專利名稱：外用貼劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及外用貼劑。本發(fā)明涉及含有堿性藥物、有機酸和有機酸鹽的，透皮吸收性和穩(wěn)定性優(yōu)良的外用貼劑。
背景技術：
以前，作為藥物的給藥方法，有口服、直腸給藥、皮下給藥、靜脈內給藥等各種方法，口服是最廣泛采用的方法。但是，口服時，吸收藥物后，容易在肝臟受到首過效應的影響，給藥后在一段時間內血藥濃度高于必要值，這是其存在的缺點?？诜r，還有許多諸如胃腸不適感、嘔吐感、食欲不振等副作用。近年來，隨著社會的高齡化，增加了許多咽下力低下的患者，考慮到這一點，在臨床上迫切需要服用更容易的制劑。因此，作為能解決這種口服給藥的缺點的、更安全且患者易于連續(xù)給藥的制劑-外用貼劑的開發(fā)正積極地進行著，也有很多制品上市銷售。
但是，許多藥物的透皮吸收性差，外用貼劑的開發(fā)很困難，外用貼劑還不能充分實現(xiàn)其目的。也就是說，正常皮膚本來具有防止異物向體內侵入的屏障功能，所以使用通常的外用貼劑難以使藥物充分地透皮吸收。
因此對通過皮膚的角質層的藥物透皮吸收性的提高進行了研究，對與透皮吸收促進劑的基劑的配合進行了一般性試驗。如作為與低級烷基酰胺組合的吸收促進劑，有組合二甲基乙酰胺與乙醇、異丙醇、棕櫚酸異丙酯等的例子(美國專利第3472931號公報)，組合2-吡咯烷酮與適當?shù)挠?、直鏈脂肪酸與醇的酯的例子(美國專利第4017641號公報)，組合低級醇與碳數(shù)7-20的醇、碳數(shù)5-30的脂肪酸烴、碳數(shù)19-26的脂肪酸羧酸的醇酯、碳數(shù)10-24的單或二醚、碳數(shù)11-15的酮與水的例子(特開昭61-249934號)等。但是這些現(xiàn)有的吸收促進劑和吸收促進組合物對皮膚的安全性不充分。在以酸加成鹽的形態(tài)含有堿性藥物的外用貼劑中，無法期待其具有效果。
外用貼劑還有組合藥物和有機酸的報告。如在天然橡膠類粘合劑中組合戊酸倍他米松與有機酸的膠帶劑(特開昭56-61312)，在丙烯酸類粘合劑中組合非甾體類消炎鎮(zhèn)痛劑和有機酸的膠帶劑(特開昭62-126119)，在苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物中組合作為藥效成分的水楊酸甲酯、乳化劑、有機酸、增塑劑、粘和賦予樹脂和水的巴布劑(特開昭63-159315)。但這些公報中未使用有機酸鹽，使用有機酸的目的是改善穩(wěn)定性、溶解性和作為pH調節(jié)劑，并未以提高透皮吸收性為目的。這些公報中的藥物為酸性或中性，所以為象本發(fā)明這樣通過形成離子對來提高堿性藥物的透皮性和穩(wěn)定性，也可以不使用有機酸。
對提高堿性生理活性物質的透皮性的方法進行了試驗。如，在丙烯酸類粘合劑中組合檸檬酸和鹽酸異丙腎上腺素的膠帶劑(特開昭63-79820)，在丙烯酸類粘合劑中組合有機酸和pinbocetin的膠帶劑(特開平5-25039)等。但這些制劑中存在剝離時的刺激性問題，藥物的釋放量不足以達到充分的治療效果。
作為透皮給藥制劑，還有組合藥物與有機酸的報告。如，在非甾體類的消炎鎮(zhèn)痛劑的鹽中含有有機酸和乙二醇的制劑(特開昭62-181226)，含有具有堿金屬的鹽形態(tài)的非甾體類消炎鎮(zhèn)痛劑和比游離狀態(tài)的非甾體消炎鎮(zhèn)痛劑酸性更強的有機酸的貼劑(特公平7-47535)。但這些提案都是關于酸性藥物的，而不是有關堿性藥物的。雖然有組合堿性藥物或其鹽、碳原子數(shù)2-5的醇、碳原子數(shù)2-5的有機酸和碳原子數(shù)16-20的羧酸酯的例子，但沒有有關有機酸鹽的使用的記載。
