吩基)-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽步驟12-氯-N-苯基-9-(四氫-3-噻吩基)-9H-嘌呤-6-胺按照實施例5步驟2中的方法進(jìn)行操作，以160mg實施例5步驟1中制得的產(chǎn)物、3ml丁醇和0.055ml苯胺(代替苯甲胺)為原料，加熱到大約80-85℃的溫度維持20小時，恢復(fù)到室溫，用5ml異丙醇稀釋，在大約0℃的溫度下放置大約1小時，然后分離，用5ml異丙醇洗滌，在真空下在大約50℃的溫度下干燥。通過硅膠色譜純化，用90/10的二氯甲烷/乙酸乙酯洗脫，得到173mg白色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。步驟2反式(.+-.)-N2-(4-氨基環(huán)己基)-N6-苯基-9-(四氫-3-噻吩基)-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽按照實施例5步驟3中的方法進(jìn)行操作，以536mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷和156mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物為原料，加熱到大約140-145℃的溫度維持大約4小時30分鐘，然后使其恢復(fù)到室溫。通過硅膠色譜純化，用98/2的甲醇/氫氧化銨洗脫，用1.4N鹽酸的乙醇溶液進(jìn)行成鹽，然后分離，洗滌，在大約50℃的溫度下干燥，得到145mg棕粉色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR 環(huán)己基的軸向H2.07 4H 環(huán)己基的赤道H-CH2-CH2-S3.00(m)3HCH2-CH2-S+假設(shè)的軸向H43.32(m)2H-CH-CH2-S5.13(m)1H-CH-CH2-S3.71(m)1H軸向H1 芳香族的H8.08(sl)＞2H N＝CH-N+可移動的H 假設(shè)為可移動的H實施例32反式(.+-.)-4-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-(四氫-3-噻吩基)-9H-嘌呤-6-基]氨基]苯甲酸乙酯二鹽酸鹽步驟14-((2-氯-9-(四氫-3-噻吩基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)苯甲酸乙酯按照實施例5步驟2中的方法進(jìn)行操作，以160mg實施例5步驟1中制得的產(chǎn)物、3ml丁醇和100mg 4-氨基苯甲酸乙酯(代替苯甲胺)為原料，加熱到大約80-85℃的溫度維持30小時，恢復(fù)到室溫，用3ml異丙醇稀釋，在大約0℃的溫度下放置大約1小時，然后分離，用5ml異丙醇洗滌，在真空下在大約50℃的溫度下干燥。通過硅膠色譜純化，用90/10的二氯甲烷/乙酸乙酯洗脫，得到202mg乳白色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。步驟2反式(.+-.)-4-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-(四氫-3-噻吩基)-9H-嘌呤-6-基]氨基]苯甲酸乙酯二鹽酸鹽按照實施例5步驟3中的方法進(jìn)行操作，以513mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷為原料，把它加熱到大約70-75℃的溫度，加入181mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物，將反應(yīng)介質(zhì)加熱到大約140-145℃的溫度維持4小時30分鐘，然后使其恢復(fù)到室溫。通過硅膠色譜純化，用98/2的甲醇/氫氧化銨洗脫，用1.4N鹽酸的乙醇溶液進(jìn)行成鹽，然后分離，用10ml乙醇洗滌，在大約50℃的溫度下干燥，得到150mg白色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR1.33(t)3H CH3-CH2-O4.31(q) CH3-CH2-O1.45(m)4H 環(huán)己基的軸向H2.08(tl)4H環(huán)己基的赤道H 4位的CH22.98(m)2H 5位的CH23.00(掩蔽的) 軸向H4′3.31(m)2H 2位的CH23.70(tl)1H軸向H1′5.12(m)1H H3 NH-苯基-C＝O8.08(掩蔽的) N＝CH-N 假設(shè)為可移動的H實施例33反式(.+-.)-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-(四氫-3-噻吩基)-N6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽步驟12-氯-9-(四氫-3-噻吩基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-9H-嘌呤-6-胺按照實施例5步驟2中的方法進(jìn)行操作，以160mg實施例5步驟1中制得的產(chǎn)物、3ml丁醇和0.081ml 4-(三氟甲氧基)苯胺(代替苯甲胺)為原料，加熱到大約80-85℃的溫度維持大約20小時，恢復(fù)到室溫，用3ml異丙醇稀釋，在大約0℃的溫度下放置大約1小時，然后分離，用5ml異丙醇洗滌，在真空下在大約50℃的溫度下干燥。通過硅膠色譜純化，用90/10的二氯甲烷/乙酸乙酯洗脫，得到203mg白色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。步驟2反式(.+-.)-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-(四氫-3-噻吩基)-N6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽按照實施例5步驟3中的方法進(jìn)行操作，以186mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物和513mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷為原料，把反應(yīng)介質(zhì)加熱到大約140-145℃的溫度維持4小時30分鐘，然后使其恢復(fù)到室溫。通過硅膠色譜純化，用98/2的甲醇/氫氧化銨洗脫，用1.4N鹽酸的乙醇溶液進(jìn)行成鹽，然后分離，用10ml乙醇洗滌，在大約50℃的溫度下干燥，得到117mg粉棕色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR 環(huán)己基的軸向H2.06(tl)4H環(huán)己基的赤道H S-CH2-CH22.99(m) S-CH2-CH23.00(masqué) 假設(shè)的軸向H43.31(m) S-CH2-CH5.10(m)1H S-CH2-CH3.69(tl)1H假設(shè)的軸向H1 O-苯基-N8.04＞2H N＝CH-N+可移動的H 假設(shè)為可移動的H實施例34反式(.+-.)-N2-(4-氨基環(huán)己基)-N6-苯基-9-(四氫-3-呋喃基)-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽步驟1(.+-.)-2-氯-N-苯基-9-(四氫-3-呋喃基)-9H-嘌呤-6-胺按照實施例2步驟2中的方法進(jìn)行操作，以200mg(0.77mM)實施例2步驟1中制得的產(chǎn)物、3ml丁醇和0.088ml苯胺(0.96mmol)(代替苯甲胺)為原料，得到213mg白色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。步驟2反式(.+-.)-N2-(4-氨基環(huán)己基)-N6-苯基-9-(四氫-3-呋喃基)-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽按照實施例2步驟3中的方法進(jìn)行操作，以198mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物和716mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷為原料。通過硅膠色譜純化，用98/2的甲醇/氫氧化銨洗脫后，用1.4N鹽酸的乙醇溶液進(jìn)行成鹽，然后分離，得到169mg粉棕色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR1.39(m)2H1.53(m)2H環(huán)己基的軸向H2.08(m)4H環(huán)己基的赤道H O-CH2-CH23.03(sl)1H 軸向H43.73(tl)1H 軸向H1 O-CH2-CH24.04(m)2HO-CH2-CH5.14(m)1HN-CH 芳香族的H8.06(sl)＜3H CH-N+NH28.68-10.36 可移動的H實施例35反式(.+-.)-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-(四氫-3-呋喃基)-N6-[(4-三氟甲氧基)苯基]-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽步驟1(.+-.)-2-氯-9-(四氫-3-呋喃基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-9H-嘌呤-6-胺按照實施例2步驟2中的方法進(jìn)行操作，以200mg(0.77mM)實施例2步驟1中制得的產(chǎn)物、3ml丁醇和0.130ml 4-(三氟甲氧基)苯胺(0.96mmol)(代替苯甲胺)為原料，得到72mg白色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。步驟2反式(.+-.)-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-(四氫-3-呋喃基)-N6-[(4-三氟甲氧基)苯基]-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽按照實施例2步驟3中的方法進(jìn)行操作，以153mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物和433mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷為原料。通過硅膠色譜純化，用98/2的甲醇/氫氧化銨洗脫后，用1.4N鹽酸的乙醇溶液進(jìn)行成鹽，得到114mg乳白色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR 環(huán)己基的軸向H2.07(tl)4H 環(huán)己基的赤道H O-CH2-CH23.03(sl)1H 軸向H43.70(掩蔽的) 假設(shè)的軸向H1 O-CH2-CH24.02(d)2HO-CH2-CH5.10(m)1HN-CH AA′BB′NH-苯基-OCF38.00(dl)＜3H N＝CH-N+NH28.41(s)-10.18(s) 可移動的H實施例36反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-(1-乙基丙基)-N6-丙基-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽步驟12-氯-9-(1-乙基丙基)-N-丙基-9H-嘌呤-6-胺按照實施例3步驟2中的方法進(jìn)行操作，以200mg實施例3步驟1中制得的產(chǎn)物、4ml丁醇和0.129ml丙胺(代替苯甲胺)為原料，在室溫下進(jìn)行攪拌，然后加熱到80-85℃維持5小時，恢復(fù)到室溫，然后蒸發(fā)至干，在室溫下在5ml戊烷中制成漿狀，分離，洗滌，在大約50℃的溫度下干燥。通過硅膠色譜純化，用90/10的二氯甲烷/乙酸乙酯洗脫，得到145mg白色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。步驟2反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-(1-乙基丙基)-N6-丙基-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽按照實施例3步驟3中的方法進(jìn)行操作，以121mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物和489mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷為原料。把反應(yīng)介質(zhì)加熱到140-150℃維持4小時，然后冷卻到70-80℃，用20ml 50/50的水/乙酸乙酯稀釋，潷析，然后用10ml水和5ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥并且蒸發(fā)至干。通過硅膠色譜純化，用98/2的甲醇/氫氧化銨洗脫后，用1.4N鹽酸的乙醇溶液進(jìn)行成鹽，得到114mg結(jié)晶狀的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR0.77(t)6H CH3-CH2-CH0.95(t)3H CH3-(CH2)2 環(huán)己基的軸向H1.65(m)2H CH3-CH2-CH2-NH1.92(m)4H CH2-CH32.07(m)4H 環(huán)己基的赤道H3.05(sl)1H 軸向H43.56(sl)NH-CH2-CH2-CH33.68(tl)1H 軸向H14.19(m) N-CH8.08(sl)3H NH2+N＝CH-N8.22-9.22 假設(shè)為可移動的H實施例37反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-(1-乙基丙基)-N6-苯基-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽步驟12-氯-9-(1-乙基丙基)-N-苯基-9H-嘌呤-6-胺按照實施例3步驟2中的方法進(jìn)行操作，以200mg(0.77mmol)實施例3步驟1中制得的產(chǎn)物、4ml丁醇和0.088ml(0.96mmol)苯胺(代替苯甲胺)為原料，在室溫下進(jìn)行攪拌，然后加熱到80-85℃維持22小時，恢復(fù)到室溫，用4ml異丙醇稀釋，在大約0℃的溫度下放置2天，然后分離，用10ml異丙醇洗滌，在大約50℃的溫度下干燥。通過硅膠色譜純化，用90/10的二氯甲烷/乙酸乙酯洗脫，得到104mg白色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。步驟2反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-(1-乙基丙基)-N6-苯基-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽按照實施例3步驟3中的方法進(jìn)行操作，以97mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物和350mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷為原料，加熱到140-150℃維持4小時，然后冷卻到70-80℃，用20ml 50/50的水/乙酸乙酯稀釋，潷析，然后用10ml水和5ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥并且蒸發(fā)至干。通過硅膠色譜純化，用98/2的甲醇/氫氧化銨洗脫后，用1.4N鹽酸的乙醇溶液進(jìn)行成鹽，得到66mg結(jié)晶狀的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR0.82(t)6H CH3-CH2-1.96(掩蔽的)CH3-CH2 環(huán)己基的軸向H2.08(m) 環(huán)己基的赤道H3.02(sl)1H 軸向H43.70(tt)1H 軸向H14.32(m) N-CH-CH2- 芳香族的H8.03(sl)＞2HNH2+N＝CH-N8.78-10.40 可移動的H實施例38反式-N-[2-[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]-4-乙氧基苯磺酰胺二鹽酸鹽步驟1N-[[2-氯-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]-4-乙氧基苯磺酰胺按照實施例8步驟1中的方法進(jìn)行操作，以257mg實施例1步驟1中制得的產(chǎn)物、4ml二甲氧基乙烷(DME)、390mg碳酸銫(Cs2CO3)和201mg 4-乙氧基苯磺酰胺(代替苯磺酰胺)為原料，在大約100℃的溫度下攪拌大約2小時30分鐘，然后恢復(fù)到室溫，用4ml 2N鹽酸進(jìn)行酸化，然后用2×10ml乙酸乙酯萃取，干燥，過濾，蒸發(fā)至干，在10ml乙醚中制成漿狀，在室溫下干燥，得到325mg淺灰褐色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。步驟2反式-N-[2-[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]-4-乙氧基苯磺酰胺二鹽酸鹽按照實施例8步驟2中的方法進(jìn)行操作，把400mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷加熱到大約150℃的溫度，加入295mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物，并在該溫度下保溫大約7小時30分鐘，然后使其恢復(fù)到室溫。通過硅膠色譜純化產(chǎn)品，用70/30/1然后用90/10/1的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫。然后加入10ml乙醇和3ml 1.4N鹽酸/乙醇，然后蒸發(fā)至干，在10ml乙醚中調(diào)成漿狀，在真空于大約60℃的溫度下干燥，得到146mg淺灰褐色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR 環(huán)己基的軸向H1.34(t) CH3-CH2-O4.12(a)2HCH3-CH2-O環(huán)戊基的CH22.05(dl) 環(huán)己基的赤道H3.03(sl)1H 軸向H43.57(tl)1H 軸向H14.71(m)1H環(huán)戊基的CH O-苯基-SO2-8.11 N＝CH-N+NH2 可移動的H實施例39反式-N-[2-[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]-4-溴苯磺酰胺二鹽酸鹽步驟14-溴-N-[[2-氯-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]-苯磺酰胺按照實施例8步驟1中的方法進(jìn)行操作，以257mg實施例1步驟1中制得的產(chǎn)物、4ml二甲氧基乙烷(DME)、390mg碳酸銫(Cs2CO3)和236mg 4-溴苯磺酰胺(代替苯磺酰胺)為原料，在大約100℃的溫度下攪拌大約2小時30分鐘，然后恢復(fù)到室溫，用4ml 2N鹽酸進(jìn)行酸化，然后用2×10ml乙酸乙酯萃取，干燥，過濾，蒸發(fā)至干，在10ml乙醚中制成漿狀，得到226mg淺灰褐色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。步驟2反式-N-[2-[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]-4-溴苯磺酰胺二鹽酸鹽按照實施例8步驟2中的方法進(jìn)行操作，把228mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷加熱到大約150℃的溫度，加入182mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物，在該溫度下保溫大約8小時。通過硅膠色譜純化，用80/20/1的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫。然后加入10ml乙醇和4ml 1.4N鹽酸/乙醇，再放置過夜，蒸發(fā)至干，在10ml乙醚中調(diào)成漿狀，在真空下在大約60℃的溫度下干燥，得到74mg淺灰褐色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR 環(huán)己基的軸向H2.07(m)4H環(huán)己基的赤道H3.04(sl)1H 軸向H43.58(tl)1H 軸向H14.70(m)1H環(huán)戊基的N-CH 環(huán)戊基的CH2 AA′BB′-苯基- N-CH＝N+可移動的H實施例40反式-N-[2-[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]-4-甲基苯磺酰胺二鹽酸鹽步驟1N-[[2-氯-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]-4-甲基苯磺酰胺按照實施例8步驟1中的方法進(jìn)行操作，以257mg實施例1步驟1中制得的產(chǎn)物、4ml二甲氧基乙烷(DME)、390mg碳酸銫(Cs2CO3)和171mg 4-甲基苯磺酰胺(代替苯磺酰胺)為原料，在大約100℃的溫度下攪拌大約2小時30分鐘，然后恢復(fù)到室溫，用4ml 2N鹽酸進(jìn)行酸化，然后用2×10ml乙酸乙酯萃取，干燥，過濾，蒸發(fā)至干，在10ml乙醚中制成漿狀，在室溫下干燥，得到292mg淺灰褐色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。步驟2反式-N-[2-[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]-4-甲基苯磺酰胺二鹽酸鹽按照實施例8步驟2中的方法進(jìn)行操作，把285mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷加熱到大約150℃的溫度，加入196mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物，在該溫度下保溫大約7小時。通過硅膠色譜純化，用80/20/1的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫。然后加入8ml乙醇和4ml 1.4N鹽酸/乙醇，然后放置過夜，蒸發(fā)至干，在10ml乙醚中調(diào)成漿狀，在真空下在大約60℃的溫度下干燥，得到112mg淺灰褐色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR環(huán)己基的軸向H 環(huán)戊基的CH22.06(dl)4H 環(huán)己基的赤道H3.02(sl)1H 軸向H43.58(tl)1H 軸向H14.71(m)1H環(huán)戊基的CH AA′BB′-苯基-SO28.12＜3H N-CH＝N+NH28.16(s)1H可移動的H實施例41反式-N2-(4-氨基環(huán)己基-9-(1-乙基丙基)-N6-[(3-碘苯基)甲基]-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽步驟12-氯-9-(1-乙基丙基)-N-[(3-碘苯基)甲基]-9H-嘌呤-6-胺按照實施例3步驟2中的方法進(jìn)行操作，以200mg實施例3步驟1中制得的產(chǎn)物、4ml丁醇和0.123ml 3-碘苯甲胺(代替苯甲胺)為原料，在室溫下攪拌，然后加熱到80-85℃維持22小時，恢復(fù)到室溫，用4ml異丙醇稀釋，在大約0℃的溫度下放置3小時，然后分離，用10ml異丙醇洗滌，在大約50℃的溫度下干燥。