專利名稱：姆替林衍生物及其作為抗菌劑的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及具有例如抗微生物活性如抗細菌活性的化合物；更具體地說，本發(fā)明涉及姆替林類化合物(mutilins)。
本發(fā)明的一個方面提供了式I化合物 其中R是氫或烷基；R1是氫或式 表示的基團，其中X是硫、氧、NR10，其中R10是氫或烷基，或在適宜陰離子的存在下是N+(R’10)2其中R’10是烷基；R9是氨基、烷基、芳基、雜環(huán)基或巰基；且若X是氧，則R9另外還是氫；R2是亞芳基或亞雜環(huán)基；R4是氫或烷基；R5是氫或烷基；R3和R3’是氫或氘；R6、R7和R8是氫或氘；或者
R和R2與它們所連接的氮原子一起形成非芳族亞雜環(huán)基，而R1是式 表示的基團，其中X和R9如上定義。
R是氫或烷基，例如(C1-4)烷基；優(yōu)選為氫。
R1是氫或式-C(＝X)R9基團，例如式-C(＝X)R9基團。
X是硫，氧，NR10其中R10是氫或烷基，例如(C1-4)烷基，或在適宜陰離子的存在下是N+(R’10)2其中R’10是烷基，例如(C1-4)烷基；優(yōu)選是氧。
R9是氨基，烷基，烷氧基，例如(C1-4)烷氧基；芳基，雜環(huán)基或巰基；例如式-S-R12基團，其中R12是烷基，如(C1-4)烷基；且若X是氧，則R9是氫、氨基、烷基、烷氧基、芳基、雜環(huán)基或巰基。
R9優(yōu)選是烷基，例如(C1-8)烷基，如(C1-4)烷基，例如未取代或取代的烷基，例如被截短側耳素化學中的常規(guī)基團取代，例如一個或多個氨基、鹵素如氟，例如三氟烷基，如三氟甲基；胍基，羥基，雜環(huán)基，例如包括含有1或2個氮原子的5或6元環(huán)的雜環(huán)基；例如咪唑基。若R9是被氨基取代的烷基，則R9優(yōu)選是氨基酸、例如包括纈氨酸、組氨酸、精氨酸、2-哌啶酸的氨基酸的殘基，例如，如果羧基分離，所述殘基包括剩下的那部分氨基酸?；蛘逺9優(yōu)選是雜環(huán)基，例如5或6元雜環(huán)基，例如含有一個或兩個雜原子的；例如選自氮的雜原子；例如與其他環(huán)(系統(tǒng))縮合的，例如包括苯基的其他環(huán)系統(tǒng)；優(yōu)選是哌啶基、吡咯烷基、吡咯基、吡啶基、苯并咪唑基、喹啉基、三唑基；例如未取代的雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，例如被一個或多個烷基如甲基取代；羥基，氨基，硝基，COOR13基團，其中R13是烷基，如(C1-4)烷基，諸如叔丁基；例如優(yōu)選被一個或多個烷基、羥基、氨基、硝基取代。
如果R9是雜環(huán)基如哌啶基，則該雜環(huán)基環(huán)中的氫原子如哌啶基中的氫原子；與環(huán)系統(tǒng)的氮原子連接的氫原子可以被氘置換。
R9含義中的氨基包括游離胺基、烷基胺和二烷基胺和被-COOR11取代的胺，其中R11是烷基，優(yōu)選(C1-4)烷基。
R2是亞芳基如亞苯基，例如未取代的亞芳基或取代的亞芳基，例如被截短側耳素化學中的常規(guī)基團取代；例如一個或多個羥基，烷基如(C1-4)烷基；鹵素如氟；三氟烷基；硝基；或亞雜環(huán)基。本文中所用的“亞雜環(huán)基”是一個雜環(huán)，其中有兩個鍵是與式I化合物中的連位的氮和硫基連接的鍵。優(yōu)選R2是亞芳基，例如未取代的亞芳基或被一個或多個截短側耳素化學中的常規(guī)基團取代的亞芳基，所述常規(guī)基團是例如烷基如(C1-4)烷基，如甲基；鹵素，如氟；三氟烷基，如三氟甲基。R2含義中的亞芳基和亞雜環(huán)基與式I化合物中的硫原子和-N(R)(R1)結合。這兩個鍵在相應的環(huán)系統(tǒng)中可以是連位的或者在另外的位置上，例如在鄰位、對位或間位。亞雜環(huán)基優(yōu)選經(jīng)由亞雜環(huán)的碳原子與式I化合物中的硫原子和-N(R)(R1)結合。
R4是氫或烷基；優(yōu)選氫或(C1-4)烷基，例如甲基。
R5是氫或烷基，優(yōu)選氫或(C1-4)烷基如甲基；例如未取代的烷基或取代的烷基，如被羥基取代；更優(yōu)選R5是氫。
R3和R’3是氫或氘，優(yōu)選氫。R6、R7和R8是氫或氘。
如果R1是式-C(＝X)-R9基團，則R和R2與它們所連接的氮原子一起形成非芳族亞雜環(huán)基，例如具有5-6個環(huán)原子和一個雜原子如氮；優(yōu)選包括哌啶基，吡咯烷基，優(yōu)選哌啶。優(yōu)選所述亞雜環(huán)基經(jīng)由亞雜環(huán)的碳原子與式I化合物中的硫基和-N(R1)基結合。如果不是，則本文中定義的雜環(huán)基或亞雜環(huán)基包括含有1-4個選自S、O和N的雜原子的5或6元環(huán)；例如雜原子選自N；任選地與其他環(huán)(系統(tǒng))縮合，例如與苯環(huán)縮合；例如或者與雜環(huán)基的環(huán)縮合，例如包括喹啉，嘌呤。(亞)雜環(huán)包括未取代的或取代的(亞)雜環(huán)，例如被截短側耳素化學中的常規(guī)基團所取代；所述常規(guī)基團例如包括烷基；羥基，氨基，硝基，COOR13基團，其中R13是烷基。烷基包括(C1-8)烷基，如(C1-4)烷基。芳基包括苯基。
本發(fā)明的另一個方面提供了式I化合物，其中R是氫；
R1是氫或式 表示的基團，其中X是硫，氧，NR10，其中R10是氫或烷基，或者在適宜陰離子如Cl-的存在下是N+(R’10)2其中R’10是烷基；R9是氨基、烷基、雜環(huán)基或巰基；且若X是氧，則R9還是氫；R2是亞苯基；R4是氫或烷基；R5是氫；R3和R3’是氫；R6、R7和R8是氫或氘；或者R和R2與它們所連接的氮原子一起形成非芳族亞雜環(huán)基，且R1是 表示的基團，其中X是氧，R9是烷基。
在另一個方面，本發(fā)明提供了式Is化合物 其中R1s是氫或式 表示的基團，例如式 表示的基團，其中R6s是氫或氘；R2s是氫、甲基或叔丁基；
R7s是氫或甲基；和R3s、R4s和R5s是氫或氘；和式Iss化合物 其中R3ss、R4ss和R5ss是氫或氘。
式I化合物包括式Is和Iss化合物。
在另一個方面，本發(fā)明提供了鹽形式的、或者鹽形式和溶劑化物形式的、或者溶劑化物形式的例如包括式Is和Iss化合物的式I化合物。
