專利名稱：用抗cd20抗體治療中度和高度非何杰金氏淋巴瘤的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用抗CD20單克隆抗體及其片段治療中度和高度非何杰金氏淋巴瘤及與高水平的牽連到骨髓有關(guān)的淋巴瘤。
背景技術(shù)：
非何杰金氏淋巴瘤的特征在于B淋巴細(xì)胞的惡性生長(zhǎng)。按照美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)，診斷出估計(jì)54,000個(gè)新病例，其中65％分類為中度或高度淋巴瘤。診斷為中度淋巴瘤的患者平均只有2-5年的生存率，診斷為高度淋巴瘤的患者診斷后平均存活6個(gè)月到2年。
中度和高度的淋巴瘤在診斷時(shí)比低度淋巴瘤更具攻擊性，其中用常規(guī)治療的患者平均存活5-7年。通常中度和高度的淋巴瘤的特征是大量結(jié)節(jié)外大腫瘤和大量循環(huán)的癌細(xì)胞，這些癌細(xì)胞經(jīng)常浸潤(rùn)到患者的骨髓中。
常規(guī)療法包括化療和放射性療法，如果有合適供體并且如果在收獲時(shí)骨髓含有太多腫瘤細(xì)胞的話，可能伴有或者自體或同種異體的骨髓或干細(xì)胞移植。盡管患者對(duì)常規(guī)療法有反應(yīng)，但他們通常在幾個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)。
治療非何杰金氏淋巴瘤相對(duì)新的方法是用針對(duì)癌性B細(xì)胞表面上的蛋白的單克隆抗體來(lái)治療患者。這種抗體可與毒素或放射性標(biāo)記結(jié)合，由此在結(jié)合后影響細(xì)胞死亡。另一方面，可用人恒定區(qū)改造抗體，以便在抗體結(jié)合時(shí)，產(chǎn)生導(dǎo)致細(xì)胞程序死亡或細(xì)胞死亡的人抗體效應(yīng)子機(jī)制。
目前已經(jīng)調(diào)查研究了的一種治療中度和高度淋巴瘤的抗體是Oncolym(131I-Lym-l)(Techniclone公司)，這是一種鼠IgG2a單克隆抗體，它可以識(shí)別存在于80％以上淋巴瘤細(xì)胞表面上的HLA-Dr10蛋白。僅有2％的正常B細(xì)胞(非癌性的)表達(dá)HLA-Dr10分子。Oncolym與碘-[131](131I)結(jié)合，這種碘的放射性同位素可以在幾毫米的距離內(nèi)發(fā)射出β射線，因此認(rèn)為它是導(dǎo)向腫瘤外部邊緣和終止大塊病變進(jìn)展的一種有效方法。
盡管如此，在晚期形式的非何杰金氏淋巴瘤中使用Oncolym的潛在缺點(diǎn)是該淋巴瘤的特征通常在于牽連到骨髓。所以，對(duì)這類患者給予放射標(biāo)記過(guò)的抗體經(jīng)常會(huì)導(dǎo)致不希望的骨髓抑制和對(duì)健康祖細(xì)胞的損傷。
如果給患有中度和高度的淋巴瘤的患者施予另外療法和其它單克隆抗體以克服與當(dāng)前治療有關(guān)的一些缺陷并減少?gòu)?fù)發(fā)頻率將是有益的。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及使用抗-CD20抗體治療中度和高度的淋巴瘤，尤其是特征為牽連到骨髓和有大塊病變的患者。具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明人已經(jīng)意外發(fā)現(xiàn)Rituximab，一種已經(jīng)批準(zhǔn)用于治療低度卵泡非何杰金氏淋巴瘤的嵌合抗CD20抗體，也可有效治療更具攻擊性的淋巴瘤。
發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明涉及治療或緩解中度或高度非何杰金氏淋巴瘤或其它與高度牽連到骨髓有關(guān)的淋巴瘤癥狀的方法，它包括對(duì)患者給予治療有效量的抗CD20抗體或其它消除淋巴瘤細(xì)胞的抗體，例如抗-CD19和抗-CD22抗體，或者其治療有效的片段。本發(fā)明也包括作為移植治療方案(自體性的骨髓移植或同種異體骨髓移植或外周血液干細(xì)胞移植)的一部分給予抗-CD20抗體或其它消除淋巴瘤細(xì)胞的抗體以提高移植物受體的存活率。
