專利名稱：易流動液體載體的制作方法
技術領域：
聚氧化烯嵌段共聚物的濃縮的水平用于摻入產(chǎn)品的載體，這些產(chǎn)品設計用于對濕潤表面和水性環(huán)境傳遞組合物、材料和物質(zhì)。在使用過程中獲得水分時，載體從液體充分地轉(zhuǎn)變成凝膠樣的形式，對使用者提供了益處。例如，身體的粘膜表面含有足夠的水，使含有濃縮水平地聚氧化烯嵌段共聚物的易流動液體載體有效傳遞到所需位點，其中伴隨的組合物、材料和物質(zhì)與濕潤表面牢固粘附，抵抗水或生物液的溶解或侵蝕。這些用途包括但不限于傳遞個人護理組合物、制劑和化合物，這些包括但不限于藥物(OTC和處方藥)、營養(yǎng)品等。
在藥物組合物學科中有各式各樣的劑型。例子包括用于口服給藥的片劑、膠囊、酏劑、糖漿、充液膠囊、懸液、上糖衣的片劑或膠囊；口腔內(nèi)給藥的凝膠、嗽口液、牙粉、錠劑、噴霧、藥用棒糖、充液膠囊；用于眼內(nèi)或耳內(nèi)給藥的凝膠、懸液或溶液；用于直腸內(nèi)或陰道內(nèi)給藥的栓劑和灌洗劑或灌腸劑；和用于皮膚和頭皮外用的霜劑、油膏、凝膠、洗液和藥物貼片；和針筒注射用的液態(tài)懸液或溶液、用特殊的涂藥器或噴霧器鼻部給藥的鼻部凝膠、溶液或懸液。
大部分這些組合物的物理形式是粘度范圍從易流動液體到粘性凝膠的液體。易流動液體通常是優(yōu)選的，因為它們是給藥的最佳形式。例如，只有液體或可能低粘度凝膠能用針筒注射，或從瓶中倒到藥杯中，或吸到針筒或藥物滴管中，或從滴瓶擠到眼或耳中，或噴霧到鼻腔中。除了與藥物給藥裝置和引入身體的形式的兼容性外，組合物常常需要容易的在給藥后散播，而不需要手工或裝置的幫助。例如滴眼組合物需要在眼睛表面散布，同樣吞服的液體也需要布滿喉嚨、食管或胃。對于直腸灌腸劑或陰道灌洗組合物也是這樣。
然而在許多情況下，易流動液體的藥物劑型不一定是理想的，因為一旦給藥，這些易流動液體容易從需要的治療位點移開。在這種情況下，組合物的治療優(yōu)點將顯著減少甚至完全喪失。因此，猜想為了保留在目標位點的目的，需要特定的藥物組合物變得更粘，甚至成為不能輕易流動的凝膠形式是適合的。然而，向所需位點施用這樣的粘性組合物，以達到最佳結果是困難的，甚至不可能實現(xiàn)。例如，當嘗試用手指或更精巧的涂藥器在人眼表面涂敷凝膠時，可能發(fā)生嚴重傷害。更大的問題在于胃里層的包覆，因為該位點用簡單的自己給藥用涂藥器是不能達到的。
因此，需要一種“聰明的”藥物組合物；即能以易流動液體形式施用，在給藥后能轉(zhuǎn)化或變形成具有足夠粘度，能基本上停留在目標位點的載體。這樣的組合物需要固有的化學的或物理的觸發(fā)機制，在表面(包括身體)內(nèi)或上給藥后對條件作出響應。
背景技術：
開發(fā)這種組合物的嘗試已持續(xù)了相當?shù)臅r間。這些組合物的例子包括Edsman，K.，Carlfors，J.，Petersson，R.泊洛沙姆作為眼用原位凝膠的流變學評估，European Journal of Pharmaceutics，第6卷，pp.105-112(1998)公開的眼內(nèi)劑型，在此引入以供參考。這類組合物作為嵌段共聚物表面活性劑的主要水溶液受到了廣泛的描述，也稱為泊洛沙姆，是本領域公知的。當在水中，或用水和共溶劑配成濃縮液時，泊洛沙姆仍然是易流動液體。這類系統(tǒng)最常報道的例子包括濃度范圍是水中的組合物重量約10％-35％的泊洛沙姆407。這些組合物在室溫下作為液體施用。它們在達到體溫后形成凝膠。因此觸發(fā)這些組合物轉(zhuǎn)化成凝膠的是體溫。
基于泊洛沙姆的藥物組合物被生物學觸發(fā)原位膠凝化是本領域已知的。例如Kim，C.K.，Lee，S.W.，Choi，H.G.，Lee，M.K.，Gao，Z.G.，Kim，I.S.和Park，K.M.人體中原位膠凝化和粘膜粘附性醋氨酚液態(tài)栓劑的嘗試，International Journalof Pharmaceutics，174卷，pp.201-207(1998)，在此引入以供參考。Kim等公開了增強疼痛和發(fā)熱緩解藥物醋氨酚吸收的液態(tài)栓劑。
Colgate Palmolive Company于1993年10月26日提交的美國專利2,256,396(在此引入以供參考)公開了含有特定濃度的泊洛沙姆407和水的類似組合物。其它利用生物觸發(fā)劑的產(chǎn)品包括含有泊洛沙姆范圍優(yōu)選12％-17％的那些。當與藥物活性劑聯(lián)合時，在牙根和牙床之間的牙齦空間中注射這些組合物。