在WO96/16642中公開了在鹽型的堿性藥物中含有有機酸鹽的貼劑，但沒有公開通過組合有機酸和有機酸鹽來提高藥物的透皮性，提高粘合物性或性狀等的外用貼劑的物理穩(wěn)定性的內容。
也就是說，到目前為止還沒有通過以酸加成鹽的形態(tài)在外用貼劑中含有堿性藥物，具有游離的穩(wěn)定性，且能得到期待的藥物的透皮吸收的外用貼劑。
發(fā)明的公開本發(fā)明解決了上述現(xiàn)有技術中存在的問題，提供了藥物的透皮吸收性高、穩(wěn)定性優(yōu)良、含有堿性藥物的外用貼劑。
本發(fā)明人等為解決上述課題，進行了深入的研究，結果發(fā)現(xiàn)，在以酸加成鹽型含有堿性藥物的外用貼劑中，如果含有特定量的有機酸和有機酸鹽，可以比單獨使用有機酸鹽更穩(wěn)定地形成離子對，穩(wěn)定地保持外用貼劑中透皮性優(yōu)良的準穩(wěn)定狀態(tài)，從而完成了本發(fā)明。
也就是說，本發(fā)明的外用貼劑的特征在于含有堿性藥物、有機酸和有機酸鹽為必須成分。
實施發(fā)明的最佳方案以下詳細說明本發(fā)明。
本發(fā)明的外用貼劑優(yōu)選含有粘合層，還可以包括如支持粘合層的支持體層、在粘合層上設置的脫模紙層。本發(fā)明的外用貼劑中優(yōu)選在粘合層中含有堿性藥物、有機酸和有機酸鹽。
本發(fā)明的外用貼劑的粘合層中使用的堿性藥物，優(yōu)選為堿性藥物的酸加成鹽。對堿性藥物的酸加成鹽無特別限定，如催眠鎮(zhèn)靜劑(鹽酸氟胺安定、鹽酸rilmazafone等)、解熱消炎鎮(zhèn)痛劑(酒石酸環(huán)丁羥嗎喃、檸檬酸哌立索唑)、抗偏頭痛劑(酒石酸麥角胺、甲磺酸麥角胺等)、興奮覺醒劑(鹽酸脫氧麻黃堿、鹽酸甲基phenidate等)、精神神經(jīng)用劑(鹽酸氯丙嗪、鹽酸丙咪嗪等)、局部麻醉劑(鹽酸利多卡因、鹽酸普魯卡因等)、泌尿器官用劑(鹽酸羥丁寧等)、骨骼肌松弛劑(鹽酸替扎尼定、鹽酸乙哌立松、甲磺酸哌二苯丙醇等)、自律神經(jīng)用劑(氯化三甲胺丁酸甲酯、溴化新斯的明等)、抗帕金森劑(甲磺酸培高利特、甲磺酸溴隱亭、鹽酸苯海索、鹽酸金剛烷胺等)、抗組胺劑(富馬酸氯苯芐咯、鞣酸苯海拉明等)、支氣管擴張劑(鹽酸妥布特羅、鹽酸美喘清)、強心劑(鹽酸異丙腎上腺素、鹽酸多巴胺等)、冠血管擴張劑(鹽酸地爾硫卓、鹽酸維拉帕米等)、末梢血管擴張劑(檸檬酸煙胺乙酯、鹽酸妥拉唑林等)、循環(huán)器官用劑(鹽酸氟桂嗪、鹽酸硝苯乙吡啶、鹽酸貝尼地平、鹽酸埃氟尼地平、富馬酸比索洛爾、馬來酸噻馬心安、鹽酸地爾硫卓、酒石酸美多洛爾)、心理不齊用劑(鹽酸普萘洛爾、鹽酸烯丙洛爾等)、抗過敏劑(酮替酚、鹽酸氮卓斯丁)、鎮(zhèn)暈劑(鹽酸倍他司汀、鹽酸地芬尼多等)、5-羥色胺受體拮抗止吐劑(鹽酸奧丹西隆、鹽酸谷尼色創(chuàng)等)、麻藥類鎮(zhèn)痛劑(鹽酸嗎啡、檸檬酸芬太尼等)。
這些堿性藥物單獨使用一種，也可2種以上組合使用，可以是無機鹽或有機鹽形態(tài)的藥物。這些堿性藥物的配合量，考慮到作為外用貼劑的充分的透過量和對粘合物性等的影響，基于粘合層的組成全體的質量，優(yōu)選為0.1-20質量％。如該配合量低于0.1質量％，則無法得到充分的藥效，如高于20質量％，則作為貼劑的物性差。
