專利名稱：用作IL－1β和TNF－α抑制劑的氨基二苯酮化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及至今未知的一種具有抗炎作用的化合物、含有這些化合物的藥物制劑、所述制劑的劑量單位及其在治療和預(yù)防哮喘、過敏、關(guān)節(jié)炎、包含類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和脊柱關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、動脈粥樣硬化、慢性炎性腸疾病(節(jié)段性回腸炎)、增殖性和炎性皮膚病例如牛皮癬和特應(yīng)性皮炎、眼色素層炎、膿毒性休克、AIDS和痤瘡中的應(yīng)用。
本發(fā)明的目的是提供藥理學(xué)活性更強的氨基二苯酮衍生物以及相關(guān)化合物。
通過通式I的新型氨基二苯酮衍生物實現(xiàn)了該目的，該化合物在體外是白介素1β(IL-1β)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)的強效抑制劑，因此可用于治療其中細胞因子、特別是白介素1β(IL-1β)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)的生產(chǎn)與發(fā)病機理有關(guān)的炎性疾病。對細胞因子的抑制或向下調(diào)節(jié)可能是由于抑制MAP激酶引起的。
更優(yōu)選Y表示被一個或多個、相同或不同的取代基取代的(C1-C4)烷基，所述取代基選自鹵素、羥基、氨基、(C1-C2)-烷氧基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C3)烷氧基羰基、氰基、疊氮基、-COOH、-CONH2、-CONHR’或-CONRR’，其中R和R’表示(C1-C2)烷基；或者Y表示(C5-C6)烷基；(C2-C6)鏈烯基；(C3-C6)環(huán)烷基；(C5-C8)環(huán)烯基或苯基；所有這些基團均選擇性地被一個或多個、相同或不同的取代基所取代，所述取代基選自鹵素、羥基、氨基、(C1-C2)烷氧基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C3)烷氧基羰基、氰基、疊氮基、-COOH、-CONH2、-CONHR’或-CONRR’，其中R和R’表示(C1-C2)烷基。
仍更優(yōu)選R1表示一個或多個、相同或不同的選自氟、氯、溴、羥基、甲基或甲氧基的取代基，并且R1表示在2-位的一個取代基，優(yōu)選R1是2-甲基。R2首選表示一個或多個、相同或不同的選自氫、氟、氯、溴、羥基、甲基或甲氧基的取代基，并且R2表示在2-位的一個取代基，優(yōu)選R2是2-Cl。R3和R4首選表示氫。Y首選表示被鹵素、羥基、氨基、氰基、疊氮基和-COOH取代的(C1-C4)烷基，或者Y表示(C5-C6)烷基、(C5-C6)碳環(huán)基團或苯基，所有這些基團均可以選擇性地被一個或多個、相同或不同的取代基所取代，所述取代基選自氯、溴、羥基、氨基、疊氮基、(C1-C2)烷氧基羰基、氰基、-COOH、-CONH2、CON(CH3)2。
首選Y表示甲基、1-氯-甲基、2-疊氮基-乙基、己基、6-氯-己基或苯基。
具體的本發(fā)明化合物是N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸己酯(化合物101)，N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸6-氯-己酯(化合物102)，N-[2-(4-苯甲酰苯基氨基)苯基]氨基甲酸苯酯(化合物103)，N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸2-疊氮基-乙酯(化合物104)，N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸苯酯(化合物105)，N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸1-氯甲酯(化合物106)，N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸環(huán)戊酯(化合物107)，N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸環(huán)己酯(化合物108)，N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸1-乙酰氧基甲酯(化合物109)，N-[5-溴-2-[3-氯-4-(2，3-二甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]-氨基甲酸環(huán)戊酯(化合物110)，N-[5-溴-2-[3-氯-4-(4-正丁基-2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]-氨基甲酸環(huán)戊酯(化合物111)，N-[5-溴-2-[3-氯-4-(4-氯-2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]-氨基甲酸環(huán)戊酯(化合物112)，N-[5-溴-2-[3-氟-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸環(huán)戊酯(化合物113)，N-[5-溴-2-[3-氯-4-(2，4，5-三甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]-氨基甲酸環(huán)戊酯(化合物114)，N-[5-溴-2-[3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]-氨基甲酸環(huán)戊酯(化合物115)，N-[5-溴-2-[3-氯-4-(2，5-二甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]-氨基甲酸環(huán)戊酯(化合物116)，N-[5-溴-2-[3-氯-4-(3-氯-2