專利名稱：菲咯啉－7－酮衍生物以及它們的治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及特別作為抗腫瘤藥物的多環(huán)芳香化合物的藥物組合物。
1999年，結(jié)合化學(xué)物質(zhì)的細(xì)胞毒素處理(化學(xué)治療)用于減少癌性腫瘤的大小，抑制腫瘤的發(fā)展或甚至，在仍然太少的情況下，消除癌細(xì)胞的腫塊和轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)，最近這些化學(xué)物質(zhì)與其它已經(jīng)使用數(shù)十年的其他物質(zhì)最近已經(jīng)被引入。例如，5-氟尿嘧啶，(5-FU)，幾乎40年來作為結(jié)腸癌最有效的化學(xué)物質(zhì)被人認(rèn)識(shí)，當(dāng)腫瘤對(duì)5-FU不再敏感時(shí)，可被或者這個(gè)或者那個(gè)的特定的拓?fù)洚悩?gòu)酶I(irinotecan或topotecan)抑制劑替代。一般說來，有效治療結(jié)腸腫瘤的治療的砷(arsenal)也具有oxaliplatin，新的5-FU的原位“給體”或者選擇性的胸苷酸合成酶抑制劑的效果。這種共存不局限于結(jié)腸癌的治療，因?yàn)榇送庾仙纪檠苌?paclitaxel，docetaxel)現(xiàn)在廣泛地用于乳腺癌，卵巢癌和肺癌的化學(xué)治療。目前仍然迫切需要更有效和相容性更好的治療/由此提高幸存者的比例和延長患者的壽命/因?yàn)榻Y(jié)腸腫瘤的病例仍在增加/估計(jì)1997年僅在美國被診斷的新病例達(dá)131 000/其中54 000例患者導(dǎo)致死亡(S.L.Parker/T.Tong/S.Bolden et al./CA Cancer J.Clin./1997)。這種情況提示發(fā)明家把他們的注意力集中在其中還沒有大范圍研究過的，在溫暖的海域的海鞘屬中確定的多環(huán)芳香化合物上，以便研制新的化學(xué)藥物，選擇合成由化學(xué)的設(shè)計(jì)/調(diào)和產(chǎn)生的具有治療水平的顯著的細(xì)胞毒素活性的化合物。
海域和海洋覆蓋了超過70％的地球表面，生長著海洋植物和海綿，經(jīng)過逐漸的有系統(tǒng)的生藥學(xué)研究，其中某些種類已經(jīng)被證明包含具有有益的藥理學(xué)性質(zhì)的復(fù)雜的生物堿。例如，海綿Cryptotheca crypta和Halichondia okadai已經(jīng)成為廣泛研究的主題，因?yàn)樵谒麄兊募?xì)胞中發(fā)現(xiàn)存在阿糖胞苷或halichondrin B。被囊動(dòng)物也同樣，因?yàn)橐呀?jīng)從balearic島(西班牙)生活的被囊動(dòng)物Aplidium albicans中分離出了aplidin。具有四氫異喹啉結(jié)構(gòu)的生物堿已經(jīng)從海鞘類動(dòng)物Ecteinascidia turblnata中分離。其中，海鞘素-743已經(jīng)成為定義它作為抗癌一抗癌藥物的治療潛能的廣泛的preclinicai臨床前研究(E.Igbicka et al.，NCI-EORTC symposium，1998；.130，p.34)和臨床試驗(yàn)(A.Bowman et al.，NCI-EORTC symposium，1998；Abst.452，p.118；M.Villanova-Calero et al.，NCI-EORTC symposium，1998；Abst.453，p.118；M.J.X.Hillebrand et al.，NCIEORTCsymposium；1998；Abst.455，p.119；E.Citkovic et al.，NCI-EORTC symposium，1998；Abst.456，p.119)的主題。新的五環(huán)吖啶衍生物也已經(jīng)成為藥物化學(xué)研究的主題(D.J.Hagan et及其他.，J.Chem.Soc.，Perkin Transf.，1997；12739-2746)。