本發(fā)明的外用貼劑的粘合層中使用的有機酸，無特別限定，但優(yōu)選碳數(shù)2-7的羧酸。作為碳數(shù)2-7的有機酸，有脂肪族(單、二、三)羧酸(如乙酸、丙酸、異丁酸、乳酸、馬來酸、富馬酸、丙酮酸、草酸、琥珀酸、酒石酸等)、芳香族羧酸(如水楊酸、苯甲酸等)等。其中，特別優(yōu)選乙酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、蘋果酸、苯甲酸、水楊酸。
有機酸可以單獨使用一種或2種以上組合使用。有機酸的配合量，考慮到外用貼劑的穩(wěn)定性和對皮膚的刺激性，優(yōu)選基于粘合劑層的組成全體的質量為0.01-20質量％，更優(yōu)選為0.1-15質量％，特別優(yōu)選為0.1-10質量％。有機酸在粘合層中的配合量如果低于0.1質量％，則穩(wěn)定性差，如高于20質量％，則發(fā)生皮膚刺激。
堿性藥物的酸加成鹽與有機酸的配比，優(yōu)選為5∶1-1∶5(當量比)。如該堿性藥物的酸加成鹽與有機酸的配比在5∶1-1∶5的范圍之外，則穩(wěn)定性變差，皮膚透過性變差。
本發(fā)明的外用貼劑的粘合層中使用的有機酸鹽，無特別限定，如脂肪族(單、二、三)羧酸(如乙酸、丙酸、異丁酸、己酸、辛酸、乳酸、馬來酸、丙酮酸、草酸、琥珀酸、酒石酸等)、芳香族羧酸(如苯二甲酸、水楊酸、苯甲酸、乙酰水楊酸等)、烷基磺酸(如乙磺酸、丙磺酸、丁磺酸、聚氧乙烯烷基醚磺酸等)、烷基磺酸衍生物(如N-2-羥基乙基哌啶-N’-2-乙磺酸(以下簡稱為HEPES)等)、膽酸衍生物(如脫氫膽酸等)的各水溶性無機鹽類等。其中，特別優(yōu)選乙酸鈉。這些有機酸鹽可以是酸酐，也可以是水和物，但在疏水性的粘合層中使用時優(yōu)選為酸酐。
有機酸鹽可單獨使用一種或2種以上組合使用。有機酸鹽的配合量，考慮到作為外用貼劑的充分的透過量和對皮膚的刺激性，優(yōu)選為基于粘合層的組成全體的質量為0.01-20質量％，更優(yōu)選為0.1-15質量％，特別優(yōu)選為0.1-10質量％。有機酸鹽的配合量如果低于0.01質量％，則皮膚透過性變差，如高于20質量％，則發(fā)生皮膚刺激。
堿性藥物的酸加成鹽與有機酸鹽的配比，優(yōu)選為5∶1-1∶5(當量比)。如該堿性藥物的酸加成鹽與有機酸鹽的配比在5∶1-1∶5的范圍之外，則皮膚透過性變差，物性變差。
有機酸與有機酸鹽的配比優(yōu)選為3∶1-1∶20(當量比)，更優(yōu)選為2∶1-1∶15(當量比)，特別優(yōu)選1∶1-1∶10(當量比)。如該有機酸與有機酸鹽的配比在3∶1-1∶20之外，則皮膚透過性變差，穩(wěn)定性變差。
本發(fā)明的外用貼劑的粘合層，可以含有除上述必須成分堿性藥物、有機酸、有機酸鹽之外的吸收促進劑、增塑劑、脂溶性疏水性高分子、粘合賦予樹脂以及根據(jù)需要的其他的添加劑等。
作為吸收促進劑，只要是具有皮膚吸收促進作用的已知化合物即可使用，如碳鏈數(shù)6-20的脂肪酸、脂肪族醇、脂肪酸酯或醚類、芳香族類有機酸、芳香族類醇、芳香族類有機酸酯或醚(以上可以是飽和或不飽和的，也可以是環(huán)狀、直鏈狀或支鏈狀的)、乳酸酯類、乙酸酯類、單萜類化合物、倍半萜類化合物、Azone、Azone衍生物、甘油脂肪酸酯類、山梨糖醇酐脂肪酸酯類(Span類)、聚山梨酸酯類(Tween類)、聚乙二醇脂肪酸酯類、聚氧乙烯硬化蓖麻油類(HCO類)、蔗糖脂肪酸酯類等。