泊洛沙姆代表了一大類分子量和認為是疏水的嵌段共聚物的百分數(shù)或比例改變的聚合物?？梢栽谀撤N程度上預測其它來自該家族的具有相似液體/膠凝化特征的泊洛沙姆，僅缺乏了解所需的泊洛沙姆濃度。雖然這些組合物有大量用途，它們都依賴于相同的溫度誘導水性泊洛沙姆分散體膠凝化的一般機制。然而，已發(fā)現(xiàn)本領域已知的組合物是不夠的，因為這種凝膠結構容易溶于含水環(huán)境。
發(fā)明簡述
本發(fā)明包括用于將組合物、材料和物質(zhì)傳遞到濕潤表面和水性環(huán)境的易流動液態(tài)載體。用這些易流動液態(tài)載體配制的組合物的好處包括組合物。材料和物質(zhì)保留在濕潤的表面上。這反過來使得作用于目標表面上的載體中所需的組合物、材料和物質(zhì)能有效輸送，在水性環(huán)境中抵抗侵蝕或或流失。這種易流動液體載體具有許多應用，將各種材料傳遞到(包括但不限于)物體以及生體或活體，包括活動物的需清潔和治療的表面。
本發(fā)明的另一個目的是利用這種易流動液態(tài)載體，將個人護理組合物和材料與物質(zhì)傳遞給活生物，具體是哺乳動物，最具體是人。本發(fā)明的另一個目的是開發(fā)一種有效傳遞個人護理產(chǎn)品、材料和物質(zhì)的方法。
發(fā)明詳述
定義
下文限定了本文使用的術語。另外在Schramm，膠體和界面科學的語言，American Chemical Society(1993)中也描述了本領域使用的術語和一般概念，在此引入以供參考。
本文所用的術語“易流動液體”指本發(fā)明組合物在形成凝膠前的物理狀態(tài)。
本文所用的術語“濕潤的表面”指任何在內(nèi)部或表面具有足夠水分，以觸發(fā)易流動液體快速轉(zhuǎn)化成凝膠的任何有生命或無生命的表面。
本文所用的術語“原位膠凝化”指易流動液體在指定位點或表面轉(zhuǎn)化成凝膠。
本文所用的術語“凝膠”描述了易流動液體與水或大部分是水的體液混合得到的物質(zhì)。凝膠足夠粘，能在施用或最終靶向的位點保留一段時間，足夠讓凝膠中的組合物、材料和物質(zhì)在它們傳遞到達的位點產(chǎn)生所需的結果。
本文所用的術語“觸發(fā)裝置”意味著組合物外部誘導易流動液體轉(zhuǎn)化成凝膠的刺激。
本文所用的術語“剪切”指當受到機械剪切力時，流體變形的速率。在簡單流體剪切中，流體的連續(xù)層互相相對移動，從而使任何一層的移位與其相對于參照層的距離成正比。任何兩層之間的相對位移除以其彼此分離的距離稱為“剪切力”或“剪切應變”。隨時間的剪切改變率稱為“剪切速率”。
需要某種作用力以產(chǎn)生流體的變形。對于流體中某個點周圍的平面面積，和在逐漸減少的面積的限度內(nèi)。單位面積上與平面平行作用的變形力的分量是“剪切應力”。
粘性物質(zhì)的“粘度”也稱為粘性指數(shù)，定義為加到物質(zhì)上的剪切應力除以它所導致的剪切速率之比。粘度越高的物質(zhì)對流動或引起流動的力的阻力比粘度低的物質(zhì)大。本文列出的所有粘度除非另外說明，其剪切速率大約是每秒50。可在能以受控模式進行一些操作的受控速率或受控應力旋轉(zhuǎn)粘度計，例如Haake GmbH，Karlsruhe，Germany的Haake RS 150；TA Instruments，New Castle，Delaware的Carrimed CSL 500受控應力流速計；和Rheometric Scientific，Piscataway，NJ的Rheometric SR5測量本文提出的所有流變學特征。
特別是，當在正常環(huán)境溫度(約25℃)下受到恒定的每秒50的剪切速率時，本發(fā)明液態(tài)組合物具有小于7帕斯卡秒，優(yōu)選小于約2帕斯卡秒，更優(yōu)選小于1帕斯卡秒的粘度。
組合物的觸發(fā)粘度比(“T”)值用于測定組合物顯示上述膠凝化特征的程度。測定觸發(fā)粘度比的公式和方法如下。
理想的是本發(fā)明的組合物顯示至少約1.3，優(yōu)選至少約2，更優(yōu)選至少約5，最優(yōu)選至少約10的觸發(fā)粘度比，其中觸發(fā)粘度比定義為下式
T＝ηg/ηf其中ηg＝凝膠的粘度，
ηf＝易流動液體的粘度