在另一個方面，本發(fā)明提供了14-O-(3-氨基)苯基-硫烷基(sulfanyl)乙?；?-姆替林，例如游離形式或鹽形式的，如與鹽酸形成鹽；14-O-(3-氨基)苯基-硫烷基乙?；?-2，2，4-三氘-姆替林，例如游離形式或鹽形式的，如與鹽酸或氘代鹽酸形成鹽；14-O-(3-(哌啶-2-基-羰基氨基)-苯基-硫烷基乙?；?姆替林，例如游離形式或鹽形式的，如與鹽酸形成鹽；14-O-(3-(哌啶-2-基-羰基氨基)-苯基-硫烷基乙?；?-2，2，4-三氘-姆替林，例如游離形式或鹽形式的，如與鹽酸或氘代鹽酸形成鹽；14-O-(3-(哌啶-2-基-羰基氨基)-2，5-二甲基-苯硫基-甲基羰基)姆替林，例如游離形式或鹽形式的，如與鹽酸形成鹽；14-O-(3-(哌啶-2-基-羰基氨基)-2，5-二甲基-苯硫基-甲基羰基)-2，2，4-三氘-姆替林，例如游離形式或鹽形式的，如與鹽酸或氘代鹽酸形成鹽；14-O-(3-(哌啶-2-基-羰基氨基)-5-叔丁基-苯基-硫烷基乙酰基)姆替林，例如游離形式或鹽形式的，如與鹽酸形成鹽；14-O-(3-(哌啶-2-基-羰基氨基)-5-叔丁基-苯基-硫烷基乙酰基)-2，2，4-三氘-姆替林，例如游離形式或鹽形式的，如與鹽酸或氘代鹽酸形成鹽；14-O-(1-(2-氨基-異丁基羰基)-哌啶-3-基-硫烷基乙?；?姆替林，例如游離形式或鹽形式的，如與鹽酸形成鹽；和14-O-(1-(2-氨基-異丁基羰基)-哌啶-3-基-硫烷基乙?；?-2，2，4-三氘-姆替林，例如游離形式或鹽形式的，如與鹽酸或氘代鹽酸形成鹽。
式I化合物的鹽包括可藥用鹽，例如包括金屬鹽或酸加成鹽。金屬鹽包括例如堿金屬或堿土金屬鹽；酸加成鹽包括式I化合物與酸形成的鹽，例如富馬酸氫鹽、富馬酸鹽、萘-1，5-磺酸鹽、鹽酸鹽、氘代鹽酸鹽；優(yōu)選與鹽酸或氘代鹽酸形成的鹽。
游離形式的式I化合物可以轉化為相應的鹽形式的化合物，反之亦然。游離形式或鹽和溶劑化物形式的式I化合物可以轉化為相應的游離形式或非溶劑化形式的鹽形式的化合物；反之亦然。
在另一個方面，本發(fā)明提供了式Ip化合物 其中R1p是氫、氨基、烷基、氨基烷基或任選地氨基-和/或羥基-和/或硝基取代的含有1-3個氮原子的5-或6-元雜芳族或雜脂環(huán)族的環(huán)；R2p代表任選地烷基-、氟-或三氟甲基取代的含有1-3個氮原子的5-或6-元雜芳族環(huán)、嘌呤或喹啉；R3p代表S或O；優(yōu)選S；R4p代表氫或甲基；R5p代表氫、甲基或CH2OH；Xp代表NH或O；和R6p、R7p和R8p相同或不同，代表氫或氘，為游離形式或酸加成鹽或季鹽形式。
式I化合物，包括式Is、Iss和Ip化合物，可以異構體及其混合物的形式存在；例如式I化合物可含有不對稱碳原子，因此可以非對映異構體及其混合物的形式存在。異構體或非對映異構體混合物可以適當?shù)胤蛛x，例如按照常規(guī)方法，從而分別得到純異構體或非對映異構體。本發(fā)明包括任何異構體和非對映異構體形式以及任何異構體和非對映異構體混合物形式的式I化合物。優(yōu)選式I化合物中姆替林環(huán)的構型與天然產(chǎn)的姆替林相同。
在另一個方面，本發(fā)明提供了如上定義的式I化合物的生產(chǎn)方法，包括以下步驟a1、使式II化合物 其中R3、R’3、R4和R5如式I中定義而R6、R7和R8是氫，與式N(R)(R1)-R2-SH化合物反應，其中R、R1和R2如式I中定義，得到式I化合物，其中R、R1、R2、R3、R’3、R4和R5如式I中定義而R6、R7和R8是氫；和如果需要，b1、將氘加入到在步驟a1中得到的式I化合物中以得到這樣的式I化合物其中R6、R7和R8為氘而R、R1、R2、R3、R’3、R4和R5如式I中定義；或者a2、使步驟a1中定義的式II化合物與硫脲反應并隨后還原得到式III化合物 其中R3、R’3、R4和R5如式I中定義而R6、R7和R8是氫，b2、使步驟a2中定義的式III化合物與式R2(NO2)2化合物反應，其中R2如式I中定義；或者與活性衍生物形式如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯形式的帶有式-C(＝X)R9基團的非芳族雜環(huán)反應，其中X和R9如權利要求1中定義；得到式IV化合物 其中R2、R3、R’3、R4和R5如式I中定義而R6、R7和R8是氫，c2、將步驟b2中定義的式IV化合物中的硝基還原得到這樣的式I化合物其中R2、R3、R’3、R4和R5如式I中定義而R、R1、R6、R7和R8是氫；和如果需要，d2、使如步驟c2中定義的式I化合物中的氨基反應得到這樣的式I化合物其中R1是式 表示的基團，其中R、R2、R3、R’3、R4、R5、R9和X如式I中定義而R6、R7和R8是氫；和如果需要，e2、將氘加入步驟d2中定義的式I化合物中，得到其中R、R1、R2、R3、R’3、R4、R5、R9和X如式I中定義而R6、R7和R8是氘的式I化合物；或者a3、使式V化合物 其中R6、R7和R8是氫而R3和R’3是氫或氘，與式 化合物反應，其中R4和R5如式I中定義而Hal是鹵素，例如氯、溴、碘；得到式VI化合物 其中R4、R5、Hal、R6、R7、R8、R3和R’3如步驟a3中定義；b3、使步驟a3中定義的式VI化合物與式HS-R2(NO2)2化合物反應，其中R2如式I中定義，得到如步驟b2中定義的式IV化合物，并進一步使式IV化合物按照如上定義的步驟c2，和如果需要，按照上述步驟d2和e2任何一項進行反應，得到如式I中定義的式I化合物。
任何一種式I化合物，例如包括式Is、Iss和Ip化合物，都可以適當?shù)乩绨凑粘Ｒ?guī)方法制備，例如或者按照本文中說明的方法制備。任何一種式Is、Iss和Ip化合物都可以例如類似地按照制備式I化合物的方法制備。
式II和式V化合物是已知的，或者可以按照常規(guī)方法得到。
式I化合物如鹽形式的式I化合物中氫原子被氘原子的置換可以適當?shù)乩绨凑粘Ｒ?guī)方法進行，例如或者按照本文中描述的方法進行，例如通過在適宜的溶劑(系統(tǒng))中用氘代鹽酸(DCl)處理式I化合物如包括式Is、Iss和Ip化合物的式I化合物，并分離式I化合物，如鹽形式的，其中氫原子，如R6、R7和R8含義中的氫原子已被氘原子取代。
其中R3和R’3是氘的式I化合物的生產(chǎn)可以適當?shù)乩绨凑粘Ｒ?guī)方法進行，例如通過用氘處理其中碳原子帶有都是氫、一起形成雙鍵的R3和R’3的和是已知化合物的式V化合物，得到其中R3和R’3是氘的式V化合物；并進一步使其中R3和R’3是氘的式V化合物適當?shù)乩绨凑粘Ｒ?guī)方法如按照如上所述的步驟a3-b3的方法反應得到式I化合物。
