專利名稱：用于腸胃外給藥的藥學(xué)上穩(wěn)定的奧沙利鉑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于通過灌注或注射而腸胃外給藥的藥學(xué)上穩(wěn)定的奧沙利鉑(oxaliplatinum)制劑，奧沙利鉑在2℃至30℃的溫度下保存藥學(xué)上可接受的持續(xù)時(shí)間之后仍然是無沉淀的無色澄清溶液。
如Kidani等《醫(yī)藥化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)1978，21，1315所述的奧沙利鉑(INN，也稱/-OHP)是鉑的配合物(CAS RN61825-94-3)，是一種靜脈內(nèi)給藥的抗腫瘤劑，特別是用于轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌的治療。當(dāng)今，在醫(yī)院中使用它的凍干劑型，它的液體制劑是借助于葡萄糖溶液在給藥之前不久再制的，灌注的持續(xù)時(shí)間一般較短。
奧沙利鉑的凍干劑型是與大量乳糖配制的(奧沙利鉑重量的9倍)。它是白色的粉末或餅狀物。在再制期間，推薦使用一定量的葡萄糖溶液，以便奧沙利鉑在所得制劑中的濃度在2.5與5.0mg/ml之間。
奧沙利鉑的純活性物質(zhì)已知微溶于水，極難溶于甲醇，幾乎不溶于乙醇和丙酮。更明確地說，在水中飽和的奧沙利鉑的最大溶解度在37℃時(shí)為7.9mg/ml，但是在20℃時(shí)下降至6mg/ml。在甲醇中的溶解度在20℃時(shí)僅為0.22mg/ml。
最近，Ibrahim等WO 96/04904已經(jīng)描述了藥學(xué)上穩(wěn)定的奧沙利鉑制劑，易于通過灌注法被腸胃外給藥，由濃度約2mg/ml的奧沙利鉑水溶液組成，不含其他助劑。
這種制劑為醫(yī)院工作人員提供巨大的優(yōu)點(diǎn)，一方面，避免在藥物制劑的再制期間對(duì)細(xì)胞毒性粉末或餅狀物進(jìn)行處理，另一方面，避免錯(cuò)誤使用含有氯離子的再制溶液的危險(xiǎn)，例如常用于這類操作的氯化鈉溶液，它具有分解金屬配合物的嚴(yán)重后果。
另一方面，這種制劑不是令人滿意的，特別是因?yàn)樗膴W沙利鉑濃度大大低于上述溶解度。為了防止在冰箱低溫下保存期間或者在冬季運(yùn)輸期間容易出現(xiàn)的所有沉淀或結(jié)晶的危險(xiǎn)，要求這種低濃度。若這樣的沉淀出現(xiàn)在藥物制劑中，如果存在疑問，則醫(yī)院工作人員一般被警告排除該樣本。不過，如果應(yīng)當(dāng)試圖再溶解的話，應(yīng)當(dāng)在高于40℃的溫度下進(jìn)行加熱，可能的話結(jié)合聲波處理。
這就是為什么如WO 96/04904所述的基于濃度2mg/ml的奧沙利鉑溶液的藥物制劑需要大體積處理的原因。例如，在2與6小時(shí)之間的短期灌注治療期間，一般推薦的劑量是130mg奧沙利鉑/每m2體表面積。以平均體表面積1.7m2為例，以使用至少110ml這種2mg/ml制劑為好。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供用于通過灌注或注射而腸胃外給藥的穩(wěn)定的奧沙利鉑藥物制劑，其中的奧沙利鉑濃度將明顯增加，以顯著減少處理和/或使用的體積。
利用這樣的制劑，有可能進(jìn)一步有利于醫(yī)院工作人員的工作，同時(shí)提高他們的安全性。
瓶子的數(shù)量或它們的容量的確將是更低的，因而減少不當(dāng)處理引起破碎的危險(xiǎn)。進(jìn)而，灌注或注射所必要的體積變得更小，將有可能使用市場(chǎng)有售尺寸的預(yù)填充注射器，將避免不得不在醫(yī)院藥房中進(jìn)行的所有無菌潷析操作。附加啟動(dòng)諸如推進(jìn)式注射器等注射器活塞的裝置將允許隨意控制灌注期間的流量。其他優(yōu)點(diǎn)是將有可能在多劑量容器內(nèi)提供這樣的制劑，它含有更大量的劑量，允許醫(yī)務(wù)人員隨意取用所需體積的奧沙利鉑藥物制劑，而不會(huì)丟棄未使用制劑的剩余部分。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于在高濃度下腸胃外給藥的奧沙利鉑藥物制劑，它在2-30℃溫度下、在藥學(xué)上可接受的持續(xù)時(shí)間內(nèi)是穩(wěn)定的，也就是保持澄清、無色和無沉淀，該溫度是在運(yùn)輸、貯存和/或處理期間可能遇到的。