治療有效抗體″片段″是指當(dāng)給患有中度或高度非何杰金氏淋巴瘤(NHL)或者當(dāng)作為移植治療方案的一部分使用時(shí)能夠傳遞與完整抗體基本上相同治療作用的抗體的任何部分或衍生物。
隨著對(duì)淋巴瘤認(rèn)識(shí)的提高和診斷出了新的病理組織差別，已經(jīng)出現(xiàn)了對(duì)不同類型的淋巴瘤的新分類系統(tǒng)。一般來(lái)說(shuō)，為了本文所述方法的目的，將中度和高度的淋巴瘤定義為在1982年所建立的″Working Formulation″中所指定的那些。這種系統(tǒng)包括卵泡大細(xì)胞(FL)、彌散性小卵裂細(xì)胞(DSC)、彌散混合性小和大細(xì)胞(DM)、彌散性卵裂大細(xì)胞或彌散性非卵裂大細(xì)胞(DL)為中度淋巴瘤。該系統(tǒng)認(rèn)為免疫母細(xì)胞性大細(xì)胞(IBL)、卷曲的或非卷曲的成淋巴細(xì)胞(LL)、小的非卵裂細(xì)胞-Burkitt’s或非Burkitt’s(SNC)為高度淋巴瘤。
自從提出的Working Formulation以來(lái)，已經(jīng)出現(xiàn)好幾種分類系統(tǒng)。例如，由歐洲和美國(guó)病理學(xué)家提出的最新分類系統(tǒng)稱之為修正的歐美淋巴瘤(REAL)分類系統(tǒng)。盡管該分類系統(tǒng)沒(méi)有使用術(shù)語(yǔ)“中度”和“高度”NHL，但本領(lǐng)域普通技術(shù)人員會(huì)理解哪些淋巴瘤的典型特征是“中度”和“高度”。例如，在REAL分類系統(tǒng)中所定義的“套細(xì)胞淋巴瘤”會(huì)以無(wú)痛的和更具攻擊性的兩種形式出現(xiàn)，并且可以按照嚴(yán)重程度將其分為中度或高度淋巴瘤。
例如，美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(NCI)已經(jīng)依次將一些REAL類別劃分為在臨床上更有用的“無(wú)痛”或“攻擊性”淋巴瘤命名?！骞粜浴辶馨土霭◤浬⑿曰旌系拇蠹?xì)胞淋巴瘤、Burkitt’s淋巴瘤/彌散性非卵裂的小細(xì)胞淋巴瘤、成淋巴細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤和與AIDS-有關(guān)的淋巴瘤。所以這些淋巴瘤將被認(rèn)為至少是“中度”或“高度”，它們將會(huì)得益于本發(fā)明的治療方法。
盡管一些淋巴瘤的嚴(yán)格分類可能是困難的，但是本發(fā)明可治療的淋巴瘤的一般特征是大量循環(huán)的B細(xì)胞、可能牽連到骨髓、大塊病變或牽連到淋巴外器官或部位。
通常，最得益于公開(kāi)的治療方法的患者是其它類型的療法無(wú)法治愈的患者、或其它類型療法如化療或放射性療法治療后復(fù)發(fā)的患者。但是，本發(fā)明所公開(kāi)的單克隆抗體的治療也對(duì)剛剛診斷出的患者有益，如果與其它常規(guī)療法結(jié)合使用在減少?gòu)?fù)發(fā)率上會(huì)有協(xié)同作用。
例如，本發(fā)明方法包括施予CD20的單克隆抗體(或其片段)同時(shí)伴有化療治療方案的方法。根據(jù)患者的狀況，可以同時(shí)或相繼以任一順序施予所述的化療。“同時(shí)”是指并行地或在相同時(shí)期過(guò)程中，從而使治療劑的循環(huán)半衰期重疊。
與本發(fā)明抗體治療結(jié)合使用的化療方案包括CHOP、ICE、米托蒽醌、阿糖孢苷、DVP、ATRA、去甲氧柔紅霉素、hoelzer化療方案、La La化療方案、ABVD、CEOP、2-CdA、有或無(wú)后來(lái)的G-CSF治療的FLAG & IDA、VAD、M & P，C-每周一次、ABCM、MOPP和DHAP。最優(yōu)選的化療方案是CHOP。
本發(fā)明主要的抗-CD20抗體優(yōu)選是人抗體或用人恒定區(qū)改造的嵌合或人源化的抗體，以便該抗體能夠刺激人的效應(yīng)子功能。本發(fā)明方法中所用的優(yōu)選抗體是Rituximab(IDEC制藥公司)。