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]-氨基甲酸環(huán)戊酯(化合物117)，N-[5-溴-2-[3-氟-4-(4-甲氧基-2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]-苯基]氨基甲酸環(huán)戊酯(化合物118)，N-[5-溴-2-[3-氯-4-(4-乙氧基-2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]-苯基]氨基甲酸環(huán)戊酯(化合物119)，N-[5-溴-2-[3-乙氧基-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸環(huán)戊酯(化合物120)，N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基-氨基]苯基]氨基甲酸1-(3-(甲氧羰基)丙酰氧基)甲酯(化合物121)，N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基-氨基]苯基]氨基甲酸1-(3-(甲氧羰基)丙酰氧基)乙酯(化合物122)，N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸1-(3-羧基丙酰氧基)甲酯(化合物123)，N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]-苯基]氨基甲酸1-(3-羧基丙酰氧基)乙酯(化合物124)，N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]-氨基甲酸1-(己酰氧基)甲酯(化合物125)，N-[5-溴-2-[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸1-(3-(甲氧羰基)丙酰氧基)甲酯(化合物126)，N-[5-溴-2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸1-(3-羧基丙酰氧基)甲酯(化合物127)，N-[5-溴-2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]-苯基]氨基甲酸1-氯甲基酯(化合物128)，其與可藥用酸的鹽、水合物和溶劑化物。
其它優(yōu)選的通式I的化合物是如下化合物，其中R1、R2和R3表示一個取代基，R1和R2優(yōu)選是在鄰位。
在本說明書中，若無相反描述，如下術(shù)語具有指定的含義“烷基”是指通過從任何碳原子上除去一個氫原子從烷烴衍生的含有指定碳原子數(shù)的一價基團，包括正烷基以及伯、仲和叔烷基小類，包括，例如(C1-C3)烷基、(C1-C4)烷基、(C5)烷基、(C5-C15)烷基、(C6-C10)烷基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。烷烴是指通式為CnH2n+2的無環(huán)支鏈或直鏈的烴，因此完全由氫原子和飽和的碳原子組成。
“烯基”是指含有指定碳原子數(shù)的、含有一個或多個具有E或Z立體化學(xué)(如果適用的話)的碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈的無環(huán)烴。該術(shù)語包括，例如，(C2-C15)烯基，優(yōu)選(C2-C15)鏈烯基；(C2-C3)烯基，優(yōu)選(C2-C3)鏈烯基；乙烯基；烯丙基；1-丁烯基；2-丁烯基和2-甲基-2-丙烯基。優(yōu)選僅含一個碳-碳雙鍵的烯基，在此稱為鏈烯基。
“烷氧基”是指式-OR的基團，其中R是如上所定義的烷基，例如(C1-C3)烷氧基、(C1-C2)烷氧基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基等。
“(C1-C3)烷硫基”是指式-SR的基團，其中R是如上所定義的烷基，包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基和2-丙硫基。
“(C1-C6)烷基氨基”是指式-NHR或-NR2的基團，其中R是含有1-6碳原子的如上所定義的烷基，包括，例如甲基氨基、二甲基氨基、二-(正丙基)氨基和正丁基(乙基)氨基。
“(C1-C3)烷氧基羰基”是指式-COOR的基團，其中R是如上所定義的烷基，包括甲氧羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基和異丙氧基羰基。
“(C3-C10)單環(huán)烴基”包括含有3-10個碳原子的飽和環(huán)烷烴和不X 飽和環(huán)烯烴，例如含有環(huán)內(nèi)雙鍵的環(huán)烯烴，包括，例如(C3-C8)環(huán)烷基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)辛基，(C3-C10)環(huán)烯基和(C3-C8)環(huán)烯基。具體的例子是環(huán)丙-2-烯基、環(huán)丁-2-烯基、環(huán)戊-2-烯基、環(huán)己-3-烯基和環(huán)壬-4-烯基。
“氨基”是指基團-NH2。
“氨基甲酰基”是指基團-CONH2、-CONHR和-CONRR’中的任意一種，R和R’表示如上所定義的烷基。
“羧基”是指式-COOH的基團。
“鹵素”是指相同或不同的氟、氯、溴和碘；優(yōu)選氟、氯和溴。
R1和R2的苯基可以選擇性地被取代，例如被羥基；氨基；硝基；氰基；鹵素、優(yōu)選氟、氯或溴；甲基或甲氧基取代。
