專(zhuān)利名稱(chēng)：用抗cd20抗體治療累及骨髓的非霍奇金淋巴瘤患者的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在放射免疫治療之前降低B細(xì)胞淋巴瘤患者骨髓中的癌性B細(xì)胞數(shù)的方法，該方法包括施用抗CD20抗體。還提供治療累及相關(guān)骨髓的淋巴瘤患者的聯(lián)合治療方法。
Wiseman和同事發(fā)現(xiàn)，臨床參數(shù)基線血小板計(jì)數(shù)和骨髓累及程度，是接受Y2B8(一種與90Y偶聯(lián)的抗CD20抗體)治療的低級(jí)濾泡型非霍奇金淋巴瘤患者體內(nèi)血液毒性的準(zhǔn)確預(yù)測(cè)指標(biāo)。例如，在不累及骨髓的患者中出現(xiàn)第4級(jí)血小板減少的患者占8％(2/25)，而這在有0.1-5％骨髓累及的患者中占25％(1/4)，在有5-20％骨髓累及的患者中占45％(5/11)，在有20-25％骨髓累及的患者中占100％(6/6)(Wiseman等，IDEC-Y2B8放射免疫治療基線的骨髓累及和血小板計(jì)數(shù)比劑量測(cè)定法是更好的血液毒性預(yù)報(bào)者。血液(Blood)1998，11月增刊，92(10)417a(1721)Poster Board#/Session393-III)。
有用的是，開(kāi)發(fā)降低非霍奇金淋巴瘤患者中骨髓的累及程度的方法，以便這些患者可以從新的放射免疫治療中受益，并籍此提供另一途徑的療法和減少?gòu)?fù)發(fā)的可能性。本發(fā)明提供了這些方法。
盡管也可以采用針對(duì)其它B細(xì)胞表面標(biāo)志的抗體如抗CD19抗體，但優(yōu)選采用抗CD20抗體。作為靶標(biāo)的細(xì)胞表面蛋白質(zhì)應(yīng)具有主要在癌性B細(xì)胞上表達(dá)而且一般不在正常細(xì)胞或B細(xì)胞前體上表達(dá)的特性，并且當(dāng)與抗體結(jié)合時(shí)優(yōu)選不脫落、內(nèi)化或調(diào)制(modulate)。
術(shù)語(yǔ)抗體“片段”包括治療性抗體的任何在治療上有效的部分或衍生物，其能有效地結(jié)合目的靶標(biāo)并產(chǎn)生預(yù)期結(jié)果。這包括Fab2片段、Fab片段、Fv片段、域缺失抗體等。優(yōu)選地，本發(fā)明所用抗體是人抗體、嵌合抗體或人源化抗體，以便該抗體含有能夠刺激人效應(yīng)子功能(effectorfunctions)的人恒定區(qū)結(jié)構(gòu)域。優(yōu)選的抗體是嵌合抗CD20抗體Rituximab(美國(guó)市場(chǎng)上為Rituxan，英國(guó)市場(chǎng)上為Mabthera)。
本發(fā)明的最大受益患者將是在采用本公開(kāi)的免疫治療處理前骨髓累及程度超過(guò)25％的患者。這些患者可以通過(guò)采用釋放γ射線的同位素(如111In)放射性標(biāo)記的抗體進(jìn)行預(yù)先的診斷顯像來(lái)確定。這些患者也可以通過(guò)骨髓活組織檢查來(lái)確定。
根據(jù)Wiseman等的研究，這些患者會(huì)由于放射免疫治療而有很高的機(jī)率發(fā)生血小板減少。然而，由于在放射免疫治療后發(fā)生此不良反應(yīng)的機(jī)率將根據(jù)骨髓累及的程度而增加，所以具有任何骨髓累及程度的任何患者都將受益于本發(fā)明，因?yàn)樗麄儗⒂捎诒竟_(kāi)治療后放射免疫治療誘發(fā)血小板減少的危險(xiǎn)性降低而得益。
本發(fā)明所用劑量可以隨患者、骨髓累及的程度和所用抗體而改變。嵌合抗CD20抗體如Rituximab可以按每周至少約50mg/m2的劑量持續(xù)至少4周給藥。優(yōu)選的劑量給藥方案是每周約375mg/m2，持續(xù)4周。
由于本發(fā)明方法的目的在于降低預(yù)備接受放射免疫治療的淋巴瘤患者中的骨髓累及，所以本發(fā)明的治療方法自然包括在骨髓凈化后采用放射性標(biāo)記抗體進(jìn)行治療。該放射性標(biāo)記抗體也可以指向通常出現(xiàn)在癌細(xì)胞而非正常細(xì)胞上的任何B細(xì)胞表面標(biāo)志。優(yōu)選地，該放射性標(biāo)記抗體是抗CD20抗體。