通過硅膠色譜純化，用70/15/15的環(huán)己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，得到235mg白色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。步驟2反式-N2-(4-氨基環(huán)己基-9-(1-乙基丙基)-N6-[(3-碘苯基)甲基]-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽按照實施例3步驟3中的方法進(jìn)行操作，以226mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物和565mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷為原料，加熱到140-150℃維持4小時，然后冷卻到70-80℃，用20ml 50/50比例的水/乙酸乙酯稀釋，靜置，然后用10ml水和5ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥并且蒸發(fā)至干。通過硅膠色譜純化，用98/2的甲醇/氫氧化銨洗脫后，用1.4N鹽酸的乙醇溶液進(jìn)行成鹽，得到160mg結(jié)晶狀的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR0.79(t)6H CH3-CH2-CH1.93(m)4H CH3-CH2-CH 環(huán)己基的軸向H2.05(m)4H 環(huán)己基的赤道H3.03(sl)1H 軸向H43.70(tl)1H 軸向H14.24(m) CH-(CH2-CH3)24.83(sl)2H NH-CH2-苯基7.17(t)1H H5′ H4′H6′7.82(s)1H H2′8.04(sl)3H NH2+N＝CH-N8.31-9.32 可移動的H實施例42反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-(1-乙基丙基)-N6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽步驟12-氯-9-(1-乙基丙基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-9H-嘌呤-6-胺按照實施例3步驟2中的方法進(jìn)行操作，以200mg實施例3步驟1中制得的產(chǎn)物、4ml丁醇和0.13ml 4-(三氟甲氧基)苯胺(代替苯甲胺)為原料，在室溫下攪拌反應(yīng)介質(zhì)，然后加熱到80-85℃維持22小時，恢復(fù)到室溫，用4ml異丙醇稀釋，在大約0℃的溫度下放置4小時，然后分離，用10ml異丙醇洗滌，在大約50℃的溫度下干燥。通過硅膠色譜純化，用70/15/15的環(huán)己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，得到169mg白色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。步驟2反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-(1-乙基丙基)-N6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽按照實施例3步驟3中的方法進(jìn)行操作，以160mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物和456mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷為原料，并加熱到140-150℃維持4小時，然后冷卻到70-80℃，用20ml 50/50的水/乙酸乙酯稀釋，潷析，然后用10ml水和5ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥并且蒸發(fā)至干。通過硅膠色譜純化，用98/2的甲醇/氫氧化銨洗脫后，用1.4N鹽酸的乙醇溶液進(jìn)行成鹽，得到149mg結(jié)晶狀的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR0.77(t)6H (CH3-CH2)2-CH1.95(m)(CH3-CH2)2-CH1.34(m)2H1.50(m)2H 環(huán)己基的軸向H2.03(m)4H 環(huán)己基的赤道H3.02(sl)1H 軸向H43.64(tl)1H 軸向H14.30(m)1H CH-(CH2-CH3)27.388.09 2H AA′BB′ F3CO-苯基-N8.07 NH2+N＝CH-N8.93-10.76 假設(shè)為可移動的H實施例43反式-4-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-(1-乙基丙基)-9H-嘌呤-6-基]氨基]苯甲酸乙酯二鹽酸鹽步驟14-[[2-氯-9-(1-乙基丙基)-9H-嘌呤-6-基]氨基]苯甲酸乙酯按照實施例3步驟2中的方法進(jìn)行操作，以200mg實施例3步驟1中制得的產(chǎn)物、4ml丁醇和158mg 4-氨基苯甲酸乙酯(代替苯甲胺)為原料，在室溫下攪拌然后加熱到80-85℃維持22小時，恢復(fù)到室溫，用4ml異丙醇稀釋，在大約0℃的溫度下放置2天，然后分離，用10ml異丙醇洗滌，在大約50℃的溫度下干燥。通過硅膠色譜純化，用90/10的二氯甲烷/乙酸乙酯洗脫，得到209mg白色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。步驟2反式-4-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-(1-乙基丙基)-9H-嘌呤-6-基]氨基]苯甲酸乙酯二鹽酸鹽按照實施例3步驟3中的方法進(jìn)行操作，以198mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物和582mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷為原料，并加熱到溫度140-150℃維持4小時，然后冷卻到70-80℃，用20ml 50/50的水/乙酸乙酯稀釋，潷析，然后用10ml水和5ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥并且蒸發(fā)至干。通過硅膠色譜純化，用98/2的甲醇/氫氧化銨洗脫后，用1.4N鹽酸的乙醇溶液進(jìn)行成鹽，得到184mg結(jié)晶狀的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR0.80(t)6H CH3-CH2-CH2.00(q)4H CH3-CH2-CH 環(huán)己基的軸向H2.09(m)4H 環(huán)己基的赤道H3.03(sl)1H 軸向H43.69(ttl)1H軸向H14.32(m)N-CH-(CH2)2+O-CH2-CH31.34(t)3H O-CH2-CH3 AA′BB′＝C-NH-苯基-CO28.08 NH2+N＝CH-N9.00-10.86 假設(shè)為可移動的H實施例44反式(.+-.)-N2-(4-氨基環(huán)己基)-N6-[(3-碘苯基)甲基]-9-(1-甲基丙基)-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽步驟1(.+-.)-2-氯-N-[(3-碘苯基)甲基]-9-(1-甲基丙基)-9H-嘌呤-6-胺按照實施例9步驟2中的方法進(jìn)行操作，以200mg實施例9步驟1中制得的產(chǎn)物、4ml丁醇和0.128ml 3-碘苯甲胺(代替苯甲胺)為原料，加熱到80-85℃維持大約22小時，恢復(fù)到室溫，用4ml異丙醇稀釋，在大約0℃的溫度下放置2天，然后分離，用10ml異丙醇洗滌，在大約50℃的溫度下干燥。通過硅膠色譜純化，用90/10的二氯甲烷/乙酸乙酯洗脫，得到290mg白色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。步驟2反式(.+-.)-N2-(4-氨基環(huán)己基)-N6-[(3-碘苯基)甲基]-9-(1-甲基丙基)-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽按照實施例9步驟3中的方法進(jìn)行操作，以279mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物和720mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷為原料。在與實施例9同樣的條件下進(jìn)行純化，用10ml 1.4N HCl/乙醇進(jìn)行成鹽，得到232mg結(jié)晶狀的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR0.80(t)3H CH3-CH2-1.78-2.00 2H CH3-CH21.27-1.58(m)4H 環(huán)己基的軸向H1.52(d)3H CH3-CH2.03(m)4H 環(huán)己基的赤道H3.03(sl)1H 軸向H43.69(tl)1H 軸向H14.49(m)1H N-CH-CH34.78(sl)2H NH-CH2-苯基7.16(t)H57.46(dl)1H7.64(dt)1H H4，H67.80(sl)1H H28.06(sl)＜3H NH2+N＝CH-N8.41-9.42 假設(shè)為可移動的H實施例45反式-N-(4-氨基環(huán)己基)-2-[[[2-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]乙基]氨基]磺?；鵠苯甲酰胺三鹽酸鹽步驟12-[[[2-[(2-氯-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基]氨基]磺?；鵠苯甲酸乙酯按照實施例10步驟1中的方法進(jìn)行操作，以280mg實施例7步驟1中制得的產(chǎn)物、4ml二氯甲烷、0.2ml三乙胺和400mg 2-(氯磺?；?-苯甲酸甲酯(代替4-甲基苯磺酰氯)為原料，然后在室溫下攪拌大約30分鐘。然后加入5ml水，用2×10ml二氯甲烷萃取，用5ml水洗滌，干燥，蒸餾。通過硅膠色譜純化，用70/30的二氯甲烷/乙酸乙酯洗脫，得到129mg預(yù)期的產(chǎn)物。步驟2反式-N-(4-氨基環(huán)己基)-2-[[[2-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]乙基]氨基]磺?；鵠苯甲酰胺三鹽酸鹽按照實施例10步驟2中的方法進(jìn)行操作，以111mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物和262mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷為原料，加熱到大約140℃維持大約3小時，然后冷卻到80℃，加入5ml乙酸乙酯(AcOEt)，然后加入10ml溫?zé)岬乃缓蠡謴?fù)到室溫，用2×10ml乙酸乙酯萃取，用10ml飽和的氯化鈉水溶液洗滌，然后干燥。通過硅膠色譜純化，用80/20/2.5的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫后，加入5ml 1.4N鹽酸/乙醇溶液，靜置反應(yīng)介質(zhì)使其結(jié)晶，然后過濾，用5ml乙醚沖洗，在真空下干燥，得到58mg淺灰褐色固體的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR1.29-1.62 8H 環(huán)己基的軸向H 環(huán)戊基的CH22.07(m)8H 環(huán)己基的赤道H3.02(sl)＞2H過量 軸向H4-H4′ les CH2-NH3.71(掩蔽的)3H 假設(shè)的軸向H1-H1′4.76(m)1H 環(huán)戊基的CH 芳香族的H7,84(dd)1H8.17 les NH2+N＝CH-N 假設(shè)為可移動的H實施例46反式-N-(2-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]乙基]三氟甲磺酰胺二鹽酸鹽步驟1N-[2-[(2-氯-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基]三氟甲磺酰胺按照實施例10步驟1中的方法進(jìn)行操作，以280mg實施例7步驟1中制得的產(chǎn)物、3ml二氯甲烷、0.17ml三乙胺和0.128ml三氟甲磺酰氯(代替4-甲基苯磺酰氯)為原料，然后在室溫下攪拌大約30分鐘。然后加入2ml水，用3×5ml二氯甲烷萃取，用5ml飽和的氯化鈉溶液洗滌，干燥，蒸發(fā)，先用5ml乙醚然后用5ml戊烷調(diào)成漿狀，分離，干燥，得到315mg淺灰褐色固體的預(yù)期產(chǎn)物。步驟2反式-N-(2-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]乙基]三氟甲磺酰胺二鹽酸鹽按照實施例10步驟2中的方法進(jìn)行操作，以292mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物和810mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷為原料，加熱到大約140℃維持大約3小時，然后冷卻到80℃，加入5ml乙酸乙酯(AcOEt)，然后加入10ml溫?zé)岬乃?，然后恢?fù)到室溫，用2×10ml乙酸乙酯萃取，用10ml飽和的氯化鈉溶液洗滌，然后干燥。通過硅膠色譜純化，用85/15/1.5的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫后，加入5ml 1.4N鹽酸/乙醇溶液，靜置使其結(jié)晶，然后過濾，用5ml乙醚沖洗，在真空下干燥，得到167mg白色固體的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR 環(huán)己基的軸向H 環(huán)戊基的CH22.07(m)4H 環(huán)己基的赤道H3.05(sl)1H軸向H43.46(tl)2HCH2-NH-SO23.74(tl) 軸向H13.79(掩蔽的) CH2-NH-C＝N4.77(m)1H 環(huán)戊基的CH8.02＜3H NH2+N＝CH-N假設(shè)為可移動的H實施例47反式-4-[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-N-[2-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]乙基]苯磺酰胺三鹽酸鹽步驟1N-[2-[(2-氯-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基]-4-氟苯磺酰胺按照實施例10步驟1中的方法進(jìn)行操作，以280mg實施例7步驟1中制得的產(chǎn)物、3ml二氯甲烷、0.17ml三乙胺和0.128ml 4-氟苯磺酰氯(代替4-甲基苯磺酰氯)為原料，然后在室溫下攪拌大約30分鐘。然后加入2ml水，用3×5ml二氯甲烷萃取，用5ml飽和的氯化鈉溶液洗滌，干燥，蒸餾，先用5ml乙醚然后用5ml戊烷調(diào)成漿狀，分離，干燥，得到360mg預(yù)期的產(chǎn)物。步驟2反式-4-[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-N-[2-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]乙基]苯磺酰胺三鹽酸鹽按照實施例10步驟2中的方法進(jìn)行操作，以173mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物和450mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷為原料，加熱到大約140℃維持大約3小時，然后冷卻到80℃，加入5ml乙酸乙酯(AcOEt)，然后加入10ml溫?zé)岬乃?，然后恢?fù)到室溫，用2×10ml乙酸乙酯萃取，用10ml飽和的氯化鈉溶液洗滌，然后干燥。通過硅膠色譜純化，用75/22/3的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫后，加入5ml 1.4N鹽酸/乙醇溶液，靜置反應(yīng)介質(zhì)使其結(jié)晶，然后過濾，用5ml乙醚沖洗，在真空下干燥，得到62mg白色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR1.15-1.61(m)8H環(huán)己基的軸向H環(huán)戊基的CH22.17(m)2H2.03(m)8H 環(huán)己基的赤道H2.99(m)4H 1 CH2-CH2-NH+ 假設(shè)的軸向H4-H4′3.22(tl)1H軸向H1′3.70(m)3H 1 CH2-CH2-NH+ 假設(shè)的軸向H14.75(m)1H 環(huán)戊基的CH SO2-苯基-NH8.15(s)過量 NH2+N＝CH-N 假設(shè)為可移動的H實施例48反式-N-(2-[[2-[[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]乙基]-4-(三氟甲基)苯磺酰胺二鹽酸鹽步驟1N-[2-[(2-氯-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基]-4-(三氟甲基)苯磺酰胺按照實施例10步驟1中的方法進(jìn)行操作，以280mg實施例7步驟1中制得的產(chǎn)物、3ml二氯甲烷、0.17ml三乙胺和280mg 4-(三氟甲基)苯磺酰氯(代替4-甲基苯磺酰氯)為原料，在室溫下攪拌大約30分鐘。然后加入2ml水，用3×5ml二氯甲烷萃取，用5ml飽和的氯化鈉溶液洗滌，干燥，蒸發(fā)，先用5ml乙醚然后用5ml戊烷制成漿狀，分離，干燥，得到375mg預(yù)期的產(chǎn)物。步驟2反式-N-(2-[[2-[[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]乙基]-4-(三氟甲基)苯磺酰胺二鹽酸鹽按照實施例10步驟2中的方法進(jìn)行操作，以188mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物和440mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷為原料，加熱到大約140℃維持大約3小時，然后冷卻到80℃，加入5ml乙酸乙酯，然后加入5ml溫?zé)岬乃?，然后把反?yīng)介質(zhì)恢復(fù)到室溫，用2×5ml乙酸乙酯萃取，用5ml飽和的氯化鈉溶液洗滌，然后干燥。通過硅膠色譜純化，用90/10/1的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫后，加入5ml 1.4N鹽酸/乙醇溶液，靜置使其結(jié)晶，然后過濾，用5ml乙醚沖洗，在真空下干燥，得到148mg白色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR 環(huán)己基的軸向H環(huán)戊基的CH22.06環(huán)己基的赤道H3.05(sl)軸向H4 HN-CH2-CH2-NH+假設(shè)的軸向H14.75(m)1H 環(huán)戊基的CH7.88 2H8.00 2H AA′BB′ F3C-苯基-SO28.10 3HNH2+N＝CH-N 假設(shè)為可移動的H實施例49反式(.+-.)-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-(1-甲基丙基)-N6-丙基-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽步驟1(.+-.)-2-氯-9-(1-甲基丙基)-N-丙基-9H-嘌呤-6-胺按照實施例9步驟2中的方法進(jìn)行操作，以200mg實施例9步驟1中制得的產(chǎn)物、4ml丁醇和0.132ml 1-丙胺(代替苯甲胺)為原料，在室溫下攪拌，然后加熱到80-85℃維持大約22小時，恢復(fù)到室溫，然后用5ml乙酸乙酯浸取，蒸發(fā)至干，在室溫下用5ml戊烷制成漿狀，分離，用5ml戊烷洗滌，在大約50℃的溫度下干燥。通過硅膠色譜純化，用90/10的二氯甲烷/乙酸乙酯洗脫，得到203mg白色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。步驟2反式(.+-.)-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-(1-甲基丙基)-N6-丙基-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽按照實施例44步驟2中的方法進(jìn)行操作，以117mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物和500mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷為原料，得到80mg結(jié)晶狀的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR0.81(t)3HCH3-CH2-CH0.96(t)3HCH3-CH2-CH21.38-1.47 4H 環(huán)己基的軸向H1.52(d)2HCH3-CH1.66(m)2HCH3-CH2-CH21.96(m)2HCH3-CH2-CH2.08(m)4H環(huán)己基的赤道H3.04(sl)1H 軸向H43.63(sl)2H HN-CH2-(鏈)3.72(tl)1H 軸向H14.43(m)1HN-CH-8.11(sl)＜3H NH2+N＝CH-N8.25-9.12 假設(shè)為可移動的H實施例50反式(.+-.)-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-(1-甲基丙基)-N6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽步驟1(.+-.)-2-氯-9-(1-甲基丙基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-9H-嘌呤-6-胺按照實施例9步驟2中的方法進(jìn)行操作，以200mg實施例9步驟1中制得的產(chǎn)物、4ml丁醇和0.135ml 4-(三氟甲氧基)-苯胺(代替苯甲胺)為原料，在室溫下攪拌，然后加熱到80-85℃維持大約22小時，恢復(fù)到室溫，用4ml異丙醇稀釋，在大約0℃的溫度下放置2天，然后分離，用5ml異丙醇洗滌，在大約50℃的溫度下干燥。