上述吸收促進劑的優(yōu)選例子有，辛酸、癸酸、己酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、月桂醇、肉豆蔻醇、油醇、鯨蠟醇、月桂酸甲酯、肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸酸十四烷基酯、肉豆蔻酸十八烷基酯、棕櫚酸十六烷基酯、水楊酸、水楊酸甲酯、水楊酸乙二醇酯、桂皮酸、桂皮酸甲酯、甲酚、乳酸十六烷基酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、香葉醇、百里香酚、丁子香酚、萜品烯醇、1-薄荷醇、冰片、d-檸檬烯、異丁香油酚、異冰片、橙花醇、dl-樟腦、甘油單月桂酸酯、甘油單油酸酯、山梨糖醇酐單月桂酸酯、蔗糖單月桂酸酯、Tween-20、丙二醇、聚乙二醇單月桂酸酯、聚乙二醇單硬脂酸酯、HCO-60、焦硫代癸烷，特別優(yōu)選月桂醇、1-薄荷醇、丙二醇、焦硫代癸烷。
吸收促進劑可單獨使用一種或2種以上組合使用。吸收促進劑的配合量，考慮到作為外用貼劑的充分的透過性和發(fā)紅、浮腫等對皮膚的刺激性等，優(yōu)選為基于粘合層的組成全體的質量的0.01-20質量％，更優(yōu)選為0.05-10質量％，特別優(yōu)選0.1-5質量％。
本發(fā)明的外用貼劑的粘合層中可以使用的增塑劑，有石油類油(如鏈烷烴類操作油、環(huán)烷類操作油、芳香族類操作油等)、三十碳烷、角鯊烯、植物油(如橄欖油、山茶子油、蓖麻油、妥爾油、花生油)、硅油、二元酸酯(如苯二甲酸二丁酯、苯二甲酸二辛酯等)、液狀橡膠(如聚丁烯、液狀異戊二烯橡膠)、二乙二醇、聚乙二醇、水楊酸乙二醇酯、丙二醇、二丙二醇、甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、crotamiton、癸二酸二乙酯等。其中特別優(yōu)選液體石蠟、液狀聚丁烯、水楊酸乙二醇酯、crotamiton。
增塑劑可以單獨使用一種或2種以上組合使用。增塑劑基于粘合層的組成全體的配合量，考慮到充分的透過性和作為貼劑的充分的凝集力的維持，總計優(yōu)選為10-70質量％，更優(yōu)選為10-60質量％，特別優(yōu)選為10-50質量％。
本發(fā)明的外用貼劑的粘合層中可以使用的脂溶性的疏水性高分子，有苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(以下簡稱為SIS)、異戊二烯橡膠、聚異丁烯(以下簡稱為PIB)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(以下簡稱為SBS)、苯乙烯-丁二烯橡膠(以下簡稱為SBR)、丙烯酸類聚合物(2-乙基己基丙烯酸酯、乙酸乙烯基酯、甲基丙烯酸酯、甲氧基乙基丙烯酸酯和丙烯酸中選出的至少2種的共聚物)。其中，特別優(yōu)選SIS、PIB、這2種的混合物和丙烯酸類聚合物。疏水性高分子可以單獨使用1種，也可以2種以上組合使用。疏水性高分子基于粘合層的組成全體的質量的配合量，考慮到粘合劑層的形成和充分的透過性，在SIS、PIB等的情況下，優(yōu)選為10-60質量％，更優(yōu)選為15-50質量％，特別優(yōu)選為18-40質量％。同樣，為丙烯酸類聚合物的情況下，優(yōu)選為10-98質量％，更優(yōu)選為20-98質量％，特別優(yōu)選為30-98質量％。
本發(fā)明的外用貼劑的粘合層中可以使用的粘合賦予樹脂，有松香衍生物(如松香、松香的甘油酯、氫化松香、氫化松香的甘油酯、松香的季戊四醇酯等)、脂環(huán)族飽和烴樹脂、脂肪族類烴樹脂、萜烯樹脂、馬來酸樹脂等。其中特別優(yōu)選氫化松香的甘油酯、脂環(huán)族飽和烴樹脂、脂肪族烴樹脂、萜烯樹脂。