鼠抗體的局限有半衰期短、刺激人效應(yīng)子功能的能力有限和免疫原性，Rituximab就是為克服鼠抗體所遇到的這些局限而開(kāi)發(fā)的新一代單克隆抗體之一。
Rituximab是用遺傳工程獲得的含有鼠輕鏈和重鏈可變區(qū)和人γI重鏈和κ輕鏈恒定區(qū)的單克隆抗體。這種嵌合抗體是由兩種451個(gè)氨基酸的重鏈和兩種213個(gè)氨基酸的輕鏈組成的并且它的分子量大約為145kD。
Rituximab在結(jié)合補(bǔ)體和介導(dǎo)ADCC方面比其鼠親代更有效，并且它能夠在人補(bǔ)體存在時(shí)介導(dǎo)CDC。該抗體能夠在B-細(xì)胞系FL-18、Ramos和Raji中抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，使化學(xué)抗性人淋巴瘤細(xì)胞系對(duì)白喉毒素、蓖麻毒、CDDP、阿霉素和依托泊苷敏感，并且能夠以依賴劑量的方式誘導(dǎo)DHL-4人B-細(xì)胞淋巴瘤系中的細(xì)胞程序死亡。在人中，該抗體的半衰期大約是首次輸入后60小時(shí)并且隨著各劑量增加到第四次輸入后174小時(shí)。該抗體的免疫原性低；在七個(gè)臨床試驗(yàn)中的355例患者中，只有3例(＜1％)出現(xiàn)可測(cè)定的抗嵌合抗體(HACA)的反應(yīng)。
本發(fā)明的方法可以包括給予放射標(biāo)記過(guò)的能夠與癌性B細(xì)胞表面上蛋白結(jié)合的抗體。這種放射標(biāo)記過(guò)的抗體優(yōu)選在給予人嵌合或人源化抗體后給予，這將減少骨髓中癌性B細(xì)胞的量并減小由于抗體在骨髓中與腫瘤細(xì)胞結(jié)合產(chǎn)生的不需要的骨髓清除抑制的可能性。而且，盡管CD20是本發(fā)明免疫治療理想的靶，但是在本發(fā)明方法中使用針對(duì)其它B細(xì)胞表面抗原的放射標(biāo)記過(guò)的抗體也是可能的。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，放射標(biāo)記過(guò)的抗體與未標(biāo)記過(guò)的抗體結(jié)合使用。
大約80％的非何杰金氏淋巴瘤是B-細(xì)胞惡性腫瘤并且＞95％的這些腫瘤在細(xì)胞表面表達(dá)CD20抗原。這種抗原對(duì)免疫治療來(lái)說(shuō)是有吸引力的靶，這是因?yàn)橹皇窃贐細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)而不是在造血干細(xì)胞、前-B細(xì)胞、正常血漿細(xì)胞或其它正常組織上發(fā)現(xiàn)它。它不會(huì)從細(xì)胞表面上脫落并且一旦與抗體結(jié)合就不調(diào)節(jié)。
本發(fā)明放射標(biāo)記過(guò)的抗體可以用任何發(fā)出α或β的放射性同位素標(biāo)記。但是，優(yōu)選的同位素是90Y，并且優(yōu)選的抗體是Y2B8。Y2B8是從相同的鼠抗體2B8改造而來(lái)的，與Rituximab一樣。2B8抗體也已經(jīng)與用于診斷和治療目的的不同的放射標(biāo)記結(jié)合。結(jié)果，共同待審的申請(qǐng)08/475,813、08/475,815和08/478,967，本文將其全文引用為參考文獻(xiàn)，公開(kāi)了在給予治療抗體前診斷B細(xì)胞淋巴瘤“造影”的放射標(biāo)記過(guò)的抗-CD20結(jié)合物。例如，該″In2B8″結(jié)合物含有鼠單克隆抗體2B8，通過(guò)雙功能螯合劑即MX-DTPA(二亞乙基三胺五醋酸)與銦[111](111In)連接，這種螯合劑包括1-異硫氰基苯甲基-3-甲基-DTPA和1-甲基-3-異硫氰基苯甲基-DTPA的1∶1的混合物。選擇銦-[111]作診斷性放射性核素是因?yàn)樗馨l(fā)出γ射線并發(fā)現(xiàn)它以前被用作造影劑。