式I化合物，例如包括式Is、Iss和Ip化合物，在下文中稱之為“本發(fā)明的活性化合物”，它們顯示出藥理學活性并因此可用作藥物。例如，在按照國家臨床實驗室標準委員會(NCCLS)1997，M7-A4文件第17卷第2號“對于需氧生長的細菌的稀釋抗菌劑敏感性試驗方法-第四版，許可標準”進行的體外瓊脂稀釋試驗或微量稀釋試驗中和在例如小鼠全身性感染模型的體內試驗中顯示，本發(fā)明的活性化合物顯示出抗微生物如抗菌活性，它們能對抗革蘭氏陰性菌，如大腸桿菌；和能對抗革蘭氏陽性菌，如金黃色葡萄球菌、釀膿鏈球菌、肺炎鏈球菌、支原體(Mycoplasms)、衣原體(Chalmydia)和專性厭氧菌如脆弱擬桿菌。
本發(fā)明的活性化合物在體外(MIC(μg/ml))在瓊脂稀釋試驗或在微量稀釋試驗中顯示出從約≤0.01μg/ml至25μg/ml的例如對抗上面所提及的細菌種的抗菌活性；并且具有對抗支原體和衣原體的活性。MIC＝最小抑菌濃度。
本發(fā)明的活性化合物在小鼠的全身性感染中顯示出例如對抗金黃色葡萄球菌(例如ATCC 49951菌株)的活性，例如當胃腸外或口服給藥時，如以約8-150mg/kg體重的劑量給藥；例如，實施例23化合物皮下給藥后的ED50值為7.55mg/kg體重；口服給藥后為7.72mg/kg體重。
ED50＝每次給藥使50％的受治療動物被保護免于死亡的以mg/kg體重計的有效劑量；利用機率度分析計算(n＝8只動物/組)。例如，據(jù)測定，實施例1和52化合物對抗例如金黃色葡萄球菌如菌株ATCC10390、ATCC 29213、ATCC 29506、ATCC 49951或ATCC 9144的MIC 90％(μg/ml)是約≤0.0125μg/ml；而例如可從商業(yè)上獲得的紅霉素A的MIC 90％(μg/ml)是約0.2-0.4。
本發(fā)明的活性化合物顯示出令人驚奇的總活性譜。例如，據(jù)測定，本發(fā)明的活性化合物顯示出令人驚奇的體外抗屎腸球菌包括萬古霉素抗性株的活性；抗金黃色葡萄球菌包括甲氧西林敏感(MSSA)株和甲氧西林抗性(MRSA)株的活性；和抗肺炎鏈球菌包括青霉素抗性株的活性；例如在按照國家臨床實驗室標準(NCCLS)，M7-A4文件有關需氧菌的經(jīng)批準的標準參照方法在瓊脂稀釋試驗或在微量稀釋試驗中在有或沒有補充物的Mueller-Hinton瓊脂或Mueller-Hinton肉湯中測定。例如，據(jù)測定，實施例1和52化合物(均以鹽酸鹽形式進行測試)抗例如金黃色葡萄球菌MSSA的MIC(μg/ml)是約0.025；而從商業(yè)上獲得的阿齊霉素的MIC(μg/ml)是約1.6；實施例1化合物抗例如金黃色葡萄球菌MRSA的MIC(μg/ml)是約≤0.0125；而從商業(yè)上獲得的阿齊霉素的MIC(μg/ml)是約＞25.6；實施例1和52化合物抗例如青霉素抗性的肺炎鏈球菌的MIC(μg/ml)是約≤0.0125；而從商業(yè)上獲得的阿齊霉素的MIC(μg/ml)是約＞2.56；實施例1和52化合物抗例如萬古霉素抗性的屎腸球菌的MIC是約≤0.0125至0.025。
在另一個方面，本發(fā)明提供了用作藥物的式I化合物，優(yōu)選用作抗微生物劑，諸如抗生素和抗厭氧菌劑。
在又一個方面，本發(fā)明提供了式I化合物在制備用于治療由微生物引起的疾病例如由細菌引起的疾病的藥物中的用途，所述細菌例如選自金黃色葡萄球菌、釀膿鏈球菌、肺炎鏈球菌、支原體、衣原體和專性厭氧菌，例如包括青霉素或多種藥物抗性株，如肺炎鏈球菌的青霉素或多種藥物抗性株；例如包括萬古霉素抗性株，如屎腸球菌的萬古霉素抗性株；和例如包括甲氧西林抗性株，如金黃色釀膿葡萄球菌的甲氧西林抗性株。
在另一個方面，本發(fā)明提供了治療由微生物引起的疾病的方法，包括對需要這種治療的患者給藥有效量的式I化合物，例如以藥物組合物的形式。
至于抗微生物劑治療，適宜的劑量當然將根據(jù)具體因素而變化，例如根據(jù)所用的本發(fā)明的活性化合物、宿主、給藥方式和所治療疾病的性質和嚴重程度。不過，一般說來，對于較大型哺乳動物例如人的令人滿意的結果來說，指示每日劑量在從約0.5-3g本發(fā)明活性化合物的范圍內，合宜地例如以每天最多四次分劑給藥。本發(fā)明的活性化合物可以通過任何常規(guī)途徑給藥，例如以片劑或膠囊劑的形式口服給藥，或者例如以可注射溶液或懸浮液的形式胃腸外給藥，例如用和紅霉素類如阿齊霉素類似的方式。
實施例1、12、21、23、35和52化合物是優(yōu)選的用作抗微生物劑的本發(fā)明化合物。
例如，根據(jù)測定，實施例1和52化合物(均以鹽酸鹽的形式進行測試)抗例如屎腸球菌菌株ATCC 29212的MIC(μg/ml)是約0.8-6.4；而例如可從商業(yè)上獲得的紅霉素A顯示出約為1.6的MIC(μg/ml)。因此據(jù)顯示，對于由微生物引起的疾病、細菌性疾病的治療來說，優(yōu)選的本發(fā)明化合物可以通過與常規(guī)所用的紅霉素類如紅霉素A或阿齊霉素類似的給藥方式以類似的劑量對較大型哺乳動物如人給藥。
本發(fā)明的活性化合物可以可藥用鹽的形式給藥，例如酸加成鹽或金屬鹽；或以游離形式給藥；任選地以溶劑化物的形式給藥。鹽形式的本發(fā)明的活性化合物顯示出與游離形式的本發(fā)明的活性化合物相同數(shù)量級的活性。
本發(fā)明還提供了包含游離形式或可藥用鹽形式、例如和/或溶劑化物形式的式I化合物和至少一種藥物載體或稀釋劑的藥物組合物。
這類組合物可以按照常規(guī)方法制備。單位劑型可包括例如約100mg至約1g。
本發(fā)明的活性化合物還適合作為獸用藥劑，例如獸用活性化合物，例如用于預防和治療動物如鳥、豬和小牛的由微生物如細菌引起的疾?。缓屠缬糜谙♂屓斯な诰吐呀n技術用的液體。
在另一個方面，本發(fā)明提供了用作獸用藥劑的式I化合物。
在又一個方面，本發(fā)明提供了用于制備用作獸用藥劑的獸藥組合物的式I化合物。
本發(fā)明還提供了一種預防和治療由微生物如細菌引起的疾病的獸醫(yī)學方法，包括對需要這種治療的受治療者給藥有效量的式I化合物，例如以獸藥組合物的形式。
對于本發(fā)明的活性化合物作為獸用藥劑的應用，劑量當然將根據(jù)動物的大小和年齡以及所需的作用而變化；例如對于預防性治療，可經(jīng)過較長的時期如1-3周給藥相對低的劑量。優(yōu)選的在飲用水中的劑量是0.0125-0.05w/v；特別是0.0125-0.025；在食品中的劑量是20-400g/公噸，優(yōu)選20-200g/公噸。優(yōu)選將作為獸用藥劑的本發(fā)明的活性化合物加在飲用水中對母雞給藥，加在食品中對豬給藥和例如以口服或胃腸外制劑的形式對小牛口服或胃腸外給藥。
在闡明本發(fā)明的下列實施例中，所提及的溫度是攝氏溫度。