這些粘合賦予樹脂，可以單獨使用一種或2種以上組合使用。粘合賦予樹脂基于粘合層組成全體的配合量，考慮到作為貼劑的充分的粘合力和剝離時對皮膚的刺激性，優(yōu)選為10-70質量％，更優(yōu)選為15-60質量％，特別優(yōu)選為20-50質量％。
本發(fā)明的外用貼劑的粘合層中根據(jù)需要可以添加抗氧化劑、充填劑、交聯(lián)劑、防腐劑、紫外線吸收劑等添加劑。
抗氧化劑有生育酚及其酯衍生物、抗壞血酸、抗壞血酸硬脂酸酯、降二氫愈瘡木酸、二丁基羥基甲苯(BHT)、丁基羥基茴香醚等。
充填劑可以使用碳酸鈣、碳酸鎂、硅酸鹽(如硅酸鋁、硅酸鎂)、硅酸、硫酸鋇、硫酸鈣、鋅酸鈣、氧化鋅、氧化鈦等。
交聯(lián)劑可以使用氨基樹脂、酚醛樹脂、環(huán)氧樹脂、醇酸樹脂、不飽和聚酯等熱固化性樹脂、異氰酸酯化合物、嵌段異氰酸酯化合物、有機交聯(lián)劑、金屬、或金屬化合物等無機交聯(lián)劑。
防腐劑可以使用對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯等。
紫外線吸收劑可以使用對氨基苯甲酸衍生物、氨茴酸衍生物、水楊酸衍生物、香豆素衍生物、氨基酸類化合物、咪唑啉衍生物、嘧啶衍生物、二氧雜環(huán)己烷衍生物等。
這些抗氧化劑、充填劑、交聯(lián)劑、防腐劑、紫外線吸收劑等添加劑的配合量，基于本發(fā)明的外用貼劑的年和層的組成全體的質量，優(yōu)選合計為10質量％以下，更有選為5質量％以下，特別優(yōu)選為2質量％以下。
具有這種組成的本發(fā)明的外用貼劑的制造方法沒有限定，任何一種方法都可以制造。例如，將含有藥物的基劑組成熱溶解，涂敷在脫模紙和支持體上后，貼和支持體或脫模紙得到本發(fā)明的外用貼劑?；蛘撸瑢⒑兴幬锏幕鶆┏煞秩芙庥诩妆?、己烷、乙酸乙酯等溶劑中，在脫模紙或支持體上伸展，干燥除去溶劑后，，貼和支持體或脫模紙，得到本發(fā)明的外用貼劑。本發(fā)明的外用貼劑優(yōu)選為不含有水的非水系外用貼劑。
本發(fā)明的外用貼劑，如果是含有上述的堿性藥物、有機酸鹽和有機酸的貼劑，其他構成或各構成部分的素材可以是任何種類的。
為支持粘和層而設置的支持體層，可以使用伸縮性或非伸縮性的支持體形成。支持體可以使用如布、無紡布、聚氨酯、聚酯、聚醋酸乙烯酯、聚偏氯乙烯、聚乙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯、鋁箔等，或這些物質形成的復合素材。
在粘和層上設置的脫模紙層，例如在與粘和層的接觸面上進行硅酮處理的聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚酯、聚氯乙烯、聚偏氯乙烯等的薄膜、或優(yōu)質紙與聚烯烴形成的層和膜等。
實施例以下用實施例進一步具體說明本發(fā)明。在實施例、比較例和試驗例中，“％”都表示“質量％”。
實施例1

將酒石酸、乙酸鈉、焦硫代癸烷和鹽酸替扎尼丁加入到乙酸乙酯中，室溫下攪拌，溶解后，添加丙烯酸類粘合聚合物乙酸乙酯溶液和異氰酸酯類交聯(lián)劑，攪拌，在聚對苯二甲酸乙二醇酯薄膜(PET30微米)上伸展，在90℃下熱交聯(lián)15分鐘，得到50微米的粘合層，然后得到本發(fā)明的外用貼劑。
實施例2

將乙酸鈉、乳酸、鹽酸羥丁寧以外的成分溶于甲苯，混合后，添加剩余成分，分散至均勻后，在PET薄膜(30微米)上伸展使粘合層達到50微米厚，得到本發(fā)明的外用貼劑。
實施例3

將乙酸鈉、檸檬酸、鹽酸羥丁寧以外的成分溶于甲苯，混合后，添加剩余成分，分散至均勻后，在PET薄膜(30微米)上伸展使粘合層達到50微米厚，得到本發(fā)明的外用貼劑。