有鑒于此，已經(jīng)驚人地發(fā)現(xiàn)，由于數(shù)量非常有限的羥基化衍生物在奧沙利鉑藥物制劑中的存在，已經(jīng)顯著提高了奧沙利鉑的濃度及其在廣泛應(yīng)用溫度下的穩(wěn)定性，這些衍生物的使用一般是為藥劑制備所接受的。
因而，本發(fā)明的目的之一是用于腸胃外給藥的藥學(xué)上穩(wěn)定的奧沙利鉑制劑，在一種溶劑中含有溶液形成濃度為至少7mg/ml的奧沙利鉑，該溶劑包含足量的至少一種羥基化衍生物，選自1，2-丙二醇、甘油、麥芽糖醇、蔗糖和肌醇。優(yōu)選地，在一種溶劑中含有奧沙利鉑形成濃度為至少7.5mg/ml的溶液。
用于腸胃外給藥的穩(wěn)定的奧沙利鉑藥物制劑表示滿足一般由衛(wèi)生當(dāng)局制定的標(biāo)準(zhǔn)的液體制劑，目的是適合對(duì)哺乳動(dòng)物腸胃外給藥。
在這些所遵守的標(biāo)準(zhǔn)中，這種制劑是澄清、無色和無沉淀的，并照此保持至少六個(gè)月的藥學(xué)上可接受的持續(xù)時(shí)間，當(dāng)在約2℃至約30℃不等的溫度下處理和/或保存該制劑時(shí)，這種持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)至至少三年。
在對(duì)大量公知物質(zhì)進(jìn)行試驗(yàn)之后，已經(jīng)對(duì)羥基化衍生物進(jìn)行了有限選擇，以提高藥用物質(zhì)在水性介質(zhì)中的溶解性。有些試驗(yàn)將出現(xiàn)在實(shí)施例中以供比較。例如，諸如乙醇和苯甲醇等醇類、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺在與水混合后，沒有明顯提高奧沙利鉑的溶解性。在聚烯烴中，特別是分子量在150與6000之間的聚烯烴二醇，只有聚乙二醇可以明顯提高奧沙利鉑的溶解性。然而這種化合物還沒有可能成為溶劑組分，因?yàn)樗萌芤旱念伾由睢９诿?、例如有些環(huán)糊精可以非常微弱地提高奧沙利鉑的濃度，但是對(duì)所需應(yīng)用來說是不夠的。在可溶于水的碳水化合物中，尤其是乳糖、山梨糖醇、solketal、甘露糖醇已經(jīng)顯示是無效的。其他碳水化合物、例如纖維二糖、海藻糖、蜜二糖、龍膽二糖、棉子糖、水蘇糖或melozitose已經(jīng)顯示在溶于水后，可以溶解至少一部分奧沙利鉑，但是它們的市售價(jià)格之高難以作為溶劑使用。廣泛的表面活性劑、特別是Tween 20、Tween 60和Tween 80已經(jīng)顯示使奧沙利鉑可溶是無效的。
優(yōu)選地，在本發(fā)明藥物制劑中，奧沙利鉑是濃度為至少9mg/ml的溶液。在這種情況下，一毫升溶劑包含至少100mg一種或若干種羥基化衍生物，選自1，2-丙二醇、甘油、麥芽糖醇、蔗糖和肌醇。若羥基化衍生物在室溫下是液體，則溶劑可以由100％至少一種這些液體衍生物構(gòu)成。溶劑一般還包含水。所用的水優(yōu)選地是如歐洲藥典所定義的可注射制劑用水。
更優(yōu)選地，在一種溶劑中含有溶液形成濃度在約10mg/ml與約15mg/ml之間的奧沙利鉑。
另外，本發(fā)明制劑的溶劑可以包括由歐洲藥典所推薦的常用于腸胃外藥物制劑制備的其他化合物、賦形劑、助劑或添加劑，所有可能化學(xué)降解奧沙利鉑的化合物、金屬配合物或鹽除外。這適用于特別是與水接觸時(shí)產(chǎn)生氯離子的化合物、金屬配合物或諸如氯化鈉等包含氯離子的鹽的情況，它們常用于確保等滲性。
因而，有可能使用一種緩沖劑來控制制劑的pH和/或增強(qiáng)奧沙利鉑的穩(wěn)定性。不過，這種用途還沒有顯示是必需的。如果使用這樣一種緩沖劑，它必須是這樣一種緩沖劑，包含至少一種奧沙利鉑金屬配合物的配體或這種配體的前體，例如特別是基于草酸或一種它的鹽的緩沖劑，如草酸鈉，優(yōu)選為草酸鈉。