使用下列縮寫詞DCCI 二環(huán)己基碳二亞胺DIEA 二異丙基乙胺BOC叔丁氧羰基PyBOP (苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽HMPT 六甲基磷三酰胺DCI氘代鹽酸(deuterochloric acid)實施例中提到的姆替林環(huán)的編號方式在以下結構式中給出 實施例1鹽酸鹽形式的14-O-[(3-(哌啶-2(R)-羰基)氨基)苯基硫烷基)乙酰基]姆替林在室溫下將206mg DCCI加入到229mg N-BOC-(R)-2-哌啶酸和485mg 14-O-[(3-氨基-苯基硫烷基)乙酰基]姆替林的20ml二氯甲烷溶液中，所得混合物在室溫下攪拌約12小時。將脲沉淀物濾除，所得濾液減壓濃縮。得到的濃縮液進行層析(硅膠；環(huán)己烷/乙酸乙酯＝1/1)。得到14-O-[(3-(N-BOC-(R)-哌啶-2(R)-羰基)氨基)苯基硫烷基)乙?；鵠姆替林，其在室溫下用鹽酸的醚溶液處理約1小時。從所得混合物中減壓除去溶劑，將得到的殘余物從乙酸乙酯/己烷中結晶。得到鹽酸鹽形式的14-O-[(3-(哌啶-2(R)-羰基)氨基)苯基硫烷基)乙?；鵠姆替林。
實施例2鹽酸鹽形式的14-O-[(2，6-二甲基-3(哌啶-2(R)-羰基氨基)苯基硫烷基)-乙?；鵠姆替林將200mg鹽酸鹽形式的14-O-[(2，6-二甲基-5-氨基-苯基)硫烷基-乙?；鵠姆替林、84mg N-BOC-(R)-哌可酸、190.1mg PyBOP和143mg DIEA的20ml二噁烷溶液在約40℃下保持約24小時。所得混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機相用0.1N氫氧化鈉、0.1N鹽酸和鹽水反萃取。將所得有機相濃縮，濃縮液進行層析(硅膠；甲苯/乙酸乙酯＝1.5/1)。得到14-O-[(2，6-二甲基-3(N-BOC-(R)-哌啶-2(R)-羰基氨基)-苯基硫烷基)-乙?；鵠姆替林。使BOC在10ml二噁烷和10ml鹽酸的醚溶液的混合物中分解，得到鹽酸鹽形式的14-O-[(2，6-二甲基-3(哌啶-2(R)-羰基氨基)苯基硫烷基)-乙酰基]姆替林。
實施例3鹽酸鹽形式的14-O-[(3-(哌啶-2(R)-羰基)氨基)苯基硫烷基)-2(R*)-丙酰]姆替林將206mg DCCI在室溫下加入到229mg N-BOC-(R)-哌可酸和499mg鹽酸鹽形式的14-O-[(3-氨基-苯基硫烷基)-2-丙酰]姆替林的20ml二氯甲烷溶液中，所得混合物在室溫下攪拌約12小時。將脲沉淀物濾除，所得濾液減壓濃縮。得到的濃縮液進行層析(硅膠；環(huán)己烷/乙酸乙酯＝1/1)。得到14-O-[(3-(N-BOC-(R)-哌啶-2(R)-羰基)氨基)苯基硫烷基)-2(R*)-丙酰]姆替林，其在室溫下用鹽酸的醚溶液處理約1小時。從所得混合物中除去溶劑，將得到的殘余物從乙酸乙酯/己烷中結晶。得到鹽酸鹽形式的14-O-[(3-(哌啶-2(R)-羰基)氨基)苯基硫烷基)-2(R*)-丙酰]姆替林。
按照實施例1-3中所述的方法，但使用相應的原料，得到這樣一些式I化合物其中R＝R3＝R’3＝R5＝氫；R4在實施例37和38中是甲基，在所有其他實施例中是氫；R1在實施例1-35、43-49中是式-C(＝X)R9基團，在實施例36-42中是氫；X在實施例1-45中是O，在實施例46和47中是S，在實施例48中是N-CH3，在實施例49中是N+(CH3)2Cl-；R6＝R7＝R8在實施例1-11、13-24、26-28、30、32-39、41-49中是氫，在實施例12、25、29、31、40中是氘；而R2和R9如下表1中定義表1
實施例50式I化合物中氫原子被氘原子的置換(replace ment)將300mg 14-O-[(3-(哌啶-2(R)-羰基)氨基)苯基硫烷基)乙?；鵠姆替林-鹽酸鹽在30ml二噁烷和5ml DCI(在D2O中的20％溶液)中的溶液在室溫下保持6天，將所得混合物減壓濃縮并冷凍干燥得到氘代鹽酸鹽形式的14-O-[(3-(哌啶-2(R)-羰基氨基)苯基-硫烷基)乙?；鵠-2，2，4-三氘-姆替林。
NMR(CDCl3)與實施例1化合物的NMR數(shù)據(jù)比較，缺少三環(huán)部分的2-、2’-和4-質子的信號。
按照實施例50中所述的方法，得到氘代鹽酸鹽形式的式I化合物，其中R＝R3＝R’3＝R4＝R5＝氫；R1是式-C(＝X)R9基團，其中X＝O；R6＝R7＝R8是氘；而R2和R9如下表2中定義表2 實施例5214-O-[(3-氨基-苯基硫烷基)乙?；鵠姆替林在室溫下在控制溫度條件下將0.92g鈉和5g 3-氨基-苯硫酚的100ml無水乙醇溶液加入到21.3g 22-O-甲苯磺?；?截短側耳素的250ml乙基甲基酮的溶液中。所得反應混合物在室溫下保持約15小時、過濾并減壓濃縮至干。殘余物進行層析(硅膠；環(huán)己烷/乙酸乙酯＝1/1)。得到14-O-[(3-氨基-苯基硫烷基)乙?；鵠姆替林。
原料的生產(chǎn)A.14-O-[(3-氨基-苯基硫烷基)乙?；鵠姆替林參見實施例52B.鹽酸鹽形式的14-O-[(2，6-二甲基-5-氨基-苯基)硫烷基-乙?；鵠姆替林B.a 14-O-[(亞氨基氨基甲?；蛲榛?乙酰基]姆替林-甲苯磺酸鹽將15.2g硫脲和106.4g截短側耳素-22-O-甲苯磺酸鹽的250ml丙酮溶液在回流下加熱1.5小時，減壓除去溶劑并加入100ml己烷。有沉淀形成，將其濾出并干燥。得到14-O-[(亞氨基氨基甲?；?carbamimidoyl)硫烷基)乙酰基]姆替林-甲苯磺酸鹽。
B.b 14-巰基-乙?；?姆替林將4.7g焦亞硫酸鈉(Na2S2O5)的25ml H2O溶液加入到12.2g14-O-[(亞氨基氨基甲酰基硫烷基)乙?；鵠姆替林-甲苯磺酸鹽在20ml乙醇和35ml H2O的混合物(加熱至約90℃)中的溶液中。向得到的反應混合物中加入100ml CCl4并將該混合物在回流下加熱約2小時。將得到的兩相系統(tǒng)分離，將有機相干燥并蒸除溶劑。得到14-巰基-乙?；?姆替林。
B.c 14-O-[(2，6-二甲基-5-硝基苯基)硫烷基-乙酰基]姆替林將0.98g 2，4-二硝基二甲苯的30ml HMPT溶液加入到3.94g 14-巰基-乙?；?姆替林和115mg鈉的15ml甲醇溶液中。所得反應混合物加熱至約120℃持續(xù)約1小時，在室溫下再維持約12小時，然后倒在冰上。所得混合物用甲苯萃取，將得到的有機相干燥，并蒸除溶劑。將得到的殘余物進行層析(硅膠(甲苯/乙酸乙酯＝2/1)。得到14-O-[(2，6-二甲基-5-硝基苯基)硫烷基-乙?；鵠姆替林。