本發(fā)明的化合物可以以其鹽的形式使用，該鹽由可藥用的無機或有機酸形成，例如鹽酸、氫溴酸和氫碘酸、磷酸、硫酸、硝酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、甲酸、乙酸和丙酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、苯甲酸、馬來酸，這些例子是本發(fā)明的非限定性的例子。藥理學(xué)方法為了在體外研究本發(fā)明化合物的作用，采用如下方法測定了對IL-1β和TNF-α分泌的抑制作用在脂多糖(LPS)刺激的外周血單核細胞培養(yǎng)液中測定細胞因子的生產(chǎn)。通過Lymphoprep(Nycomed，Norway)分級分離從人外周血分離單核細胞并以5×105細胞/ml的濃度懸浮在含有胎牛血清(FCS，2％)的RPMI 1640(生長培養(yǎng)基)中。將細胞以每份1ml在24孔組織培養(yǎng)板中培養(yǎng)。將試驗化合物溶于二甲亞砜(DMSO，10mM)然后用培養(yǎng)液稀釋。將化合物加入細胞中30分鐘，然后加入LPS(1mg/ml終濃度)。將平板保溫18小時，然后通過酶聯(lián)免疫吸附試驗測定培養(yǎng)液中IL-1β和TNF-α的濃度。計算化合物的中值抑制濃度(IC50)。結(jié)果如表1中所示。
本發(fā)明的化合物對于抑制PMN(多形核)過氧化物分泌也顯示同樣的活性，這也是潛在的抗炎藥的象征。用如下方法對化合物進行測試通過葡聚糖沉淀、Lymphoprep分級分離和污染紅細胞的低滲溶解從人血液中分離人多形核(PMN)粒細胞。
通過測定過氧化物陰離子的產(chǎn)生來測定可被超氧化物歧化酶抑制的高鐵細胞色素C的還原(Madhu，S.B.等，Inflammation，16，241，(1992))。將細胞懸浮在Hanks’平衡鹽溶液中，然后和試驗化合物一起于37℃下保溫10分鐘。加入TNF-α(3ng/ml終濃度)10分鐘引發(fā)細胞，然后加入高鐵細胞色素C(終濃度750μg/ml)、牛血清白蛋白(BSA，終濃度1mg/ml)和甲?；?甲二磺酰-亮氨酰-苯基丙氨酸(fMLP，終濃度10-7M)3分鐘。將細胞在冰上冷卻，然后旋轉(zhuǎn)使其沉降。在分光光度計中測定不含細胞的上清液的光密度。計算化合物的中值抑制濃度(IC50)。結(jié)果如表1中所示。
表1
參考物a)4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮，PCT/DK98/00008中公開的化合物106。參考物b)N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸乙酯，PCT/DK98/00008中公開的化合物173。
這些結(jié)果表明，本發(fā)明的化合物可以抑制IL-1β、TNF-α和PMN-過氧化物的生產(chǎn)，因此可將其用于治療炎性疾病。
為了對本發(fā)明化合物進行體內(nèi)研究，可以采用12-O-十四酰佛波醇-13-乙酸酯(TPA)誘導(dǎo)的鼠慢性皮膚炎癥模型(De Young，L.M.等，Agents Actions，26，335-341(1989)；Carlson，R.P.等，AgentsActions，17，197-204(1985)；Alford，J.G.等，Agents Action，37，(1992)；Stanley，P.L.等，Skin Pharmacol，4，262-271(1991))，將PCT/DK98/00008中描述的方法引入本文作為參考。這些結(jié)果表明，本發(fā)明的化合物具有與已知的參考化合物例如氫化可的松相同的效力，氫化可的松存在已知的副作用，而本發(fā)明的化合物耐受性良好并且無毒。某些本發(fā)明的化合物的吸收很差，因此特別適用于治療各種皮膚疾病。通常，可將其通過例如口服、靜脈內(nèi)、鼻內(nèi)、局部或經(jīng)皮途徑給藥。制備方法本發(fā)明的化合物可以通過多種有機合成領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法進行制備。本發(fā)明的化合物可以用以下所列的方法以及合成有機化學(xué)領(lǐng)域已知的方法或本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的各種改變形式進行合成。優(yōu)選的方法包括但不僅限于以下描述的方法。
式I的新化合物可以用該章節(jié)中所描述的反應(yīng)和方法進行制備。反應(yīng)在適于所用的反應(yīng)物和原料并且適于所進行的轉(zhuǎn)化反應(yīng)的溶劑中進行。此外，應(yīng)當理解，在以下描述的合成方法中，所有采用的反應(yīng)條件，包括對溶劑、反應(yīng)壓力、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間和處理方法的選擇，均是該反應(yīng)的常規(guī)條件，這對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。有機合成領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解，在所合成分子的各部分上存在的功能基必需與所采用的反應(yīng)物和條件相容。并不是所有在給定種類范圍內(nèi)的式I化合物均可以與在某些所述的方法中所需的某些反應(yīng)條件相容。這些對可以和反應(yīng)條件相容的取代基的限制對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的，并且可以采用其它替代方法。 其中Z＝Cl，4-NO2PhO或其它適 IV，(Q＝鍵)宜的離去基R1、R2、R3、R4、X和Y具有上述含義。反應(yīng)方案1本發(fā)明的化合物可以通過如下方法制備，該方法包括，將式II的胺與式III的氯甲酸酯、4-硝基苯基甲酸酯或其它適宜的活潑衍生物偶聯(lián)(如反應(yīng)方案1所示)，其中R1、R2、R3、R4、Q、X和Y如通式I中所定義，所不同的是，在偶聯(lián)反應(yīng)中有可能是反應(yīng)性的任何取代基或功能基可能需要在進行偶聯(lián)反應(yīng)之前進行保護并在隨后除去。
特別是當Q表示一個鍵時，本發(fā)明的化合物可以通過如下方法制備，其中，首先從相應(yīng)的通式IV的醇通過例如用光氣、二(三氯甲基)碳酸酯、二(2-吡啶基)碳酸酯等處理就地形成式III的活潑中間體，然后用通式II的胺處理，其中R1、R2、R3、R4、X和Y如通式I中所定義，所不同的是，在偶聯(lián)反應(yīng)中有可能是反應(yīng)性的任何取代基或功能基可能需要在進行偶聯(lián)反應(yīng)之前進行保護并在隨后除去。