另一個(gè)海洋天然生物堿，ascididemin，已經(jīng)從被囊動(dòng)物Didemnumsp.中提取(J.Kobayashi et al.，Tetrahedron Lett.，1988；291177-80)和從海鞘類動(dòng)物Cystodytes dellechlajel中提取(I.Bonnard et al.，Anti-cancer Drug Design，1995；10333-46)。由F.Schmitz et al.(J.Org.Chem.1991；56804-8)，B.Lindsay et al.(Bioorg.Med.Chem.Lett.1995；5739-42)和J.Kobayashi et al.(Tetrahedron lett.1988；291177-80)公開的小鼠白血病(P388或L1210細(xì)胞系)模型和由Bonnard etal.(Anti-cancer Drug Design，1995；10333-46)公開的人白血病模型證明Ascididemin具有抗增殖的性質(zhì)。數(shù)個(gè)合成ascididemin的途徑已經(jīng)由以下作者報(bào)到F.Bracher等Heterocycles 1989；292093-95)，C.J.Moody等(TetrahedronLett.1992；483589-602)和G.Gellerman等(Synthesis 1994；239-41)。
同時(shí)可提到的還有由S.J.Bloor et al.et al.(J.Ann.Chem.Soc.1987；1096134-6)從海鞘類動(dòng)物L(fēng)eptoclinides sp分離的以及由Bracher et al.(Heterocycles，1989；292093-95)然后由Jung et al.(Heterocycles，1994；39；2767-778)合成的2-bromoleptoclinidone(根據(jù)S.J.Bloor et al.1987命名)。2-bromoleptoclinidone在白血病細(xì)胞模型中顯示細(xì)胞毒性，ED50為0.4g/ml。細(xì)胞毒素的性質(zhì)被F.Bracher(Pharmazie，1997；5257-60)證實(shí)，體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)入培養(yǎng)物中的六十腫瘤細(xì)胞系上進(jìn)行，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)進(jìn)入植入小鼠的人腫瘤細(xì)胞系的異種移植模型(結(jié)腸腫瘤SW-620和HTC116，腎腫瘤A498以及黑素瘤LOX IM VI)上進(jìn)行。
其他源自ascididemin的化合物，如11-hydroxy ascididemin，11-methoxy ascididemin，11-phenyl和11-nitrophenylascididemin，1-nitro和3 nitroascididemin和neocalliactin已經(jīng)由各團(tuán)體公開其化學(xué)研究(根據(jù)S.J.Bloor等1987的計(jì)算)，如Schmitz(J.Org.Chem.1991；56804-8)和Y.Kitahara等(Heterocycles，1993；36943-46；TetrahedronLett.1997；53，17029-38)，G.gellerman等(Tetrahedron Lett.1993；341827-30)，S.Nakahara等(Heterocycles，1993；361139-44)和I.Spector等(US-專利號(hào)5 432 172)的研究。