B.d鹽酸鹽形式的14-O-[(2，6-二甲基-5-氨基-苯基)硫烷基-乙?；鵠姆替林將2.5g錫粉加入到202mg 14-O-[(2，6-二甲基-5-硝基苯基)硫烷基-乙?；鵠姆替林在10ml二噁烷、1.5ml甲酸和0.1ml H2O中的溶液中，所得反應混合物在回流下加熱約5小時。將所得混合物過濾并將所得濾液的溶劑蒸除。將5ml二噁烷和10ml鹽酸的醚溶液的混合物加入到所得殘余物中并將得到的混合物的溶劑蒸除。殘余物在乙酸乙酯/己烷中結晶，得到鹽酸鹽形式的晶狀14-O-[(2，6-二甲基-5-氨基-苯基)硫烷基-乙?；鵠姆替林。
C.鹽酸鹽形式的14-O-[(3-氨基-苯基硫烷基)-2-丙酰]姆替林
C.a 14-O-(2(R/S)-溴-丙酰)姆替林將3.2g姆替林、2g N-甲基嗎啉和4.3g 2-溴代丙酰溴的50ml四氫呋喃溶液在室溫下保持約24小時。將所得混合物減壓濃縮，所得殘余物倒入水和乙酸乙酯的混合物中。得到兩相系統(tǒng)并進行相分離。所得有機相用1N HCl和鹽水萃取并進行層析(環(huán)己烷/二噁烷＝6/1)，得到14-O-(2(R/S)-溴丙酰)姆替林。
C.b鹽酸鹽形式的14-O-(3-氨基-苯基硫烷基)-2(R*)-丙酰]姆替林；和鹽酸鹽形式的14-O-[(3-氨基-苯基硫烷基)-2(S*)-丙酰]姆替林將45mg 14-O-(2(R/S)-溴-丙酰)姆替林、125mg 3-氨基苯硫酚和24mg鈉在10ml乙醇和5ml乙基甲基酮中的溶液在室溫下保持約12小時。將所得混合物的溶劑蒸除并向所得殘余物中加入50ml乙酸乙酯。所得有機相用鹽水萃取并進行層析(硅膠；環(huán)己烷/二噁烷＝6/1)，得到14-O-[(3-氨基-苯基硫烷基)-2(R/S)-丙酰]姆替林的非對映異構混合物。將該非對映異構體利用制備HPLC色譜法分離(環(huán)己烷/二噁烷＝8/1)并用鹽酸處理，得到鹽酸鹽形式的14-O-[(3-氨基-苯基硫烷基)-2(R*)-丙酰]姆替林和鹽酸鹽形式的14-O-[(3-氨基-苯基硫烷基)-2(S*)-丙酰]姆替林。
1H-NMR-光譜(除非另有說明，否則是CDCl3)實施例1 3.1，3.5(2xm，2H，ε，ε’H-哌啶)，AB-系統(tǒng)(νA＝3.57，νB＝3.62，2H，H22，J＝15.2Hz)，4.42(b，1H，α-H-哌啶)，7.03(d，1H，芳族H6，J＝7.7Hz)，7.13(t，1H，芳族H5，J＝5.9Hz)，7.49(d，1H，芳族H4，J＝7.7Hz)，7.85(s，1H，芳族H2)，10.7(s，1H，NH).2 2.48，2.52(2xs，6H，2x芳族CH3)，AB-系統(tǒng)(νA＝3.3，νB＝3.38，2H，H22，J＝15.8Hz)，4.5(b，1H，α-H，哌啶)，3.1，3.3(2xb，2H，ε，ε‘-H，哌啶)，7.0，7.4(2xm，2H，芳族H4，H5)，8.45，9.6(2xb，2H，NH2)，9.9(b，1H，NH).3 (d6-DMSO)1.48(d，3H，C22-CH3，J＝7.2Hz)，2.75，3.05(2xb，2H，ε，ε‘-H-哌啶)，3.38(d，1H，H11，J＝6.35Hz)，3.82(q，1H，H22，J＝7.2Hz)，7.2(t，1H，芳族H5，J＝7.8Hz)，7.15(ddd，1H，芳族H6，J＝7.8Hz，J＝1.5Hz，J＝2.8Hz)，7.55(ddd，1H，芳族H4，＝7.8Hz，J＝1.5Hz，J＝2Hz)，7.6(t，1H，芳族H2，J＝1.8Hz)，8.9(s，1H，NH).4 3，5(s，2H，H22)，2.7，3.4，3.7，4.6，(4xm，5H，哌啶-H)，8.1，9.7，10.3(3xb，2xNH，OH)，7.45(d，2H，芳族H，J＝6.2Hz)，7.52(d，2H，芳族H，J＝6.2Hz).5 1.08(d，6H，CH(Me)2，J＝6.2Hz)，AB-系統(tǒng)(νA＝3.5，νB＝3.58，2H，H22，J＝15.1Hz)，3.92(d，1H，α-H，J＝5.7Hz)，7.7(d，2H，芳族H，J＝6.2Hz)，7.51(d，2H，芳族H，J＝6.2Hz).6 3.5(s，2H，H22)，2.7，3.4，3.7，4.6，(4xm，5H，哌啶-H)，8.1，9.7，10.3(3xb，2xNH，OH)，7.01(dd，1H，芳族H6，J＝1.5Hz，J＝6.2Hz)，7.18(t，1H，芳族H5，J＝6.2Hz)，7.4(dd，1H，芳族H4，J＝1.5Hz，J＝6.2Hz)7.6(d，NH，J＝6Hz).7 3.6(s，2H，H22)，5.01(m，1H，α-H)，7.1(d，1H，芳族H4，J＝8.2Hz)，7.3(t，1H，芳族H5，J＝8.2Hz)，7.49(d，1H，芳族H6，J＝8.2Hz)，7.82(s，1H，芳族H2)，7.6，10.8(2xb，2xNH).8 1.1(d，6H，(CH(Me)2)，J＝6.5Hz)，AB-系統(tǒng)(νA＝3.6，νB＝3.65，2H，H22，J＝15.2Hz)，3.92(d，1H，α-H，J＝6.2Hz)，7.12(dd，1H，芳族H6，J＝7.9Hz，J＝2.1Hz)，7.25(t，1H，芳族H5，J＝7.9Hz)，7.42(dd，1H，芳族H4，J＝7.9，J＝2.1Hz)，7.75(d，1H，芳族H2，J＝2.1Hz).9 1.08(d，6H，(CH(Me)2)，J＝7Hz)，AB-系統(tǒng)(νA＝3.42，νB＝3.5，2H，H22，J＝15.2Hz)，3.45(d，1H，α-H，J＝4.1Hz)，7.0，7.35，(2xm，芳族H3，H4)，7.51(d，1H，芳族H2，J＝7.5Hz)，8.48(d，1H，芳族H6，J＝7.5Hz)，10.55(s，1H，NH).10 AB-系統(tǒng)(νA＝3.58，νB＝3.6，2H，H22，J＝15.8Hz)，AB-系統(tǒng)(νA＝3.58，νB＝3.59，CH2-OH，J＝14.2Hz)，3.67(d，b，α-H，4.9Hz)，7.08(dd，1H，芳族H6，J＝7.9Hz，J＝2.1Hz)，
7.22(t，1H，芳族H5，J＝7.9Hz)，7.45(dd，1H，芳族H4，J＝7.9，J＝2.1Hz)，7.65(d，1H，芳族H2，J＝2.1Hz)，9.54(b，1H，NH).11 3.62(s，2H，H22)，6.75(d，1H，吡咯-H，J＝4.5Hz)，7.12(d，1H，吡咯-H，J＝4.5Hz)，7.18(dd，1H，芳族H6，J＝6.3Hz，J＝1.5Hz)，7.28(t，1H，芳族H5，J＝6.3Hz)，7.5(dd，1H，芳族H4，J＝6.3Hz，J＝1.5Hz)，7.62(d，1H，芳族H2，J＝1.5Hz)，7.95(s，1H，NH).