優(yōu)選的放射性標(biāo)記是釋放β射線的同位素如90Y或131I，但也可以采用任何放射性同位素，只要它可以有效地與該抗體偶聯(lián)、具有相對(duì)短的衰變射程(decay range)、并能成功地殺傷附近細(xì)胞(即它所靶向的細(xì)胞)即可。優(yōu)選的放射性標(biāo)記抗CD20抗體是Y2B8。
患者一般應(yīng)在損耗抗體施用后一周內(nèi)接受治療，只要他們沒(méi)有嚴(yán)重的血細(xì)胞減少(如血小板＜150,000)即可。如果該患者在損耗抗體治療后出現(xiàn)血細(xì)胞減少，則應(yīng)允許在放射免疫治療前進(jìn)行恢復(fù)，例如最低AGC＞1000或血小板＞150,000。在允許外周血和/或骨髓中細(xì)胞恢復(fù)的情況下，可以直接在免疫治療前再次施用損耗抗體。例如，可以直接在免疫治療前或與之重疊的時(shí)期按約250mg/m2的量持續(xù)大約2周施用此第二劑量。
放射性標(biāo)記抗體的劑量也將隨患者、抗體的特異性、半衰期、穩(wěn)定性等、當(dāng)然還有疾病的程度而改變。放射性標(biāo)記抗CD20抗體如YAB8按約0.1-0.5mCi/kg的劑量施用。
應(yīng)當(dāng)明了，本文公開(kāi)的治療方法可以與其它已知的治療方法如化療或放療聯(lián)合。為了在放射治療后實(shí)現(xiàn)自體骨髓或干細(xì)胞移植，可以在采用抗CD20抗體治療后、采用所述放射性標(biāo)記抗體治療前，從所述患者收集骨髓或外周血干細(xì)胞。
為了在損耗抗體或放射性標(biāo)記抗體施用前上調(diào)CD20或其它靶蛋白質(zhì)在癌性B細(xì)胞表面上的表達(dá)，采用細(xì)胞因子治療患者可能也是有用的。對(duì)于CD20的上調(diào)，可以用于此目的的細(xì)胞因子有IL-4、GM-CSF和TNF-α。細(xì)胞因子也可以在損耗抗體或放射性抗體施用的同時(shí)、之前或之后施用，以便刺激免疫效應(yīng)子功能。用于此目的的細(xì)胞因子包括α干擾素、GM-CSF和G-CSF。
可以采用化學(xué)療法補(bǔ)充本文公開(kāi)的治療方法，并且化學(xué)療法可以與所述放射性抗體的施用同時(shí)地或相繼地按任何順序進(jìn)行。該化學(xué)療法可以選自CHOP、ICE、米托蒽醌(Mitozantrone)、阿糖胞苷、DVP、ATRA、伊達(dá)比星、hoelzer化學(xué)療法、La La化學(xué)療法、ABVD、CEOP、2-CdA、FLAG & IDA(聯(lián)合或不聯(lián)合隨后的G-CSF治療)、VAD、M & P、C-Weekly、ABCM、MOPP和DHAP。優(yōu)選的化學(xué)療法是CHOP。
本發(fā)明方法可以用于治療各種B細(xì)胞淋巴瘤，但在所述B細(xì)胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤(NHL)時(shí)尤其有用。Rituximab已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療低級(jí)濾泡型NHL，但本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)Rituximab對(duì)于中等和高等級(jí)別的NHL(包括大體積疾病(bulky disease)在內(nèi))也是有益的。因此，可以通過(guò)本發(fā)明方法治療的淋巴瘤包括低級(jí)/濾泡型非霍奇金淋巴瘤(NHL)(lowgrade/follicular non-Hodgkin’s lymphoma)、小淋巴細(xì)胞(SL)NHL、中等級(jí)別/濾泡型NHL(intermediate grade/follicular NHL)、中等級(jí)別彌散性NHL(intermediate grade diffuse NHL)、慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)、高級(jí)別免疫母細(xì)胞性NHL(high grade immunoblastic NHL)、高級(jí)別淋巴母細(xì)胞性NHL(high grade lymphoblastic NHL)、高級(jí)別小無(wú)裂細(xì)胞NHL(high grade small noncleaved cell NHL)、大體積疾病NHL(bulky disease NHL)、套細(xì)胞淋巴瘤、AIDS相關(guān)淋巴瘤和瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥，只要是這些淋巴瘤伴隨有使放射免疫治療的可用性復(fù)雜化的骨髓累及即可。