本發(fā)明的一個(gè)目的是包含有效量的選自下面的通式I和Ia的化合物以及這些化合物與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽的化合物的藥物組合物 其中X選自氧，＝NH基團(tuán)和＝N-OH基團(tuán)R1選自氫，鹵素，硝基和-NR8R9基團(tuán)，其中R8和R9獨(dú)立地選自氫和(C1-C4)烷基，R2選自氫和鹵素，R3選自氫，鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C6)烷氧基，胍基，-NR10R11基團(tuán)，其中R10和R11獨(dú)立地選自氫，(C1-C4)烷基，(C1-C4)苯基烷基和-(CH2)n-Y基團(tuán)，其中Y選自鹵素和CN，-CH(O-Et)2，(C1-C6)烷氧基，-O-(CH2)2-N(CH3)2和-N(CH3)2基團(tuán)以及n＝1到3，R4選自氫，鹵素，硝基和-NR12R13基團(tuán)，其中R12和R13獨(dú)立地選自氫和(C1-C4)烷基，R5，R6和R7選自氫或鹵素原子，C1-C6烷基，羥基，C1-C6烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C4)烷基羰氧基(C1-C4)烷基，-CHO，-COOH，-CN，-CO2R14，CONHR14和-CONR14R15基團(tuán)，-NHCOR14和-NR14R15基團(tuán)，其中R14和R15獨(dú)立地選擇氫和(C1-C6)烷基，-苯基-CO-CH3和-CH2-CH2-N(CH3)2基團(tuán)，-苯基-CO-CH3或-苯基-CO-CH＝CH-N(CH3)2，嗎啉代基，硝基或SO3H基團(tuán)，基團(tuán) R16和R17選自C1-C6烷基而Ar為C6-C14芳基，排除包含以下組合的式I化合物X＝O，以及，或者R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7＝H，或者R1，R3，R4，R5，R6，R7＝H，以及R2＝Br，以及排除包含組合X＝O和R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7＝H的式Ia化合物。
本發(fā)明更特別地涉及包含有效量的選自定義如下的通式I的化合物以及這些化合物與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽的化合物的藥物組合物X選自氧，＝NH基團(tuán)和＝N-OH基團(tuán)，R1選自氫，鹵素，硝基和-NR8R9基團(tuán)，其中R8和R9獨(dú)立地選自氫和(C1-C4)烷基，
R2選自氫，鹵素，R3選自氫，鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C6)烷氧基，胍基，-NR10R11基團(tuán)，其中R10和R11獨(dú)立地選自氫，(C1-C4)烷基，(C1-C4)苯基烷基，-(CH2)2-N(CH3)2，和-(CH2)2-O-(CH2)2-N(CH3)2基團(tuán)，R4選自氫，鹵素，硝基和-NR12R13基團(tuán)，其中R12和R13獨(dú)立地選自氫和(C1-C4)烷基，R5，R6和R7選自氫或鹵素原子，C1-C6烷基，羥基，C1-C6烷氧基，-CHO，COOH，-CN，-CO2R14，-CONHR14和CONR14R15基團(tuán)，NHCOR14和-NR14R15基團(tuán)，其中R14和R15獨(dú)立地選自氫和(C1-C6)烷基和-CH2-CH2-N(CH3)2基團(tuán)，-苯基-CO-CH3或-苯基-CO-CH＝CH-N(CH3)2，嗎啉代基，硝基或SO3H基團(tuán)，基團(tuán) R16和R17選自C1-C6烷基而Ar為C6-C14芳基，排除其中X＝O，以及或者R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7＝H，或者R1，R3，R4，R5，R6，R7＝H以及R2＝Br的化合物。
本發(fā)明更特別的目的是包含有效量的選自定義如下的式I的化合物以及這些化合物與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽的化合物的藥物組合物X表示氧，R1選自氫和氨基，R2選自氫和鹵素，R3選自氫，鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C6)烷氧基，胍基，-NR10R11基團(tuán)，其中R10和R11獨(dú)立地選自氫，甲基，(C1-C4)苯基烷基，-(CH2)2-N(CH3)2，和-(CH2)2-O-(CH2)2-N(CH3)2基團(tuán)，R4選自氫，鹵素和硝基和氨基，