12.與實施例2的NMR數(shù)據(jù)比較，缺少三環(huán)部分的2.2’-和4-質子的信號。MSm/e626(MH)+。13 3.65(s，2H，H22)，7.3，7.4，7.8(3xm，芳族H)，8.15(s，1H，芳族H2)，8.05，8.8，9.2，10.4(4xb，吡啶-H)，10.9(b，1H，NH).14 3.65(s，2H，H22)，7.18(dd，1H，芳族H4，J＝1Hz，J＝7.7Hz，)，7.3(t，1H，芳族H5，J＝7.98Hz)，7.73(dd，1H，芳族H6，J＝1Hz，J＝7.7Hz)，8.03(d，1H，芳族H2，J＝2Hz)，7.82，8.3(2xm，吡啶-H4，Hs)，8.6(d，1H，吡啶-H6，J＝7.75Hz)，8.73(d，1H，吡啶-H3，J＝4.5Hz)，11.95(s，1H，NH).15 3.6(s，2H，H22)，7.10(dd，1H，芳族H4，J＝7.3Hz，J＝1.5Hz)，7.24(t，1H，芳族H5，J＝8Hz)，7.48(dd，1H，芳族H6，J＝7.3Hz，J＝1.5Hz)，7.65(d，1H，芳族H2，J＝1.5Hz)，6.3，6.71，7.0(3xm，3H，吡咯-H)，7.62(s，1H，NH)，9.65(s，1H，NH).16 AB-系統(tǒng)(νA＝3.6，νB＝3.68，2H，H22，J＝15.2Hz)，6.52，6.83，7.48(3xm，3H，吡咯-H)，7.08(dd，1H，芳族H4，J＝1.5Hz，J＝7.7Hz)，7.23(t，1H，芳族H5，J＝7，9Hz)，7.52(dd，1H，芳族H6，J＝1.5Hz，J＝7.7Hz)，7.65(d，1H，芳族H2，J＝1.5Hz)，7.42(s，1H，NH)，8.55(b，1H，NH).17 3.62(s，2H，H22)，7.15(dd，1H，芳族H6，J＝2Hz，J＝7.8Hz)，7.34(t，1H，芳族H5，J＝8.2Hz)，7.54(dd，1H，芳族H4，J＝2Hz，J＝7.8Hz)，7.01，7.18，7.3，7.45，7.7(5xm，吲哚-H)，7.88(s，1H，NH)，9.43(s，1H，NH).18 AB-系統(tǒng)(νA＝3.52，νB＝3.58，2H，H22，J＝14.9Hz)，6.8，7.2，7.4，7.82，7.9(5xm，6H，芳族H+喹啉-H)，7.83(t，1H，芳族H5，J＝7.7Hz)，8.5(d，1H，喹啉-H1)，8.75(d，1H，喹啉-H7).19 3.55(sb，2H，H22)，7.03，7.2，7.55(3xm，3H，芳族H4，H5，H6)，7.75(s，1H，芳族H2)，7.7-8.1(b，NH2，NH)，9.6(b，1H，NH).20 3.65(s，2H，H22)，7.15(dd，1H，芳族H6，J＝1.5Hz，J＝7.3Hz)，7.32(t，1H，芳族H5，J＝7.9Hz)，7.65(dd，1H，芳族H4，J＝1.5Hz，J＝7.7Hz)，7.8(d，1H，芳族H2，J＝1.5Hz)，8.22(dd，1H，吡啶-H5，J＝2.2Hz，J＝5.3Hz)，8.95(dd，1H，吡啶H6，J＝0.8Hz，J＝5.3Hz)，8.99(d，1H，吡啶-H3，J＝2，2Hz)，9.82(s，1H，NH).21 1.45，(s，9H，芳族叔丁基)，AB-系統(tǒng)(νA＝3.65，νB＝3.75，2H，H22，J＝14.8Hz)，4.4(b，1H，α-H，哌啶)，3.1，3.5(2xb，2H，ε-H，哌啶)，7.18，7.28(2xm，2H，芳族H4，H3)，7.7(b，1H，芳族H6)，10.4(b，1H，NH).22 2.48，(s，3H，芳族CH3)，AB-系統(tǒng)(νA＝3.2，νB＝3.36，2H，H22，J＝15.8Hz)，4.4(b，1H，α-H，哌啶)，3.1，3.5(2xb，2H，ε-H，哌啶)，7.0，7.4(2xm，2H，芳族H4，H3)，7.8(b，1H，芳族H6)8.45，9.6(2xb，2H，NH2)，10.4(b，1H，NH).23 旋轉異構體1.48(s，9H，叔丁基)，AB-系統(tǒng)(νA＝3.61，νB＝3.68，1.2H，J＝15Hz，νA＝3.64，νB＝3.66，0.8H，J＝14.5Hz)，7.1-7.5(m，2H，芳族H3，H4)，8.35(d，1H，芳族H6.
J＝2Hz)，8.65(d，0.8H，甲?；?H，J＝11Hz，8.67(sb，0.2H).24 旋轉異構體2.5，2.55(2xs，6H，芳族CH3)，AB-系統(tǒng)(νA＝3.30，νB＝3.4，1.2H，J＝15Hz，νA＝3.34，νB＝3.4，0.8H，J＝14.5Hz)，7.05(d，0.5H，芳族H4，J＝8Hz)，7.78(d，0.5H，芳族H4，J＝8Hz)，7.1(d，1H，芳族H5，J＝8Hz)，8.42(d，0.8H，甲?；?H，J＝11Hz，8.67(sb，0.2H)，6.9(b，1H，NH).26 (二鹽酸鹽形式)7.52(s，1H，咪唑-H)，9.03(s，1H，咪唑-H)，8.65(b，2H，NH2)，7.16(dd，1H，芳族H6，J＝1.5Hz，J＝8.3Hz)，7.42(dd，1H，芳族H4，J＝1.5Hz，J＝8.3Hz)，7.73(d，1H，芳族H2，J＝1.5Hz)，11.4(s，1H，NH)，4.45(m，1H，α-H，氨基酸)，3.8(s，3H，N-CH3)AB-系統(tǒng)(νA＝4.4，νB＝3.48，2H，CH2CH，J＝15.2，7.8Hz，AB-系統(tǒng)(νA＝3.75，νB＝3.65，2H，H22，J＝15.2Hz，2.25(s，3H，芳族CH3).27 (二鹽酸鹽形式)(d6-DMSO，350K)11.8(s，1H，咪唑-H)，9.03(s，1H，咪唑-H)，8.65(b，2H，NH2)，7.16(dd，1H，芳族H6，J＝1.5Hz，J＝8.3Hz)，7.38(dd，1H，芳族H4，J＝1.5Hz，J＝8.3Hz)，7.73(d，1H，芳族H2，J＝1.5Hz)，7.54(s，1H，NH)，4.45(m，1H，α-H，氨基酸)，3.3(s，3H，N-CH3)AB-系統(tǒng)(νA＝3.25，νB＝3.4，2H，CH2CH，J＝15.2，7.8Hz，AB-系統(tǒng)(νA＝3.78，νB＝3.68，2H，H22，J＝15.2Hz，2.25(s，3H，芳族CH3).28 (二鹽酸鹽形式)9.7(s，1H，NH)，8.82(s，1H，咪唑-H)，7.48(s，1H，咪唑-H)，8.45(b，3H，NH3)，6.83(d，1H，芳族.H4，J＝8.4Hz)，7.25(d，1H，芳族H5，J＝8.4Hz)，4.85(m，1H，α-H，氨基酸)，3.38-3.5(m，2H，CH2CH，氨基酸)，2.3，2.38(2xCH3，芳族CH3)，AB-系統(tǒng)(νA＝3.08，νB＝3.18，2H，H22，J＝15.2Hz)，MSm/e651(MH)+.
29.與實施例28的NMR數(shù)據(jù)比較，缺少三環(huán)部分的2.2’-和4-質子的信號。MS m/e684(MH)+。30 (二鹽酸鹽形式)(d6-DMSO)11.8(s，1H，咪唑-H)，9.03(s，1H，咪唑-H)，8.6(b，2H，NH2)，7.09(dd，1H，芳族.H6，J＝1.5Hz，J＝7.3Hz)，
7.27(t，1H，芳族H5，J＝7.9Hz)，7.43(dd，1H，芳族H4，J＝1.5Hz，J＝7.3Hz)，7.64(d，1H，芳族H2，J＝1.5Hz)，7.54(s，1H，NH)，4.43(m，1H，α-H，氨基酸)，3.2-3.4(m，2H，CH2CH，氨基酸).