通式II(X＝O)的本發(fā)明化合物可以通過有機合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種方法來制備。一種可以采用的合成順序如反應(yīng)方案2所示，其中的關(guān)鍵步驟包括將式VII的胺與式VIII的氟化物、氯化物、溴化物、碘化物或三氟甲磺酸酯偶聯(lián)(如反應(yīng)方案2所示)，其中R1、R2、R3和R4如通式I中所定義，生成通式VI的偶聯(lián)產(chǎn)物，所不同的是，在偶聯(lián)反應(yīng)中有可能是反應(yīng)性的任何取代基或功能基可能需要在進行偶聯(lián)反應(yīng)之前進行保護并在隨后除去。然后可將化合物VI通過用常規(guī)的還原劑處理還原成相應(yīng)的通式II的胺。所述還原劑的例子包括但不僅限于，二水合氯化亞錫；氫、甲酸銨或水合肼以及催化量的鈀/碳。 LBr，I，OSO2CF3，或F和ClYCl，Br，I，OSO2CF3，OSO2CH3或OTsFGI功能基相互轉(zhuǎn)換R1、R2、R3和R4具有上述含義。反應(yīng)方案2偶聯(lián)反應(yīng)用有機合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何形成二苯基胺的方法來完成。優(yōu)選的方法是親核芳香族取代方法，該方法包括，將胺與芳基氟化物或芳基氯化物在堿的存在下、在適宜的溶劑中進行偶聯(lián)。
已證實最適于該方法的堿是叔丁醇鉀(KOt-Bu)、叔丁醇鈉(NaOt-Bu)、氫化鈉(NaH)和氫化鉀(KH)，但也可以使用其它的堿。
該反應(yīng)通常在室溫(20-25℃)下、在極性非質(zhì)子溶劑例如二甲亞砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中、在惰性氣氛例如氬氣或氮氣下進行。
或者，偶聯(lián)反應(yīng)可以通過鈀催化的胺化方法來進行，該方法包括，將胺和芳基鹵化物(碘化物、溴化物、三氟甲磺酸酯，或在某些情況下，氯化物)在堿、適宜的鈀源和適宜的膦配體的存在下在惰性溶劑中偶聯(lián)。
該方法使用的鈀化合物沒有特別的限制，其具體的例子是乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、溴化鈀(II)、二氯二(三苯基膦)鈀(II)、四(三苯基膦)鈀(O)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)。優(yōu)選的配體包括但不僅限于，外消旋或非外消旋的2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘(以下稱為BINAP)、三-鄰甲苯基膦、三-叔丁基膦、1，1’-二(二苯基膦基)-二茂鐵、二[(2-二苯基膦基)苯基]醚(DPEphos)、2-二環(huán)己基膦基-2’-二甲基氨基聯(lián)苯、2-(二-叔丁基膦基)聯(lián)苯和9，9-二甲基-4，6-二(二苯基膦基)氧雜蒽(Xantphos)。鈀和配體在該方法中的用量通常為所用芳香族鹵化物(或三氟甲磺酸酯)的量的0.1至10％(摩爾)。已證實最適于該方法的堿是叔丁醇鈉(NaOt-Bu)和碳酸銫(Cs2CO3)，但也可以使用其它的堿。反應(yīng)通常在升高的溫度下(80-120℃)、在惰性溶劑例如1，4-二氧六環(huán)、甲苯、苯和四氫呋喃中、在惰性氣氛例如氬氣或氮氣氛下進行。
其中R4不是氫的本發(fā)明化合物可以通過如下方法制備，該方法包括，將式VI的胺(R4＝H)與烷基化試劑偶聯(lián)(如反應(yīng)方案2所示)，其中R1、R2、R3和R4如通式I中所定義，所不同的是，在偶聯(lián)反應(yīng)中有可能是反應(yīng)性的任何取代基或功能基可能需要在進行偶聯(lián)反應(yīng)之前進行保護并在隨后除去。
典型的通式R-Y的烷基化試劑包括但不僅限于，碘化物(Y＝I)、溴化物(Y＝Br)、氯化物(Y＝Cl)和磺酸酯(Y＝OSO2R’，其中R’表示甲基、三氟甲基或4-甲基苯基)。
在特定情況下，本發(fā)明的化合物可以通過簡單的功能基相互轉(zhuǎn)化(FGI)來制備，該方法是有機合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法，其中，將通式I化合物(或本文中所描述的任何其它中間體)中的一種功能基通過一個或多個合成步驟轉(zhuǎn)化成一種不同的功能基，從而生成新的通式I的化合物。所述方法的例子包括但不僅限于，在堿性條件下將酯水解生成酸；通過用例如三溴化硼(BBr3)處理將甲基醚脫保護生成苯酚；和將烯烴催化氫化生成飽和的烴。
其中C＝X表示-(CS)-的本發(fā)明化合物可以從其中C＝X表示-(CO)-的本發(fā)明化合物(或本文中所描述的任何其它中間體)通過使用適宜的硫羰基化試劑例如五硫化磷(P4S10)或Lawesson’s試劑(2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫雜二磷雜環(huán)丁烷-2，4-二硫化物)等的方法來制備。
halBr，IR1和R2具有上述含義。反應(yīng)方案3通式VII的本發(fā)明化合物可以通過有機合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種方法來制備。一種可以采用的合成順序如反應(yīng)方案3所示。關(guān)鍵步驟包括將通式X的溴化物(或碘化物)與通式XI的酰氯偶聯(lián)生成通式IX的二苯酮。然后可以通過用常規(guī)的還原劑處理將該化合物IX還原成相應(yīng)的通式VII的胺。所述還原劑的例子包括但不僅限于，二水合氯化亞錫；氫、甲酸銨或水合肼以及催化量的鈀/碳。偶聯(lián)反應(yīng)通過將溴化物(X)轉(zhuǎn)化成活潑的有機金屬中間體來進行，例如，通過用丁基鋰處理得到鋰衍生物，或通過用鎂處理得到鎂衍生物。然后通過例如用ZnCl2、ZnBR2或ZnI2處理將金屬轉(zhuǎn)化成鋅來調(diào)節(jié)該中間體的反應(yīng)性。然后將該有機鋅化合物與通式XI的酰氯在催化量的鈀(O)配合物的影響下偶聯(lián)。所述催化劑的例子包括但不僅限于，四(三苯基膦)鈀(O)、四(三苯基胂)鈀(O)、二氯二(三苯基膦)鈀(II)或芐基氯二(三苯基膦)鈀(II)。