通過硅膠色譜純化，用90/10的二氯甲烷/乙酸乙酯洗脫，得到210mg白色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。步驟2反式(.+-.)-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-(1-甲基丙基)-N6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽按照實施例44步驟2中的方法進(jìn)行操作，以201mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物和595mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷為原料，得到139mg結(jié)晶狀的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR0.84(t)3H CH3-CH21.83-2.02(m)2H CH3-CH21.38-1.53 4H環(huán)己基的軸向H1.57(d)3H CH3-CH2.05(m)4H 環(huán)己基的赤道H3.02(sl)1H 軸向H43.69(tl)1H 軸向H14.54(m)1H N-CH-CH2-7.36 假設(shè)為可移動的H實施例51反式(.+-.)-4-[[2-[[4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-(1-甲基丙基)-9H-嘌呤-6-基]氨基]苯甲酸乙酯二鹽酸鹽步驟1(.+-.)-4-[[2-氯-9-(1-甲基丙基)-9H-嘌呤-6-基]氨基]苯甲酸乙酯按照實施例9步驟2中的方法進(jìn)行操作，以200mg實施例9步驟1中制得的產(chǎn)物和4ml丁醇和0.165ml 4-氨基苯甲酸乙酯(代替苯甲胺)為原料，在室溫下攪拌，然后加熱到80-85℃維持大約22小時，恢復(fù)到室溫，用4ml異丙醇稀釋，在大約0℃的溫度下放置2天，然后分離，用5ml異丙醇洗滌，在大約50℃的溫度下干燥。通過硅膠色譜純化，用90/10的二氯甲烷/乙酸乙酯洗脫，得到289mg白色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。步驟2反式(+-)-4-[[2-[[4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-(1-甲基丙基)-9H-嘌呤-6-基]氨基]苯甲酸乙酯二鹽酸鹽按照實施例44步驟2中的方法進(jìn)行操作，以275mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物和840mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷為原料，得到267mg結(jié)晶狀的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR0.84(t)3H CH3-CH21.85-2.04(m)2HCH3-CH21.34(t)3H CH3-CH2-O4.32(q)2H CH3-CH2-O1.37-1.53 4H 環(huán)己基的軸向H1.57(d)3H CH3-CH2.09(m)4H 環(huán)己基的赤道H3.03(sl)1H軸向H43.71(tl)1H軸向H14.56(m)1H N-CH-CH2-7.96 2H 假設(shè)為可移動的H實施例52反式(.+-.)-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-(1-甲基丙基)-N6-苯基-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽步驟1(.+-.)-2-氯-9-(1-甲基丙基)-N-苯基-9H-嘌呤-6-胺按照實施例9步驟2中的方法進(jìn)行操作，以200mg實施例9步驟1中制得的產(chǎn)物和4ml丁醇和0.091ml苯胺(代替苯甲胺)為原料，在室溫下攪拌，然后加熱到80-85℃維持大約22小時，恢復(fù)到室溫，用4ml異丙醇稀釋，在大約0℃的溫度下放置2天，然后分離，用5ml異丙醇洗滌，在大約80℃的溫度下干燥。通過硅膠色譜純化，用90/10的二氯甲烷/乙酸乙酯洗脫，得到176mg白色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。步驟2反式(.+-.)-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-(1-甲基丙基)-N6-苯基-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽按照實施例44步驟2中的方法進(jìn)行操作，以166mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物和629mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷為原料，得到158mg結(jié)晶狀的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR0.84(t)3H CH3-CH21.83-2.10(m)2H CH3-CH21.29-1.61 4H 環(huán)己基的軸向H1.57(d)3H CH3-CH2.08(m)4H 環(huán)己基的赤道H3.02(sl)1H 軸向H43.70(tl)1H 軸向H14.55(m)1H -CH-CH2- 芳香族的H8.10(sl)＜3H NH2+N＝CH-N 假設(shè)為可移動的H實施例53反式-N-[2-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]乙基]-4-甲氧基苯磺酰胺二鹽酸鹽步驟1N-[2-[(2-氯-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基]-4-甲氧基苯磺酰胺按照實施例10步驟1中的方法進(jìn)行操作，以280mg實施例7步驟1中制得的產(chǎn)物、4ml二氯甲烷、0.2ml三乙胺和248mg 4-甲氧基苯磺酰氯(代替4-甲基苯磺酰氯)為原料，在室溫下攪拌大約一夜。然后加入2ml水，用3×5ml二氯甲烷萃取，用5ml飽和的氯化鈉溶液洗滌，干燥，蒸餾，先用5ml乙醚然后用5ml戊烷制成漿狀，分離，干燥。通過硅膠色譜純化，用70/30的二氯甲烷/乙腈洗脫，得到250mg淺灰褐色固體的預(yù)期產(chǎn)物。步驟2反式-N-[2-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]乙基]-4-甲氧基苯磺酰胺二鹽酸鹽按照實施例10步驟2中的方法進(jìn)行操作，以126mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物和319mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷為原料，加熱到大約140℃維持大約3小時，然后冷卻到80℃，加入5ml乙酸乙酯，然后加入5ml溫?zé)岬乃?，然后恢?fù)到室溫，用2×5ml乙酸乙酯萃取，用5ml飽和的氯化鈉溶液洗滌，然后干燥。通過硅膠色譜純化，用85/15/1.5的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫后，加入5ml 1.4N鹽酸的乙醇溶液，靜置使其結(jié)晶，然后過濾，用5ml乙醚沖洗，在真空下干燥，得到95mg淺灰褐色固體的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR 環(huán)己基的軸向H2.05 環(huán)己基的赤道H1.71和1,90CH2-CH2-CH-N2.00和2,17CH2-CH2-CH-N4.75 CH2-CH2-CH-N3.03(掩蔽的) 軸向H43.71(掩蔽的) 軸向H1 N-CH2-CH2-N3.82(s) 苯基-O-甲基苯基-O-甲基 假設(shè)為可移動的H和CH＝N實施例54反式-N-[2-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]乙基]-4-氯苯磺酰胺二鹽酸鹽步驟14-氯-N-[2-[(2-氯-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基]苯磺酰胺按照實施例10步驟1中的方法進(jìn)行操作，以280mg實施例7步驟1中制得的產(chǎn)物、4ml二氯甲烷、0.2ml三乙胺和255mg 4-氯苯磺酰氯(代替4-甲基苯磺酰氯)為原料，在室溫下攪拌30分鐘。然后加入2ml水，用3×5ml二氯甲烷萃取，用5ml飽和的氯化鈉溶液洗滌，干燥，蒸餾，先用5ml乙醚然后用5ml戊烷制成漿狀，分離，干燥。通過硅膠色譜純化，用70/30的二氯甲烷/乙腈洗脫，得到350mg淺灰褐色固體的預(yù)期產(chǎn)物。步驟2反式-N-[2-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]乙基]-4-氯苯磺酰胺二鹽酸鹽按照實施例10步驟2中的方法進(jìn)行操作，以161mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物和403mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷為原料，加熱到大約140℃維持大約3小時30分鐘，然后冷卻到80℃，加入5ml乙酸乙酯(AcOEt)，然后加入5ml溫?zé)岬乃?，然后恢?fù)到室溫，用2×5ml乙酸乙酯萃取，用5ml飽和的氯化鈉溶液洗滌，然后干燥。通過硅膠色譜純化，用85/15/1.5的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫后，加入5ml 1.4N鹽酸/乙醇溶液，靜置使其結(jié)晶，然后過濾，用5ml乙醚沖洗，在真空下干燥，得到113mg棕白色固體的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR 環(huán)己基的軸向H2.04 環(huán)己基的赤道H1.70和1.89 CH2-CH2-CH-N2.00和2.17 CH2-CH2-CH-N4.75 CH2-CH2-CH-N3.05(掩蔽的) 軸向H43.70(掩蔽的) 軸向H1 N-CH2-CH2-N7.84(t)NH-CH2 苯基-SO2 假設(shè)為可移動的H和CH＝N實施例55反式-N-[2-[2-[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]乙基]-1-甲基-乙烷磺酰胺二鹽酸鹽步驟1N-[2-[(2-氯-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基]-1-甲基乙烷磺酰胺按照實施例10步驟1中的方法進(jìn)行操作，以280mg實施例7步驟1中制得的產(chǎn)物、4ml二氯甲烷、0.2ml三乙胺和172mg 1-甲基乙烷磺酰氯(代替4-甲基苯磺酰氯)為原料，在室溫下攪拌大約30分鐘。然后加入2ml水，用3×5ml二氯甲烷萃取，用5ml飽和的氯化鈉溶液洗滌，干燥，蒸餾，先用5ml乙醚然后用5ml戊烷制成漿狀，分離，干燥。通過硅膠色譜純化，用70/30的二氯甲烷/乙腈洗脫，得到115mg白色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。步驟2反式-N-[2-[2-[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]乙基]-1-甲基-乙烷磺酰胺二鹽酸鹽按照實施例10步驟2中的方法進(jìn)行操作，以157mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物和315mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷為原料，加熱到大約140℃維持大約3小時30分鐘，然后冷卻到80℃，再加入5ml乙酸乙酯(AcOEt)，然后加入5ml溫?zé)岬乃?，然后恢?fù)到室溫，用2×5ml乙酸乙酯萃取，用5ml飽和的氯化鈉溶液洗滌，然后干燥。通過硅膠色譜純化，用85/15/1.5的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫后，加入5ml 1.4N鹽酸的乙醇溶液，靜置使其結(jié)晶，然后過濾，用5ml乙醚沖洗，在真空下干燥，得到98mg白色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR1.23(d)CH3-CH-CH33.19(m)CH3-CH-CH3 環(huán)己基的軸向H2.06 環(huán)己基的赤道H和環(huán)戊基的CH21.71和1.90CH2-CH2-CH-N2.00和2.17CH2-CH2-CH-N4.76(m) CH2-CH2-CH-N3.05(掩蔽的) 軸向H43.73(掩蔽的) 軸向H1 N-CH2-CH2-N6.94 NH-CH2的一個 假設(shè)為可移動的H和CH＝N實施例56反式-2-[[[2-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]乙基]氨基]-磺?；鵠苯甲酸乙酯二鹽酸鹽按照實施例45步驟1中的方法進(jìn)行操作，使用O-氯磺酰基苯甲酸乙酯代替2-(氯磺?；?苯甲酸甲酯，以這種方法中得到的產(chǎn)物為原料，按照實施例45步驟2中的方法進(jìn)行操作，制得預(yù)期的產(chǎn)物。實施例57反式-N-[2-[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]苯甲酰胺二鹽酸鹽按照實施例8步驟1中的方法進(jìn)行操作，使用苯甲酰胺代替苯磺酰胺，以這種方法中得到的產(chǎn)物為原料，按照實施例8步驟2中的方法進(jìn)行操作，制得預(yù)期的產(chǎn)物。實施例58反式-3-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]苯甲酸二鹽酸鹽步驟13-[(2-氯-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基)氨基]苯甲酸甲酯按照實施例6步驟1中的方法進(jìn)行操作，在室溫下加入257mg實施例1步驟1中制得的產(chǎn)物、4ml丁醇和181mg 3-氨基苯甲酸甲酯，在大約100℃的溫度下加熱大約5小時。然后蒸餾，在乙醚中制成漿狀，然后干燥，得到352mg灰白色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。IR光譜(液體石蠟)＞＝O 1722 cm-1C＝C+C＝N+芳香族1648；1619；1600；1582；1558；1528；1500cm-1在DMSO中測得的NMR1.72(m)1.89(m)2.01(m)2.19(m) 環(huán)戊基的環(huán)CH23.88(s) -CO2CH34.87(m)1H -N-CH(環(huán)戊基的CH)8.52(s)1H -CH＝N7.51(t) H57.68(d) H68.13(dl) H48.56(sl) H210.58(s) NH步驟2反式-3-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]苯甲酸二鹽酸鹽按照實施例6步驟2中的方法進(jìn)行操作，把400mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷加熱到大約150℃的溫度，加入260mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物，攪拌5小時，然后在室溫下放置過夜，然后加入5ml水，用40ml乙酸乙酯萃取，加入10ml甲醇，干燥，過濾，蒸發(fā)至干，用4ml 1.4N鹽酸的乙醇溶液和20ml甲醇浸取，蒸發(fā)至干，然后在5ml乙醚中制成漿狀，在大約60℃的溫度下干燥，得到73mg淺灰褐色固體的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR 環(huán)己基的軸向H1.71(m)2H環(huán)戊基的CH22.04(m)4H環(huán)己基的赤道H2.98(sl)1H 軸向H43.77(tl)1H 軸向H14.82(m)1H環(huán)戊基的CH7.50(t)1HH4′7.67(d)1HH3′8.06(sl)＜3H NH2+N＝CH-N8.138.26 H1′，H5′8.44-8.83-10.58 假設(shè)為可移動的H實施例59反式-3-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]苯甲酸乙酯二鹽酸鹽步驟13-[(2-氯-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基)氨基]苯甲酸乙酯在室溫下加入257mg實施例1步驟1中制得的產(chǎn)物、4ml丁醇和200mg 3-氨基苯甲酸乙酯，將其浸入溫度大約為100℃的浴中攪拌6小時30分鐘，然后在室溫下攪拌16小時，恢復(fù)到室溫，然后分離，用乙醚沖洗，在減壓下干燥，得到364mg預(yù)期的產(chǎn)物。步驟2反式-3-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]苯甲酸乙酯二鹽酸鹽把400mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷加熱到大約140℃，然后加入270mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物，攪拌5小時，然后恢復(fù)到室溫，然后加入15ml水，用二氯甲烷萃取，用水洗滌，干燥，蒸去溶劑。殘留物通過硅膠色譜純化，用98/2的甲醇/氫氧化銨洗脫后，用乙醇浸取，使用1.4N鹽酸的乙醇溶液進(jìn)行成鹽，然后在大約60℃的溫度下干燥預(yù)期的鹽酸鹽，得到156mg預(yù)期的產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR1.35(t)3H，4,35(q)2HCO2-CH2-CH31.43(m)4H 環(huán)己基的軸向CH21.71(m)-1.91(m)-2.06(掩蔽的)-2.20(m)環(huán)戊基的CH22.07(m)H環(huán)己基的赤道3.00(s)1H，H4′ 軸向3.70(t)1H，H1′ 軸向4.84(m)1H 環(huán)戊基的CH7.53(t)1H， H57.68(dt)1H，H48.09(sl)＜3HN＝CH+可移動的H8.32(t)1H， H28.37(d)1H， H68.89-10.71 可移動的H實施例60反式-4-((2-((4-氨基環(huán)己基)-氨基)-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基)氨基)苯甲酰胺二鹽酸鹽步驟14-[(2-氯-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基)氨基]苯甲酰胺按照實施例6步驟1中的方法進(jìn)行操作，在室溫下加入193mg實施例1步驟1中制得的產(chǎn)物、2ml丁醇和68mg 4-氨基苯甲酰胺，在大約100℃的溫度下攪拌大約20小時。然后蒸餾，在乙醚中制成漿狀，然后干燥，得到170mg結(jié)晶狀的預(yù)期產(chǎn)物。IR光譜(液體石蠟)＞＝O 1653cm-1共軛體系+芳香族1616；1605；1555；1517；1491cm-1在DMSO中測得的NMR1.73(m)2H1.90(m)2H2.02(m)2H 環(huán)戊基的CH22.19(m)2H4.87(m)1H 環(huán)戊基的CH8.43(s)1H N＝CH-N-10.33(s)1H7.22(sl)假設(shè)為可移動的H -苯基-C＝步驟2反式-4-((2-((4-氨基環(huán)己基)-氨基)-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基)氨基)苯甲酰胺二鹽酸鹽按照實施例6步驟2中的方法進(jìn)行操作，在室溫和攪拌下加入800mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷，然后在大約150℃的溫度下加熱反應(yīng)介質(zhì)直到熔解，加入249mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物，攪拌反應(yīng)介質(zhì)4小時30分鐘，然后恢復(fù)到室溫，加入10ml水，然后用10ml含有25％甲醇的二氯甲烷萃取，干燥，過濾，蒸發(fā)至干，用5ml乙醇浸取，加入2ml1.4N鹽酸的乙醇溶液，然后蒸餾，放置使其結(jié)晶，分離，用乙醇洗滌，然后在大約60℃的溫度下干燥，得到207mg無色固體的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR 環(huán)己基的CH2的軸向H2.08 環(huán)己基的CH2的赤道H1.75(m)2H1.95(m)2H2.05(m)2H環(huán)戊基的CH22.20(m)2H3.04(m) 軸向H4′3.76(tt) 軸向H1′4.84(m) 環(huán)戊基的有角度H-苯基-8.10 可移動的H和H28.88(s)，10.65(s)，7.3 可移動的H實施例61反式-3-[[[2-[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]甲基]苯甲酰胺二鹽酸鹽按照實施例6中的方法進(jìn)行操作，在實施例6的步驟1中使用3-甲基氨基苯甲酰胺代替4-氨基苯甲酸乙酯，然后按照實施例6步驟2中的方法進(jìn)行操作，制得預(yù)期的產(chǎn)物。實施例62反式-3-[[[2-[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]甲基]苯甲酸乙酯二鹽酸鹽按照實施例1中的方法進(jìn)行操作，在實施例1的步驟2中使用3-(氨基甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽代替4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽。實施例63反式-N-(2-(([4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基)-3-吡啶磺酰胺二鹽酸鹽步驟1N-[[2-氯-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]-3-吡啶磺酰胺按照實施例8步驟1中的方法進(jìn)行操作，以514mg實施例1步驟1中制得的產(chǎn)物、8ml二甲氧基乙烷(DME)、780mg碳酸銫(Cs2CO3)和316mg 3-吡啶磺酰胺(代替苯磺酰胺)為原料，在大約100℃的溫度下攪拌大約5小時30分鐘，然后在室溫下攪拌過夜。加入4ml 2N鹽酸，然后分離形成的沉淀，用5ml水沖洗，在真空下在大約50℃的溫度下干燥，得到414mg淺灰褐色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。