31.(二氘代鹽酸鹽形式)。與實施例30的NMR數(shù)據(jù)比較，缺少三環(huán)部分的2.2’-和4-質子的信號。MS m/e625(MH)+。32 (二鹽酸鹽形式)(d6-DMSO，)7.52(s，1H，咪唑-H)，9.03(s，1H，咪唑-H)，7.8(m，1H，NH2)，10.95(s，1H，NH)，8.45(s3H，NH3)7.16(dd，1H，芳族.H6，J＝1.5Hz，J＝8.3Hz)，7.42(dd，1H，芳族H4，J＝1.5Hz，J＝8.3Hz)，7.73(d，1H，芳族H2，J＝1.5Hz)，4.05(m，1H，α-H，氨基酸)，3.8(s，3H，N-CH3)，AB-系統(tǒng)(νA＝4.4，νB＝3.48，2H，CH2CH，J＝15.2，7.8Hz，AB-系統(tǒng)(νA＝3.78，νB＝3.68，2H，H22，J＝15.2Hz，2.25(s，3H，芳族CH3).33 (二鹽酸鹽形式)(d6-DMSO)10.2(b，1H，NH)，8.5(b，3H，NH3)，7.15(d，1H，芳族H4，J＝8.2Hz)，7.25(d，1H，芳族H5，J＝8.2Hz)，4.13(t，1H，α-H，氨基酸，J＝6.6Hz)，3.4(m，2H，δ-H，氨基酸)，AB-系統(tǒng)(νA＝3.5，νB＝3.36，2H，H22，J＝15.2Hz)，2.41，2.44(2xs，6H，2xCH3).34 NMR(d6-DMSO，350K)10.9(b，1H，NH)，8.6(b，4H，NH)，7.10(dd，1H，芳族H6，J＝1.5Hz，J＝7.3Hz)，7.27(t，1H，芳族H5，J＝7.9Hz)，7.50(dd，1H，芳族H4，J＝1.5Hz，J＝7.3Hz)，7.74(d，1H，芳族H2，J＝1.5Hz)，4.13(t，1H，α-H，氨基酸，J＝6.6Hz)，3.4(m，2H，δ-H，氨基酸)，AB-系統(tǒng)(νA＝3.6，νB＝3.68，2H，H22，J＝15.2Hz.35 (二鹽酸鹽形式)(d6-DMSO，350K)8.03(b，3H，NH3)，4.25(d，1H，α-H，氨基酸，J＝4.6Hz)，AB-系統(tǒng)(νA＝3.45，νB＝3.32，2H，H22，J＝15.2Hz 0.85，0.95(2xd，CH(CH3)2，J＝5.9Hz)，4.0(m，2H，NCH2CH2).MS m/e577(MH)+.36 7.26(d，2H，芳族H，J＝8.6Hz)，6.58(d，2H，芳族H，J＝8.6Hz)AB-系統(tǒng)(νA＝3.42，νB＝3.38，2H，H22，J＝14.4Hz)，Ms m/e621(M++Na).37 化合物(22-R*)(d6-DMSO/CDCl31∶3))7.37(dd，1H，芳族H6，J＝1.5Hz，J＝7.3Hz)，7.27(t，1H，芳族H5，J＝7.9Hz)，7.34(dd，1H，芳族H4，J＝1.5Hz，J＝7.3Hz)，7.48(d，1H，芳族H2，J＝1.5Hz)，3.82(q，1H，CHCH3，J＝7.2Hz)，1.49(d，3H，CHCH3，J＝7.2Hz).38 化合物(22-S*)(d6-DMSO/CDCl31∶3))7.37(dd，1H，芳族H6，J＝1.5Hz，J＝7.3Hz)，7.27(t，1H，芳族H5，J＝7.9Hz)，7.34(dd，1H，芳族H4，J＝1.5Hz，J＝7.3Hz)，7.48(d，1H，芳族H2，J＝1.5Hz)，3.76(q，1H，CHCH3，J＝7.2Hz)，1.52(d，3H，CHCH3，J＝7.2Hz).39.參見下面實施例A的數(shù)據(jù)
40.與實施例39(鹽酸鹽形式)的NMR數(shù)據(jù)比較，缺少三環(huán)部分的2.2’-和4-質子的信號。MS m/e489(M+1)+。41 7.45(m，1H，芳族H)，AB-系統(tǒng)(νA＝3.57，νB＝3.63，2H，H22，J＝14.8Hz).42 6.88(dd，1H，芳族H6，J＝1.5Hz，J＝6.2Hz)，7.32(dd，1H，芳族H5，J＝1.5Hz，J＝6.2Hz)，7.4(m，1H，芳族H3)，3.59(s，2H，H22).43 7.38(dd，1H，芳族H6，J＝1.5Hz，J＝6.2Hz)，7.2(t，1H，芳族.H5，J＝6.2Hz)，7.05(dd，1H，芳族.H4，J＝1.5Hz，J＝6.2Hz)，7.5(m，1H，芳族H2)，3.4(s，2H，H22)，2.18(s，3H，COCH3).44 7.9(b，1H，NH)，7.22(dd，1H，芳族H6，J＝1.5Hz，J＝6.2Hz)，7.3(t，1H，芳族H5，J＝6.2Hz)，7.43(dd，1H，芳族H4，J＝1.5Hz，J＝6.2Hz)，7.56(m，1H，芳族.H2)，3.62(s，2H，H22).45 7.48(s，1H，CH＝O)，6.80(dd，1H，芳族.H6，J＝1.5Hz，J＝6.2Hz)，7.14(t，1H，芳族H5，J＝6.2Hz)，6.98(dd，1H，芳族.H4，J＝1.5Hz，J＝6.2Hz)，6.94(m，1H，芳族.H2)，3.58(s，2H，H22).46 3.62(s，2H，H22)，7.23(dd，1H，芳族.H6，J＝1.5Hz，J＝6.2Hz)，7.3(t，1H，芳族.H5，J＝6.2Hz)，7.48(dd，1H，芳族.H4，J＝1.5Hz，J＝6.2Hz)，7.75(m，1H，芳族H2)，11.48，8.05(2xb，NH)，4.3(q，2H，OCH2CH3，J＝7.2Hz)，1.38(t，3H，OCH2CH3，J＝7.2Hz).47 7.72(s，1H，NH)，6.45(q，1H，NH，J＝3.2Hz)，AB-系統(tǒng)(νA＝3.52，νB＝3.6，2H，H22，J＝14.8Hz)，6.99(dd，1H，芳族.H6，J＝1.5Hz，J＝6.2Hz)，7.3(t，1H，芳族.H5，J＝6.2Hz)，7.3(m，2H，芳族H4，H2)，3.28(d，3H，NCH3，J＝3.2Hz).48 7.72(s，1H，NH)，6.45(q，1H，NH，J＝3.2Hz)，AB-系統(tǒng)(νA＝3.62，νB＝3.66，2H，H22，J＝14.9Hz)，7.75(m，1H，芳族H2)，7.32(m，3H，芳族.H6，H5，H4)，3.18(b，3H，C＝NCH3)2.78(s，3H，SCH3).49 7.48(s，1H，NHCH＝N).6.8(dd，1H，芳族H6，J＝1.5Hz，J＝6.2Hz)，7.15(t，1H，芳族H5，J＝6.2Hz)，6.99(dd，1H，芳族H4，J＝1.5Hz，J＝6.2Hz)，6.95(m，1H，芳族H2)，3.4(s，2H，H22)，3.01(s，6H，N(CH3)2).A 0.58(d，3H，H16，J＝7.2Hz)，0.81(d，3H，H17，J＝7.3Hz)，1.02(s，3H，H18)，1.32(s，3H，H15)，ABX-系統(tǒng)(νA＝1.2，νB＝1.88，H13a，H13b，J＝16.1Hz，J＝9.1Hz)，2.08(d，1H，H4，J＝2.1Hz)，ABXY-系統(tǒng)(νA＝2.23，νB＝2.19，H2a，H2b，J＝16.2Hz，J＝9.1Hz，J＝1.8Hz)，2.3(m，1H，H10)，3.4(d，1H，H11，J＝5.98Hz)，AB-系統(tǒng)(νA＝3.81，νB＝3.89，2H，H22，J＝14.1Hz)，5.18(dd，1H，H20a，J＝17.5Hz，J＝1.6Hz)，5.29(dd，1H，H20b，J＝11Hz，J＝1.6Hz)，5.51(d，1H，H14，J＝8.3Hz)，6.05(dd，1H，H19，J＝11Hz，J＝17.5Hz)，7.0(m，1H，芳族H)，7.18(m，2H，芳族H)，7.3(t，1H，芳族H5，J＝8Hz).B.a AB-系統(tǒng)(νA＝3.7，νB＝3.82，2H，H22，J＝15.8Hz)，7.2(d，2H，芳族.H，J＝8Hz)，7.75(d，2H，芳族H，J＝8Hz)，8.4，9.8(2xb，4H，2xNH2).B.b ABX-系統(tǒng)(νA＝3.15，νB＝3.22，νx＝1.92，2H，H22，J＝15.8Hz，J＝8.2Hz).B.c 2.43，2.48(2xs，6H，2x芳族CH3)，AB-系統(tǒng)(νA＝3.22，νB＝3.4，2H，H22，J＝13.8Hz)，6.7，6.95(2xd，2H，芳族H4，H5).B.d 2.61，2.74(2xs，6H，2x芳族CH3)，AB-系統(tǒng)(νA＝3.31，νB＝3.43，2H，H22，J＝15.8Hz)，7.2，7.7(2xd，2H，芳族H4，H5).C.b(R)(d6-DMSO)1.35(d，3H，C22-CH3，J＝7.2Hz)，3.25(d，1H，H11，J＝6.35Hz)，3.75(q，1H，H22，J＝7.2Hz)，7.18(t，1H，芳族H5，J＝7.8Hz)，7.24(ddd，1H，芳族H6，J＝7.8Hz，J＝1.5Hz，J＝2.8Hz)，7.28(ddd，1H，芳族H4，＝7.8Hz，J＝1.5Hz，J＝2Hz)，7.43(t，1H，芳族H2，J＝1.8Hz).C.b(S)(d6-DMSO)1.48(d，3H，C22-CH3，J＝7.2Hz)，2.4-3.2(b，2H，NH2)3.38(d，1H，H11，＝6.35Hz)，3.82(q，1H，H22，J＝7.2Hz)，7.28(t，1H，芳族H5，J＝7.8Hz)，7.34(ddd，1H，芳族H6，J＝7.8Hz，J＝1.5Hz，J＝2.8Hz)，7.36(ddd，1H，芳族H4，＝7.8Hz，J＝1.5Hz，J＝2Hz)，7.49(t，1H，芳族H2，J＝1.8Hz).