現(xiàn)在我們通過(guò)以下數(shù)據(jù)舉例說(shuō)明示例性治療條件。復(fù)發(fā)性或頑固性非霍奇金淋巴瘤(NHL)的放射免疫治療Y2B8的I/II期90Y試驗(yàn)此I/II期試驗(yàn)包括58名復(fù)發(fā)性或頑固性NHL患者，平均年齡60歲、43％的骨髓累及、60％大體積損傷＞5cm(White等，第七屆國(guó)際惡性淋巴瘤會(huì)議上的海報(bào)展示，Lugano，瑞士。腫瘤學(xué)年刊(Annals of Oncology)，增刊3(1999)1064(215))。所有患者在接受5mCi111In標(biāo)記的抗體In2B8后均通過(guò)γ攝像測(cè)量及系列尿和血夜采樣進(jìn)行了劑量測(cè)定。在顯像和治療前，采用Rituximab清潔外周B細(xì)胞并優(yōu)化放射性標(biāo)記抗體的分布。一周后，給第2和3組的患者施用Y2B8(0.2、0.3或0.4mCi/kg)。未進(jìn)行骨髓或干細(xì)胞的收集。結(jié)果MTD為0.4mCi/kg(對(duì)于血小板輕微減少的患者為0.3mCi/kg)。大體上不良反應(yīng)是血液性的、暫時(shí)的和可逆的。整體而言，5名患者(10％)出現(xiàn)最低血小板計(jì)數(shù)＜10,000/mm3，而14名患者(28％)出現(xiàn)最低AGC＜500。3名患者(6％)在一年的觀察期中出現(xiàn)需要進(jìn)行住院治療的感染。僅2％的患者出現(xiàn)HAMA/HACA。平均血清免疫球蛋白在一年的觀察期內(nèi)保持正常。在所有的組織學(xué)研究中ORR為67％(26％CR和41％PR)，而對(duì)于患有低級(jí)NHL的患者為82％。按Kaplan Meier的方法學(xué)，對(duì)于反應(yīng)者平均TTP為12.9+個(gè)月，反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間為11.7+個(gè)月。在患有基線脾腫大的患者中，4/8(50％)患者有反應(yīng)，相對(duì)地，在無(wú)脾腫大的患者中為74％(29/39)(p＝0.1761)。兩個(gè)臨床參數(shù)，即基線活組織檢查中的基線血小板計(jì)數(shù)和骨髓累及程度，比劑量測(cè)定參數(shù)更好地預(yù)測(cè)了血液毒性的嚴(yán)重性。
權(quán)利要求
1.治療伴隨有骨髓累及的B細(xì)胞淋巴瘤患者的方法，其包括施用抗CD20抗體或其片段，以便降低或緩解所述骨髓累及。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述骨髓累及最初超過(guò)25％。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述治療可將所述骨髓累及降低至不到25％。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述抗CD20抗體是人抗體、嵌合抗體或人源化抗體。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述抗CD20抗體是嵌合抗CD20抗體。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述嵌合抗CD20抗體是Rituximab。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述嵌合抗CD20抗體按每周至少約50mg/m2的劑量施用至少4周。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述嵌合抗CD20抗體按每周至少約375mg/m2的劑量施用4周。
9.權(quán)利要求1的方法，其還包括隨后施用放射性標(biāo)記抗體。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述放射性標(biāo)記抗體是抗CD20抗體。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述放射性標(biāo)記抗CD20抗體是Y2B8。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述放射性標(biāo)記抗CD20抗體按約0.1-0.5mCi/kg的劑量施用。