與螯合劑和螯合劑結(jié)合物有關(guān)的專利在本領(lǐng)域中是公知的。例如，Gansow的美國(guó)專利4,831,175描述了多取代的二亞乙基三胺五醋酸螯合劑及含有該螯合劑的蛋白結(jié)合物以及它們的制備方法。Gansow的美國(guó)專利5,099,069、5,246,692、5,286,850和5,124,471也涉及多取代的DTPA螯合劑。這些專利在本文將其全文引用為參考文獻(xiàn)。
選擇申請(qǐng)08/475,813、08/475,815和08/478,967中用于促進(jìn)螯合的特定的雙功能螯合劑是因?yàn)樗鼘?duì)三價(jià)金屬具有高親和力，并且提供了升高的腫瘤與非腫瘤的比率、降低了骨吸收，在體內(nèi)靶部位即B-細(xì)胞淋巴瘤部位放射性核素的滯留大大增加。但是，在本領(lǐng)域公知的其它雙功能螯合劑也是益于腫瘤的治療的。
在申請(qǐng)08/475,813、08/475,815和08/478,967中也公開(kāi)了導(dǎo)向并破壞B細(xì)胞淋巴瘤和腫瘤細(xì)胞的放射標(biāo)記過(guò)的治療性抗體。特別是，Y2B8結(jié)合物含有相同抗-人CD20鼠單克隆抗體，2B8，通過(guò)相同雙功能螯合劑與釔-[90](90Y)連接。選擇這種放射性核素用于治療有好幾種原因。90Y64小時(shí)的半衰期長(zhǎng)得足以使抗體累積到腫瘤中，不象例如131I，它是高能量的純?chǔ)掳l(fā)射器，當(dāng)它衰變時(shí)不摻有γ射線，在100到1000的細(xì)胞直徑范圍內(nèi)。最小量的穿透射線使得可以給予門診病人90Y標(biāo)記的抗體。而且，對(duì)殺死細(xì)胞來(lái)說(shuō)，不需要標(biāo)記過(guò)的抗體的內(nèi)在化，并且離子射線的局部發(fā)射應(yīng)當(dāng)對(duì)沒(méi)有靶抗原的相鄰腫瘤細(xì)胞是致命的。
因?yàn)?0Y放射性核素已與2B8抗體使用相同雙功能螯合劑分子MX-DTPA結(jié)合，所以Y2B8結(jié)合物具有上述討論的相同優(yōu)點(diǎn)，例如，在靶部位(腫瘤)放射性核素的滯留增加。但是，不象111In，它不能用于造影目的，因?yàn)樗鼪](méi)有與造影有關(guān)的γ射線。這樣，在本發(fā)明的聯(lián)合治療方案中，在給予治療性嵌合的或90Y-標(biāo)記的抗體之前和/或之后，診斷性“造影”放射性核素如111In能夠用來(lái)測(cè)定腫瘤的位置和相對(duì)大小。另外，銦-標(biāo)記的抗體也能夠進(jìn)行劑量測(cè)定。
依賴于抗體的使用目的，即作為診斷或治療劑，其它放射標(biāo)記在本領(lǐng)域中也是公知的并已經(jīng)用于相似的目的。例如，已經(jīng)用于臨床診斷的放射性核素包括131I、125I、123I、99Tc、67Ga以及111In?？贵w也已經(jīng)用各種放射性核素標(biāo)記潛在地用于靶向免疫治療中(Peirersz等，(1987)使用單克隆抗體結(jié)合物診斷和治療癌癥，免疫細(xì)胞生物學(xué)65111-125)。這些放射性核素包括188Re和186Re以及90Y，并且在較低程度上包括199Au和67Cu。美國(guó)專利5,460,785提供了這類放射性核素名單，本文將其引用為參考文獻(xiàn)。
正如在共同待審的專利申請(qǐng)08/475,813、08/475,815和08/478,967中所報(bào)道的，給予放射標(biāo)記的Y2B8結(jié)合物以及未標(biāo)記的嵌合抗CD20抗體(Rituximab)會(huì)在患有B細(xì)胞成淋巴細(xì)胞腫瘤小鼠中導(dǎo)致腫瘤顯著減少。而且，在其中所報(bào)道的人臨床試驗(yàn)已經(jīng)顯示在輸入過(guò)Rituximab的低度NHL淋巴瘤患者中B細(xì)胞顯著消除。實(shí)際上，已經(jīng)宣布Rituximab是國(guó)家第一個(gè)FDA批準(zhǔn)的抗癌單克隆抗體。