必須選擇并配制本發(fā)明易流動液體載體，使得所述載體與身體或其它某些體內(nèi)的流體接觸和混合時，觸發(fā)易流動液體轉(zhuǎn)化成更粘的凝膠樣混合物。這些流體的例子是唾液、胃液、小腸液、在皮下的皮下注射位點、或在肌肉組織內(nèi)的肌肉內(nèi)注射位點存在的胞外液、腦脊液、陰道液、從開放傷口或潰瘍流出的液體、淚液、直腸液、或任何含有大量水的動物的其它體液。換言之，在易流動液體載體與體液接觸后，易流動液體載體的粘度變得大于混合前的易流動液體載體本身或體液單獨的粘度。
可由本領域熟練技術人員用合適的粘度測量儀器測定易流動液體載體的觸發(fā)粘度比，例如下列方法。第一，用25℃，剪切速率為每秒50在流速計中測定易流動液體載體的粘度(ηf)。為了測定ηf，將1毫升易流動液體載體置于Haake RS150流速計的盤上。溫度控制在典型室溫，約25℃范圍內(nèi)。在測量系統(tǒng)上用一個蓋子，提供溶劑飽和的氣氛，以防止在試驗過程中水分、乙醇或其它揮發(fā)性組分從樣品中蒸發(fā)。將35毫米直徑的平行盤測量系統(tǒng)降到樣品上，之間留1毫米空隙，加每秒約10的平衡剪切10秒鐘。然后施加每秒50的恒定剪切率30秒。在30秒時間點從儀器上讀出粘度ηf。
為了測定ηg，用水制備易流動液體載體的兩種稀釋液。第一種稀釋液是用含75％重量的易流動液體載體和25％重量的水制備的。第二種稀釋液是用含50％重量的易流動液體載體和50％重量的水制備的。在小指管中混合易流動液體載體和水，密封，防止組分蒸發(fā)。通過重復離心，用不尋常的方式混合小指管內(nèi)容物。由于一些組合是非常粘的凝膠，這是必需的。特別是，在3000rpm和25℃離心小指管(用例如Beckman GS-6R離心機，購自Beckman Instruments，Palo Alto，CA)至少4次。每次離心后，倒轉(zhuǎn)小指管。在離心機中再進行離心，確保完全混合。然后將1毫升膠凝化的樣品加到用于測量ηf所用的同一流速計的盤上，除了溫度控制在正常人體溫37℃。用測量ηf相同的流速計測量程序。從ηf和ηg用上述公式計算25％和50％樣品稀釋度的觸發(fā)粘度因子。發(fā)現(xiàn)這兩種稀釋度能用于在標準化方法中測量本發(fā)明的易流動液體載體的膠凝化功能度，因為某些易流動液體載體可能需要或多或少的水，以觸發(fā)膠凝化。用其它測定ηg從5％到約70％的水稀釋度也可預期得到本發(fā)明獨特的膠凝化的特征，但得到最大T值的稀釋度變化由測試的易流動液體載體決定。
構成本發(fā)明的所有成分的百分數(shù)在此以其在整個易流動液體載體中的重量表示。
本發(fā)明是一種易流動液體載體，含有
(a)約26％-100％的聚氧化烯嵌段共聚物；
(b)約0％-70％的二醇；和
(c)約0％-50％的水；其中所述載體用于對濕潤表面和水性環(huán)境傳遞組合物、材料和物質(zhì)，所述載體具有小于或等于7帕斯卡-秒的粘度，T值大于或等于約1.3。
聚氧化烯嵌段共聚物
本文稱作“泊洛沙姆”的聚氧化烯嵌段共聚物是環(huán)氧乙烷或環(huán)氧丙烷的非離子性嵌段共聚物，對應下列結構
其中x、y和x’具有的數(shù)值使其中所述載體的粘度具有小于或等于7帕斯卡-秒的粘度值ηf，T值大于等于約1.3。優(yōu)選本發(fā)明中使用的聚氧化烯嵌段共聚物包括x值為約1-130，y值約1-72和x’約等于0-130，其中所述共聚物的平均分子量為約3,000-15,000。更優(yōu)選x等于37，y等于58，x’等于37，平均分子量為6500。最優(yōu)選的是x等于100，y等于70，x’等于100，平均分子量約12,600；
聚(氧乙烯)區(qū)段是親水的，聚(氧丙烯)區(qū)段是疏水的。本發(fā)明中有用的泊洛沙姆的水平范圍是約26％-100％，優(yōu)選約27.8％-95％，更優(yōu)選約30％-90％重量易流動液體載體。換言之，如果泊洛沙姆具有上述臨界粘度，可單獨使用或與其它組合物、材料或物質(zhì)混合使用。
可購得一類泊洛沙姆，其嵌段數(shù)、整個平均分子量和親水分子百分數(shù)可變。嵌段指單個聚氧乙烯或聚氧丙烯區(qū)段。已描述了二嵌段或三嵌段聚合物。對于三嵌段聚合物而言，可以一個聚氧丙烯嵌段被2個聚氧乙烯嵌段包圍的形式安排嵌段，這是最常見的泊洛沙姆結構，或一個聚氧乙烯嵌段被2個聚氧丙烯嵌段包圍，后者有時稱為反泊洛沙姆。泊洛沙姆能用商品名Lutrol、Monolan或pluronic購得。已描述了化學結構、合成和性質(zhì)[(聚(氧乙烯)/聚(氧丙烯)]嵌段共聚物表面活性劑，Paschalis Alexandridis，Current Opinions in Colloid and InterfaceScience，Vol.2，pp.478-489(1997)，在此引入以供參考。