R5，R6和R7表示氫，排除其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7＝H，或者R1，R3，R4，R5，R6，R7＝H而R2＝Br的化合物。
在優(yōu)選形式中，本發(fā)明更特別的一個(gè)目的是包含有效量的選自定義如下的通式I和Ia的化合物以及這些化合物與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽的化合物的藥物組合物X表示氧，R1選自氫和氨基，R2選自氫和鹵素，R3選自氫，鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C6)烷氧基，胍基，-NR10R11基團(tuán)，其中R10和R11獨(dú)立地選自氫，甲基，(C1-C4)苯基烷基，-(CH2)nY基團(tuán)，其中Y選自鹵素和CN，-CH(O-ET)2，(C1-C6)烷氧基，-O-(CH2)-N(CH3)2和-N(CH3)2而n＝1到3，R4選自氫，鹵素和硝基和和氨基，R5選自氫，鹵素和甲氧基，R6和R7選自氫和C1-C6烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基和CH2OCOCH3基團(tuán)，排除其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7＝H，或者R1，R2，R4，R5，R6，R7＝H而R2＝Br的式I化合物和其中R1，R2，R3，R4R5，R6，R7＝H的式Ia化合物。
本發(fā)明的目的也為排除如下組合的上面定義的式I化合物以及這些化合物與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽其中X＝O，以及或者R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7＝H，或者R1，R3，R4，R5，R6，R7＝H而R2＝Br，或者R1，R2，R4，R5，R6，R7＝H而R3＝OCH3，或者R1，R2，R3，R4，R6，R7＝H而R5＝OH或OCH3，或者R1＝NO2而R2，R3，R4，R6，R7＝H。
本本發(fā)明的目的也為排除如下組合的上面定義的式Ia化合物以及這些化合物與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽其中X＝O而R1，R2，R3，R4，R3，R6，R7＝H。
術(shù)語“與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽”表示顯示不具有任何不良副作用的游離堿的生物學(xué)特性的鹽。這些鹽可以特別是與如下酸形成的鹽礦物酸，如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸或磷酸；金屬酸性鹽，如磷酸二鈉鹽和硫酸一鉀鹽，和有機(jī)酸。
一般說來，式I化合物可按照F.Bracher等公開的制備ascididemin總的反應(yīng)流程得到(Heterocycles 1989；292093-95)。按照該流程，通過用取代的鄰氨基苯乙酮氧化胺化取代的5，8-醌，接著將得到的二芳基胺(式II化合物)環(huán)化成為中間體四環(huán)醌(式III化合物)，制備該化合物。將式III化合物與二甲基甲酰胺二乙基乙縮醛反應(yīng)形成的烯胺環(huán)化得到最終的衍生物反應(yīng)流程I
Ascididemin(或9-H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮)可按照F.Bracher等(Heterocycles 1989；292093-95)公開的方法制備，在本文件中作為參考，編號(hào)為CRL 8274。
某些化合物可以直接從ascididemin制備或從用作合成中間體的式I化合物制備。
特別地，其中R3為-NR10R11基團(tuán)，其中R10和/或R11為氫之外的基團(tuán)，的式I化合物可以從其中R3為-NH2基團(tuán)的式I化合物獲得。