此外，美國(guó)申請(qǐng)08/475,813，本文將其引用為參考文獻(xiàn)，公開(kāi)了連續(xù)給予Rituxan，一種用來(lái)治療低度NHL的嵌合的抗-CD20，有銦-標(biāo)記和釔-標(biāo)記的或其中之一標(biāo)記的鼠單克隆抗體。盡管這些聯(lián)合療法中所用的放射標(biāo)記過(guò)的抗體是鼠抗體，但用嵌合的抗-CD20的最初治療可充分消除B細(xì)胞群體，從而降低HAMA反應(yīng)，由此促進(jìn)治療性和診斷性結(jié)合的治療方案。而且，在美國(guó)申請(qǐng)08/475,813中也顯示了在給予Rituximab后，釔-標(biāo)記的抗CD20抗體的治療有效劑量足以(a)清除沒(méi)有被嵌合的抗CD20抗體清除的任何剩余的外周血液B細(xì)胞；(b)B細(xì)胞開(kāi)始從淋巴結(jié)中消除；或(c)B細(xì)胞開(kāi)始從其它組織消除。
自體性的骨髓移植通常是成功伴隨于骨髓清除療法，以幫助經(jīng)受放射性療法或化療的患者恢復(fù)免疫系統(tǒng)。但是，正如上述所討論的，將得益于本文所公開(kāi)的方法的患者將經(jīng)常有與牽連到骨髓相伴的淋巴瘤。對(duì)這些患者來(lái)說(shuō)，在骨髓中經(jīng)常有太多的癌性細(xì)胞以致不能進(jìn)行自體性移植。
當(dāng)牽連到骨髓伴有中度或高度淋巴瘤時(shí)，這類患者通過(guò)在骨髓收獲前提前用人嵌合的或人性化的抗-CD20抗體治療會(huì)受益，從而降低骨髓或干細(xì)胞制品中腫瘤細(xì)胞的數(shù)量。實(shí)際上，為了提高移植物受體的存活率，Rituximab能夠在誘導(dǎo)、體內(nèi)清除、轉(zhuǎn)移、調(diào)理、移植后的再輸入和骨髓或干細(xì)胞移植過(guò)程的任何其它時(shí)間給藥。“誘導(dǎo)”是指以獲得誘導(dǎo)緩解為目的的最初治療。一般，誘導(dǎo)包括給予一些類型的化療，即CHOP。
詞組“體內(nèi)清除”是指特別適合于從患者骨髓中清除腫瘤細(xì)胞的治療，盡管這類治療當(dāng)然可能會(huì)對(duì)外周血液或其它部位的腫瘤細(xì)胞是有益的。這一步驟可在收獲骨髓之前，作為降低其中腫瘤細(xì)胞數(shù)的手段。Rituximab和其它消除淋巴瘤細(xì)胞的嵌合抗體與標(biāo)記過(guò)的抗體相比在這方面提供的益處在于它們可以用來(lái)清除癌性細(xì)胞的骨髓而不傷害健康祖細(xì)胞。
″轉(zhuǎn)移″是指干細(xì)胞被轉(zhuǎn)移而離開(kāi)骨髓并進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的過(guò)程并且提供一種骨髓收獲物本身的替代物作為用于移植的干細(xì)胞的來(lái)源。轉(zhuǎn)移一般通過(guò)給予短期突發(fā)化療和/或生長(zhǎng)因子來(lái)達(dá)到。常用生長(zhǎng)因子G-CSF，但本領(lǐng)域普通技術(shù)人員也可以使用其它生長(zhǎng)因子。
一般，在轉(zhuǎn)移過(guò)程中，將干細(xì)胞從血液(然后再輸回給患者)中分離，將干細(xì)胞冷凍直到再輸回給患者。然后用Rituximab或其它本領(lǐng)域已知的適用于這一目的的抗體體外清除可用來(lái)消除干細(xì)胞制品中的腫瘤細(xì)胞。
“調(diào)理”是指患者準(zhǔn)備接受自體性骨髓回輸或同種異體移植的過(guò)程。它一般用很高劑量的化療實(shí)現(xiàn)以從骨髓中消除所有的細(xì)胞包括健康細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞。在本領(lǐng)域中已知以足夠高劑量給藥而不會(huì)危及患者生命的化療藥物例如環(huán)磷酰胺。
因此，在移植的不同時(shí)期用Rituximab治療，可以在骨髓清除放射性療法前收獲骨髓，并在這種療法之后再導(dǎo)入，而很少關(guān)心將骨髓最初收獲的腫瘤細(xì)胞會(huì)再返回給患者。當(dāng)然，接著患者可以另外或隨后用嵌合的抗CD20抗體治療作為維持治療方案的一部分，或者用給予放射標(biāo)記過(guò)的抗體如Y2B8進(jìn)一步減少?gòu)?fù)發(fā)機(jī)會(huì)來(lái)受益。