步驟2反式-N-(2-(([4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基)-3-吡啶磺酰胺二鹽酸鹽按照實施例8步驟2中的方法進(jìn)行操作，把400mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷加熱到大約140℃的溫度，加入265mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物，在該溫度下保溫大約3小時30分鐘。通過硅膠色譜純化，用98/2的甲醇/氫氧化銨洗脫。然后加入4ml乙醇和2ml甲醇，再加入4ml 1.4N鹽酸的乙醇溶液，然后過濾除去少量的不溶物，蒸發(fā)至干，在10ml乙醚中制成漿狀，在真空下在大約60℃的溫度下干燥，得到148mg褐色結(jié)晶的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR環(huán)己基的軸向H1.68(m)2H1.88(m)2H環(huán)戊基的CH22.05(掩蔽的)2.06 環(huán)己基的赤道H3.03(sl)1H 軸向H43.59(tl)1H 軸向H14.72(m)1H環(huán)戊基的CH7.62(dd) H5′8.33(dt)1H H4′8.77(dd)1H H6′9.12(d) H2′8.13(sl)＜3H N＝CH-N+NH28.22(s)1H假設(shè)為可移動的H實施例64反式-4-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]苯甲酸乙酯二鹽酸鹽按照實施例1中的方法進(jìn)行操作，在實施例1的步驟2中使用∝-氨基丁酸乙酯代替4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯，然后以這樣得到的產(chǎn)物為原料，按照實施例1步驟3中的方法進(jìn)行操作。實施例65反式-4-[[9-環(huán)戊基-2-[[4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]環(huán)己基]甲基氨基]-9H-嘌呤-6-基]氨基]苯甲酸乙酯二鹽酸鹽按照實施例6步驟2中的方法進(jìn)行操作，使用反式-1-(NBOC)-4-(N-甲基)環(huán)己烷代替反式1，4-二氨基環(huán)己烷，制得預(yù)期的產(chǎn)物。實施例66反式-4-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)甲基氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]苯甲酸乙酯二鹽酸鹽按照下列方式進(jìn)行操作以實施例65的產(chǎn)物為原料，通過與三氟乙酸作用，使N-BOC脫保護(hù)，制得預(yù)期的產(chǎn)物。實施例67反式-9-環(huán)戊基-N2-(4-羥基-4-甲基環(huán)己基)-N6-(苯甲基)-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽按照實施例1中的方法進(jìn)行操作，在實施例1的步驟2中使用苯甲胺代替4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽，并且在實施例1的步驟3中使用1-甲基-反式-1，4-氨基環(huán)己醇代替反式-1，4-二氨基環(huán)己烷。實施例68N2-(4-氨基-2-羥基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-(苯甲基)-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽按照實施例1中的方法進(jìn)行操作，在實施例1的步驟2中使用苯甲胺代替4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽，并且在實施例1的步驟3中使用2-羥基-反式-1，4-二氨基環(huán)己烷代替反式-1，4-二氨基環(huán)己烷。實施例69N2-(4-氨基-3-羥基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-(苯甲基)-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽按照實施例1中的方法進(jìn)行操作，在實施例1的步驟2中使用苯甲胺代替4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽，并且在實施例1的步驟3中使用3-羥基-反式-1，4-二氨基環(huán)己烷代替反式-1，4-二氨基環(huán)己烷。實施例70反式-N2-(4-氨基-3-氟環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-(苯甲基)-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽按照實施例1中的方法進(jìn)行操作，在實施例1的步驟2中使用苯甲胺代替4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽，并且在實施例1的步驟3中使用3-氟-反式-1，4-二氨基環(huán)己烷代替反式-1，4-二氨基環(huán)己烷。實施例71反式-2-[(4-氨基環(huán)己基)氧基]-9-環(huán)戊基-N-(苯甲基)-9H-嘌呤-6-胺二鹽酸鹽按照實施例1中的方法進(jìn)行操作，在實施例1的步驟2中使用苯甲胺代替4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽，并且在實施例1的步驟3中使用反式-1，4-叔丁氧基羰基氨基環(huán)己醇在氫化鈉(NaH)存在下在二甲基甲酰胺中進(jìn)行，而不是用反式-1，4-二氨基環(huán)己烷進(jìn)行反應(yīng)。實施例724-[[9-環(huán)戊基-6-[(苯甲基)氨基]-9H-嘌呤-2-基]氨基]-環(huán)己酮二鹽酸鹽按照下列方式進(jìn)行操作以實施例4的產(chǎn)物為原料，通過在DMF中在(PDC)吡啶鎓重鉻酸鹽存在下進(jìn)行氧化反應(yīng)，通過硅膠過濾，用80/20的二氯甲烷/甲醇洗脫，得到預(yù)期的產(chǎn)物。實施例734-[[9-環(huán)戊基-6-[(苯甲基)氨基]-9H-嘌呤-2-基]氨基]-環(huán)己酮O-甲基肟二鹽酸鹽按照下列方式進(jìn)行操作以實施例72的產(chǎn)物為原料，通過與O-甲基羥基胺在甲醇中在回流下反應(yīng)，制得預(yù)期的產(chǎn)物。實施例74反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-[2-[[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基]乙基]-9H-嘌呤-2，6-二胺三鹽酸鹽步驟12-氯-9-環(huán)戊基-N-[2-[[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基]乙基]-9H-嘌呤-6-胺把281mg實施例7步驟1中制得的產(chǎn)物、4ml甲醇、0.2ml 3，4-二氯苯甲醛和0.2ml乙酸混合在一起，攪拌反應(yīng)介質(zhì)2小時30分鐘。加入0.1g NaBH3CN，在室溫下攪拌1小時。蒸去溶劑后，殘留物通過硅膠色譜純化，用95/0.5/0.33的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，得到278.4mg預(yù)期的產(chǎn)物。步驟2反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-[2-[[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基]乙基]-9H-嘌呤-2，6-二胺三鹽酸鹽把278mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物、4ml丁醇和360mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷混合在一起，把反應(yīng)介質(zhì)加熱到大約140℃維持大約10小時，然后恢復(fù)到室溫。蒸餾后，殘留物通過硅膠色譜純化，用85/15/1.5的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，得到93mg產(chǎn)物，用1.4N鹽酸的乙醇溶液鹽化，得到115mg預(yù)期的產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR1.36(m)-1.49(m) 環(huán)己基的軸向H1.71(m)-1.90(m)-2.04(m) 環(huán)戊基的CH22.05(m) 環(huán)己基的赤道H3.02(sl)1HH43.25(t)2H-3.90(sl)2H CH2-N3.69(假設(shè)掩蔽的) 軸向H14.24(sl)2HN-CH2-苯基4.73(m)2H 環(huán)戊基的CH7.56(dd)1HHc7.67(d)1H Hb7.87(d)1H Ha7.93(sl)3HNH9.40＞1H實施例75反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-[2-[[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]氨基]乙基]-9H-嘌呤-2，6-二胺三鹽酸鹽步驟12-氯-9-環(huán)戊基-N-[2-[[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]氨基]乙基]-9H-嘌呤-6-胺把281mg實施例7步驟1中制得的產(chǎn)物、4ml甲醇、0.16ml 4-三氟甲氧基苯甲醛和0.2ml乙酸混合在一起，攪拌反應(yīng)介質(zhì)2小時30分鐘。加入0.1g NaBH3CN，在室溫下攪拌1小時。蒸去溶劑后，殘留物通過硅膠色譜純化，用95/0.5/0.33的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，得到129mg預(yù)期的產(chǎn)物。步驟2反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-[2-[[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]氨基]乙基]-9H-嘌呤-2，6-二胺三鹽酸鹽把129mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物、4ml丁醇和170mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷混合在一起，把反應(yīng)介質(zhì)加熱到大約140℃維持大約5小時30分鐘，然后恢復(fù)到室溫。蒸餾后，殘留物通過硅膠色譜純化，用85/15/1.5的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，得到90mg產(chǎn)物，用1.4N鹽酸的乙醇溶液成鹽，得到65mg預(yù)期的產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR1.39(m)-1.53(m)4H 環(huán)己基的軸向H1.72(m)-1.89(m)-2.17(m)環(huán)戊基的CH22.06(m)4H 環(huán)己基的赤道H3.03(sl)1H H43.17(t)4H-4.00(sl)4H CH2-N3.73(掩蔽的)1H軸向H14.27(s)2H N-CH2-苯基4.76(m)1H 環(huán)戊基的CH7.38-7.75 AA′BB′F3C-O-苯基-CH28.20(s)1H N＝CH8.09≤2H NH28.05-9.62 NH實施例76反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-[2-[[(3，5-二氯苯基)甲基]氨基]乙基]-9H-嘌呤-2，6-二胺三鹽酸鹽步驟12-氯-9-環(huán)戊基-N-[2-[[(3，5-二氯苯基]甲基]氨基]乙基]-9H-嘌呤-6-胺把281mg實施例7步驟1中制得的產(chǎn)物、4ml甲醇、0.16ml 3，5-二氯苯甲醛和0.2ml乙酸混合在一起，攪拌反應(yīng)介質(zhì)2小時30分鐘。加入0.1g NaBH3CN，在室溫下攪拌1小時。蒸去溶劑后，殘留物通過硅膠色譜純化，用95/0.5/0.33的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，得到119mg預(yù)期的產(chǎn)物。步驟2反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-[2-[[(3，5-二氯苯基)甲基]氨基]乙基]-9H-嘌呤-2，6-二胺三鹽酸鹽把119mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物、4ml丁醇和155mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷混合在一起，加熱到大約140℃維持大約5小時，再加入155mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷，在140℃再加熱3小時，然后把恢復(fù)到室溫。蒸餾后，殘留物通過硅膠色譜純化，用85/15/1.5的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，得到17.3mg產(chǎn)物，用1.4N鹽酸的乙醇溶液成鹽，得到23.8mg預(yù)期的產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR1.38(m)-1.51(m)4H 環(huán)己基的軸向H1.71(m)-1.91(m)-2.16(m) 環(huán)戊基的CH22.06(m) 環(huán)己基的赤道H3.03(sl)1HH43.27(tl)-3.97(sl) CH2-N3.72(掩蔽的) H14.26(s)2H N-CH2-苯基4.76(m)1H 環(huán)戊基的CH7.59(t)1H Ha7.70(d)2H Hb8.03(sl)-8.40(sl)-9.60(sl)NH8.16(s) N＝CH實施例77反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-[2-[[(4-氟苯基)甲基]氨基]乙基]-9H-嘌呤-2，6-二胺三鹽酸鹽步驟12-氯-9-環(huán)戊基-N-[2-[[(4-氟苯基]甲基]氨基]乙基]-9H-嘌呤-6-胺把281mg實施例7步驟1中制得的產(chǎn)物、4ml甲醇、0.15ml 4-氟甲氧基苯甲醛和0.2ml乙酸混合在一起，攪拌反應(yīng)介質(zhì)2小時30分鐘。加入0.1g NaBH3CN，在室溫下攪拌1小時。蒸去溶劑后，殘留物通過硅膠色譜純化，用95/0.5/0.33的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，得到230mg預(yù)期的產(chǎn)物。步驟2反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-[2-[[(4-氟苯基)甲基]氨基]乙基]-9H-嘌呤-2，6-二胺三鹽酸鹽把200mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物、4ml丁醇和400mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷混合在一起，加熱到大約140℃維持大約16小時，然后恢復(fù)到室溫。蒸餾后，殘留物通過硅膠色譜純化，用85/15/1.5的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，得到54mg產(chǎn)物，用1.4N鹽酸的乙醇溶液鹽化，得到57.7mg預(yù)期的產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR1.39(m)-1.53(m)4H 環(huán)己基的軸向H1.71(m)-1.90(m)-2.17(m) 環(huán)戊基的CH22.05(m)4H 環(huán)己基的赤道H3.02(sl)1H H43.25(tl)2H-3.99(sl)2H CH2-N3.74 1H H14.22(s)2H N-CH2-苯基4.77(m)1H 環(huán)戊基的CH7.22(tl)2H Hb7.66(dd)2H Ha8.09(sl)＞2HNH8.22(s)1H N＝CH8.60(sl)1H-9.54(sl)＞1H NH實施例78反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-[2-[[[4-(三氟甲基)苯基)甲基]氨基]乙基]-9H-嘌呤-2，6-二胺三鹽酸鹽步驟12-氯-9-環(huán)戊基-N-[2-[[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]乙基]-9H-嘌呤-6-胺把281mg實施例7步驟1中制得的產(chǎn)物、4ml甲醇、0.19ml 4-三氟甲基苯甲醛和0.2ml乙酸混合在一起，攪拌2小時30分鐘。加入0.1g NaBH3CN，在室溫下攪拌1小時。蒸去溶劑后，殘留物通過硅膠色譜純化，用95/0.5/0.33的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，得到146mg預(yù)期的產(chǎn)物。步驟2反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-[2-[[[4-(三氟甲基)苯基)甲基]氨基]乙基]-9H-嘌呤-2，6-二胺三鹽酸鹽把220mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物、4ml丁醇和571mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷混合在一起，加熱到大約140℃維持大約5小時30分鐘，然后恢復(fù)到室溫。蒸餾后，殘留物通過硅膠色譜純化，用85/15/1.5的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，得到的產(chǎn)物用1.4N鹽酸的乙醇溶液鹽化，得到66mg預(yù)期的產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR1.39-1.53 環(huán)己基的軸向H1.70-1.90-2.02-2.16 環(huán)戊基的CH22.05環(huán)己基的赤道H2.84-3.04 H43.29-4.00 CH2-N3.55-3.73 軸向H14.34(s) N-CH2-苯基4.76戊基的CH7.76-7.85 F3C-苯基8.20N＝CH8.07-8.43-8.59 移動的H實施例79反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-[2-[[(3-氯苯基)甲基]氨基]乙基]-9H-嘌呤-2，6-二胺三鹽酸鹽步驟12-氯-N-[2-[[(3-氯苯基)甲基]氨基]乙基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-胺把281mg實施例7步驟1中制得的產(chǎn)物、4ml甲醇、0.2ml 3-氯苯甲醛和0.2ml乙酸混合在一起，攪拌2小時30分鐘。加入0.1gNaBH3CN，在室溫下攪拌1小時。蒸去溶劑后，殘留物通過硅膠色譜純化，用95/0.5/0.33的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，得到172mg預(yù)期的產(chǎn)物。步驟2反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-[2-[[(3-氯苯基)甲基]氨基]乙基]-9H-嘌呤-2，6-二胺三鹽酸鹽把111mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物、4ml丁醇和312mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷混合在一起，加熱到大約140℃維持大約5小時30分鐘，然后恢復(fù)到室溫。蒸餾后，殘留物通過硅膠色譜純化，用85/15/1.5的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，得到92.7mg的產(chǎn)物，用1.4N鹽酸的乙醇溶液鹽化，得到68mg預(yù)期的產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR1.38(m)-1.52(m)4H 環(huán)己基的軸向H1.71(m)-1.90(m)-2.15(m) 環(huán)戊基的CH22.05(m)4H 環(huán)己基的赤道H3.04(sl)1HH43.26(tl)-3.98(sl) CH2-N3.72(掩蔽的) 軸向H14.25(s)2H CH2-苯基4.76(m)1H 環(huán)戊基的CH7.45(m)2H和7.55(m)1H Hb，Hc和Hd7.70(sl)1HHa8.04(sl)＞2H-8.38(sl)1H-9.53(sl)＞1H NH8.15(s)1H CH＝N實施例80反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-N6-[(1，1’-聯(lián)苯基)-4-基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽步驟12-氯-N-[(1，1’-聯(lián)苯基)-4-基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-胺在室溫下加入257mg實施例1步驟1中制得的產(chǎn)物在4ml正丁醇中的溶液和203mg 4-氨基聯(lián)苯基，在100℃的浴中攪拌反應(yīng)介質(zhì)5小時30分鐘，然后恢復(fù)到室溫，然后分離，用乙醚沖洗，然后在減壓下干燥，得到328mg預(yù)期的產(chǎn)物。步驟2反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-N6-[(1，1’-聯(lián)苯基)-4-基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽把342mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷加熱到大約150℃，然后加入234mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物，在140℃下攪拌反應(yīng)介質(zhì)9小時30分鐘，然后恢復(fù)到室溫，然后加入10ml水，用二氯甲烷萃取，干燥，蒸去溶劑。