為了確保制劑對(duì)血液的等滲性，例如還有可能使用適量的葡萄糖。
為了確保抗微生物活性，還有可能使用抗微生物的防腐劑。不過這種用途還沒有顯示是必需的，因?yàn)樵谟伤幍渌扑]的人工污染試驗(yàn)中，溶液中的奧沙利鉑本身已經(jīng)顯示抗微生物的功效。
優(yōu)選地，本發(fā)明奧沙利鉑藥物制劑是包裝在一種容器內(nèi)的，該容器是可以密封的或者是密閉的，適合于腸胃外給藥。這樣一種容器例如可以是多劑量瓶、預(yù)填充注射器、灌注軟袋或安瓿。
多劑量瓶一般裝有允許注射器針頭穿過的頂部隔片，含有可以隨意取用量的本發(fā)明制劑，足以灌注或注射一定次數(shù)。例如，含有本發(fā)明制劑的500ml多劑量瓶含有足以灌注或注射約二十次的制劑，其中的奧沙利鉑濃度為10mg/ml。如上所述，本發(fā)明制劑本身已經(jīng)顯示抗微生物性質(zhì)，因此不需要加入防腐劑。
預(yù)填充注射器的優(yōu)點(diǎn)是不需要在室溫下潷析本發(fā)明制劑，因而不必在醫(yī)院藥房中在無菌條件下準(zhǔn)備注射和/或灌注設(shè)備，有時(shí)藥房遠(yuǎn)離治療室。市售預(yù)填充注射器的最大容量一般為50ml。如下所述，現(xiàn)有技術(shù)已知的制劑具有太低的奧沙利鉑濃度，以致無法使用單一的50ml預(yù)填充注射器完成同一次灌注。例如，25ml預(yù)填充注射器可以含有短期灌注治療所需量的奧沙利鉑濃度為10mg/ml的本發(fā)明制劑。利用這樣一種預(yù)填充的25ml注射器，例如還有可能使用速度可調(diào)的推進(jìn)式注射器，以便可靠地控制灌注或注射期間的流量，減輕醫(yī)務(wù)人員的監(jiān)督工作。
本發(fā)明的其他目的之一是多劑量容器、預(yù)填充注射器、灌注軟袋或安瓿的用途，用于藥物制劑的處理和/或貯存和/或給藥。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是制備上述奧沙利鉑藥物制劑的方法，包含用一種溶劑使奧沙利鉑可溶的步驟，該溶劑包含足量的至少一種羥基化衍生物，選自1，2-丙二醇、甘油、麥芽糖醇、蔗糖和肌醇。
更明確地說，該步驟包含下列步驟a)使一定量奧沙利鉑與足量所述溶劑在低于80℃的溫度下接觸，得到奧沙利鉑濃度為至少7mg/ml；b)在15-30℃溫度下形成步驟a)所得混合物；c)對(duì)步驟b)所得混合物進(jìn)行滅菌；和d)將步驟c)所得混合物在2-30℃溫度下保存在上述適合于腸胃外給藥的容器內(nèi)。
優(yōu)選地，步驟a)是在20-60℃溫度下進(jìn)行的。更優(yōu)選地，它是在30-60℃溫度下進(jìn)行的。根據(jù)步驟c)的滅菌步驟是按照專業(yè)人員熟知的常用方法進(jìn)行的。
下列實(shí)施例描述特別令人感興趣的本發(fā)明藥物制劑、它們的制備、它們的優(yōu)點(diǎn)、特別是它們的實(shí)施方式。
實(shí)施例1濃度為10mg/ml的藥物制劑的制備和溶解性試驗(yàn)在25℃下攪拌24小時(shí)兩個(gè)階段后，肉眼觀察每ml各溶劑含有10mg奧沙利鉑的澄清無色溶液，選擇適合包含在本發(fā)明制劑的溶劑中的化合物。
關(guān)于每種所觀察的混合物，采用下列目視分級(jí)-不可溶(I)奧沙利鉑固體的初始量幾乎保持不變；-部分可溶(PS)奧沙利鉑固體的初始量顯著減少；和-可溶(S)奧沙利鉑固體的初始量完全或幾乎完全被溶解。
還觀察了顏色(C)的顯現(xiàn)。
將奧沙利鉑粉末(250mg)置于50ml容器內(nèi)，刻度為25ml。向容器內(nèi)引入所要選擇的化合物(數(shù)量如表1所述)，連帶地或者然后加入水，加至25ml。
表1
從表1所記錄的觀察結(jié)果可以看出，在25℃下攪拌24小時(shí)兩次后，250mg奧沙利鉑在250ml No.1.2、1.3、1.5、1.7和1.8混合物中是可溶的，所得溶液是無色的。這些混合物是由水和分別的1，2-丙二醇、甘油、麥芽糖醇、蔗糖、肌醇構(gòu)成的。