本發(fā)明的方法也包括結(jié)合療法，它包括給予至少一種細(xì)胞因子，并伴有抗-CD20抗體或其片段。這類細(xì)胞因子可以同時(shí)或相繼以任何順序給予。特別是，細(xì)胞因子可以用于在給予抗-CD20抗體前上調(diào)癌性B細(xì)胞表面CD20的表達(dá)。用于該目的的細(xì)胞因子包括IL-4、GM-CSF和TNF-α和其它可能的細(xì)胞因子。
細(xì)胞因子也可以同時(shí)或在相同期限內(nèi)給藥以增加或控制某些治療性抗體所介導(dǎo)的效應(yīng)子功能。用于該目的的細(xì)胞因子包括干擾素α、G-CSF和GM-CSF和其它可能的細(xì)胞因子。
現(xiàn)在通過(guò)下列數(shù)據(jù)詳細(xì)說(shuō)明優(yōu)選的給藥方案和舉例性實(shí)施方案。
單一藥劑的試驗(yàn)在歐洲和澳大利亞進(jìn)行的試驗(yàn)中，在54例復(fù)發(fā)或難治的中度或高度NHL患者中評(píng)估兩種給藥方案(Coiffier B，Haioun C，Ketterer N，Engert A，Tilly H，Ma D，Johnson P，Lister A，F(xiàn)euring-Buske M，Radford JA，Capdeville R，Diehl V，Reyes F.Rituximab(抗CD20單克隆抗體)治療復(fù)發(fā)或難治的攻擊性淋巴瘤多中心期H試驗(yàn)。血液1998；921927-1932)。
以375mg/m2每周8個(gè)劑量或以375mg/m2每周1次，接著以500mg/m2每周7個(gè)劑量輸入Rituximab。ORR為31％；(CR 9％，PR 22％)在給藥方案之間沒(méi)有觀察到顯著性差異。患有彌散性大細(xì)胞淋巴瘤的患者(N＝30)有37％的ORR而患有套細(xì)胞淋巴瘤的患者(N＝12)有33％的ORR。
大塊病變的治療與早期關(guān)于抗體療法僅對(duì)微型轉(zhuǎn)移性疾病有用的假設(shè)相反，Rituximab在高度大塊病變上非常有效。在分開(kāi)的實(shí)驗(yàn)中，患有復(fù)發(fā)或難治的大塊低度NHL(單個(gè)病灶直徑大于10cm)的31例患者接受375mg/m2的Rituximab每周4次輸液。28例可評(píng)估的患者中12例(43％)表明CR(1.4％)或PR(11，39％)(Davis T，WhiteC，Grillo-Lopez A，Velasquez W，Link B，Maloney D，Dillman R，WilliamsM，Mohrbacher A，Weaver R，Dowden S，Levy R，Rituximab在患有大塊病變的NHL患者(pts)II期(PII)試驗(yàn)的首次報(bào)告。血液1998；92(10增刊1)414a)。
這顯示了根據(jù)疾病程度和循環(huán)腫瘤細(xì)胞數(shù)目用適當(dāng)劑量(即，諸如上述這種增加的劑量)，Rituximab療法對(duì)伴有大塊病變的更具攻擊性的中度或高度NHL也是有用的。
Rituximab和CHOP化療的結(jié)合在另外的試驗(yàn)中，31例患有中度或高度NHL患者(19名女性，12名男性，平均年齡49歲)在6個(gè)CHOP21天循環(huán)的每個(gè)循環(huán)的第1天接受了Rituximab(Link B，Grossbard M，F(xiàn)isher R，Czuczman M，Gilman P，Lowe A，Vose J。以前沒(méi)有治療的或高度NHL患者結(jié)合CHOP化療時(shí)Rituximab的安全性和有效性的II期輔助試驗(yàn)。美國(guó)臨床癌癥協(xié)會(huì)會(huì)報(bào)1998；173a)。在30例可評(píng)估的患者中，有19例CR(63％)和10例PR(33％)，得出ORR為96％。這種治療方案被認(rèn)為是有很好的耐受性并且會(huì)比單用Rituximab或CHOP有較高的反應(yīng)率。