為了用于健康護理領域，實現(xiàn)本發(fā)明的組合物使用一組特定的藥物學可接受的嵌段共聚物或泊洛沙姆。這些泊洛沙姆選自Pluronic F127、P105、F108及其混合物，都購自BASF公司。
二醇
除了泊洛沙姆，在本發(fā)明的一些易流動液體載體中需要二醇和泊洛沙姆混合，以控制易流動液體載體的粘度。這些二醇使易流動液體載體維持易流動性，同時含有非常高水平的泊洛沙姆，使施用方便，或使組合物能容易的通過注射器的針孔或其它給藥裝置。另外，這些二醇能作為藥物活性物質(zhì)或其它組合物成分的溶劑。本發(fā)明中二醇的水平是易流動液體載體的約0％-70％，優(yōu)選約10％-70％，最優(yōu)選是約7％-62％。
二醇是低分子量單或多元醇，選自單糖，如葡萄糖(右旋糖)、果糖(左旋糖)；二糖，如蔗糖、乳糖、甘露糖、纖維雙糖和其它糖、核糖、甘油、山梨糖醇、木糖醇、肌醇、丙二醇、半乳糖、甘露糖、木糖、鼠李糖、戊二醛、轉(zhuǎn)化糖、乙醇、蜂蜜、甘露醇、聚乙二醇、甘油及其混合物。優(yōu)選二醇選自乙醇、甘油和丙二醇及其混合物。純乙醇購自Asper Alcohol & Chemical Co.Shelbyville，KY。
水
除了泊洛沙姆和/或二元醇，本發(fā)明的某些易流動液體載體中還需要含有水。水在易流動液體載體約0％-50％，優(yōu)選約1％-46％，最優(yōu)選約2％-41％的水平下是有用的。
優(yōu)選例
本發(fā)明的優(yōu)選例利用泊洛沙姆、多元醇和水，包括如下
1.約26％-65％的Pluronic F127、約22％-38％的乙醇、和約8％-45％的水。
2.約52％-60％的Pluronic F108、約20％-25％的乙醇、和約17％-27％的水。
3.約25％-50％的Pluronic P105、約45％-65％的丙二醇、和約5％-20％的水。
4.約37％-77％的Pluronic P105、約12％-28％的乙醇、和約10％-45％的水。
5.約26％-49％的Pluronic F127、約2％-12％的乙醇、約30％-68％的丙二醇和約7％-40％的水。
要傳遞的物質(zhì)
如前所述，本發(fā)明的易流動液體載體用作傳遞載體，傳遞能分散入該載體的所需組合物、材料和物質(zhì)。這可包括需要在施用位點保持一段時間，傳遞益處的組合物、材料和物質(zhì)。例子包括清潔洗滌盆、便器和浴缸表面的抗菌藥；身體傷口；牙齦和頰組織和牙表面口腔治療；消除有害植物、動物、病毒、細菌、昆蟲等的農(nóng)業(yè)用途。
本發(fā)明特別用于傳遞個人護理組合物、材料和物質(zhì)。這些物質(zhì)包括飲食組合物，其范圍從促進營養(yǎng)或或減肥藥物有效量的藥劑，這些藥劑選自抗菌物質(zhì)、抗組胺藥、鎮(zhèn)咳藥、消炎藥、祛痰劑/溶粘蛋白劑、肥大細胞穩(wěn)定劑、白三烯拮抗劑、甲黃嘌呤、抗氧化劑、類固醇、支氣管擴張藥、抗病毒劑、生物制劑、鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥、關節(jié)炎治療藥、平喘藥、尿道殺菌劑、抗凝劑、抗驚厥劑、抗抑郁劑、抗糖尿病藥、抗腫瘤藥、抗精神病藥、降壓藥、肌肉松弛劑、抗原生物劑及其混合物。
本發(fā)明的優(yōu)選例涉及含有藥物可接受的聚氧化烯嵌段共聚物和二醇，聯(lián)合藥物活性劑的組合物。可通過本發(fā)明的實施例施用的合適藥物種類包括
抗菌物質(zhì)例如β-內(nèi)酰胺抗生素，例如頭孢菌素、n-氨基甲?；玎琶顾睾推渌玎琶顾匮苌铩⑺沫h(huán)素、氯霉素、新霉素、短桿菌肽、桿菌肽素、磺胺藥；氨基糖苷抗生素，如慶大霉素、卡那霉素、氨丁卡霉素、西蘇霉素和托布拉霉素；萘啶酸及類似物，如氟哌酸和氟丙氨酸/戊胺唑酮的抗菌藥組合；呋喃西林及其混合物。
抗組胺藥，包括安泰樂、吡拉明、苯茚胺、右氯苯那敏、氯馬斯汀可那敏、氨斯汀、阿伐斯汀、左卡巴斯汀、美喹他嗪、阿司咪唑、依巴斯汀、氯雷他定、西替利嗪、特非那定、普魯米近、暈海寧、敏克靜、去敏靈、卡比沙明、賽庚啶、阿扎他定、溴苯那敏、丙吡咯啶、賽克利嗪、桑西胺、苯吡胺及其混合物。