實施例4

將乙酸鈉、蘋果酸、鹽酸替扎尼丁以外的成分溶于環(huán)己烷，混合后，添加剩余成分，分散至均勻后，在PET薄膜(30微米)上伸展使粘合層達到50微米厚，得到本發(fā)明的外用貼劑。
實施例5

將乙酸鈉、苯甲酸、鹽酸替扎尼丁以外的成分溶于環(huán)己烷，混合后，添加剩余成分，分散至均勻后，在PET薄膜(30微米)上伸展使粘合層達到50微米厚，得到本發(fā)明的外用貼劑。
實施例6

將乙酸鈉、水楊酸、鹽酸替扎尼丁以外的成分溶于環(huán)己烷，混合后，添加剩余成分，分散至均勻后，在PET薄膜(30微米)上伸展使粘合層達到50微米厚，得到本發(fā)明的外用貼劑。
比較例1-6比較例1-6分別對應于實施例1-6進行，除不配合實施例1-6中使用的乙酸鈉之外，與實施例1-6同樣得到外用貼劑。
比較例7-9比較例7-9分別對應于實施例1-3，除不配合實施例1-3中使用的有機酸之外，與實施例1-3同樣得到外用貼劑。
比較例10比較例10對應于實施例4，除不配合實施例4中使用的有機酸之外，與實施例4同樣得到外用貼劑。
試驗例1體外透皮吸收試驗取無毛小鼠(6-9周齡)的背部皮膚，小心去除真皮側的脂肪，使真皮側作為受體相，裝入流動池中。在流動池中使37℃的水在受體相的外周部循環(huán)。在該部分皮膚的角質層側貼附實施例1-6和比較例1-10的各貼劑(制劑的適用面積為5cm2)，每小時約流過5ml的作為受體相生理鹽水。在24小時內每2小時取樣一次，準確測定流出的受體相的流量。之后，用高效液相色譜法測定受體相的藥物濃度，按下式算出累積透過量〖Q〗。
累積透過量〖Q〗(μg/cm2)＝[藥物濃度(μg/ml)×流量(ml)]/制劑的適用面積(cm2)皮膚透過速度[flux]是每單位時間的透過量的變化量，由時間t表示。
Flux(μg/cm2/hr)＝ΔQ(μg/cm2)/Δt(hr)Flux值大的制劑，被認為是透皮吸收性優(yōu)良的。結果在表1中給出。
試驗例2制劑穩(wěn)定性試驗將實施例1-6和比較例1-10的外用貼劑在25℃的條件下保存3個月后，用肉眼觀察是否有結晶形成。如果結晶經(jīng)時形成，則判斷貼劑品質好壞的外觀性狀發(fā)生變化，作為醫(yī)藥品是不穩(wěn)定的。如果形成結晶，釋放特性和粘合物性發(fā)生變化，是不穩(wěn)定的制劑，結果在表1中給出。
透皮吸收性和制劑穩(wěn)定性的綜合評價對于實施例1-6和比較例1-10，根據(jù)試驗例1-2的結果，將透皮吸收性和穩(wěn)定性都好的記為“○”，只有一方好或都不好的記為“×”，結果在表1中給出。
表1

由表1所示的結果可知，組合使用堿性藥物和有機酸和有機酸鹽的實施例1-6的外用貼劑，透皮吸收性和穩(wěn)定性都好。而只組合使用堿性藥物和有機酸的比較例1-6的外用貼劑，穩(wěn)定性雖然好，但透皮吸收性明顯差。只組合使用堿性藥物和有機酸鹽的比較例7-10的外用貼劑，透皮吸收性良好，但穩(wěn)定性明顯差。
產(chǎn)業(yè)上的可利用性利用本發(fā)明可以提供藥物的透皮吸收性高、且穩(wěn)定性良好的含有堿性藥物的外用貼劑。
權利要求
1.外用貼劑，特征在于含有堿性藥物、有機酸和有機酸鹽為必須成分。
2.權利要求1記載的外用貼劑，其特征在于，堿性藥物是堿性藥物的酸加成鹽。
3.權利要求1記載的外用貼劑，其特征在于，有機酸是碳數(shù)2-7的羧酸。