殘留物通過硅膠色譜純化，用98/2的甲醇/氫氧化銨洗脫，然后在5ml鹽酸的乙醇溶液中浸取，蒸去溶劑，在乙醚中把殘留物制成漿，在60℃和減壓下干燥，回收得到93mg預(yù)期的產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR1.42(m)-1.53(m) 環(huán)己基的軸向H1.72(m)-1.91(m)4H 環(huán)戊基的CH2-CH2.09(m) 環(huán)己基的赤道H2.09(m)-2.21(m)4H 環(huán)戊基的CH2-CH2-CH3.03(sl) H43.73(tl) H14.84(m) 環(huán)戊基的CH7.34(tt)1HHc7.46(tl)2HHb7.69(dl)-8.07(dl)4H AA′BB′ Ha+苯基8.07 3H -NH8.93(s)1H CH-C＝N10.66(sl) NH實施例81反式-4-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]-苯乙腈二鹽酸鹽步驟14-[(2-氯-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-苯乙腈在室溫下加入257mg實施例1步驟1中制得的產(chǎn)物在4ml正丁醇中的溶液和159mg 4-氨基苯基乙腈，在100℃的浴中攪拌5小時30分鐘，然后恢復(fù)到室溫，然后分離，用乙醚沖洗，然后在減壓下干燥，得到296mg預(yù)期的產(chǎn)物。步驟2反式-4-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]-苯乙腈二鹽酸鹽把684mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷加熱到大約140℃，然后加入211mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物，在140℃下攪拌6小時，然后恢復(fù)到室溫，然后加入10ml水，用二氯甲烷萃取，干燥，蒸去溶劑。殘留物通過硅膠色譜純化，用98/2的甲醇/氫氧化銨洗脫，然后在6ml鹽酸的乙醇溶液中浸取，蒸去溶劑，在乙醚中把殘留物制成漿狀，在60℃和減壓下干燥，回收得到199mg預(yù)期的產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR1.46(m) 環(huán)己基的軸向H1.72(m)-1.91(m)2.08(掩蔽的)環(huán)戊基的CH22.21(m)8H2.09(m) 環(huán)己基的赤道H3.02(sl)軸向H43.71(tl)軸向H13.98(s)2H 苯基-CH2-CN4.84戊基的CH7.36-7.97 AA′BB′ 苯基8.06(sl)3H -NH8.81(s)1H CH＝N10.46(sl)1H NH實施例82反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-[4-(4-嗎啉基)-苯基]-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽步驟12-氯-9-環(huán)戊基-N-[4-(4-嗎啉基)苯基]-9H-嘌呤-6-胺在室溫下加入257mg實施例1步驟1中制得的產(chǎn)物在4ml正丁醇中的溶液和214mg 4-嗎啉基苯胺，在室溫下攪拌24小時，然后分離，用乙醚沖洗，在50℃和減壓下干燥，得到286mg預(yù)期的產(chǎn)物。步驟2反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-[4-(4-嗎啉基)-苯基]-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽把800mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷加熱到大約140℃，然后加入286mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物，在140℃下攪拌5小時，然后恢復(fù)到室溫，然后加入15ml水，用二氯甲烷萃取，干燥，蒸去溶劑。殘留物通過硅膠色譜純化，用98/2的甲醇/氫氧化銨洗脫，然后在4ml鹽酸的乙醇溶液中浸取，蒸去溶劑，在50℃和減壓下干燥，回收得到143mg預(yù)期的產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR1.40(m)-1.540(m)環(huán)己基的軸向H1.72(m)-1.91(m)2.07(m)8H 環(huán)戊基的CH22.21(m)2.07(m)4H 環(huán)己基的赤道H3.02(sl)軸向H43.20(m)4H CH2-N3.71(tt)1H 軸向H13.81(m)4H CH2-O4.83(m) 環(huán)戊基的CH7.10-7.77 AA′BB′4H苯基8.12(sl)3H-10.46(sl)1H les NH和NH28.78(s)1H CH＝N實施例83反式-4-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]苯乙腈二鹽酸鹽步驟14-[(2-氯-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-苯乙腈在室溫下加入1.03g實施例1步驟1中制得的產(chǎn)物在14ml正丁醇中的溶液和567mg 4-氨基苯乙腈，在100℃的浴中攪拌7小時，然后在室溫下放置16小時，然后部分濃縮，分離，用乙醚沖洗，在減壓下干燥，得到1.13g預(yù)期的產(chǎn)物。步驟2反式-4-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]苯乙腈二鹽酸鹽把2g反式-1，4-二氨基環(huán)己烷加熱到大約150℃，然后加入1.18g上述步驟1中制得的產(chǎn)物，在140℃下攪拌6小時，然后恢復(fù)到室溫，然后加入30ml水，用二氯甲烷萃取，干燥，蒸去溶劑。殘留物通過硅膠色譜純化(洗脫MeOH/NH4OH 98/2)，把得到的130mg產(chǎn)物提取出來，用10ml乙醇浸取，加入4ml鹽酸的乙醇溶液，然后分離，用乙醚洗滌，在50℃和減壓下干燥，回收得到144mg預(yù)期的產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR1.41(m)-1.53(m)環(huán)己基的軸向H1.72(m)-1.91(m)2.03(m)8H 環(huán)戊基的CH22.18(m)2 07(m)4H 環(huán)己基的赤道H3.04(sl)1H H43.70(tt)1H H14.81(m)1H 環(huán)戊基的CH7.76-8,23 4H AA′BB′ HN-苯基-CN8.03(sl)3H-10.55(sl)H NH8.60(s)1H CH＝N實施例84反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-(4-硝基苯基)-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽步驟12-氯-9-環(huán)戊基-N-(4-硝基苯基)-9H-嘌呤-6-胺在室溫下加入257mg實施例1步驟1中制得的產(chǎn)物在4ml正丁醇中的溶液和166mg 4-硝基苯胺，在100℃的浴中攪拌5小時30分鐘，然后恢復(fù)到室溫，然后分離，用乙醚沖洗，在50℃和減壓下干燥，得到275mg預(yù)期的產(chǎn)物。步驟2反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-(4-硝基苯基)-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽把740mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷加熱到大約150℃，然后加入466mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物，在140℃下攪拌6小時，然后恢復(fù)到室溫，然后加入15ml水，用二氯甲烷萃取，干燥，蒸去溶劑。殘留物通過硅膠色譜純化，用98/2的甲醇/氫氧化銨洗脫，把得到的270mg產(chǎn)物分離出來，用10ml乙醇浸取，加入6ml鹽酸的乙醇溶液，然后分離，用乙醚洗滌，在60℃和減壓下干燥，回收得到79mg預(yù)期的產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR1.42(m)-1.53(m) 環(huán)己基的軸向H1.73(m)-1.92(m)2.10(m)8H 環(huán)戊基的CH22.18(m)2.10(m)4H 環(huán)己基的赤道H3.04(sl)1H H43.72(tt)1H H14.81(m)1H 環(huán)戊基的CH8.04(sl)3H-10.64(sl)1H NH和NH28.20-8.30 AA′BB′ HN-苯基-NO28.54(s)1H CH＝N實施例85反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-[4-(三氟甲基)苯基]-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽步驟12-氯-9-環(huán)戊基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-9H-嘌呤-6-胺在室溫下加入257mg實施例1步驟1中制得的產(chǎn)物在4ml正丁醇中的溶液和193mg 4-三氟甲基苯胺，在100℃的浴中攪拌7小時，在室溫下放置，再在100℃下加熱4小時，然后恢復(fù)到室溫。蒸去溶劑，然后用乙醚調(diào)成漿狀，然后在50℃和減壓下干燥，得到314mg預(yù)期的產(chǎn)物。步驟2反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-[4-(三氟甲基)苯基]-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽把684mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷加熱到大約150℃，然后加入229mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物，在140℃下攪拌5小時，然后恢復(fù)到室溫，然后加入15ml水，用二氯甲烷萃取，干燥，蒸去溶劑。殘留物通過硅膠色譜純化，用98/2的甲醇/氫氧化銨洗脫，在10ml乙醇中浸取，加入6ml鹽酸的乙醇溶液，然后分離，用乙醚洗滌，在60℃和減壓下干燥，回收得到159mg預(yù)期的產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR1.42(m)-1.62(m)環(huán)己基的軸向H1.72(m)-1.91(m)-2.19(m)8H 環(huán)戊基的CH22.10(m)4H 環(huán)己基的赤道H3.03(sl)1H H43.72(tt)1H H14.82(m)1H 環(huán)戊基的CH7.66-8.23 HN-苯基-CF38.01(sl)3H-10.38(sl)1H NH和NH28.57(s)1H CH＝N實施例86反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-N6-(4-氨基苯基)-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽在室溫下，在230mg鈀/活性炭存在下，把455mg實施例84中制得的產(chǎn)物在10ml四氫呋喃中氫化16小時，然后過濾，用四氫呋喃沖洗，蒸去溶劑。殘留物通過硅膠色譜純化，用98/2甲醇/氫氧化銨洗脫，用10ml乙醇浸取，加入4ml鹽酸的乙醇溶液，然后分離，用乙醚洗滌，在60℃和減壓下干燥，回收得到338mg預(yù)期的產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR1.40(m)-1.53(m) 環(huán)己基的軸向H1.72(m)-1.91(m)2.08(掩蔽的)8H 環(huán)戊基的CH22.21(m)2.07(l)4H環(huán)己基的赤道H3.01(sl)1H H43.68(tt)1H H14.85(qt)1H 環(huán)戊基的CH7.40 2H-7.99 2H AA′BB ′HN-苯基-NH28.15(sl)3H 可移動的H+N＝CH-N8.93-10.71 可移動的H實施例87反式-9-環(huán)戊基-N2-(4-羥基環(huán)己基)-N6-苯基-9H-嘌呤-2，6-二胺鹽酸鹽步驟12-氯-9-環(huán)戊基-N-苯基-9H-嘌呤-6-胺在室溫下加入2.57g實施例1步驟1中制得的產(chǎn)物在25ml正丁醇中的溶液和1.1ml苯胺，在90-100℃的溫度下加熱，然后恢復(fù)到室溫，用20ml異丙醇稀釋，攪拌15分鐘，分離，用異丙醇沖洗，然后在40℃和減壓下干燥，得到2.43g預(yù)期的產(chǎn)物。步驟2反式-9-環(huán)戊基-N2-(4-羥基環(huán)己基)-N6-苯基-9H-嘌呤-2，6-二胺鹽酸鹽混合575mg反式-1，4-氨基環(huán)己醇，把它加熱到50-60℃的溫度，然后加入313mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物，在150-160℃的溫度下攪拌大約20小時，然后把恢復(fù)到室溫，用乙酸乙酯和水浸取，然后加熱到大約60℃的溫度，靜置，然后用乙酸乙酯重復(fù)萃取，用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，干燥，蒸發(fā)至干。殘留物通過硅膠色譜純化，用95/5的二氯甲烷/甲醇洗脫，在鹽酸的乙醇溶液中浸取，放置使其結(jié)晶，然后分離，在減壓下干燥，回收得到266mg預(yù)期的產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR1.29(m)4H-1.90(m)4H 環(huán)己基的CH21.70(m)2H-de 2-2.30 6H環(huán)戊基的CH23.43(m)1H H43.67(m)1H H14.84(q)1H -環(huán)戊基的CH7.12(t)1H Hc7.37(t)2H Hb7.94(dl)2HHa9.10(s)-10.80(s) CH＝N+可移動的H實施例88反式-9-環(huán)戊基-4-[[2-[(4-羥基環(huán)己基)氨基]-9H-嘌呤-6-基]氨基]苯甲酸乙酯二鹽酸鹽步驟14-[(2-氯-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基)氨基]苯甲酸乙酯在室溫下加入514mg實施例1步驟1中制得的產(chǎn)物在5ml正丁醇中的溶液和396mg 4-氨基苯甲酸乙酯，在大約90-100℃的溫度下加熱反應(yīng)介質(zhì)19小時，然后恢復(fù)到室溫，然后用3ml異丙醇稀釋，攪拌30分鐘，分離，用異丙醇沖洗，然后在50℃和減壓下干燥，得到761mg預(yù)期的產(chǎn)物。步驟2反式-9-環(huán)戊基-4[[2-[(4-羥基環(huán)己基)氨基]-9H-嘌呤-6-基]氨基]苯甲酸乙酯二鹽酸鹽把575mg反式-1，4-氨基環(huán)己醇混合在一起，把它加熱到50-60的溫度，然后加入385mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物，在大約140℃的溫度下攪拌17小時，然后恢復(fù)到室溫，然后用乙酸乙酯和水浸取，加熱到溫度大約50℃，靜置并潷析，然后用乙酸乙酯重復(fù)萃取，用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，干燥，蒸發(fā)至干。殘留物在鹽酸的乙醇溶液中浸取，放置使其結(jié)晶，然后分離，在50℃和減壓下干燥，回收得到381mg預(yù)期的粗產(chǎn)物。把347mg這種鹽酸鹽溶于水中，加入氫氧化銨水溶液(pH＝12)，然后加入乙酸乙酯，然后傾潷，用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥，蒸發(fā)至干。殘留物通過硅膠色譜純化，用95/5的二氯甲烷/甲醇洗脫，然后在鹽酸的乙醇溶液中浸取，放置使其結(jié)晶，分離，在減壓下干燥，回收得到300mg純的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR1.33(m)7H CH3+環(huán)己基的軸向H1.64à2,30(m) 環(huán)戊基的CH2+環(huán)己基的赤道H3.46(m)1H-3.69 1H 環(huán)戊基的CH4.32(t)2H OCH24.83(m)1H -環(huán)戊基的CH7.93 2H-8.14 2H AA′BB′HN-苯基-CO2Et8.88(sl)1H N-CH＝N10.70(sl) 可移動的H實施例89反式-N-[2-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]乙基]-4-(三氟甲基)-苯甲酰胺二鹽酸鹽步驟1N-[2-[(2-氯-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺把280mg實施例7步驟1中制得的產(chǎn)物、4ml二氯甲烷、0.28ml三乙胺和0.18ml 4-三氟甲基苯甲酰氯混合在一起，然后在室溫下攪拌1小時，同時加入乙醚，然后分離，在減壓下干燥，得到353mg預(yù)期的產(chǎn)物。步驟2反式-N-[2-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]乙基]-4-(三氟甲基)-苯甲酰胺二鹽酸鹽把342mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物和428mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷混合在一起，加熱到大約140℃維持4小時30分鐘。蒸去溶劑后，通過硅膠色譜純化，用85/15/1.5的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，然后用鹽酸的乙醇溶液浸取，放置使其結(jié)晶，分離，在減壓下干燥，回收得到281.6mg的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR1.38(m)-1.48(m)4H 環(huán)己基的軸向H1.70(m)-1.90(m)2.02(掩蔽的)8H 環(huán)戊基的CH22.16(m)2.04(m)4H 環(huán)己基的赤道H3.04(sl)1H 軸向H43.61(m)-3.85(sl)CH2-NH3.69(tt)軸向H14.73(q)1H 環(huán)戊基的CH7.79-8.01AA′BB′ -苯基-7.94(sl)≥2H-8.13(s)1H N＝CH+可移動的H8.64(tl)1H CH2-NH實施例90反式-N-[2-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]乙基]-4-甲氧基苯甲酰胺二鹽酸鹽步驟1N-[2-[(2-氯-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基]-4-甲氧基苯甲酰胺把280mg實施例7步驟1中制得的產(chǎn)物、4ml二氯甲烷、0.28ml三乙胺和0.18ml 4-甲氧基苯甲酰氯混合在一起，然后在室溫下攪拌30分鐘，然后加入2ml水，用二氯甲烷萃取，干燥，蒸去溶劑。通過硅膠色譜純化，用85/15/1.5的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨然后用8/2的CH2Cl2/CH3CN，再用85/15/1.5的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，得到275mg預(yù)期的產(chǎn)物。步驟2反式-N-[2-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]乙基]-4-甲氧基苯甲酰胺二鹽酸鹽把263mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物和360mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷混合在一起，加熱到大約140℃維持19小時。蒸去溶劑后，通過硅膠色譜純化，用85/15/1.5的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，然后用鹽酸的乙醇溶液浸取，放置使其結(jié)晶，分離，在減壓下干燥，回收得到194mg的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR1.37(m)-1.49(m) 環(huán)己基的軸向H1.70(m)-1.89(m)2.00(m) 環(huán)戊基的CH22.18(m)2.07(m) 環(huán)己基的赤道H3.06(sl) 軸向H43.58(m)-3.80(掩蔽的) CH2-NH3.70(tt) 軸向H13.82(s) -苯基-O-CH34.74(q) 環(huán)戊基的CH6.96-7.81 AA′BB′-苯基-7.98(sl)-8.16(s)-8.81(s) N＝CH+可移動的H8.27(tl) CH2-NH實施例91反式-N-[2-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]乙基]-3，5-二氯苯甲酰胺二鹽酸鹽步驟1N-[2-[(2-氯-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基]-3，5-二氯苯甲酰胺把280mg實施例7步驟1中制得的產(chǎn)物、4ml二氯甲烷、0.28ml三乙胺和255mg 3，5-二氯苯甲酰氯混合在一起，然后在室溫下攪拌30分鐘，然后加入2ml水，然后用二氯甲烷萃取，干燥，蒸去溶劑，得到454mg預(yù)期的產(chǎn)物。步驟2反式-N-[2-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]乙基]-3，5-二氯苯甲酰胺二鹽酸鹽把360mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物和450mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷混合在一起，把反應(yīng)介質(zhì)加熱到大約140℃維持6小時。蒸去溶劑后，通過硅膠色譜純化，用85/15/1.5的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，然后用鹽酸的乙醇溶液浸取，放置使其結(jié)晶，分離，在減壓下干燥，回收得到280mg的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR1.37(m)-1.52(m)4H 環(huán)己基的軸向H1.71(m)-1.89(m)2.01(掩蔽的)8H環(huán)戊基的CH22.17(m)2.06(m)4H 環(huán)己基的赤道H3.05(sl)1H軸向H43.58(m)-3.87(sl) CH2-NH3.70(tt) 軸向H14.75(q)1H 環(huán)戊基的CH7.71(tl)1HHa7.82(dl)2HHb8.03(sl)3H8.21(sl) HN＝CH+移動的H8.96(sl)H18.70(tl)1HCH2-NH實施例92反式-N-[2-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]乙基]-4-氯苯甲酰胺二鹽酸鹽步驟1N-[2-[(2-氯-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基]-4-氯苯甲酰胺把280mg實施例7步驟1中制得的產(chǎn)物、4ml二氯甲烷、0.28ml三乙胺和0.16ml 4-氯苯甲酰氯混合在一起，然后在室溫下攪拌大約1小時，然后加入4ml水，再用二氯甲烷萃取，干燥，蒸去溶劑，得到230mg預(yù)期的產(chǎn)物。