在其他所述混合物中，它要么可溶的，但是在這種情況下形成微黃色溶液，要么是部分可溶的。該表沒有登記大量其他構(gòu)成其中奧沙利鉑不可溶或少部分可溶的混合物的化合物。
實(shí)施例2關(guān)于濃度為10mg/ml的溶劑組成的優(yōu)化按類似于實(shí)施例1的方法，在25℃下攪拌24小時(shí)兩次后，肉眼觀察每ml各溶劑含有10mg奧沙利鉑的澄清無色溶液，優(yōu)化適合包含在本發(fā)明制劑的溶劑中的化合物數(shù)量，這次仍然將250mg奧沙利鉑置于50ml容器內(nèi)，刻度為25ml，用各溶劑加至25ml。
表2記錄關(guān)于羥基化化合物1，2-丙二醇、甘油和麥芽糖醇的、其中沒有檢出殘余物的混合物和其中出現(xiàn)第一種殘余物的混合物。
表2
實(shí)施例3關(guān)于濃度高于10mg/ml的溶劑組成的優(yōu)化完全按照實(shí)施例1所述方案，在恒定的溶劑體積中逐漸增加奧沙利鉑的量和羥基化化合物的量，在肉眼觀察澄清無色溶液之后，優(yōu)化包含在本發(fā)明制劑的溶劑中的羥基化化合物的量。
因而，關(guān)于加至25ml的體積，含有337.5mg奧沙利鉑和5g麥芽糖醇的水性混合物是澄清的。另一方面，出現(xiàn)在水性混合物中的殘余物包含400mg奧沙利鉑和12.5g麥芽糖醇。
改變含有337.5mg奧沙利鉑和5g麥芽糖醇的樣本的溫度至所能達(dá)到的極限。首先加熱至60℃，在該溫度下保持?jǐn)嚢枰恍r(shí)。所得溶液是澄清和無色的。然后按一定間隔經(jīng)過連續(xù)三次冷凍，恢復(fù)至室溫。然后將該溶液在冰箱內(nèi)保存七天。在這種處理后，在恢復(fù)至室溫后，沒有觀察到晶體。
在25ml高達(dá)85％的甘油中，已經(jīng)有可能部分溶解379.7mg奧沙利鉑。
實(shí)施例4奧沙利鉑在室溫(21±2℃)和冰箱溫度(5±3℃)下的最大溶解度測(cè)定為了進(jìn)行這種測(cè)定，準(zhǔn)備了五種溶劑。它們具有下列組成-溶劑4.11，2-丙二醇(50ml)與水(50ml)；-溶劑4.2高達(dá)85％的甘油(50ml)與水(50ml)；-溶劑4.3高達(dá)85％的甘油(40ml)與水(60ml)；-溶劑4.41，2-丙二醇(25ml)、甘油(25ml)與水(50ml)；和-溶劑4.5麥芽糖醇(50g)與水(100ml)。
關(guān)于每種待檢查的混合物，在100ml錐形瓶?jī)?nèi)引入奧沙利鉑(1g)和有關(guān)溶劑(50ml)。將混合物置于40℃蒸汽室內(nèi)，攪拌120分鐘。分別在第90分鐘和第120分鐘進(jìn)行取樣。使一部分這些樣本恢復(fù)至室溫(21±2℃)。進(jìn)行目視控制，然后過濾樣本。按照既定參數(shù)用HPLC法定量分析奧沙利鉑的量(mg/ml)。所有結(jié)果記錄在表4中。
表4
將另一部分含有混合物4.5與溶劑4.5的樣本置于5±3℃冰箱內(nèi)，在該溫度下保存七天。進(jìn)行目視控制，然后趁冷過濾樣本。按照既定參數(shù)用HPLC法定量分析奧沙利鉑的量(mg/ml)。所測(cè)量的奧沙利鉑含量為12.84mg/ml，溶液是無色的。
實(shí)施例53個(gè)月的穩(wěn)定性控制為了進(jìn)行這種控制，將奧沙利鉑按10mg/ml溶于分別具有下列組成的四種溶劑-溶劑5.11，2-丙二醇(50ml)與水PPI(50ml)；-溶劑5.2高達(dá)85％的甘油(50ml)與水PPI(50ml)；-溶劑5.41，2-丙二醇(25ml)、甘油(25ml)與水PPI(50ml)；和-溶劑5.5麥芽糖醇(50g)與水PPI(100ml)；措辭“水PPI”表示歐洲藥典意義上的可注射制劑用水。
將所得制劑分為若干份，按照專業(yè)人員已知的常用方法滅菌。將這些份避光保存三個(gè)月，第一份的溫度約25℃，相對(duì)濕度水平為60％，第二份的溫度約40℃，相對(duì)濕度水平為75％，最后第三份的溫度約4℃。在第0、1和3個(gè)月進(jìn)行取樣，進(jìn)行一定數(shù)量的物理化學(xué)分析。所得結(jié)果顯示，四種制劑在至少3個(gè)月內(nèi)是穩(wěn)定的。