4.權利要求1或3記載的外用貼劑，其特征在于，有機酸是選自乙酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、蘋果酸、苯甲酸和水楊酸中的至少一種。
5.權利要求1記載的外用貼劑，其特征在于，有機酸鹽是羧酸的金屬鹽。
6.權利要求1或5記載的外用貼劑，其特征在于，有機酸鹽是乙酸鈉。
7.權利要求1記載的外用貼劑，其特征在于，基于粘合層的組成全體的質量，含有堿性藥物0.1-20質量％、有機酸0.01-20質量％和有機酸鹽0.01-20質量％。
8.權利要求2記載的外用貼劑，其特征在于，堿性藥物的酸加成鹽與有機酸鹽的配比為5∶1-1∶5(當量比)。
9.權利要求2記載的外用貼劑，其特征在于，堿性藥物的酸加成鹽與有機酸的配比為5∶1-1∶5(當量比)。
10.權利要求1記載的外用貼劑，其特征在于，有機酸與有機酸鹽的配比為3∶1-1∶20(當量比)。
11.權利要求2記載的外用貼劑，其特征在于，堿性藥物的酸加成鹽是選自下列中的至少一種催眠鎮(zhèn)靜劑、解熱效應鎮(zhèn)痛劑、抗偏頭痛劑、興奮覺醒劑、精神神經(jīng)用劑、局部麻醉劑、泌尿器官用劑、骨骼肌松弛劑、自律神經(jīng)用劑、抗帕金森劑、抗組胺劑、支氣管擴張劑、強心劑、冠血管擴張劑、末梢血管擴張劑、循環(huán)器官用劑、心率失常用劑、抗過敏劑、鎮(zhèn)暈劑、5-羥色胺受體拮抗止吐劑、和麻藥類的鎮(zhèn)痛劑。
12.外用貼劑，特征在于以堿性藥物、有機酸和有機酸鹽為必須成分得到。
13.權利要求12記載的外用貼劑，其特征在于，堿性藥物是堿性藥物的酸加成鹽。
14.權利要求12記載的外用貼劑，其特征在于，有機酸是碳數(shù)2-7的羧酸。
15.權利要求12記載的外用貼劑，其特征在于，有機酸鹽是羧酸的金屬鹽。
16.權利要求12記載的外用貼劑，其特征在于，基于粘合層的組成全體的質量，使用堿性藥物0.1-20質量％、有機酸0.01-20質量％和有機酸鹽0.01-20質量％。
17.權利要求13記載的外用貼劑，其特征在于，堿性藥物的酸加成鹽與有機酸鹽的配比為5∶1-1∶5(當量比)。
18.權利要求13記載的外用貼劑，其特征在于，堿性藥物的酸加成鹽與有機酸的配比為5∶1-1∶5(當量比)。
19.權利要求12記載的外用貼劑，其特征在于，有機酸與有機酸鹽的配比為3∶1-1∶20(當量比)。
20.權利要求13記載的外用貼劑，其特征在于，堿性藥物的酸加成鹽是選自下列中的至少一種催眠鎮(zhèn)靜劑、解熱效應鎮(zhèn)痛劑、抗偏頭痛劑、興奮覺醒劑、精神神經(jīng)用劑、局部麻醉劑、泌尿器官用劑、骨骼肌松弛劑、自律神經(jīng)用劑、抗帕金森劑、抗組胺劑、支氣管擴張劑、強心劑、冠血管擴張劑、末梢血管擴張劑、循環(huán)器官用劑、心率失常用劑、抗過敏劑、鎮(zhèn)暈劑、5-羥色胺受體拮抗止吐劑、和麻藥類的鎮(zhèn)痛劑。
全文摘要
公開了以堿性藥物、有機酸和有機酸鹽為必須成分的外用貼劑。堿性藥物優(yōu)選為堿性藥物的酸加成鹽。有機酸優(yōu)選為碳數(shù)2－7的羧酸,特別優(yōu)選為選自乙酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、蘋果酸、苯甲酸、水楊酸中的至少一種。有機酸鹽優(yōu)選為羧酸的金屬鹽,特別優(yōu)選乙酸鈉。
文檔編號A61K47/12GK1372463SQ00812322
公開日2002年10月2日 申請日期2000年7月25日 優(yōu)先權日1999年7月27日
發(fā)明者長野英治, 山口登志郎, 栗田尚數(shù), 立石哲郎, 肥後成人 申請人:久光制藥株式會社