在某些情況下，可能更優(yōu)選對上述過程的順序進行改變。所述的順序不應(yīng)認為是對通式I的本發(fā)明化合物的制備方法的限定，對反應(yīng)順序的改變對于有機合成領(lǐng)域的技術(shù)人員是顯而易見的。
本發(fā)明的化合物可用于治療上述疾病用的藥物組合物。
當然，達到治療效果所需的式I化合物(以下稱為活性成分)的量隨著具體的化合物、給藥途徑和所治療的哺乳動物而改變。用于全身性治療的式I化合物的適宜劑量為0.1至200mg/kg體重，首選的劑量為0.2至50mg/kg哺乳動物體重，每天給藥一次或多次。
雖然可以將活性成分以化學(xué)品原料的形式單獨給藥，但優(yōu)選將其制成藥物制劑的形式。通常，活性成分占制劑重量的0.1％至100％。通常，制劑的單位劑量含有0.07mg至1g活性成分。對于局部給藥，活性成分優(yōu)選占制劑重量的1％至20％，但活性成分也可以占到高達50％w/w。適于鼻或頰部給藥的制劑可以含有0.1％至20％w/w，例如約2％w/w活性成分。
術(shù)語“劑量單位”是指可以向患者給藥的單元的、即單個的劑量，其易于處理和包裝，是物理和化學(xué)穩(wěn)定的單位劑量，含有活性成分本身或活性成分與固體或液體藥物稀釋劑或載體的混合物。
本發(fā)明的獸藥和人藥用的制劑含有活性成分和可藥用載體并且選擇性地含有其它治療成分。就與制劑中的其它成分能夠相容并且對其接受者無害而言，載體必需是“可接受的”。
制劑包括適于口服、眼用、直腸、胃腸外(包括皮下、肌肉內(nèi)和靜脈內(nèi))、經(jīng)皮、關(guān)節(jié)內(nèi)、局部、鼻或頰部給藥的形式。
制劑通?？梢允菃挝恢苿┑男问剑⑶铱梢酝ㄟ^制藥領(lǐng)域熟知的任何方法來制備。所有方法均包括將活性成分與構(gòu)成一種或多種輔助成分的載體相混合的步驟。通常，制劑通過將活性成分與液體載體或細分散的固體載體或兩者均勻、緊密地混合，然后，如需要，將產(chǎn)物成型成所需的制劑來制備。
適于口服給藥的本發(fā)明制劑可以是離散的單元的形式，例如含有預(yù)定量活性成分的膠囊、小藥囊、片劑或錠劑；散劑或顆粒劑的形式；在含水液體或非水液體中的溶液或混懸液的形式；或是水包油乳液或油包水乳液的形式。還可將活性成分以大丸劑、干藥糖劑或糊劑的形式給藥。
用于直腸給藥的制劑可以是含有活性成分和載體例如可可脂的栓劑的形式，或是灌腸劑的形式。
適于胃腸外給藥的制劑通常包括活性成分的無菌的油或含水制劑，該制劑優(yōu)選與接受者的血液是等滲的。
適于關(guān)節(jié)內(nèi)給藥的制劑可以是活性成分的無菌含水制劑的形式，其可以是微晶的形式，例如含水的微晶混懸液。也可以用活性成分的脂質(zhì)體制劑或生物可降解聚合物系統(tǒng)進行關(guān)節(jié)內(nèi)和眼部給藥。
適于局部給藥的制劑包括眼部治療用的制劑，包括液體或半液體制劑，例如擦劑、洗劑、凝膠、涂抹劑、水包油或油包水乳劑例如霜劑、軟膏或糊劑；或溶液劑或混懸劑例如滴眼劑。
適于對鼻或口腔給藥的制劑包括散劑、自推進的和噴霧制劑，例如氣霧劑和霧化劑。
除上述成分外，本發(fā)明的制劑還可含有一種或多種其它成分。
該組合物還可以含有治療上述病癥常用的其它治療活性化合物，例如糖皮質(zhì)激素、維生素D、抗組胺藥、血小板激活因子(PAF)拮抗劑、抗膽堿能藥物、甲基黃嘌呤、β-腎上腺素能藥物、水楊酸酯、消炎痛、氟滅酸鹽、萘普生、替美加定、金鹽、青霉胺、降血清膽固醇藥、視黃醛、鋅鹽和柳氮磺胺吡啶(Salazopyrin)。
本發(fā)明的新化合物可在人和獸醫(yī)業(yè)中作為全身和局部治療劑用于治療和預(yù)防疾病。該新化合物顯示抗痤瘡的特性，以及抗炎和可能由于對MAP激酶的抑制而產(chǎn)生的細胞因子調(diào)節(jié)作用，因此可用于治療和預(yù)防哮喘、過敏、關(guān)節(jié)炎，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和脊柱關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、動脈粥樣硬化、慢性炎性腸疾病(節(jié)段性回腸炎)、增殖性和炎性皮膚病，例如牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、眼色素層炎、膿毒性休克、AIDS和骨質(zhì)疏松。
在如下非限定性的一般方法、制備例和實施例中將對本發(fā)明進行進一步的描述。
所有的熔點均未校正。若無具體說明，所報告的1H和13C核磁共振(NMR)波譜(300MHz)的化學(xué)位移值(δ)(ppm)是在氘代氯仿和六氘代二甲亞砜溶液中相對于內(nèi)標物四甲基硅烷(δ0.00)或氯仿(1H NMRδ7.25，13C NMRδ76.81)的化學(xué)位移值。對于多重峰(m)的值，或者進行了定義(雙重峰(d)，三重峰(t)，四重峰(q))，或者當報告了一個范圍時(s單峰，b寬峰)，在近似的中點給出一個值。所用的有機溶劑是無水的。術(shù)語“色譜”是指在硅膠上進行的快速色譜。文中采用了如下縮寫AgOAc酸銀丙酮-d6六氘代丙酮BTC 二(三氯甲基)碳酸酯CDCl3氘代氯仿DMF N，N-二甲基甲酰胺DMSO-d6六氘代二甲亞砜Et3N三乙胺EtOAc乙酸乙酯Et2O乙醚HMPA 六甲基磷酸三酰胺Me 甲基NMM N-甲基嗎啉THF 四氫呋喃TLC 薄層色譜表2 通式I的化合物化合物 實施例 X R1R2R3R4Q Y號 號101 1 O 2-CH32-Cl H H 鍵 -(CH2)5CH3102 2 O 2-CH32-Cl H H 鍵 -(CH2)6Cl103 3 O H H H H 鍵 -苯基104 4 O 2-CH32-Cl H H 鍵 -(CH2)2N3105 5 O 2-CH32-Cl H H 鍵 -苯基106 6 O 2-CH32-Cl H H 鍵 -(CH2)Cl107 7 O 2-CH32-Cl H H 鍵 -環(huán)戊基108 8 O 2-CH32-Cl H H 鍵 -環(huán)己基109 9 O 2-CH32-Cl H H -CH2-O-C＝O- -CH3110 10O 2-CH3，3-CH32-Cl 4-BrH 鍵 -環(huán)戊基111 11O 2-CH3， 2-Cl 4-BrH 鍵 -環(huán)戊基4-(CH2)3CH3112 12O 2-CH3，4-Cl 2-Cl 4-BrH 鍵 -環(huán)戊基113 13O 2-CH32-F 4-BrH 