治療和診斷中心的NCI部門與IDEC制藥公司合作開(kāi)發(fā)了Rituximab在其它癥狀上的治療。ECOG、CALGB和SWOG正在患有混合的彌散性大細(xì)胞和免疫母細(xì)胞大細(xì)胞組織學(xué)HNL的老年患者(＞60歲)(N＝630有計(jì)劃的)進(jìn)行CHOP對(duì)CHOP和Rituximab的II期試驗(yàn)。該試驗(yàn)包括對(duì)用Rituximab維持的對(duì)沒(méi)用Rituximab維持的患者進(jìn)行了二次隨機(jī)抽樣。
在40例患有以前沒(méi)有治療的套細(xì)胞淋巴瘤的患者中Rituximab和CHOP的III期試驗(yàn)也正在Dana Farber研究所進(jìn)行。Rituximab在第1天給藥而CHOP在每隔21天的第1-3天給藥6個(gè)循環(huán)。已經(jīng)完成了此試驗(yàn)的自然增長(zhǎng)。由SWOG進(jìn)行的在新診斷的濾泡淋巴瘤的CHOP接著Rituximab的II期試驗(yàn)也已經(jīng)完成。對(duì)這兩次試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行了分析。
由AIDS惡性腫瘤協(xié)會(huì)進(jìn)行的與HIV有關(guān)的NHL患者中CHOP和Rituximab對(duì)單用CHOP的II期試驗(yàn)正在進(jìn)行中；計(jì)劃用120名患者。
骨髓清除療法復(fù)發(fā)后的Rituximab在用自體性PBSC支持的高劑量治療后患有復(fù)發(fā)的中度NHL的患者中，Rituximab已經(jīng)顯示出有希望的早期結(jié)果。7名患者中的6名有反應(yīng)(1CR和5PR)而1名患者有穩(wěn)定的病情；療法的耐受性很好(Tsai，D，Moore H，Porter D，Vaughn D，Luger S，Loh R，Schuster S，Stadtmauer E.漸進(jìn)性中度非何杰金氏淋巴瘤在高劑量治療和自體性外周干細(xì)胞移植(PSCT)后對(duì)Rituximab有高的反應(yīng)率。血液1998；92415a，#1713)。
權(quán)利要求
1.一種治療或緩解中度或高度非何杰金氏淋巴瘤癥狀的方法，它包括給予患者治療有效量的抗CD20抗體或其治療有效片段。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述的非何杰金氏淋巴瘤選自于由下列分類組成的組濾泡大細(xì)胞(FL)、彌散性小卵裂細(xì)胞(DSC)、彌散混合性小和大細(xì)胞(DM)、彌散性卵裂大細(xì)胞(DL-C)，彌散性非卵裂大細(xì)胞(DL)、免疫母細(xì)胞性大細(xì)胞(IBL)、卷曲的成淋巴細(xì)胞(LL-C)、非卷曲的成淋巴細(xì)胞(LL)、小的非卵裂細(xì)胞-Burkitt’s(SNC-B)、小的非卵裂細(xì)胞-非Burkitt’s(SNC)、套細(xì)胞淋巴瘤和AIDS相關(guān)的淋巴瘤。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述的非何杰金氏淋巴瘤是與大塊病變相伴的。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述的患者用其它療法難以治療。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述的患者用化療或放射性療法難以治療。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述的患者在以前治療非何杰金氏淋巴瘤后復(fù)發(fā)。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述的患者在化療或放射性療法后復(fù)發(fā)。
8.權(quán)利要求1的方法，還包括給予所述的患者一個(gè)化療治療方案。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述的化療是同時(shí)或相繼以任一順序施予的。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述的化療方案選自于由下列組成的組中CHOP、ICE、米托蒽醌、阿糖孢苷、DVP、ATRA、去甲氧柔紅霉素、hoelzer化療方案、La La化療方案、ABVD、CEOP、2-CdA、有或沒(méi)有后來(lái)的G-CSF治療的FLAG & IDA、VAD、M & P，C-每周一次、ABCM、MOPP和DHAP。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述的化療方案是CHOP。