13.權(quán)利要求9的方法，其中與所述放射性標(biāo)記抗體同時(shí)或相繼地以任何順序再次施用抗CD20抗體。
14.權(quán)利要求13的方法，其中按約250mg/m2的劑量給予至少一個(gè)劑量的所述再次施用的抗CD20抗體。
15.權(quán)利要求9的方法，其中在采用抗CD20抗體治療之后、采用所述放射性標(biāo)記抗體治療之前從所述患者收集骨髓或外周血干細(xì)胞。
16.權(quán)利要求1的方法，其中在施用所述抗CD20抗體之前通過(guò)施用至少一種細(xì)胞因子使癌性B細(xì)胞表面上CD20的表達(dá)上調(diào)。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述細(xì)胞因子選自IL-4、GM-CSF和TNF-α。
18.權(quán)利要求9的方法，其還包括與所述放射性標(biāo)記抗體的施用同時(shí)或相繼地以任何順序采用化學(xué)療法治療。
19.權(quán)利要求19的方法，其中所述化學(xué)療法選自CHOP、ICE、米托蒽醌、阿糖胞苷、DVP、ATRA、伊達(dá)比星、hoelzer化學(xué)療法、La La化學(xué)療法、ABVD、CEOP、2-CdA、FLAG & IDA(聯(lián)合或不聯(lián)合隨后的G-CSF治療)、VAD、M & P、C-Weekly、ABCM、MOPP和DHAP。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述化學(xué)療法是CHOP。
21.權(quán)利要求1的方法，其還包括與所述抗CD20抗體同時(shí)或相繼地以任何順序施用至少一種細(xì)胞因子。
22.權(quán)利要求22的方法，其中所述至少一種細(xì)胞因子選自α干擾素、GM-CSF和G-CSF。
23.權(quán)利要求1的方法，其中所述B細(xì)胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤(NHL)。
24.權(quán)利要求23的方法，其中所述NHL選自低級(jí)/濾泡型非霍奇金淋巴瘤(NHL)、小淋巴細(xì)胞(SL)NHL、中等級(jí)別/濾泡型NHL、中等級(jí)別彌散性NHL、慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)、高級(jí)別免疫母細(xì)胞性NHL、高級(jí)別淋巴母細(xì)胞性NHL、高級(jí)別小無(wú)裂細(xì)胞NHL、大體積疾病NHL、套細(xì)胞淋巴瘤、AIDS相關(guān)淋巴瘤和瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥。
25.在放射免疫治療之前降低非霍奇金淋巴瘤患者骨髓內(nèi)癌性B細(xì)胞數(shù)的方法，其包括給所述患者施用有效量的抗CD20抗體。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述抗CD20抗體是人抗體、嵌合抗體或人源化抗體。
27.權(quán)利要求26的方法，其中所述抗體是嵌合抗體。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述嵌合抗體是Rituximab。
29.權(quán)利要求25的方法，其中所述嵌合抗CD20抗體按每周至少約50mg/m2的劑量施用至少4周。
30.權(quán)利要求29的方法，其中所述嵌合抗CD20抗體按每周至少約375mg/m2的劑量施用4周。
全文摘要
本發(fā)明涉及在放射免疫治療前通過(guò)施用靶向癌性B細(xì)胞的單克隆抗體降低B細(xì)胞淋巴瘤患者中的骨髓累及的方法。
文檔編號(hào)A61K39/395GK1373671SQ00811664
公開(kāi)日2002年10月9日 申請(qǐng)日期2000年7月25日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月11日
發(fā)明者W·H·拉斯泰特 申請(qǐng)人:Idec藥物公司