步驟2反式-N-[2-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]乙基]-4-氯苯甲酰胺二鹽酸鹽把222mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物和302mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷混合在一起，加熱到大約140℃維持6小時。蒸去溶劑后，通過硅膠色譜純化，用85/15/1.5的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，然后用鹽酸的乙醇溶液浸取，放置使其結(jié)晶，分離，在減壓下干燥，回收得到208mg的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR1.35(m)-1.49(m)4H 環(huán)己基的軸向H1.70(m)-1.88(m)1.97(掩蔽的)8H 環(huán)戊基的CH22.15(m)2.04(m)4H 環(huán)己基的赤道H3.05(sl)1H 軸向H43.57(m)-3.82(sl) CH2-NH3.68(tl) 軸向H14.74(q)1H 環(huán)戊基的CH7.50(tl)-7.85 AA′BB′ -苯基-8.01(sl)3H8.20(sl)≤1HN＝CH+可移動的H8.97(sl)≤1H8.58(tl)1H CH2-NH實施例93反式-N-[2-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]乙基]-3，4-二氯苯甲酰胺二鹽酸鹽步驟1N-[2-[(2-氯-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基]-3，4-二氯苯甲酰胺把280mg實施例7步驟1中制得的產(chǎn)物、4ml二氯甲烷、0.28ml三乙胺和251mg 3，4-二氯苯甲酰氯混合在一起，然后在室溫下攪拌反應(yīng)介質(zhì)1小時，然后加入2ml水，再用二氯甲烷萃取，干燥，蒸去溶劑，得到237mg預(yù)期的產(chǎn)物。步驟2反式-N-[2-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]乙基]-3，4-二氯苯甲酰胺二鹽酸鹽把225mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物和285mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷混合在一起，加熱到大約140℃維持6小時。蒸去溶劑后，通過硅膠色譜純化，用85/15/1.5的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，然后用鹽酸的乙醇溶液浸取，放置使其結(jié)晶，分離，在減壓下干燥，回收得到168mg的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR1.35(m)-1.50(m)4H環(huán)己基的軸向H1.69(m)-1.88(m)2.04(掩蔽的)8H 環(huán)戊基的CH22.16(m)2.04(m)4H環(huán)己基的赤道H3.04(sl)1H 軸向H43.58(m)-3.82(sl) CH2-NH3.68(tl)1H 軸向H14.74(q)1H環(huán)戊基的CH7.71(d)1HHc7.80(dd)1H Hb8.03(d)1HHa8.06(sl)3H8.24(sl) N＝CH+可移動的H9.15(sl)≤1H8.72(tl)1H CH2-NH實施例94反式-N-[2-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]乙基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺二鹽酸鹽步驟1N-[2-[(2-氯-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺把280mg實施例7步驟1中制得的產(chǎn)物、4ml二氯甲烷、0.28ml三乙胺和241mg 3，4-二甲氧基苯甲酰氯混合在一起，然后在室溫下攪拌大約5小時，然后加入2ml水，然后用二氯甲烷萃取，干燥，蒸去溶劑，得到230mg預(yù)期的產(chǎn)物。步驟2反式-N-[2-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]乙基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺二鹽酸鹽把230mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物和293mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷混合在一起，加熱到140℃維持6小時。蒸去溶劑后，通過硅膠色譜純化，用85/15/1.5的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，然后用鹽酸的乙醇溶液浸取，放置使其結(jié)晶，分離，在減壓下干燥，回收得到99mg的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR1.35(m)-1.48(m)4H環(huán)己基的軸向H1.69(m)-1.88(m)2.03(掩蔽的) 環(huán)戊基的CH22.15(m)8H2.02(m)4H環(huán)己基的赤道H3.05(sl)1H 軸向H43.46(m)-3.77(sl) CH2-NH3.67(tl) 假設(shè)的軸向H13.80(s)3Hx2 OCH34.74(qt)1H 環(huán)戊基的CH6.99(d)1HH3′7.40-7.48(m)2H H4′-H6′7.99(dl)＞2H NH2+N＝CH-N8.22(sl)-8.32(tl)-9.04(sl) les可移動的H實施例95反式-N-[2-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]乙基]-2-氯-3-硝基苯甲酰胺二鹽酸鹽步驟12-氯-N-[2-[(2-氯-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基]-4-硝基苯甲酰胺把280mg實施例7步驟1中制得的產(chǎn)物、4ml二氯甲烷、0.28ml三乙胺和264mg 2-氯硝基苯甲酰氯混合在一起，然后在室溫下攪拌3小時，然后加入2ml水，用二氯甲烷萃取，干燥，蒸去溶劑，得到295mg預(yù)期的產(chǎn)物。步驟2反式-N-[2-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]乙基]-2-氯-4-硝基苯甲酰胺二鹽酸鹽把295mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物和362mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷混合在一起，加熱到大約140℃維持6小時。蒸去溶劑后，通過硅膠色譜純化，用85/15/1.5的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，然后用鹽酸的乙醇溶液浸取，放置使其結(jié)晶，分離，在減壓下干燥，回收得到105mg的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR1.35(m)-1.50(m)4H 環(huán)己基的軸向H1.70(m)-1.90(m)1.97(掩蔽的)8H 環(huán)戊基的CH22.17(m)2.05(m)4H 環(huán)己基的赤道H3.04(sl)1H 軸向H43.59(m)-3.83(掩蔽的) CH2-NH3.71(m)1H 軸向H14.76(q)1H 環(huán)戊基的CH7.77(d)1H Hc8.19(dd)1H Hb8.28(d)1H Ha8.02(sl)3H-9.02(sl)≤1HN＝CH+可移動的H8.71(tl)1H CH2-NH實施例96反式-N-[2-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]乙基]-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺二鹽酸鹽步驟1N-[2-[(2-氯-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基]-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺把280mg實施例7步驟1中制得的產(chǎn)物、4ml二氯甲烷、0.28ml三乙胺和241mg 3，5-三氟甲基苯甲酰氯混合在一起，然后在室溫下攪拌5小時，然后加入2ml水，用二氯甲烷萃取，干燥，蒸去溶劑，得到390mg預(yù)期的產(chǎn)物。步驟2反式-N-[2-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]乙基]-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺二鹽酸鹽把368mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物和402mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷混合在一起，加熱到大約140℃維持6小時。蒸去溶劑后，通過硅膠色譜純化，用85/15/1.5的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，然后用鹽酸的乙醇溶液浸取，放置使其結(jié)晶，分離，在減壓下干燥，回收得到210mg的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR1.33(m)-1.48(m)4H環(huán)己基的軸向H1.69(m)-1.90(m)-2.15(m)8H環(huán)戊基的CH22.00(m)4H環(huán)己基的赤道H3.02(sl)1H 軸向H43.63(m) CH2-NH3.67(掩蔽的) 假設(shè)的軸向H14.74(qt)1H 環(huán)戊基的CH8.25(s)1HHa8.45(s)2HHb8.04(sl)3H CH＝N+可移動的H9.07(tl)1H CH2-NH實施例97反式-N-[2-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]乙基]-4-(甲硫基)苯甲酰胺二鹽酸鹽步驟1N-[2-[(2-氯-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基]-4-(甲硫基)苯甲酰胺把200mg 4-(甲硫基)苯甲酸、205mg 1-羥基苯并三唑水合物、290mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽在4ml二氯甲烷中的溶液混合在一起，加入280mg實施例7步驟1中制得的產(chǎn)物，然后在室溫下攪拌4小時30分鐘。加入水，然后分離，用乙醚洗滌，干燥，收集得到336mg預(yù)期的產(chǎn)物。步驟2反式-N-[2-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]乙基]-4-(甲硫基)苯甲酰胺二鹽酸鹽把296mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物和393mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷混合在一起，并加熱到大約140℃維持6小時。蒸去溶劑后，通過硅膠色譜純化，用85/15/1.5的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，然后用鹽酸的乙醇溶液浸取，放置使其結(jié)晶，分離，在減壓下干燥，回收得到51mg的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR1.35(m)-1.50(m)4H 環(huán)己基的軸向H1.69(m)-1.90(m)1.95(m)8H 環(huán)戊基的CH22.15(m)2.03(m)4H 環(huán)己基的赤道H2.50(掩蔽的) CH3-S-苯基3.05(sl)1H 軸向H43.57(m)-3.80(掩蔽的) CH2-N3.68(tl) 軸向H14.73(q)1H 環(huán)戊基的CH7.29-7,77 AA′BB′4H -苯基-8.02(sl)≤3H8.21(sl)1H N＝CH+可移動的H9.06(sl)≤1H8.45(tl)1H CH2-NH實施例98反式-N-[2-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]乙基]-4-氟苯甲酰胺二鹽酸鹽步驟1N-[2-[(2-氯-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基]-4-氟苯甲酰胺把280mg實施例7步驟1中制得的產(chǎn)物、4ml二氯甲烷、0.28ml三乙胺和0.14ml 4-氟苯甲酰氯混合在一起，然后在室溫下攪拌2小時，然后加入乙醚，分離，干燥，用水浸取，用二氯甲烷萃取，干燥，蒸去溶劑，得到283mg預(yù)期的產(chǎn)物。步驟2反式-N-[2-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]乙基]-4-氟苯甲酰胺二鹽酸鹽把247mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物和350mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷混合在一起，并加熱到大約140℃維持6小時。蒸去溶劑后，通過硅膠色譜純化，用85/15/1.5的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，然后用鹽酸的乙醇溶液浸取，放置使其結(jié)晶，分離，在減壓下干燥，回收得到130mg的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR1.37(m)-1.48(m)4H 環(huán)己基的軸向H1.69(m)-1.89(m)2.03(掩蔽的)8H環(huán)戊基的CH22.15(m)2 03(m)4H 環(huán)己基的赤道H3.06(sl)1H軸向H43.47-3.96(m) CH2-NH+假設(shè)的軸向H14.74(qt)1H環(huán)戊基的CH7.25(t)2H-7.90(t)2H F-苯基-CO8.04(sl)＞2H NH2+N＝CH8.23(sl)＜1H8.53(tl)＜1H 可移動的H9.07(sl)＜1H實施例99反式-N-[2-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺二鹽酸鹽步驟1N-[2-[(2-氯-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺把280mg實施例7步驟1中制得的產(chǎn)物、203mg 1-羥基苯并三唑水合物、287mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽在4ml二氯甲烷中的溶液混合在一起，加入230mg 3-三氟甲基苯甲酸，在室溫下攪拌6小時30分鐘。加入水，然后分離，用乙醚洗滌，干燥，收集得到307mg預(yù)期的產(chǎn)物。步驟2反式-N-[2-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺二鹽酸鹽把290mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物和365mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷混合在一起，把反應(yīng)介質(zhì)加熱到大約140℃維持6小時。蒸去溶劑后，通過硅膠色譜純化，用85/15/1.5的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，然后用鹽酸的乙醇溶液浸取，放置使其結(jié)晶，分離，在減壓下干燥，回收得到206mg的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR1.36(m)-1.51(m)4H 環(huán)己基的軸向H1.70(m)-1.90(m)1.96(m)8H 環(huán)戊基的CH22.16(m)2.04(m)4H 環(huán)己基的赤道H3.05(sl)1H 軸向H43.61(m)-3.88(sl) CH2-NH3.70(tl)1H 軸向H14.74(q)1H 環(huán)戊基的CH7.70(t)1H Hc7.86(dl)1H Hb8.13(sl)2H Ha和Hd7.99(sl)≥2H8.17(s)1H N＝CH+可移動的H8.88(sl)≤1H8.71(tl)1H CH2-NH實施例100反式-N-[2-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]乙基]-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺二鹽酸鹽步驟1N-[2-[(2-氯-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基]-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺把280mg實施例7步驟1中制得的產(chǎn)物、203mg 1-羥基苯并三唑水合物、287mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽在4ml二氯甲烷中的溶液混合在一起，加入230mg 3-三氟甲氧基苯甲酸，在室溫下攪拌4小時30分鐘。加入水，然后用二氯甲烷萃取，干燥，蒸去溶劑，在乙醚中重結(jié)晶，分離，干燥，收集得到326mg預(yù)期的產(chǎn)物。步驟2反式-N-[2-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]乙基]-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺二鹽酸鹽把300mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物和365mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷混合在一起并加熱到大約140℃維持6小時。蒸去溶劑后，通過硅膠色譜純化，用85/15/1.5的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，然后用鹽酸的乙醇溶液浸取，放置使其結(jié)晶，分離，在減壓下干燥，回收得到200mg的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR1.36(m)-1.50(m)4H 環(huán)己基的軸向H1.70(m)-1.90(m)1.96(m)8H 環(huán)戊基的CH22.15(m)2.04(m)4H 環(huán)己基的赤道H3.05(sl)1H軸向H43.60(m)-3.84(sl) CH2-NH3.70(tt)1H軸向H14.74(q)1H 環(huán)戊基的CH7.49(dl)1HHb7.59(t)1H Hc7.75(tl)1HHa7.87(dl)1HHd7.94(sl)≤3H-8.10(sl)1H N＝CH+可移動的H8.60(tl)1HCH2-NH實施例101反式-N-[2-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-3-氯-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]乙基]苯甲酰胺二鹽酸鹽步驟13-氯-N-[2-[(2-氯-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基)氨基]乙基]苯甲酰胺把190mg 3-氯苯甲酸、205mg 1-羥基苯并三唑水合物、287mg1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽在4ml二氯甲烷中的溶液混合在一起，加入280mg實施例7步驟1中制得的產(chǎn)物，在室溫下攪拌5小時30分鐘。加入水，然后用二氯甲烷萃取，干燥，蒸去溶劑，在乙醚中重結(jié)晶，分離，干燥，收集得到334mg預(yù)期的產(chǎn)物。步驟2反式-N-[2-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-3-氯-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]乙基]苯甲酰胺二鹽酸鹽把292mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物和396mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷混合在一起并加熱到大約140℃維持6小時。蒸去溶劑后，通過硅膠色譜純化，用85/15/1.5的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫，然后用鹽酸的乙醇溶液浸取，放置使其結(jié)晶，分離，在減壓下干燥，回收得到127.5mg的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR1.35(m)-1.50(m)4H 環(huán)己基的軸向H1.69(m)-1.90(m)1.97(m)8H 環(huán)戊基的CH22.15(m)2.03(m)4H 環(huán)己基的赤道H3.05(sl)1H 軸向H43.58(m)-3.81(掩蔽的)CH2-NH3.68(tl)1H 軸向H14.74(q)1H 環(huán)戊基的CH7.47(t)1H Hc7.57(ddd)1H Hd7.78(dl)1H Hb7.84(sl)1H Ha8.03(sl)3H8.23(sl)1H N＝CH+可移動的H9.06(sl)1H8.63(tl)1H CH2-NH實施例102反式-4-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]苯乙酸乙酯二鹽酸鹽步驟14-[(2-氯-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基)氨基]苯乙酸乙酯在室溫下，把257mg實施例1步驟1中制得的產(chǎn)物在4ml乙醇中的溶液和215mg 4-氨基苯乙酸乙酯以及165mg碳酸鉀混合在一起，然后在大約90℃的溫度下加熱20小時，然后恢復(fù)到室溫，用15ml乙酸乙酯和10ml水稀釋，然后用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，蒸去溶劑，用異丙基醚浸取，分離，在50℃和減壓下干燥，制得222mg預(yù)期的產(chǎn)物。