鎮(zhèn)咳藥，包括氫可酮、諾斯卡品、苯佐那酯、苯海拉明、敵退咳、氯丁替諾、福米諾苯、海罌粟堿、福爾可定、鎮(zhèn)咳嗪、氫嗎啡酮、維靜寧、卡臘米芬、左旋丙氧吩、可待因、美沙芬及其混合物。
消炎藥，優(yōu)選非甾體消炎藥(NSAIDS)包括酮洛芬、吲哚洛芬、消炎痛、蘇靈大、二氟尼柳、酮咯酸、吡羅昔康、甲氯芬那酸、消炎靈、卡洛芬、雙氯芬酸、依托度酸、芬布芬、非諾洛芬、氟比洛芬、撲濕痛、萘丁美酮、保泰松、吡咯洛、托美丁、布洛芬、萘普生、萘普生鈉、阿司匹林及其混合物。
祛痰劑/溶粘蛋白劑，包括安溴素、必消痰、松油二醇、愈創(chuàng)木酚甘油醚、碘化鉀、N-乙酰半胱氨酸及其混合物。
肥大細胞穩(wěn)定劑，優(yōu)選鼻內(nèi)或口腔給藥的肥大細胞穩(wěn)定劑，包括色甘酸、奧沙美特、酮替芬、洛草氨酸、奈多羅米及其混合物。
白三烯拮抗劑，包括齊留酮(zileuton)等。
甲黃嘌呤，包括咖啡堿、茶堿、恩丙茶堿、己酮可可堿、氨茶堿、喘定及其混合物。
抗氧化劑或輻射抑制劑，包括抗壞血酸、生育酚、比精醇(pycnogenol)及其混合物。
類固醇，優(yōu)選鼻內(nèi)給藥的類固醇，包括，倍氯米松、氟替卡松、布地縮松、莫米松、去炎松、地塞米松、氟尼縮松、強的松、氫化可的松及其混合物。
支氣管擴張藥，優(yōu)選用于吸入，包括沙丁胺醇、腎上腺素、麻黃堿、奧西那林、特布他林、異他林(isoetharine)、吡布特羅、比托特羅、非諾特羅、利米特羅、異丙托銨及其混合物。
抗病毒藥，包括金剛烷胺、金剛乙胺、恩韋肟、壬苯醇醚、阿昔洛韋、α-干擾素、β-干擾素及其混合物。
生物制劑，包括細胞因子和細胞粘著分子抑制劑、ICAM拮抗劑、白細胞介素激動劑或拮抗劑、激素、多肽、氨基酸、核苷酸、抗體及其混合物。
鎮(zhèn)痛藥，例如阿司匹林、醋氨酚、二氟尼柳及其混合物。
麻醉藥，例如利多卡因、普魯卡因、苯佐卡因、木卡因及其混合物。
關節(jié)炎治療藥，例如保泰松、消炎痛、蘇靈大、地塞米松、布洛芬、別嘌醇、羥保泰松、丙磺舒及其混合物。
平喘藥，例如茶堿、麻黃堿、倍氯米松、二丙酸酯、腎上腺素及其混合物。
尿道抗感染劑，例如新明磺、甲氧芐啶、呋喃妥英、諾氟沙星及其混合物。
抗凝劑，例如肝素、雙羥基香豆素、華法林及其混合物。
抗驚厥劑，例如苯妥英、地西泮及其混合物。
抗抑郁藥，例如阿米替林、利眠寧、奮乃靜、普羅替林、丙米嗪、多慮平及其混合物。
抗糖尿病藥，例如胰島素、甲糖寧、妥拉磺脲、醋磺己脲、氯磺丙脲及其混合物。
抗腫瘤藥，例如阿霉素、氟尿嘧啶、氨甲蝶呤、天冬酰胺酶及其混合物。
抗精神病藥，例如丙氯拉嗪、碳酸鋰、檸檬酸鋰、硫利噠嗪、嗎啉吲酮、氟非那嗪、三氟拉嗪、奮乃靜、阿米替林、三氟丙嗪及其混合物。
降壓藥，例如螺內(nèi)酯、愛道美、肼苯噠嗪、氯壓定、氯噻嗪、地舍平、噻嗎洛爾、普萘洛爾、美托洛爾、鹽酸哌唑嗪、利血平及其混合物。
肌肉松弛藥，例如美法侖、丹曲洛林、環(huán)苯扎林、美索巴莫、地西泮及其混合物。
抗原蟲劑，例如氯胺苯醇、氯喹、甲氧芐啶、新明磺及其混合物。
為了治療陰道和尿道需要抗真菌藥、殺阿米巴藥、殺毛滴蟲藥或止癢藥的病況，可使用下列藥物聚氧乙烯壬基苯酚、磺酸烷芳酯、硫酸羥基喹啉、硝酸咪康唑、磺胺、殺念珠菌素、磺胺異噁唑、利霉菌素、克霉唑、滅滴靈及其混合物；止癢劑，例如氯胺苯醇、氯喹、甲氧芐啶、新明磺及其混合物；抗病毒有效的化合物，例如金剛烷胺和干擾素?？捎脷⒕珓┤缛杀酱济选?br> 實施例
實施例I治療咳嗽的組合物
1.載體含有(w/w％)
制備
在潔凈容器中加入美沙芬堿、糖精鈉和甘草酸一銨(monoammoniumGlycerizinate)。加入乙醇然后加入泊洛沙姆和水?；旌现脸吻搴途鶆?。
實施例II治療咳嗽和減充血的組合物
1.載體含有(w/w％)
制備
研磨并過篩馬來酸氯苯亞胺，減小產(chǎn)物粒徑。在潔凈容器中加入馬來酸氯苯亞胺、美沙芬堿、糖精鈉和甘草酸一銨(monoammonium Glycerizinate)。加入乙醇，然后加入泊洛沙姆和水?；旌现翍乙壕鶆颉?br> 實施例III治療喉嚨痛的潤喉組合物
1.載體含有(w/w％)
制備
研磨并過篩薄荷醇和苯佐卡因，減小產(chǎn)物粒徑。在潔凈容器中加入薄荷醇、苯佐卡因、糖精鈉和甘草酸一銨(monoammonium Glycerizinate)。在容器中加入桉樹油、乙醇。然后在容器中加入泊洛沙姆和水?；旌现辆鶆颉?br> 實施例IV直腸傳遞醋氨酚的組合物
1.載體含有(w/w％)
制備