同樣，式Ia化合物可以按照總反應(yīng)流程II制備。按照該流程，通過取代的氯苯甲酸和二甲氧基苯胺偶聯(lián)形成式IIa化合物。酸官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為甲基酮后，環(huán)化，然后氧化，得到中間體三環(huán)醌(式IIIa化合物)。用1-氮雜雙烯(1-azediene)進(jìn)行Diels-Alder環(huán)加成作用導(dǎo)致形成四環(huán)醌(式IVa化合物)。將二甲基甲酰胺二乙基乙縮醛加入該醌中，得到烯胺中間體，在氯化銨的存在下，將其環(huán)化，得到最終的式Ia化合物。
反應(yīng)流程II 某些化合物可以直接從被稱為9-H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9酮的ascididemin異構(gòu)體制備，或從用作合成中間體的式Ia化合物制備。
特別地，其中R3為-NR10R11基團(tuán)，其中R10和/或R11為氫之外的基團(tuán)，的式Ia化合物，可以從其中R3為-NH2基團(tuán)的式Ia化合物獲得。
A-式II中間產(chǎn)物的制備(流程I)A-1-6-(2-乙酰基-4-甲基苯基氨基)喹啉-5，8-二酮(中間體A1)(CRL 8322)的合成將5，8-喹啉二酮(0.215g，1.35mmol)12ml乙醇中的溶液慢慢地加入氯化鈰(1g 2.7mmol)和5-甲基-2-氨基苯乙酮(0.402g，2.7mmol)在5ml乙醇中的溶液中。將該反應(yīng)介質(zhì)(紅色)在室溫下攪拌過夜。將所得介質(zhì)用30ml 10％乙酸水溶液水解，用4倍的氯仿萃取。將有機(jī)相用硫酸鎂。干燥，然后蒸發(fā)。將得到的粗產(chǎn)品通過硅膠柱閃式層析純化(95/5氯仿/甲醇)，得到0.405g粉末狀預(yù)期的三環(huán)化合物產(chǎn)率＝98％·1NMR(CDCl3)2.42(s，3H)，2.77(s，3H)，6.86(s，1H)，7.38(dd，1H，J＝8 and 1.6 Hz)，7.52(d，1H，J＝8 Hz)，7.61(dd，1H，J＝5.2 and 7.6 Hz)，7.74(d，1H，J＝1.6 Hz)，8.46(dd，1H，J＝7.6 and 5.2 Hz)，9.02(dd，J＝2 and 5.2 Hz)，11.18(s，1H)。
A-2-6-(2-乙?；?4-氯苯基氨基)喹啉-5，8-二酮(中間體A2)的合成按照章節(jié)A-1公開的方法使用下列試劑制備喹啉-5，8-二酮(0.188g，1.18mmol)，氯化鈰(0.88g，2.36mmol)，5-氯-2-氨基苯乙酮(0.4g，3.14mmol)，乙醇(10+4ml)，乙酸(25ml)。得到0.3g紅色粉末產(chǎn)率＝78％1NMR(CDCl3)2.65(s，3H)，6.84(s，1H)，7.52(dd，1H，J＝8.8 Hz)，7.57(d，1H，J＝8.8 Hz)，7.63(dd，1H J＝8 and 4.4Hz)，7.89(d，1H，J＝2.4 Hz)，8.46(dd，1H，J＝0.8 and 8 Hz)，9.02(dd，1H，J＝2 and 5.2 Hz)，11.18(s，1H)。
13C NMR(CDCl3)28.5；107.36；121，86；126.69；126.85；127.49；128.39；132.10；134.06；134.75；138.36；143.29；148.32；155.22；181.28；182.63；200.39。
A-3-6-(2-乙?；?4-芐氨基苯基氨基)喹啉-5，8-二酮(中間體A3)的合成按照章節(jié)A-1公開的方法使用下列試劑制備喹啉-5，8-二酮(0.250g，1.57mmol)，氯化鈰(0.77g，3.14mmol)，5-芐基氨基-2-氨基苯乙酮(0.603g，3.14mmol)，乙醇(15+7ml)，乙酸(35ml)。得到0.56g紅色粉末產(chǎn)率＝91％1NMR(CDCl3)2.54(s，3H)，4.38(s，2H)，6.70(s，1H)，6.83(dd，1H，J＝9.6 and 3.2 Hz)，7.08(d，1H，J＝3.2 Hz)，7.30-7.37(m，5H)，7.43(d，1H，J＝9.6 Hz)，7.58(dd，1H，J＝7.6 and 4.8 Hz)，8.43(dd，1H，J＝7.6 and 2 Hz)，9.03(dd，1H，J＝2 and 4.8 Hz)，10.67(s，1H)。