鍵 -環(huán)戊基114 14O 2-CH3，4-CH3， 2-Cl 4-BrH 鍵 -環(huán)戊基5-CH3115 15O 2-CH3，4-F 2-Cl 4-BrH 鍵 -環(huán)戊基116 16O 2-CH3，5-CH32-Cl 4-BrH 鍵 -環(huán)戊基117 17O 2-CH3，3-Cl 2-Cl 4-BrH 鍵 -環(huán)戊基118 18O 2-CH3，4-OCH32-F 4-BrH 鍵 -環(huán)戊基119 19O 2-CH3， 2-Cl 4-BrH 鍵 -環(huán)戊基4-OCH2CH3120 20O 2-CH32-OCH2CH34-BrH 鍵 -環(huán)戊基121 21O 2-CH32-Cl H H -CH2-O-C＝O- -CH2CH2COOCH3122 22O 2-CH32-Cl H H -CHCH3-O--CH2CH2COOCH3C＝O-123 23O 2-CH32-Cl H H -CH2-O-C＝O- -CH2CH2COOH124 24O 2-CH32-Cl H H -CHCH3-O--CH2CH2COOHC＝O-125 25O 2-CH32-Cl H H -CH2-O-C＝O- -(CH2)4CH3126 26O 2-CH32-Cl 4-BrH -CH2-O-C＝O- -CH2CH2COOCH3化合物實施例XR1R2R3R4Q Y號號12727 O 2-CH32-Cl 4-Br H -CH2-O-C＝O- -CH2CH2COOH12828 O 2-CH32-Cl 4-Br H -CH2-O-C＝O- -CH2Cl表2中的編號方式是指下式中的編號方式 一般萬法1將通式II的化合物與通式III的化合物偶聯(lián)生成通式I的化合物(Q＝O)或其保護了的衍生物。
向冷的(0℃)通式II的胺(1.0mmol)和N-乙基二異丙基胺(1.Ommol)的二氯甲烷(10ml)溶液中緩慢加入通式III的氯甲酸酯(1.2mmol)。室溫下攪拌24小時或者直至在TLC上觀察到原料消失。將反應(yīng)混合物真空濃縮得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過色譜和/或結(jié)晶進行純化得到標題化合物。一般方法2將通式II的化合物與通式IV的化合物偶聯(lián)(經(jīng)過通式III的化合物)生成通式I的化合物(Q＝O)或其保護了的衍生物。
向攪拌中的通式IV的醇(1.0mmol)的二氯甲烷(3.0ml)溶液中于0℃下加入BTC(0.40mmol)和吡啶(1.0mmol)的二氯甲烷(3.0ml)溶液。將反應(yīng)混合物升溫至室溫并攪拌2小時。于30℃下真空蒸除溶劑，將殘余物溶于EtOAc(10ml)并攪拌30分鐘。濾出沉淀并于30℃下真空蒸除溶劑得到通式III的氯甲酸酯粗品。加入二氯甲烷(5.0ml)并將溶液冷卻至0℃。加入通式II的胺(0.50mmol)和K2CO3(2.0mmol)并將反應(yīng)混合物室溫攪拌24小時。將反應(yīng)混合物倒入水中并用二氯甲烷或乙醚萃取。將有機萃取液用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾然后真空濃縮得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過色譜純化得到標題化合物。制備例1甲基1-(4-硝基苯氧羰基)氧基)甲基琥珀酸酯(化合物201)。
將碘甲基4-硝基苯基碳酸酯(3.2g，10mmol)(J.Org.Chem，1997，62，1356)的二氯甲烷(50ml)溶液加入到攪拌中琥珀酸甲酯銀(2.4g，10mmol)的二氯甲烷(50ml)懸浮液中。于室溫下繼續(xù)攪拌24小時。過濾并將殘余物真空濃縮得到粗產(chǎn)物。用Et2O/己烷4∶1作為洗脫劑通過色譜法進一步純化得到油狀產(chǎn)物。制備例2甲基1-(4-硝基苯氧羰基)氧基)乙基琥珀酸酯(化合物202)按照制備例1的方法，用1-碘乙基4-硝基苯基碳酸酯代替碘甲基4-硝基苯基碳酸酯制得所需化合物。制備例3芐基1-(4-硝基苯氧羰基)氧基)甲基琥珀酸酯(化合物203)按照制備例1的方法，用琥珀酸芐酯銀代替琥珀酸甲酯銀制得所需化合物。制備例41-(3-(芐氧羰基)丙酰氧基)甲基N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸酯(化合物204)按照實施例21的方法，用芐基1-(4-硝基苯氧羰基)氧基)甲基琥珀酸酯(化合物203)代替甲基1-(4-硝基苯氧羰基)-氧基)甲基琥珀酸酯(化合物201)制得所需化合物。用Et2O/己烷4∶1作為洗脫劑通過色譜法進行純化。制備例5芐基1-(4-硝基苯氧羰基)氧基)乙基琥珀酸酯(化合物205)按照制備例1的方法，分別用琥珀酸芐酯銀和1-碘乙基4-硝基苯基碳酸酯代替琥珀酸甲酯銀和碘甲基4-硝基苯基碳酸酯制得所需化合物。用乙酸乙酯/己烷1∶4的混合物通過色譜法進行純化。制備例61-(3-(芐氧羰基)丙酰氧基)乙基N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸酯(化合物206)按照實施例21的方法，用芐基1-(4-硝基苯氧羰基)氧基)乙基琥珀酸酯(化合物205)代替甲基1-(4-硝基苯氧羰基)氧基)甲基琥珀酸酯(化合物201)制得所需化合物。用Et2O/己烷4∶1作為洗脫劑通過色譜法進行純化。制備例7己酰氧基甲基4-硝基苯基碳酸酯(化合物207)按照制備例1的方法，用己酸銀代替琥珀酸甲酯銀制得所需化合物。用甲醇/乙酸乙酯/己烷5∶10∶40的混合物通過色譜法進行純化。制備例81-(乙硫基(羰基)氧基)甲基甲基琥珀酸酯(化合物208)將琥珀酸甲酯銀(2.5g，10.5mmol)加入到攪拌中的O-碘甲基S-乙基硫代碳酸酯(1.25g，5.1mmol)(Synthesis，1990，1159)的二氯甲烷(50ml)溶液中。于室溫下繼續(xù)攪拌24小時。過濾并將殘余物真空濃縮得到粗產(chǎn)物。用Et2O/己烷1∶2作為洗脫劑通過色譜法進一步純化得到油狀產(chǎn)物。制備例9O-(3-甲氧羰基-丙酰氧基甲基)羰基氯化物(化合物209)將重蒸的磺酰氯(0.81ml，10mmol)在攪拌下在30分鐘內(nèi)于0-5℃下加入到1-(乙硫基(羰基)氧基)甲基甲基琥珀酸酯(化合物208)(2.5g，10mmol)中，然后室溫攪拌2小時。將反應(yīng)混合物真空濃縮18小時得到油狀的標題化合物。制備例10芐基1-(乙硫基(羰基)氧基)甲基琥珀酸酯(化合物210)按照制備例8的方法，用琥珀酸芐酯銀代替琥珀酸甲酯銀制得所需化合物。制備例11O-(3-芐氧羰基-丙酰氧基甲基)羰基氯化物(化合物211)按照制備例9的方法，用芐基1-(乙硫基(羰基)氧基)甲基琥珀酸酯(化合物210)代替1-(乙硫基(羰基)氧基)甲基甲基琥珀酸酯(化合物208)制得所需化合物。制備例121-(3-芐氧羰基-丙酰氧基)甲基N-[5-溴-2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸酯(化合物212)按照實施例26的方法，用O-(3-芐氧羰基-丙酰氧基甲基)羰基氯化物(化合物211)代替O-(3-甲氧羰基-丙酰氧基甲基)羰基氯化物(化合物209)制得所需化合物。