研磨并過篩醋氨酚，減小產(chǎn)物粒徑。在潔凈容器中加入醋氨酚。在容器中加入丙二醇。然后在容器中加入泊洛沙姆和水?；旌现辆鶆颉?br> 實施例V局部傳遞麻醉藥的組合物
1.載體含有(w/w％)
制備
過篩酮洛芬，減小產(chǎn)物粒徑。在潔凈容器中加入酮洛芬。在容器中加入乙醇。然后在容器中加入泊洛沙姆和水?；旌现辆鶆?。
實施例VI局部傳遞麻醉藥的組合物
1.載體含有(w/w％)
制備
過篩布洛芬，減小產(chǎn)物粒徑。在潔凈容器中加入布洛芬。在容器中加入乙醇。然后在容器中加入泊洛沙姆和水?；旌现辆鶆?。
實施例VII傳遞口腔抗微生物藥的組合物
1.載體含有(w/w％)
制備
研磨并過篩薄荷醇和一磷酸三氯生，減小產(chǎn)物粒徑。在潔凈容器中加入薄荷醇、一磷酸三氯生、糖精鈉和甘草酸一銨(monoammonium Glycerizinate)。在容器中加入丙二醇。然后在容器中加入泊洛沙姆和水?；旌现辆鶆?。
實施例VIII鼻內(nèi)傳遞減充血劑的組合物
1.載體含有(w/w％)
制備
在潔凈容器中加入磷酸二氫鈉、磷酸一氫鉀、EDTA二鈉鹽、苯扎氯銨和鹽酸羥甲唑啉。在容器中加入泰洛沙泊、葡糖酸洗必泰和乙醇。然后在容器中加入泊洛沙姆和水。混合至均勻。
實施例X陰道內(nèi)傳遞激素置換治療劑的組合物
1.載體含有(w/w％)
制備
在潔凈容器中加入β-雌二醇和丙二醇。然后在容器中加入泊洛沙姆和水?；旌现辆鶆颉?br> 實施例XI直腸內(nèi)傳遞止吐藥的組合物
1.載體含有100.0％(w/w％)的Pluronic L62(BASF Specialty Chemicals，MountOlive，N.J.)。
制備
研磨和過篩鹽酸普魯米近減小粒徑。在容器中加入泊洛沙姆和鹽酸普魯米近?；旌现辆鶆?。
實施例XII直腸內(nèi)傳遞止吐藥的組合物
1.載體含有100.0％(w/w％)的Pluronic L62(BASF Specialty Chemicals，MountOlive，N.J.)。
2.卡巴浦爾974購自B.F.Goodrich公司，Brecksville.Ohio
制備
研磨鹽酸普魯米近減小粒徑。過篩卡波姆和鹽酸普魯米近，加到潔凈容器中。加入泊洛沙姆，混合至均勻。
實施例XIII治療咳嗽的組合物
1.載體含有(w/w％)
制備
在潔凈容器(主要混合器)中加入丙二醇和泊洛沙姆。一邊攪拌，一邊適當加熱混合物，使泊洛沙姆充分融化。當獲得均勻溶液時，離開熱源繼續(xù)混合。在另一個容器(酒精預混合器)中加入酒精、美沙芬堿和甘草酸一銨(monoammoniumGlycerizinate)，混合至均勻。在另一個容器中(水預混合器)加入水、EDTA、糖精鈉、乙酰舒泛和偏亞硫酸氫鈉。混合至所有物質(zhì)溶解。
將含有酒精的預混合物加到含有泊洛沙姆的主要混合容器中。混合至均勻。一邊攪拌，一邊在主要容器中加入含有水的預混合物，繼續(xù)混合至均勻。然后，加入所需的香味組分，混合至均勻。
制備物具有0.67帕斯卡秒的粘度(ηf)，在用水稀釋到50％時具有10.5的觸發(fā)粘度比。
實施例XIV治療咳嗽的組合物
1.載體含有(w/w％)
制備
在潔凈容器(主要混合器)中加入丙二醇和泊洛沙姆。一邊攪拌，一邊適當加熱混合物，使泊洛沙姆充分融化。一旦獲得均勻溶液，離開熱源繼續(xù)混合。在另一個容器(酒精預混合器)中加入酒精、美沙芬堿和甘草酸一銨(monoammoniumGlycerizinate)，混合至均勻。在另一個容器中(水預混合器)加入水、EDTA、糖精鈉、乙酰舒泛和偏亞硫酸氫鈉?；旌现了形镔|(zhì)溶解。
將含有酒精的預混合物加到含有泊洛沙姆的主要混合容器中?；旌现辆鶆?。一邊攪拌，一邊在主要容器中加入含有水的預混合物，繼續(xù)混合至均勻。然后，加入所需的香味組分，混合至均勻。
制備物中泊洛沙姆∶甘油∶水的比例是29.08∶46.31∶24.61。
制備物具有0.97帕斯卡秒的粘度(ηf)，和在用水稀釋到50％時具有4.95的觸發(fā)粘度比。
實施例XV治療咳嗽的組合物
1.載體含有(w/w％)
制備
在潔凈容器(主要混合器)中加入丙二醇和泊洛沙姆。一邊攪拌，一邊適當加熱混合物，使泊洛沙姆充分融化。當獲得均勻溶液時，離開熱源繼續(xù)混合。在另一個容器(酒精預混合器)中加入酒精、美沙芬堿和甘草酸一銨(monoammoniumGlycerizinate)，混合至均勻。在另一個容器中(水預混合器)加入水、EDTA、糖精鈉、乙酰舒泛和偏亞硫酸氫鈉?；旌现了形镔|(zhì)溶解。