A-4-6-(2-乙?；?5-溴苯基氨基)喹啉-5，8-二酮(中間體A4)(CRL 8268)的合成按照F.Bracher，Liebigs Ann.Chem.1990，205-206公開的方法制備。
A-5-6-(2-乙?；?4-二甲基氨基苯基氨基)喹啉-5，8-二酮(中間體A5)的合成按照章節(jié)A-1公開的方法使用下列試劑制備喹啉-5，8-二酮(0.36g，2.26mmol)，氯化鈰(1.67g，4.49mmol)，5-二甲氨基-2-氨基苯乙酮(0.8g，4.49mmol)，乙醇(20+10ml)，乙酸(50ml)。得到1.26g紅色粉末產(chǎn)率＝84％1NMR(CDCl3)2.85(s，3H)，3.12(s，6H)，6.72(s，1H)，6.90(dd，1H，J＝2.8 and 9.2 Hz)，7.15(d，1H，J＝2.8 Hz)，7.49(d，1H，J＝9.2 Hz)，7.58(dd，1H，J＝8 Hz and 4.4 Hz)，8.43(dd，1H，J＝1.6 and 8 Hz)，9.00(dd，1H，J＝1.6 and 4.4Hz)，10.69(s，1H)。
A-6-6-(2-乙?；?4-甲氧基苯基氨基)喹啉-5，8-二酮(中間體A6)的合成按照章節(jié)A-1公開的方法使用下列試劑制備喹啉-5，8-二酮(3.51g，22.08mmol)，氯化鈰(16.4g，44.03mmol)，5-甲氧基-2-氨基苯乙酮(7.29g，44.18mmol)，乙醇(200+90ml)，乙酸(500ml)。得到4.25g紅色粉末產(chǎn)率＝60％1NMR(CDCl3)2.65(s，3H)，3.87(s，3H)，6.76(s，1H)，7.12(dd，1H，J＝2.8 and 8.8 Hz)，7.42(d，1H，J＝2.8 Hz)，7.55(d，1H，J＝8.8 Hz)，7.61(dd，1H，J＝7.6 and 4.4 Hz)，8.45(dd，1H，J＝1.6 and 7.6 Hz)，9.01(dd，1H，J＝1.6 and 4.4Hz)，10.80(s，1H)。
A-7-4，6-二(2-乙酰苯氨基)喹啉-5，8-二酮(中間體A7)的合成按照章節(jié)A-1公開的方法使用下列試劑制備喹啉-5，8-二酮(3.5g，18mmol)，氯化鈰(13.5g，36.24mmol)，2-氨基苯乙酮(4.4g，36mmol)，乙醇(160+70ml)，乙酸(400ml)。得到2.32g紅色粉末產(chǎn)率＝30％·1NMR(CDCl3)2.69(s，3H)，2.72(s，3H)，6.85(s，1H)，7.18(ddd，1H，J＝7.6 and 7.6 and 0.8 Hz)，7.28(m 1H)，7.30(d，1H，J＝6.4 Hz)，7.54-7.59(m，3H)，7.63(d，1H，J＝7.6 Hz)，7.91(dd，1H，J＝1.6 and 8.4 Hz)，7.94(dd，1H J＝1.2 and 8.4Hz)，8.47(d，1H，J＝6.4 Hz)，11.35(s，1H)，12.35(s，)。
A-8-6-(2-乙?；?4-溴苯基氨基)喹啉-5，8-二酮(中間體A8)的合成按照章節(jié)A-1公開的方法使用下列試劑制備4-甲氧基喹啉-5，8-二酮(1.57g，9.1mmol)，氯化鈰(3.1g，8.3mmol)，5-溴-2-氨基苯乙酮(Leonard，Boyd，J.Org.Chem.1946；11，419-423)(1.95g，9.1mmol)，乙醇(200ml)，乙酸(180ml)。通過硅膠柱閃式層析純化(95/5二氯甲烷/甲醇)得到1.22g橙色粉末
·產(chǎn)率＝37％1NMR(CDCl3)3.15(s，3H)，4.58(s，3H)，7.61(d，1H，J＝6 Hz)，7.74(s，1H)，7.99(d，1H，J＝8.8 Hz)，8.14(dd，1H，J＝8.8 and 2.4 Hz)，8.51(d，1H，J＝2.8 Hz)，9.32(d，1H，J＝6 Hz)，11.68(s，1H)。