在攪拌下，向冷的(0℃)氯甲酸氯甲酯(4.27mmol)的EtOAc(20ml)溶液中緩慢加入4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮(4.0mmol)和三乙胺(4.45mmol)的EtOAc(20ml)溶液。在室溫下繼續(xù)攪拌4小時。將反應(yīng)混合物用水和0.5M酒石酸洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾然后真空濃縮。將粗產(chǎn)物用Et2O/己烷4∶1作為洗脫劑通過色譜法純化得到白色結(jié)晶狀標題化合物。Mp152-153℃1H NMR (CDCl3)δ7.93(d，1H)，7.10-7.40(m，9H)，6.72(d，1H)，6.57(dd，1H)，5.83(s，1H)，5.80(s，2H)，2.43(s，3H)
用Et2O/己烷4∶1作為洗脫劑通過色譜法純化。1H NMR(CDCl3)δ7.82(d，1H)，7.42(m，8H)，6.98(s，1H)，6.93(q，1H)，6.79(d，1H)，6.65(dd，1H)，6.07(s，1H)，3.64(s，3H)，2.64(m，4H)，2.44(s，3H)，1.53(d，3H)
權(quán)利要求
1.通式I的化合物 其中R1、R2和R3彼此獨立地表示一個或多個、相同或不同的取代基，所述取代基選自氫、鹵素、羥基、巰基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷基、(C2-C3)烯基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷硫基、(C-C6)烷基氨基、(C1-C3)烷氧基羰基、氰基、氨基甲酰基或苯基；R1和R2還可以表示硝基，R3還可以表示羧基；R4表示氫、(C1-C3)烷基或烯丙基；Q表示鍵或-C(R6)(R7)(-O-C＝O)-，其中式R6和R7表示氫、三氟甲基或(C1-C4)烷基；Y表示(C5-C15)烷基、(C2-C15)烯基、(C3-C10)單環(huán)烴基或苯基，所有這些基團均可以選擇性地被一個或多個相同或不同的由式R5所表示的取代基所取代；或者Y表示被至少一個或多個式R5所表示的取代基取代的(C1-C4)烷基；或者Y表示式-CH2-(Z-O)n-Z的基團，其中Z是(C1-C3)烷基，其中n是＞1的整數(shù)并且基團Y中原子的連續(xù)直鏈序列均不大于15；R5表示鹵素、羥基、巰基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷硫基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C3)烷氧基羰基、氰基、疊氮基、硝基、-COOH、-CONH2、-CONHR’或-COONR’R’，其中R’表示(C1-C3)烷基；X表示氧或硫；或其與可藥用酸的鹽、其水合物和溶劑化物。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其選自下列化合物，其中·R1表示一個或多個、相同或不同的選自氟、氯、溴、羥基、三氟甲基、氨基、(C1-C2)烷基、(C2-C3)鏈烯基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷氧基羰基或氰基的取代基；·R2表示一個或多個、相同或不同的選自氫、氟、氯、溴、羥基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷基、(C2-C3)鏈烯基、(C1-C3)烷氧基的取代基；·R3表示一個或多個、相同或不同的選自氫、鹵素、羥基、三氟甲基、(C1-C3)烷基、(C2-C3)鏈烯基、(C1-C3)-烷氧基、(C1-C3)烷氧基羰基、氰基或羧基的取代基；·R4表示氫、(C1-C2)烷基或烯丙基；·X表示氧；·Q表示一個鍵或CH2-O-C＝O-；·Y表示被一個或多個、相同或不同的取代基取代的(C1-C4)烷基，所述取代基選自鹵素、羥基、氨基、(C1-C2)-烷氧基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C3)烷氧基羰基、氰基、疊氮基、-COOH、-CONH2、-CONHR’或-CONRR’，其中R和R’表示(C1-C2)烷基；或者Y表示(C5-C6)烷基；(C2-C6)鏈烯基；(C3-C6)環(huán)烷基；(C5-C8)環(huán)烯基或苯基；所有這些基團均選擇性地被一個或多個、相同或不同的取代基所取代，所述取代基選自鹵素、羥基、氨基、(C1-C2)烷氧基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C3)烷氧基羰基、氰基、疊氮基、-COOH、-CONH2、-CONHR’或-CONRR’，其中R和R’表示(C1-C2)烷基；
3.權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R1和R2之一或者同時表示一個取代基，所述取代基優(yōu)選在鄰位。
4.前述權(quán)利要求所述的化合物，其選自下列化合物，其中·R1是2-甲基；·R2是2-Cl；·R3表示氫；·R4表示氫；·Y表示被鹵素、羥基、氨基、氰基、疊氮基和-COOH取代的(C1-C4)烷基，或者Y表示(C5-C6)烷基、(C5-C6)碳環(huán)基團或苯基，所有這些基團均可以選擇性地被一個或多個、相同或不同的取代基所取代，所述取代基選自氯、溴、羥基、氨基、疊氮基、(C1-C2)烷氧基羰基、氰基、-COOH、-CONH2、CON(CH3)2，特別是甲基、1-氯-甲基、2-疊氮基-乙基、己基、6-氯-己基或苯基。