將含有酒精的預混合物加到含有泊洛沙姆的主要混合容器中?；旌现辆鶆颉Ｒ贿厰嚢?，一邊在主要容器中加入含有水的預混合物，繼續(xù)混合至均勻。然后，加入所需的香味組分，混合至均勻。
制備物中泊洛沙姆∶甘油∶水的比例是40.27∶46.31∶13.42。
制備物具有2.14帕斯卡秒的粘度(ηf)，在用水稀釋到50％時具有6.05的觸發(fā)粘度比。
實施例XVI治療咳嗽的組合物
1.載體含有(w/w％)
制備
在潔凈容器中稱入美沙芬，加入乙醇，開始混合。加入丙二醇直到混合至均勻和澄清。加入Pluraflo并混合。加入甘油混合至均勻。
在潔凈容器中加入丙二醇和Pluraflo(主要混合器)。攪拌。適當加熱混合物，使泊洛沙姆充分融化。當獲得均勻溶液時，離開熱源繼續(xù)混合。在另一個容器(酒精預混合器)中加入酒精、美沙芬堿和甘草酸一銨(monoammonium Glycerizinate)，混合至均勻。在另一個容器中(水預混合器)加入水、EDTA、糖精鈉、乙酰舒泛和偏亞硫酸氫鈉?；旌现了形镔|(zhì)溶解。
將含有酒精的預混合物加到含有泊洛沙姆的主要混合容器中?；旌现辆鶆?。一邊攪拌，一邊在主要容器中加入含有水的預混合物，繼續(xù)混合至均勻。然后，加入所需的香味組分，混合至均勻。
制備物中泊洛沙姆∶甘油∶水的比例是29.08∶46.31∶24.61。
實施例XVII治療耳炎的組合物
1.載體含有(w/w％)
制備
在潔凈容器中加入丙二醇、Pluraflo、甘油和乙醇。一邊攪拌，一邊加入氧氟沙星。攪拌直到獲得澄清溶液。然后加入香料并混合均勻。
實施例XVIII治療青光眼的組合物
1.載體含有(w/w％)
制備
在潔凈容器中加入甘油、乙醇和Pluraflo。加入噻嗎洛爾。輕微覆蓋并攪拌直到獲得澄清溶液。
實施例XIX治療潰瘍的組合物
1.載體含有(w/w％)
制備
在潔凈容器(主要混合器)中加入丙二醇和泊洛沙姆。一邊攪拌，一邊適當加熱混合物，使泊洛沙姆充分融化。當獲得均勻溶液時，離開熱源繼續(xù)混合。在另一個容器(酒精預混合器)中加入酒精、奧美拉唑堿和甘草酸一銨(monoammoniumGlycerizinate)，混合至均勻。在另一個容器中(水預混合器)加入水、EDTA、糖精鈉、乙酰舒泛和偏亞硫酸氫鈉?；旌现了形镔|(zhì)溶解。
將含有酒精的預混合物加到含有泊洛沙姆的主要混合容器中?；旌现辆鶆颉Ｒ贿厰嚢?，一邊在主要容器中加入含有水的預混合物，繼續(xù)混合至均勻。然后，加入所需的香味組分，混合至均勻。
實施例XX食欲抑制藥控釋組合物
1.載體含有(w/w％)
制備
在潔凈容器中加入酒精、丙二醇和苯丙醇胺，開始攪拌。然后在容器中加入Pluraflo和二醇?；旌现辆鶆??？蓪⒃撘后w填入硬明膠膠囊中，然后嵌帶防止?jié)B漏，或可用它作為軟彈性明膠膠囊的填充物。
制備了一個含有0.75毫升液體的膠囊，每日服用3次，以控制苯丙醇胺活性的釋放。吞服后，明膠殼在胃腸道中溶解，液體填充物立即轉(zhuǎn)化為緩慢溶解的凝膠，提供了苯丙醇胺的控釋。
實施例XXI注射鎮(zhèn)痛藥的組合物
1.載體含有(w/w％)
制備
在潔凈容器中加入丙二醇、乙醇、甘油和硫酸嗎啡，并開始混合。然后加入泊洛沙姆(Pluraflo)，混合直到均勻。
當肌肉內(nèi)注射1毫升時，組合物提供了緩解疼痛的作用。
權利要求
1.一種易流動液體載體，其特征在于，該載體含有
(d)約26％-100％的聚氧化烯嵌段共聚物；
(e)約0％-70％二醇；和
(f)約0％-50％水；
其中所述載體用于對濕潤表面和水性環(huán)境傳遞組合物、材料和物質(zhì)，所述載體具有小于或等于7帕斯卡-秒的粘度值ηf和大于或等于約1.3的T值。
2.如權利要求1所述的易流動液體載體，其特征在于，所述聚氧化烯嵌段共聚物對應下列結構
其中x、y和x’所具有的數(shù)值使所述載體的粘度具有小于或等于7帕斯卡-秒的粘度值ηf和大于等于約1.3的T值。
3.如權利要求2所述的載體，其特征在于，該載體含有約27.8％-95％的藥物學上可接受的聚氧化烯嵌段共聚物，其中所述載體具有小于或等于2帕斯卡-秒的粘度ηf和大于或等于2的T值。
4.如權利要求2所述的組合物，其特征在于，該組合物含有約30％-90％的藥物學上可接受的聚氧化烯嵌段共聚物，其中所述載體具有小于或等于2帕斯卡-秒的粘度ηf和大于或等于5的T值。
5.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，該組合物含有約10％-70％的二醇。