步驟2反式-4-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]苯乙酸乙酯二鹽酸鹽把180mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物和360mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷混合在一起，并加熱到大約140℃維持5小時。蒸去溶劑后，通過硅膠色譜純化，用98/2的甲醇/氫氧化銨洗脫，然后用鹽酸的乙醇溶液浸取，蒸去溶劑，在乙醚中制成漿狀，分離，在50℃和減壓下干燥，回收得到142mg的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR1.20(t) CH3-CH2-O1.40(m)-1.49(m)4H環(huán)己基的軸向H1.72(m)-1.91(m)2.07(掩蔽的)8H 環(huán)戊基的CH22.20(m)2.07(m)4H環(huán)己基的赤道H3.02(sl)1H 軸向H43.63(s)2H苯基-CH2-CO3.70(tl)1H 軸向H14.10(q) CH3-CH2-O4.84(q)1H環(huán)戊基的CH7.27-7.90 AA′BB′ -苯基-8.07(sl)≥3H8.93(sl)1H N＝CH+可移動的H10.56(sl)1H實施例103反式-4-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]-N-(2-噻唑基)-苯磺酰胺二鹽酸鹽步驟14-[(2-氯-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-N-(2-噻唑基)苯磺酰胺在室溫下，加入257mg實施例1步驟1中制得的產(chǎn)物在4ml正丁醇中的溶液和306mg 4-氨基-N-(2-噻唑基)苯磺酰胺，在攪拌下將其浸入溫度大約為100℃的浴中維持14小時，然后恢復(fù)到室溫，然后分離，用乙醚沖洗，在50℃和減壓下干燥，制得74mg預(yù)期的產(chǎn)物。步驟2反式-4-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]-N-(2-噻唑基)-苯磺酰胺二鹽酸鹽把400mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷加熱到大約150℃，然后加入333mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物，攪拌反應(yīng)介質(zhì)3小時，然后恢復(fù)到室溫，用30ml二氯甲烷稀釋。加入10ml甲醇，然后用10ml水洗滌，干燥并且蒸去溶劑。通過硅膠色譜純化，用98/2的甲醇/氫氧化銨洗脫，然后用鹽酸的乙醇溶液浸取，蒸去溶劑，在乙醚中制成漿狀，分離，在室溫和減壓下干燥，回收得到66mg的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR1.38(m)-1.51(m)4H環(huán)己基的軸向H1.71(m)-1.91(m)2.05(m)8H環(huán)戊基的CH22.18(m)2 09(m)4H環(huán)己基的赤道H3.02(sl)1H 軸向H43.69(掩蔽的)1H 軸向H14.82(q)1H環(huán)戊基的CH6.81(d)-7.20(d)2HHa和Hb7.77-8.15 AA′BB′4H -苯基-8.06(sl)≤3H8.81(s)1HN＝CH+可移動的H10.64(sl)≤1H實施例104反式-4-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]-苯磺酰胺二鹽酸鹽步驟14-[(2-氯-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基)氨基]苯磺酰胺在室溫下，加入257mg實施例1步驟1中制得的產(chǎn)物在4ml正丁醇中的溶液和207mg 4-氨基苯磺酰胺，在攪拌下將其浸入溫度大約為100℃的浴中維持16小時，然后恢復(fù)到室溫，然后分離，用乙醚沖洗，在50℃和減壓下干燥，制得339mg預(yù)期的產(chǎn)物。步驟2反式-4-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]-苯磺酰胺二鹽酸鹽把400mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷加熱到大約150℃，然后加入275mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物，攪拌3小時，然后恢復(fù)到室溫，蒸去溶劑。通過硅膠色譜純化，用98/2的甲醇/氫氧化銨洗脫，然后用鹽酸的乙醇溶液浸取，蒸去溶劑，在乙醚中制成漿狀，分離，在室溫和減壓下干燥，回收得到205mg的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR1.40(m)-1.55(m)4H 環(huán)己基的軸向H1.72(m)-1.91(m)2.08(掩蔽的)8H環(huán)戊基的CH22.19(m)2.08(d)4H 環(huán)己基的赤道H3.03(sl)1H軸向H43.71(tt)1H軸向H14.84(qt)1H環(huán)戊基的CH7.83-8.16 AA′BB′4H -苯基-8.08(sl)＞2H NH2-環(huán)己基+N＝CH-N7.17(sl)2H-8.88(sl)1H 可移動的H10.75(sl)1H實施例105反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-(4-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽步驟12-氯-9-環(huán)戊基-N-(4-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-6-胺在室溫下，加入257mg實施例1步驟1中制得的產(chǎn)物在4ml正丁醇中的溶液和148mg對甲氧基苯胺，在攪拌下將其浸入溫度大約為100℃的浴中維持17小時，然后恢復(fù)到室溫，然后分離，用乙醚沖洗，在50℃和減壓下干燥，制得239mg預(yù)期的產(chǎn)物。步驟2反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-(4-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽把400mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷加熱到大約150℃，然后加入172mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物，攪拌2小時30分鐘，然后恢復(fù)到室溫，蒸去溶劑。殘留物通過硅膠色譜純化，用98/2的甲醇/氫氧化銨洗脫，然后用鹽酸的乙醇溶液浸取殘留物，蒸去溶劑，在乙醚中制成漿狀，分離，在室溫和減壓下干燥，回收得到188mg的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR1.36(m)-1.51(m)4H環(huán)己基的軸向H1.71(m)-1.91(m)2.05(掩蔽的)8H 環(huán)戊基的CH22.20(m)2 06(d)4H環(huán)己基的赤道H3.02(sl)1H 軸向H43.68(tt)1H 軸向H13.78(s)3HOCH34.82(qt)1H 環(huán)戊基的CH6.98 2H-7.78 2H AA′BB′ -苯基-O8.06(sl)＜3H NH2-環(huán)己基+N＝CH-N8.83(sl)＜2H-10.53(sl)＜1H 可移動的H實施例106反式-4-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]苯乙酸丁酯二鹽酸鹽步驟14-[(2-氯-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基)氨基]苯乙酸丁酯在室溫下，把257mg實施例1步驟1中制得的產(chǎn)物在4ml乙醇中的溶液、215mg 4-氨基苯基甲基甲酸乙酯和165mg碳酸鉀混合在一起，然后在大約100℃的溫度下加熱24小時，再恢復(fù)到室溫。蒸去溶劑，用10ml水稀釋，然后用乙酸乙酯萃取，蒸去溶劑，通過硅膠色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯＝8/2)。步驟2反式-4-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]苯乙酸丁酯二鹽酸鹽把400mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷和200mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物加熱到大約150℃，攪拌5小時30分鐘，然后恢復(fù)到室溫，蒸去溶劑。殘留物通過硅膠色譜純化(洗脫劑98/2的甲醇/氫氧化銨)，殘留物用鹽酸的乙醇溶液浸取，然后蒸去溶劑，在乙醚中制成漿狀，分離，在室溫和減壓下干燥，回收得到165mg的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR0.88(t)CH3-CH2-CH2-CH2O1.32(m)CH3-CH2-CH2-CH2O1.56(m)CH3-CH2-CH2-CH2O4.06(t)CH3-CH2-CH2-CH2O1.37(m)-1.52(m)4H 環(huán)己基的軸向H1.72(m)-1.92(m)2.08(m)8H 環(huán)戊基的CH22.21(m)2.08(d)4H 環(huán)己基的赤道H3.02(sl)1H 軸向H43.64(s)2H -苯基-CH2-CO3.70(tt)1H 軸向H14.85(qt)1H 環(huán)戊基的CH7.28 2H-7.90 2H AA′BB′ -苯基-O8.10(sl)＜3H NH2-環(huán)己基+N＝CH-N9.02(sl)＜1H-10,67(sl)＜1H 可移動的H實施例107反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-[4-(1H-四唑基-5-基)苯基]-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽在室溫下，把296mg實施例83中制得的產(chǎn)物在3ml甲苯中的溶液和0.26ml疊氮基三丁基錫混合在一起，然后在大約120℃的溫度下加熱22小時，然后恢復(fù)到室溫。向得到的懸浮液中加入7ml四氫呋喃，通入HCl氣體1分鐘然后通入氮氣10分鐘，分離得到的產(chǎn)物，然后用乙醚沖洗，在50℃和減壓下干燥，制得374mg預(yù)期的產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR1.43(m)-1.55(m)4H環(huán)己基的軸向H1.72(m)-1.91(m)2.09(m)8H環(huán)戊基的CH22.20(m)2.09(m)4H環(huán)己基的赤道H3.06(sl)1H 軸向H43.75(tt)1H 軸向H14.83(m)1H 環(huán)戊基的CH8.12-8.23 AA′BB′ -苯基-O8.03(sl)≥3H8.84(sl)1H N＝CH-N+可移動的H10.69(sl)1H實施例108反式-3-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]苯甲酰胺二鹽酸鹽步驟13-[(2-氯-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基)氨基]苯甲酰胺在室溫下，加入257mg實施例1步驟1中制得的產(chǎn)物在4ml正丁醇中的溶液和163mg 3-氨基苯甲酰胺，在攪拌下浸入到溫度大約為100℃的浴中維持16小時，然后恢復(fù)到室溫。分離，用乙醚沖洗，在室溫和減壓下干燥，得到334mg預(yù)期的產(chǎn)物。步驟2反式-3-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]苯甲酰胺二鹽酸鹽把400mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷和250mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物加熱到大約150℃，攪拌5小時，然后恢復(fù)到室溫維持16小時。加入8ml甲醇，通過硅膠色譜純化(洗脫劑98/2的甲醇/氫氧化銨)，殘留物用鹽酸的乙醇溶液浸取，然后蒸去溶劑，在乙醚中制成漿狀，分離，在室溫和減壓下干燥，回收得到101mg的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR1.38(m)-1.52(m)4H 環(huán)己基的軸向H1.71(m)-1.92(m)2.03(掩蔽的)環(huán)戊基的CH22.21(m)8H2.05(d)4H 環(huán)己基的赤道H2.99(sl)1H 軸向H43.76(t)1H 軸向H14.85(qt)1H 環(huán)戊基的CH7.46(t)1H H5′7.60(d)1H H6′8.09(sl)2H H4′8.11(sl)3H NH2-環(huán)己基+N＝CH-N8.29(sl)1H H2′7.29(sl)9.04(s)1H 移動的H10.79(sl)＜1H實施例109反式-5-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]-1，3-苯二甲酸二乙酯二鹽酸鹽步驟15-[(2-氯-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-1，3-苯二甲酸二乙酯在室溫下，把514mg實施例1步驟1中制得的產(chǎn)物在8ml丁醇中的溶液、570mg 5-氨基-1，3-苯二乙酸二乙酯和331mg碳酸鉀混合在一起，，然后于攪拌下在大約100℃的溫度加熱5小時30分鐘，然后恢復(fù)到室溫，用15ml水稀釋，然后用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，干燥，蒸去溶劑，在乙醚中制成漿狀，在減壓下干燥，得到723mg預(yù)期的產(chǎn)物。步驟2反式-5-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]-1，3-苯二甲酸二乙酯二鹽酸鹽把1.12g反式-1，4-二氨基環(huán)己烷和641mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物加熱到大約150℃，攪拌6小時30分鐘，然后恢復(fù)到室溫維持16小時。加入8ml甲醇，通過硅膠色譜純化(洗脫劑98/2的甲醇/氫氧化銨)，把116mg產(chǎn)物放在鹽酸的乙醇溶液中浸取，然后蒸去溶劑，在乙醚中制成漿狀，分離，在室溫和減壓下干燥，回收得到144mg的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR1.37(m)10H 環(huán)己基的軸向H1.72(m)-1.92(m)2.05(掩蔽的)8H 環(huán)戊基的CH22.21(m)2.03(m)4H CH3+環(huán)己基的赤道H2.97(sl)1H 軸向H43.73(t)1H 軸向H14.40(q)4H CH2O4.84(qt)1H 環(huán)戊基的CH8.02(sl)＜3H NH2-環(huán)己基+N＝CH-N8.20(t)1H H4′8.66(d)2H H2′-H6′8.85(sl)-10.90(sl)＜1H 可移動的H實施例110反式-5-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]-1，3-苯二甲酸(二鈉鹽)把370mg實施例109中制得的產(chǎn)物加入5ml乙醇中，加入1.5ml1N蘇打，在室溫下攪拌反應(yīng)介質(zhì)21小時。向反應(yīng)介質(zhì)中加入2ml濃鹽酸，然后加入10ml水，分離沉淀，然后在50℃和減壓下干燥。用50ml甲醇浸取殘留物，加入3ml 1N蘇打，然后蒸發(fā)至干，在乙醚中制成漿狀，收集得到475mg預(yù)期的產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR1.12(m)-1.27(m)4H 環(huán)己基的軸向H1.67(m)-1.95(m)4H 環(huán)己基的赤道H1.68(m)-1.90(m)2.05(m)8H 環(huán)戊基的CH22.51(掩蔽的)2.51(掩蔽的) 軸向H43.75(tt)1H 軸向H14.61(m)1H 環(huán)戊基的CH7.40(s)1H N＝CH7.87(s)1H Ha7.99(s)2H Hb實施例111反式-3-[[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]甲基]苯甲酸乙酯二鹽酸鹽步驟13-[[(2-氯-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基)氨基]甲基]苯二甲酸乙酯在室溫下加入1.03g實施例1步驟1中制得的產(chǎn)物在18ml正丁醇中的溶液和872mg 3-(氨基甲基)苯乙酸乙酯，在溫度大約為100℃的浴中攪拌5小時30分鐘，然后恢復(fù)到室溫。蒸去溶劑后，用二氯甲烷浸取殘留物，用水洗滌，干燥，蒸去溶劑。殘留物通過硅膠色譜純化(洗脫劑9/1的二氯甲烷/乙酸乙酯)，收集得到482mg預(yù)期的產(chǎn)物。步驟2反式-3-[[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]甲基]苯甲酸乙酯二鹽酸鹽把750mg反式-1，4-二氨基環(huán)己烷加熱到大約150℃，然后加入375mg上述步驟1中制得的產(chǎn)物，在大約140℃下攪拌5小時30分鐘，然后恢復(fù)到室溫。再加入5ml甲醇，通過硅膠色譜純化(洗脫劑98/2的甲醇/氫氧化銨)，收集到314mg產(chǎn)物，把其中的67mg放在4ml鹽酸的乙醇溶液中浸取，然后蒸去溶劑，回收得到84mg的預(yù)期產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR1.32(t)3H CH3-CH2O4.32(q)2H CH3-CH2O1.35(m)-1.48(m)環(huán)己基的軸向H1.69(m)-1.88(m)2.03(掩蔽的)8H 環(huán)戊基的CH22.17(m)3.02(sl)1H 軸向H43.69(tl)1H 軸向H14.76(qt)1H 環(huán)戊基的CH4.91(sl)HN-CH2-苯基7.50(t)1H H5′7.70(d)1H-7.87(d)1H H4′-H6′8.01(s)1H H2′8.08(sl)＜3HNH2-環(huán)己基+N＝CH-N8.42(sl)＜1H-9.53(sl)＜1H 可移動的H實施例112反式-3-[[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]甲基]苯甲酸在室溫下把250mg實施例111中制得的產(chǎn)物加入5ml乙醇中，加入0.6ml的碳酸鈉溶液(Soude N)，在室溫下攪拌12小時，然后蒸去溶劑，在乙醚中制成漿狀，在室溫和減壓下干燥，收集得到227mg預(yù)期的產(chǎn)物。在DMSO中測得的NMR1,00-1.30(m)5H環(huán)己基的軸向H1.66(m)-1.90(m)-2.03(m)8H 環(huán)戊基的CH21.75(m)-1.90(m)5H 環(huán)己基的赤道H3.60(m)1H 軸向H14.65(m)1H 環(huán)戊基的CH4.68(掩蔽的)2HHN-CH2-苯基5.73(dl)1HN＝C(NH)-N＝7.15(t)1H Hc7.25(dl)-7.69(掩蔽的)2H Hb-Hd7.40(tl)1HHN-CH2-苯基7.68(s)1H N＝CH7.86(sl)1HHa實施例113藥物組合物按照下列配方制備了片劑實施例6的產(chǎn)物 0.2g配制片劑所用的賦形劑 1g(賦形劑具體為乳糖、滑石、淀粉、硬脂酸鎂)。實施例114藥物組合物按照下列配方制備了片劑實施例59的產(chǎn)物 0.2g配制片劑所用的賦形劑 1g(賦形劑具體為乳糖、滑石、淀粉、硬脂酸鎂)。
權(quán)利要求
1.式(I)的產(chǎn)物 其中Z代表二價的-CH2-，-SO2-，-CO-，-COO-，-CONH-或-(CH2)2-NR3-；n代表0或1的整數(shù)；R1選自氫原子，芳基，-CH2-芳基，-SO2-芳基，-CO-芳基，雜環(huán)基，-CH2-雜環(huán)基，烷基和-SO2-烷基；R2代表被選擇性取代的含有至多10個碳原子的直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基或由至多6個環(huán)原子構(gòu)成并且其中一個或多個環(huán)原子代表氧、硫或NR3的飽和或不飽和的雜環(huán)基；Y代表氧、硫原子或NR3基；D1和D2相同或不同，選自氫原子、羥基、至多含有6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基和NHR5，或者它們一起形成＝O或＝N-OR4；R3代表氫原子，烷基或環(huán)烷基；R4代表氫原子，烷基，環(huán)烷基或芳基；R5代表氫原子，烷基，環(huán)烷基或-COO-叔丁基(Boc)；R6代表氫原子，鹵素，羥基，至多含有6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或NHR3；所有上述定義的環(huán)烷基含有至多6個碳原子；所有上述定義的烷基是含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基(除非特別指明)；所有上述定義的環(huán)烷基、烷基、芳基和雜環(huán)基任選地被一個或多個選自鹵素原子、羥基、氰基、硝基、芳基、三氟甲基、三氟甲氧基、含有至多6個碳原子的烷氧基、-NHR4、-COR4、-COOR4和-CONHR4取代，其中R4具有上述的定義，以及含有酸官能團(tuán)和酸電子等排物的基團(tuán)；所有上述定義的芳基和雜環(huán)基還任選地被一個或多個含有至多6個碳原子的烷基取代，該烷基任選地被CN基或COOR4基團(tuán)取代，其中R4如上所定義；所有上述定義的芳基還任選地被間二氧雜環(huán)戊烯基團(tuán)、含有至多6個碳原子的-S-烷基、含有至多6個碳原子的芳基或環(huán)烷基取代，該芳基或環(huán)烷基任選地被一個或多個選自氧、氮或硫的雜原子間斷；所說的式(I)的產(chǎn)物以其所有可能的外消旋體、對映體和非對映立體異構(gòu)體以及所說的式(I)產(chǎn)物與無機(jī)酸和有機(jī)酸的加成鹽或與無機(jī)堿和有機(jī)堿的加成鹽形式存在。