12.權(quán)利要求1的方法，其中所述的抗體是嵌合抗體。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述的嵌合抗體是Rituximab。
14.權(quán)利要求1的方法，還包括給予能夠與癌性B細(xì)胞表面蛋白結(jié)合的放射標(biāo)記過(guò)的抗體。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述的放射標(biāo)記過(guò)的抗體是抗CD20抗體。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述的抗體是Y2B8。
17.權(quán)利要求1的方法，其中所述的中度或高度淋巴瘤與牽連到骨髓相伴。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述的方法還包括骨髓或干細(xì)胞移植。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述的骨髓或干細(xì)胞移植是自體性的。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述的患者是在收獲或移植骨髓或干細(xì)胞之前和/或之后用嵌合抗CD20抗體治療的。
21.權(quán)利要求17的方法，其中所述的抗體是嵌合抗CD20抗體。
22.權(quán)利要求21的方法，還包括在給予所述的嵌合抗CD20抗體后給予放射標(biāo)記過(guò)的抗體。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述的抗體是抗CD20抗體。
24.權(quán)利要求23的方法，其中所述的抗體是Y2B8。
25.權(quán)利要求1的方法，還包括給予至少一種細(xì)胞因子。
26.權(quán)利要求1的方法，其中在所述的抗CD20抗體之前給予所述的細(xì)胞因子以向上調(diào)節(jié)癌性B細(xì)胞表面的CD20的表達(dá)。
27.權(quán)利要求25的方法，其中所述的細(xì)胞因子選自于下組α干擾素、G-CSF和GM-CSF。
28.權(quán)利要求26的方法，其中所述的細(xì)胞因子選自于下組IL-4、GM-CSF和TNF-α。
29.權(quán)利要求19的方法，其中所述的抗CD20抗體是在骨髓或干細(xì)胞移植治療方案的誘導(dǎo)期給予所述患者的。
30.權(quán)利要求19的方法，其中所述的抗CD20抗體是在骨髓或干細(xì)胞移植治療方案的體內(nèi)清除階段給予所述患者的。
31.權(quán)利要求19的方法，其中所述的抗CD20抗體是在骨髓或干細(xì)胞移植治療方案的轉(zhuǎn)移階段給予所述患者的。
32.權(quán)利要求19的方法，其中所述的抗CD20抗體是在骨髓或干細(xì)胞移植治療方案的調(diào)理階段給予所述患者的。
33.權(quán)利要求19的方法，其中所述的抗CD20抗體是在骨髓或干細(xì)胞移植治療方案的移植后再輸入期給予所述患者的。
34.權(quán)利要求19的方法，其中所述的抗CD20抗體是作為移植后維持治療方案的一部分給予所述患者的。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了給予抗－CD20抗體治療中度和高度非何杰金氏淋巴瘤的方法。
文檔編號(hào)A61K39/395GK1374870SQ00811372
公開(kāi)日2002年10月16日 申請(qǐng)日期2000年8月2日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月11日
發(fā)明者C·A·懷特, A·戈里羅-洛佩茲 申請(qǐng)人:Idec藥物公司