6.如權利要求5所述的組合物，其特征在于，所述二醇選自單糖、二糖、核糖、甘油、山梨糖醇、木糖醇、環(huán)己六醇、丙二醇、半乳糖、甘露糖、木糖、鼠李糖、戊二醛、轉(zhuǎn)化糖、乙醇、蜂蜜、甘露醇、聚乙二醇、甘油及其混合物。
7.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，該組合物含有約1％-46％的水。
8.一種易流動液體載體，其特征在于，該載體含有
(a)約26％-100％聚氧化烯嵌段共聚物；
(b)約0％-70％甘醇；和
(c)約0％-50％水；
其中所述載體用于對濕潤表面和水性環(huán)境傳遞藥物活性物質(zhì)，所述載體具有小于或等于7帕斯卡-秒的粘度ηf，和大于或等于約1.3的T值。
9.如權利要求8所述的易流動液體載體，其特征在于，所述聚氧化烯嵌段共聚物對應以下結構
其中x、y和x’的值足夠提供權利要求8所述的ηf和T值。
10.如權利要求9所述的載體，其特征在于，該載體含有約27.8％-95％的藥物學上可接受的聚氧化烯嵌段共聚物，其中所述載體具有小于或等于2帕斯卡-秒的粘度ηf和大于或等于2的T值。
11.如權利要求10所述的載體，其特征在于，該載體含有約30％-90％的藥物學上可接受的聚氧化烯嵌段共聚物，其中所述載體具有小于或等于2帕斯卡-秒的粘度ηf和大于或等于10的T值。
12.如權利要求9所述的載體，其特征在于，所述聚氧化烯嵌段共聚物中x值是約1-130，y值是約1-72，x’值是約0-130，其中所述共聚物的平均分子量是約3000-15,000。
13.如權利要求8所述的載體，其特征在于，該載體含有約7％-62％的二醇。
14.如權利要求13所述的載體，其特征在于，所述二醇選自單糖、二糖、核糖、甘油、山梨糖醇、木糖醇、環(huán)己六醇、丙二醇、半乳糖、甘露糖、木糖、鼠李糖、戊二醛、轉(zhuǎn)化糖、乙醇、蜂蜜、甘露醇、聚乙二醇、甘油及其混合物。
15.如權利要求8所述的載體，其特征在于，該載體含有約2％-41％的水。
16.如權利要求8所述的載體，其特征在于
(a)x值等于100，y等于70，x’等于100，平均分子量約12,600的約26％-65％的聚氧化烯嵌段共聚物；
(b)約2％-38％的乙醇；和
(c)約8％-45％的水。
17.如權利要求8所述的組合物，其特征在于，該組合物含有
(a)x值等于37，y等于58，x’等于37，平均分子量約6500的約25％-50％的聚氧化烯嵌段共聚物；
(b)約45％-65％的丙二醇；和
(c)約5％-20％的水。
18.如權利要求8所述的組合物，其特征在于，該組合物含有
(a)x值等于128，y等于58，x’等于128，平均分子量約14,600的約52％-60％的聚氧化烯嵌段共聚物；
(b)約2％-25％的乙醇；和
(c)約17％-27％的水。
19.如權利要求8所述的組合物，其特征在于，該組合物含有
(a)x值等于37，y等于58，x’等于37，平均分子量約6500的約37％-77％的聚氧化烯嵌段共聚物；
(b)約2％-28％的乙醇；和
(c)約10％-45％的水。
20.如權利要求8所述的組合物，其特征在于，該組合物含有
(a)x值等于100，y等于70，x’等于100，平均分子量約12,600的約26％-49％的聚氧化烯嵌段共聚物；
(b)約2％-12％的乙醇；
(c)約30％-68％的丙二醇；和
(d)約7％-40％的水。
21.一種對哺乳動物傳遞藥物活性物質(zhì)的方法，其特征在于，該方法包括對所述哺乳動物上或體內(nèi)的濕潤位點施用權利要求8所述的易流動液體載體，其中所述載體具有小于或等于7帕斯卡-秒的粘度ηf和大于或等于1.4的T值。
全文摘要
本發(fā)明包括可與組合物、材料和物質(zhì)聯(lián)合的易流動液體載體。在這種易流動液體載體的優(yōu)點中,組合物保留在濕潤的表面上一段時間,足以使組合物、材料和物質(zhì)在所述表面上起作用,抵抗侵蝕或從另外加上的水分流出。這種易流動液體載體具有許多實用性,包括但不限于清潔和處理物體和生物體或活的生命體,包括活的生物的表面。
文檔編號A61K9/00GK1373674SQ00812639
公開日2002年10月9日 申請日期2000年9月11日 優(yōu)先權日1999年9月11日
發(fā)明者D·J·多布羅奇, J·W·海斯二世, B·O·林德曼, R·H·伊凡諾瓦, P·亞利山德迪 申請人:寶潔公司