2.如權(quán)利要求1所定義的式(I)產(chǎn)物，它對應(yīng)于式(Ia) 其中Za代表二價基團(tuán)-CH2-、-SO2-、-CO-或-(CH2)2-NR3a-基；n代表0或1的整數(shù)；R1a選自氫原子和苯基、-CH2-苯基、-SO2-苯基、-CO-苯基、吡啶基、-CH2-吡啶基、烷基和-SO2-烷基；R2a代表烷基、環(huán)烷基或由5個環(huán)原子構(gòu)成并且其中一個環(huán)原子代表氧、硫原子或NR3基的飽和或不飽和的雜環(huán)基；Ya代表氧、硫原子或NR3a基；D1a和D2a相同或不同，選自氫原子、羥基、含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基和NHR5a基，或者它們一起形成＝O或＝N-OR4a基；R3a代表氫原子、烷基或環(huán)烷基；R4a代表氫原子、烷基、環(huán)烷基或苯基；R5a代表氫原子、烷基、環(huán)烷基或-COO-叔丁基(Boc)；R6a代表氫原子，鹵素原子，羥基，至多含有6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或NHR3a基，所有上述定義的環(huán)烷基含有至多6個碳原子，所有上述定義的直鏈或支鏈烷基含有至多6個碳原子，所有上述定義的環(huán)烷基、烷基和苯基任選地被一個或多個選自鹵素原子和下列基團(tuán)的基團(tuán)取代羥基、氰基、硝基、芳基、三氟甲基、三氟甲氧基、含有至多6個碳原子的烷氧基、-NHR4a、-COR4a、-COOR4a和-CONHR4a，其中R4a如上所定義，以及SO3H、PO(OH)2、NH-SO2-CF3、NH-SO2-NH-V、SO2-NH-V和NH-SO2-NH-CO-V，其中V代表氫原子、苯基、噻唑基、烷基或鏈烯基，其中烷基和鏈烯基是直鏈或支鏈的并且至多含有6個碳原子，上述定義的所有苯基還任選地被一個或多個選自含有至多6個碳原子的烷基取代，任選地被CN或COOR4a基團(tuán)取代，其中R4a如上所定義，含有至多6個碳原子的-S-烷基、含有至多6個碳原子的芳基或環(huán)烷基，其任選地被一個或多個選自氧、氮或硫的原子和間二氧雜環(huán)戊烯基團(tuán)間斷，所說的式(Ia)產(chǎn)物以其所有可能的外消旋體、對映體和非對映立體異構(gòu)體形式以及所說的式(Ia)產(chǎn)物與無機(jī)酸和有機(jī)酸的加成鹽或與無機(jī)堿或有機(jī)堿的加成鹽形式存在。
3.如權(quán)利要求1所定義的式(I)產(chǎn)物，它對應(yīng)于式(Ib) 其中Zb代表二價基團(tuán)-CH2-、-SO2-、-CO-或-(CH2)2-NR3b-；n代表0或1的整數(shù)；R1b選自氫原子和苯基、-CH2-苯基、-CO-苯基、-SO2-苯基、吡啶基、-CH2-吡啶基、烷基和-SO2-烷基，其中烷基含有至多4個碳原子，而烷基和苯基任選地按照后面所指出的方式被取代；R2b代表含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含有至多6個碳原子的環(huán)烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啉基或吡咯烷基；Yb代表氧原子或NR3b基；D1b和D2b相同或不同，選自氫原子，羥基，含有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基以及NHR5b，或者它們一起形成＝O或＝N-OR4b；R3b代表氫原子、含有至多4個碳原子的烷基、含有至多6個碳原子的環(huán)烷基或-CH2-苯基；R4b代表氫原子、含有至多4個碳原子的烷基、苯基、-CH2-苯基或含有至多6個碳原子并且任選地被-NHR3b基團(tuán)取代的環(huán)烷基；R5b代表氫原子、烷基、含有至多6個碳原子的環(huán)烷基或-COO-叔丁基(Boc)；所有上述定義的環(huán)烷基、烷基和苯基任選地被一個或多個選自鹵素原子和下列基團(tuán)的基團(tuán)取代羥基、氰基、硝基、苯基、三氟甲基、三氟甲氧基、含有至多4個碳原子的烷氧基、游離的、皂化的或酯化的羧基、-NHR4b、-COR4b和-CONHR4b，其中R4b如上所定義，以及SO3H、PO(OH)2、NH-SO2-CF3、SO2-NH2和SO2-NH-噻唑基，上述定義的所有苯基還任選地被一個或多個選自含有至多4個碳原子的烷基取代，任選地被一個CN或COOR4b基團(tuán)取代，其中R4b如上所定義，含有至多4個碳原子的-S-烷基、四唑基、任選地被一個或多個選自氧、氮或硫的原子和間二氧雜環(huán)戊烯基團(tuán)間斷的環(huán)烷基，所說的式(Ib)產(chǎn)物以其所有可能的外消旋體、對映體和非對映立體異構(gòu)體形式以及所說的式(Ib)產(chǎn)物與無機(jī)酸和有機(jī)酸的加成鹽或與無機(jī)堿或有機(jī)堿的加成鹽形式存在。
4.如權(quán)利要求1所定義的式(I)產(chǎn)物，它對應(yīng)于式(Ic) 其中Zc代表二價基團(tuán)-CH2-，-SO2-，-CO-，-(CH2)2-NH-，-(CH2)2-N-烷基，-(CH2)2-N-CH2-苯基，其中苯基任選地被一個鹵素原子，羥基，三氟甲基，至多含有4個碳原子的烷氧基，游離的、皂化的或酯化的羧基取代；n代表0或1的整數(shù)；R1c選自H和苯基、-CH2-苯基、-SO2-苯基、-CO-苯基、吡啶基、烷基和-SO2-烷基，其中烷基含有至多4個碳原子并且任選地被游離的、皂化的或酯化的羧基取代，而所有的苯基任選地被一個或多個選自鹵素原子和下列基團(tuán)的基團(tuán)取代羥基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、含有至多4個碳原子的硫代烷基和烷氧基、含有至多4個碳原子的并且任選地被氰基、-COOH或COO-烷基取代的烷基、苯基、四唑基、被一個或多個選自氧或氮原子間斷的環(huán)烷基、-SO2-NH2和SO2-NH-噻唑基、間二氧雜環(huán)戊烯基、游離的、皂化的或酯化的羧基以及-NHR4c和-CONHR4c，其中R4c代表氫原子、含有至多4個碳原子的烷基或任選地被NH2基取代的環(huán)己基；R2c代表含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、環(huán)戊基、四氫呋喃基或四氫噻吩基；Yc代表氧原子或-NH或-N-烷基，其中直鏈或支鏈烷基含有至多4個碳原子；D1c和D2c相同或不同，選自氫原子、羥基、含有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基和烷氧基以及-NH2、-NH-COOtBu或-NH-烷基，其中直鏈或支鏈烷基含有至多4個碳原子，或者它們一起形成＝O或＝N-O-烷基，其中直鏈或支鏈烷基含有至多4個碳原子；R6c代表氫原子、鹵素原子或羥基；所說的式(Ic)產(chǎn)物以其所有可能的外消旋體、對映體和非對映立體異構(gòu)體形式以及所說的式(Ic)產(chǎn)物與無機(jī)酸和有機(jī)酸的加成鹽或與無機(jī)堿或有機(jī)堿的加成鹽形式存在。
5.如權(quán)利要求1所定義的式(I)產(chǎn)物，它對應(yīng)于式(Id) 其中Zc代表二價基團(tuán)-CH2-、-SO2-、-CO-、-(CH2)2-NH-、-(CH2)2-N-烷基、-(CH2)2-N-CH2-苯基，其中苯基任選地被一個鹵素原子、羥基、三氟甲基、含有至多4個碳原子的烷氧基或游離的、皂化的或酯化的羧基取代；n代表0或1的整數(shù)；R1d選自氫原子和苯基、-CH2-苯基、-SO2-苯基、-CO-苯基、烷基和-SO2-烷基，其中烷基含有至多4個碳原子并且任選地被游離的、皂化的或酯化的羧基取代，而所有的苯基任選地被一個或多個選自鹵素原子和下列基團(tuán)的基團(tuán)取代羥基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、含有至多4個碳原子的硫代烷基和烷氧基、含有至多4個碳原子并且任選地被游離的或酯化的氰基或羧基取代的烷基、嗎啉基、苯基、四唑基、-SO2NH2、SO2-NH-噻唑基、間二氧雜環(huán)戊烯、游離的、皂化的或酯化的羧基、-NHR4c和-CONHR4c，其中R4c代表氫原子、含有至多4個碳原子的烷基或任選地被一個NH2基取代的環(huán)己基；R2c代表含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、環(huán)戊基、四氫呋喃基或四氫噻吩基；Yc代表氧原子或-NH或-N-烷基，其中直鏈或支鏈烷基含有至多4個碳原子；D1c和D2c相同或不同，選自氫原子、羥基、含有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基和烷氧基以及-NH2、-NH-COOtBu或-NH-烷基，其中直鏈或支鏈烷基含有至多4個碳原子，或者它們一起形成＝O或＝N-O-烷基，其中直鏈或支鏈烷基含有至多4個碳原子；R6c代表氫原子、鹵素原子或羥基；所說的式(Id)產(chǎn)物以其所有可能的外消旋體、對映體和非對映立體異構(gòu)體形式以及所說的式(Id)產(chǎn)物與無機(jī)酸和有機(jī)酸的加成鹽或與無機(jī)堿或有機(jī)堿的加成鹽形式存在。
6.如權(quán)利要求1-5所定義的式(I)產(chǎn)物，它對應(yīng)于下式-反式-4-[[[2-[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]-氨基]-甲基]苯甲酸丁酯二鹽酸鹽、-反式-4-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]-氨基]苯甲酸乙酯二鹽酸鹽、-反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-[2-[(苯基甲基)-氨基]乙基]-9H-嘌呤-2，6-二胺三鹽酸鹽、-反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-N6-(2-氨基乙基)-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2，6-二胺三鹽酸鹽、-反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-[2-[[(4-甲氧基苯基)甲基]-氨基]乙基]-9H-嘌呤-2，6-二胺三鹽酸鹽、-反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-N6-[2-[[[4-氯-3-(三氟甲基)-苯基]甲基]氨基]乙基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2，6-二胺三鹽酸鹽、-反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-[(二苯基甲基)-氨基]乙基]-9H-嘌呤-2，6-二胺三鹽酸鹽、-反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-N6-[2-[[(4-氯苯基)甲基]氨基]乙基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2，6-二胺三鹽酸鹽、-反式(.+-.)-4-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-(四氫-3-噻吩基)-9H-嘌呤-6-基]氨基]苯甲酸乙酯二鹽酸鹽、-反式(.+-.)-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-(四氫-3-噻吩基)-N6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽、-反式(.+-.)-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-(四氫-3-呋喃基)-N6-[(4-三氟甲氧基)苯基]-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽、-反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-(1-乙基丙基)-N6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽、-反式4-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-(1-乙基丙基)-9H-嘌呤-6-基]氨基]苯甲酸乙酯二鹽酸鹽。
7.如權(quán)利要求1-6中任一項權(quán)利要求所定義的式(I)產(chǎn)物，它對應(yīng)于下列化合物-反式-3-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]-氨基]苯甲酸乙酯二鹽酸鹽、-反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-[2-[[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基]乙基]-9H-嘌呤-2，6-二胺三鹽酸鹽、-反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-[2-[[(3，5-二氯苯基)甲基]氨基]乙基]-9H-嘌呤-2，6-二胺三鹽酸鹽、-反式-4-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]苯乙腈二鹽酸鹽、-反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-[4-(4-嗎啉基)-苯基]-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽、-反式-4-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]苯乙腈二鹽酸鹽、-反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-(4-硝基苯基)-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽、-反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-N6-(4-氨基苯基)-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽、-反式-N2-(4-氨基環(huán)己基)-9-環(huán)戊基-N6-(4-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-2，6-二胺二鹽酸鹽、-反式-5-[[2-[(4-氨基環(huán)己基)-氨基]-9-環(huán)戊基-9H-嘌呤-6-基]氨基]-1，3-苯二甲酸二乙酯二鹽酸鹽。
8.一種制備如權(quán)利要求1中所定義的式(I)產(chǎn)物的方法，其特征在于使式(II)化合物 與式(III)化合物反應(yīng)R2’-OH (III)其中R2’具有權(quán)利要求1中R2的定義，其中任選的活性官能團(tuán)任選地被保護(hù)基團(tuán)保護(hù)，得到式(IV)的產(chǎn)物 其中R2’如上所定義，使式(IV)產(chǎn)物按照下列路線1-6中的任意一條路線發(fā)生反應(yīng)按照路線1使式(IV)產(chǎn)物與式(V)化合物反應(yīng)NH2-(Z1’)n-R1’ (V)其中，R1’具有權(quán)利要求1中R1的定義，其中任選的活性官能團(tuán)任選地被保護(hù)基團(tuán)保護(hù)，而n代表整數(shù)0或1，并且當(dāng)n代表1時，則Z1’代表-CH2，得到式(VIII)產(chǎn)物 其中R1’、R2’和Z1’如上所定義；或者按照路線2使式(IV)產(chǎn)物與式(VI)化合物反應(yīng)NH2-SO2-R1’ (VI)其中，R1’如上所定義，其中任選的活性官能團(tuán)任選地被保護(hù)基團(tuán)保護(hù)，得到一種式(IX)的產(chǎn)物 其中R1’和R2’如上所定義；或者按照路線3使式(IV)產(chǎn)物與式(VII)化合物反應(yīng)NH2-(CH2)2-NH2(VII)得到一種式(X)的產(chǎn)物 其中R2’如上所定義，使該產(chǎn)物(X)或者與式(XI)化合物反應(yīng)Cl-SO2-R1’ (XI)其中R1’如上所定義，得到一種式(XII)化合物 其中R1’和R2’如上所定義；或者與式(XI)A產(chǎn)物反應(yīng)Cl-CO-R1’(XI)A其中R1’如上所定義，得到式(XII)A化合物 其中R1’和R2’如上所定義；或者在還原劑存在下，與式(XVII)產(chǎn)物反應(yīng)R7-CHO (XVII)其中R7代表芳基、雜環(huán)基或烷基，這些基團(tuán)如上述R1的定義，其中任選地活性官能團(tuán)被任選地保護(hù)起來，得到式(XIII)產(chǎn)物 其中R2’和R7如上所定義；或者按照路線4使式(IV)產(chǎn)物與式(XVIII)化合物反應(yīng)R1’-CO-NH2(XVIII)其中R1’如上所定義，得到一種式(M1)產(chǎn)物 其中R1’和R2’如上所定義；或者按照路線5或6使式(IV)產(chǎn)物與氨反應(yīng)，得到式(XIX)產(chǎn)物 其中R2’如上所定義，使式(XIX)的產(chǎn)物或者按照路線5與式(XX)產(chǎn)物反應(yīng)Cl-COOR1’ (XX)其中R1’如上所定義，得到一種式(M2)的產(chǎn)物 其中R1’和R2’如上所定義；或者按照路線6與式(XXI)異氰酸酯反應(yīng)R1’-N＝C＝O(XXI)其中R1’如上所定義，得到一種式(M3)產(chǎn)物 其中R1’和R2’如上所定義，可以使其中式(VIII)、(IX)、(XII)、(XIII)、(M1)、(M2)和(M3)產(chǎn)物按照下述路線a)、b)或c)中一種路線反應(yīng)a)或者與式(XIV)化合物反應(yīng) 其中D1’、D2’、R5’和R6’的定義分別與前面D1、D2、R5和R6的定義相同，其中任選地活性官能團(tuán)任選地被保護(hù)基團(tuán)保護(hù)起來，得到一種式(Ix)的產(chǎn)物 其中R1’、R2’、R5’、R6’、D1’和D2’如前面所定義，Z’的定義與前面Z的定義相同，其中任選的活性官能團(tuán)任選地被保護(hù)基團(tuán)保護(hù)起來，因此，式(Ix)產(chǎn)物對應(yīng)于其中Y代表-NR5-的式(I’)的產(chǎn)物，式(I’)產(chǎn)物的定義與上述式(I)產(chǎn)物的定義相同，其中任選的活性官能團(tuán)任選地被保護(hù)基團(tuán)保護(hù)起來；b)或者與式(XV)化合物反應(yīng) 其中D1’和D2’如上所定義，得到式(Iy)產(chǎn)物 其中R1’、R2’、R5’、R6’、D1’、D2’和Z’如前面所定義，因此，式(Iy)產(chǎn)物對應(yīng)于其中Y代表-O-的前面所定義的式(I’)產(chǎn)物；c)或者與式(XVI)化合物反應(yīng) 其中D1’和D2’如上所定義，得到式(Iz)產(chǎn)物 其中R1’、R2’、R5’、R6’、D1’、D2’和Z’如前面所定義，因此，式(Iz)產(chǎn)物對應(yīng)于其中Y代表-S-的前面所定義的式(I’)產(chǎn)物，式(Ix)、(Iy)和(Iz)的產(chǎn)物可以是式(I)的產(chǎn)物，并且為了制得某些或其它的式(I)的產(chǎn)物，在需要和必要時可以使它們發(fā)生下列一種或多種轉(zhuǎn)化反應(yīng)，不分次序a)酸官能團(tuán)的酯化反應(yīng)，b)酯官能團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)樗峁倌軋F(tuán)的皂化反應(yīng)，c)烷硫基轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的亞砜或砜的氧化反應(yīng)，d)酮官能團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)殡抗倌軋F(tuán)的反應(yīng)，e)游離的或酯化的羧基還原為醇官能團(tuán)的反應(yīng)，f)烷氧基官能團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基官能團(tuán)的反應(yīng)，或者還有羥基官能團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)橥檠趸倌軋F(tuán)的反應(yīng)，g)醇官能團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)槿⑺峄蛲倌軋F(tuán)的氧化反應(yīng)，h)腈基轉(zhuǎn)變?yōu)樗倪蚧磻?yīng)，i)硝基化合物還原為胺基化合物的反應(yīng)，j)可以連在受保護(hù)的活性官能團(tuán)上的保護(hù)基團(tuán)的消去反應(yīng)，k)為了得到相應(yīng)的鹽而用無機(jī)酸或有機(jī)酸或堿進(jìn)行的成鹽反應(yīng)，l)外消旋體拆分為拆分產(chǎn)物的反應(yīng)。這樣得到的所述式(I)產(chǎn)物可以以其所有可能的外消旋體、對映體和非對映立體異構(gòu)體形式存在。
9.作為藥物的權(quán)利要求1-7所定義的式(I)產(chǎn)品以及所述式(I)產(chǎn)品與藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸和有機(jī)酸或無機(jī)堿和有機(jī)堿形成的加成鹽。
10.含有如權(quán)利要求9所定義的至少一種藥物作為活性組份的藥物組合物。
11.作為新的工業(yè)產(chǎn)品的式(VIII)、(IX)、(X)、(XII)、(XII)A、(XIII)、(M1)、(M2)和(M3)的化合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其特征在于它們被用作抗有絲分裂劑，特別是用作癌癥化療、牛皮癬治療、寄生蟲病例如由真菌或原生生物引起的寄生蟲病治療、早老性癡呆癥治療的藥物。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其特征在于它們被用作抗神經(jīng)退行的藥物，特別是用作抗神經(jīng)元分化的藥物。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-7中所定義的式(I)產(chǎn)物，在制備用于癌癥化療、牛皮癬治療、寄生蟲病例如由真菌或原生生物引起的寄生蟲病治療、早老性癡呆癥治療或神經(jīng)退行性疾病特別是神經(jīng)元分化治療的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的用作藥物的式(I)產(chǎn)物及其所有的異構(gòu)體和鹽,其中:Z代表－CH
文檔編號A61P35/00GK1361780SQ00810650
公開日2002年7月31日 申請日期2000年5月18日 優(yōu)先權(quán)日1999年5月21日
發(fā)明者J·－L·海斯萊恩 申請人:艾文蒂斯藥品公司