實(shí)施例6抗微生物保存的功效按照歐洲藥典第5.1.3節(jié)“抗微生物保存的功效”所推薦的方法進(jìn)行本項(xiàng)研究，使奧沙利鉑制劑與短粗金黃色葡萄球菌接觸。在這些條件下，所得結(jié)果顯示24小時(shí)后金黃色葡萄球菌種群有一定減少，Δlog為5.99。
權(quán)利要求
1.用于腸胃外給藥的穩(wěn)定的奧沙利鉑藥物制劑，其特征在于在一種溶劑中含有溶液形成濃度為至少7mg/ml的奧沙利鉑，所述溶劑包含足量的羥基化衍生物，選自1，2-丙二醇、甘油、麥芽糖醇、蔗糖和肌醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物制劑，其特征在于在所述溶劑中含有的奧沙利鉑溶液形成濃度為至少9mg/ml，1ml所述溶劑包含至少100mg一種或若干種所述羥基化衍生物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物制劑，其特征在于所述溶劑另外包含水。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物制劑，其特征在于在所述溶劑中含有的奧沙利鉑溶液形成濃度在約10mg/ml與約15mg/ml之間。
5.根據(jù)任意前述權(quán)利要求的藥物制劑，其特征在于它是包裝在適合于腸胃外給藥的容器內(nèi)的。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物制劑，其特征在于所述容器是多劑量瓶。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物制劑，其特征在于所述容器是預(yù)填充注射器。
8.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物制劑，其特征在于所述容器是灌注軟袋。
9.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物制劑，其特征在于所述容器是安瓿。
10.根據(jù)任意前述權(quán)利要求的藥物制劑的制備方法，包含使奧沙利鉑與一種溶劑混合的步驟，該溶劑包含足量的至少一種羥基化衍生物，選自1，2-丙二醇、甘油、麥芽糖醇、蔗糖和肌醇。
11.權(quán)利要求10的方法，其特征在于它包含下列步驟a)使一定量奧沙利鉑與足量所述溶劑在低于80℃的溫度下接觸，得到奧沙利鉑濃度為至少7mg/ml；b)在15-30℃溫度下形成步驟a)所得混合物；c)對(duì)步驟b)所得混合物進(jìn)行滅菌；和d)將步驟c)所得混合物在2-30℃溫度下保存在上述適合于腸胃外給藥的容器內(nèi)。
12.多劑量瓶的用途，用于保存根據(jù)任意權(quán)利要求1至4的藥物制劑。
13.預(yù)填充注射器的用途，用于保存和/或處理根據(jù)任意 l至4的藥物制劑。
14.灌注軟袋的用途，用于保存和/或處理根據(jù)任意權(quán)利要求1至4的藥物制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于腸胃外給藥的藥學(xué)上穩(wěn)定的奧沙利鉑制劑,奧沙利鉑在保存藥學(xué)上可接受的持續(xù)時(shí)間之后仍然是無沉淀的無色澄清溶液。所述制劑中,在一種溶劑中含有溶液形成濃度為至少7mg/ml奧沙利鉑,該溶劑包含足量的至少一種羥基化衍生物,選自1,2－丙二醇、甘油、麥芽糖醇、蔗糖和肌醇。本發(fā)明還涉及制備所述溶液的方法。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1371278SQ00812119
公開日2002年9月25日 申請(qǐng)日期2000年8月30日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月30日
發(fā)明者H·伊布拉伊姆, M·貝薩斯, H·普拉特, C·迪尤斯切爾 申請(qǐng)人:德比奧法姆股份有限公司