權利要求
1.式I化合物 其中R是氫或烷基；R1是氫或式 表示的基團，其中X是硫、氧、NR10，其中R10是氫或烷基，或在適宜陰離子的存在下是N+(R’10)2其中R’10是烷基；R9是氨基、烷基、芳基、雜環(huán)基或巰基；且若X是氧，則R9另外是氫；R2是亞芳基或亞雜環(huán)基；R4是氫或烷基；R5是氫或烷基；R3、R3’、R6、R7和R8彼此獨立地為氫或氘；或者R和R2與它們所連接的氮原子一起形成非芳族亞雜環(huán)基，而R1是式 表示的基團，其中X和R9如上定義。
2.如權利要求1中定義的式I化合物，其中R是氫；R1是氫或式 表示的基團，其中X是硫，氧，NR10，其中R10是氫或烷基，或者在適宜陰離子的存在下是N+(R’10)2其中R’10是烷基；R9是氨基、烷基、雜環(huán)基或巰基；且若X是氧，則R9另外是氫；R2是亞苯基；R4是氫或烷基；R5是氫；R3和R3’是氫；R6、R7和R8是氫或氘；或者R和R2與它們所連接的氮原子一起形成非芳族亞雜環(huán)基，且R1是式 表示的基團，其中X是氧，R9是烷基。
3.式Is化合物 其中R1s是氫或式 表示的基團，其中R6s是氫或氘；R2s是氫、甲基或叔丁基；R7s是氫或甲基；和R3s、R4s和R5s是氫或氘。
4.式Iss化合物 其中R3ss、R4ss和R5ss是氫或氘。
5.化合物，它們是14-O-(3-氨基)苯基-硫烷基乙酰基)-姆替林；14-O-(3-氨基)苯基-硫烷基乙?；?-2，2，4-三氘-姆替林；14-O-(3-(哌啶-2-基-羰基氨基)-苯基-硫烷基乙?；?姆替林；14-O-(3-(哌啶-2-基-羰基氨基)-苯基-硫烷基乙?；?-2，2，4-三氘-姆替林；14-O-(3-(哌啶-2-基-羰基氨基)-2，5-二甲基-苯硫基-甲基羰基)姆替林；14-O-(3-(哌啶-2-基-羰基氨基)-2，5-二甲基-苯硫基-甲基羰基)-2，2，4-三氘-姆替林；14-O-(3-(哌啶-2-基-羰基氨基)-5-叔丁基-苯基-硫烷基乙?；?姆替林；14-O-(3-(哌啶-2-基-羰基氨基)-5-叔丁基-苯基-硫烷基乙?；?-2，2，4-三氘-姆替林；14-O-(1-(2-氨基-異丁基羰基)-哌啶-3-基-硫烷基乙?；?姆替林；或14-O-(1-(2-氨基-異丁基羰基)-哌啶-3-基-硫烷基乙酰基)-2，2，4-三氘-姆替林。
6.鹽形式、或者鹽和溶劑化物形式、或者溶劑化物形式的按照權利要求1-4任一項所述的化合物。
7.式Ip化合物 其中R1p是氫、氨基、烷基、氨基烷基或任選地氨基-和/或羥基-和/或硝基取代的含有1-3個氮原子的5-或6-元雜芳族或雜脂環(huán)族的環(huán)；R2p代表任選地烷基-、氟-或三氟甲基取代的含有1-3個氮原子的5-或6-元雜芳族環(huán)、嘌呤或喹啉；R3p代表S或O；R4p代表氫或甲基；R5p代表氫、甲基或CH2OH；Xp代表NH或O；和R6p、R7p和R8p相同或不同，代表氫或氘，為游離形式或酸加成鹽或季鹽形式。
8.如權利要求1中定義的式I化合物的生產(chǎn)方法，包括以下步驟a1、使式II化合物 其中R3、R’3、R4和R5如權利要求1中定義而R6、R7和R8是氫，與式N(R)(R1)-R2-SH化合物反應，其中R、R1和R2如權利要求1中定義，得到式I化合物，其中R、R1、R2、R3、R’3、R4和R5如權利要求1中定義而R6、R7和R8是氫；和如果需要，b1、將氘加入到在步驟a1中得到的式I化合物中以得到這樣的式I化合物其中R6、R7和R8為氘而R、R1、R2、R3、R’3、R4和R5如權利要求1中定義；或者a2、使步驟a1中定義的式II化合物與硫脲反應并隨后還原得到式III化合物 其中R3、R’3、R4和R5如權利要求1中定義而R6、R7和R8是氫，b2、使步驟a2中定義的式III化合物與式R2(NO2)2化合物反應，其中R2如式I中定義；或者與活性衍生物形式的帶有式-C(＝X)R9基團的非芳族雜環(huán)反應，其中X和R9如權利要求1中定義；得到式IV化合物 其中R2、R3、R’3、R4和R5如權利要求1中定義而R6、R7和R8是氫，c2、將步驟b2中定義的式IV化合物中的硝基還原得到這樣的式I化合物其中R2、R3、R’3、R4和R5如權利要求1中定義而R、R1、R6、R7和R8是氫；和如果需要，d2、使如步驟c2中定義的式I化合物中的氨基反應得到這樣的式I化合物其中R1是式 表示的基團，且R、R2、R3、R’3、R4、R5、R9和X如權利要求1中定義而R6、R7和R8是氫；和如果需要，e2、將氘加入步驟d2中定義的式I化合物中，得到其中R、R1、R2、R3、R’3、R4、R5、R9和X如權利要求1中定義而R6、R7和R8是氘的式I化合物；或者a3、使式V化合物 其中R6、R7和R8是氫而R3和R’3是氫或氘，與式 化合物反應，其中R4和R5如權利要求1中定義而Hal是鹵素，得到式VI化合物 其中R4、R5、Hal、R6、R7、R8、R3和R’3如上述步驟a3中定義；b3、使步驟a3中定義的式VI化合物與式HS-R2(NO2)2化合物反應，其中R2如權利要求1中定義，得到如步驟b2中定義的式IV化合物，并進一步使式IV化合物按照如上定義的步驟c2，和如果需要，按照步驟d2或e2任何一項進行反應，得到如權利要求1中定義的式I化合物。
9.用作藥物的權利要求1-7任一項中定義的化合物。
10.權利要求10的化合物，用作抗微生物劑。
11.
12.式I化合物，用于制備用于治療微生物性疾病的藥物。
13.式I化合物，用于制備用于治療由細菌引起的微生物性疾病的藥物，所述細菌包括青霉素或多種藥物抗性株、萬古霉素抗性株、甲氧西林抗性株。
14.治療微生物性疾病的方法，包括對需要這種治療的患者給藥有效量的式I化合物。
15.一種藥物組合物，它包含游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物和至少一種藥物載體或稀釋劑。
16.用作獸用藥劑的式I化合物。
17.用于制備可用作獸用藥劑的獸藥組合物的式I化合物。
全文摘要
式(I)化合物,其中R
文檔編號A61K31/452GK1364158SQ00810838
公開日2002年8月14日 申請日期2000年7月28日 優(yōu)先權日1999年7月30日
發(fā)明者G·阿舍爾, H·博納, J·希爾德布蘭特 申請人:生物化學有限公司