5.權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物選自N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸2-疊氮基-乙酯(化合物104)，N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸苯酯(化合物105)，N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸環(huán)戊酯(化合物107)，N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸環(huán)己酯(化合物108)，N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸1-乙酰氧基甲酯(化合物109)，N-[5-溴-2-[3-氟-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸環(huán)戊酯(化合物113)，N-[5-溴-2-[3-氯-4-(2，4，5-三甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]-氨基甲酸環(huán)戊酯(化合物114)，N-[5-溴-2-[3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]-氨基甲酸環(huán)戊酯(化合物115)，N-[5-溴-2-[3-氯-4-(2，5-二甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]-氨基甲酸環(huán)戊酯(化合物116)，N-[5-溴-2-[3-氯-4-(3-氯-2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]-氨基甲酸環(huán)戊酯(化合物117)，N-[5-溴-2-[3-氟-4-(4-甲氧基-2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]-苯基]氨基甲酸環(huán)戊酯(化合物118)，N-[5-溴-2-[3-乙氧基-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸環(huán)戊酯(化合物120)，N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基-氨基]苯基]氨基甲酸1-(3-(甲氧羰基)丙酰氧基)乙酯(化合物122)，N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]-苯基]氨基甲酸1-(3-羧基丙酰氧基)乙酯(化合物124)，N-[5-溴-2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸1-(3-羧基丙酰氧基)甲酯(化合物127)，其與可藥用酸的鹽、水合物和溶劑化物。
6.藥物組合物，其含有作為活性成分的權(quán)利要求1至5中任意一項所述的化合物以及可藥用載體，并且還選擇性地含有第二種活性成分，所述第二種活性成分選擇性地選自糖皮質(zhì)激素、維生素D、抗組胺藥、血小板激活因子(PAF)拮抗劑、抗膽堿能藥物、甲基黃嘌呤、β-腎上腺素能藥物、水楊酸酯、消炎痛、氟滅酸鹽、萘普生、替美加定、金鹽、青霉胺、降血清膽固醇藥、視黃醛、鋅鹽和柳氮磺胺吡啶(Salazopyrin)。
7.權(quán)利要求1至5中任意一項所述的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防哮喘、過敏、關(guān)節(jié)炎，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和脊柱關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、動脈粥樣硬化、慢性炎性腸疾病(節(jié)段性回腸炎)、增殖性和炎性皮膚病，例如牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、眼色素層炎、膿毒性休克、AIDS、骨質(zhì)疏松和痤瘡的藥物中的用途。
8.治療和/或預(yù)防哮喘、過敏、關(guān)節(jié)炎，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和脊柱關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、動脈粥樣硬化、慢性炎性腸疾病(節(jié)段性回腸炎)、增殖性和炎性皮膚病，例如牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、眼色素層炎、膿毒性休克、AIDS、骨質(zhì)疏松和痤瘡的方法，其特征在于，向患有至少一種所述疾病的患者施用有效量的一種或多種權(quán)利要求1至5中任意一項所述的化合物作為活性成分，該化合物可單獨施用，或者，如需要，與可藥用載體一起施用，并且可以選擇性地與第二種活性成分一起施用，所述第二種活性成分選擇性地選自糖皮質(zhì)激素、維生素D、抗組胺藥、血小板激活因子(PAF)拮抗劑、抗膽堿能藥物、甲基黃嘌呤、β-腎上腺素能藥物、水楊酸酯、消炎痛、氟滅酸鹽、萘普生、替美加定、金鹽、青霉胺、降血清膽固醇藥、視黃醛、鋅鹽和柳氮磺胺吡啶(Salazopyrin)。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物或其可藥用鹽或其水合物或溶劑化物,其中R
文檔編號A61P17/02GK1371359SQ00812151
公開日2002年9月25日 申請日期2000年7月11日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月16日
發(fā)明者E·R·奧特森, H·W·丹納切 申請人:里奧藥物制品有限公司