A-9-2-甲氧基-6-(2-乙?；交被?喹啉-5，8-二酮(中間體A9)的合成將o-氨基苯乙酮(0.41g，3.1mmol)在乙醇(6ml)中的溶液加入2甲氧基喹啉-5，8-二酮(0.54g，2.8mmol)和氯化鈰(1.16g，4.7mmol)在乙醇(100ml)中的懸浮液。將該反應(yīng)介質(zhì)在室溫下攪拌40小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮后，將得到的粗產(chǎn)品通過硅膠過濾純化(98/2氯仿/庚烷)，得到紅色粉末狀預(yù)期的縮合產(chǎn)物。
產(chǎn)率＝38％熔點(diǎn)＝258℃1NMR(CDCl3)2.67(s，3H)，4.15(s，3H)，6.79(s，1H)，6.98(d，1H，J＝8.8 Hz)，7.18(ddd，1H，J＝8.1，8.4 and 1.5 Hz)，7.56(dd，1H，J＝8.4 and 1.5 Hz)，7.61(ddd，1H，J＝8.1 and 8.4 and 1.1Hz)，7.94(dd，1H，J＝8.1 and 1.5 Hz)，8.31(d，1H，J＝8.8 Hz)。
13C NMR(CDCl3)28.51，54.73，106.02，115.22，120.78，122.50，123.11，125.70，132.34，134.24，137.18，140.05，143.30，148.21，167.75，180.88，183.05，201.41。
IR(氯仿)1668，1644cm-1A-10-3-羥甲基-6-(2-乙酰基苯基氨基)喹啉-5，8-二酮(中間體A10)的合成a)-3-羥甲基-5，8-二甲氧基喹啉在氮?dú)夥障聦?M四氫鋁鋰/乙醚(5ml，5mmol)滴入5，8-二甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯(180mg，0.689mmol)在60ml THF中的溶液。將該混合物在室溫下攪拌15小時(shí)，然后倒入15ml 1N NaOH和40ml水。用二氯甲烷(3×100ml)萃取后，將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮該萃取液。將得到的粗產(chǎn)品通過閃式層析法純化(95/5二氯甲烷/甲醇)，得到棕色粉末狀預(yù)期產(chǎn)物(72mg)產(chǎn)率＝48％熔點(diǎn)＝150℃1NMR(CDCl3)3.92(s，3H)，4.00(s，3H)，4.88(s，2H)，6.72(d，1H，J＝8.4 Hz)，6.88(d，1H，J＝8.4 Hz)，8.47(d，1H，J＝2.2Hz)，8.87(d，1H，J＝2.2 Hz)13C NMR(CDCl3)55.76，56.00，63.09，103.95，106.70，121.25，128.62，133.35，139.80，148.61，149.21，149.41。
IR(CDCl3)3607，3417，1622，1605cm-1。
b)-3-羥甲基喹啉-5，8-二酮將3-羥甲基-5，8-二甲氧基喹啉(55mg，0.25mmol)和硝酸銨鈰(550mg，1mmol)在乙腈/水混合物(3ml/1ml)中的溶液在室溫下攪拌40分鐘。加入5ml水和10ml碳酸氫鈉飽和溶液后，用二氯甲烷(6×30ml)萃取該介質(zhì)，用硫酸鎂干燥有機(jī)相。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)溶劑后，得到棕色粉末狀預(yù)期的醌(11mg)產(chǎn)率＝22％熔點(diǎn)＝150℃1NMR(CDCl3)4.95(s，2H)，7.06(d，1H，J＝10.2 Hz)，7.15(d，1H，J＝10.2 Hz)，8.43(s，1H)，9.03(s，1H)。
13C NMR(CDCl3)62.03，128.86，132.26，138.00，139.11，141.33，146.58，153.10，183.12，184.54。
IR(氯仿)3413，1680，1596cm-1。
c)-3-羥甲基-6-(2-乙酰基苯基氨基)喹啉-5，8-二酮(中間體A10)的合成將2-氨基苯乙酮(0.18g，1.33mmol)溶液加入3-羥甲基喹啉-5，8-二酮(0.22g，1.16mmol)和氯化鈰(0.6g，2.43mmol)在乙醇(40ml)中的懸浮液。將該反應(yīng)介質(zhì)在室溫及暗處攪拌3小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮后，將得到的粗產(chǎn)品通過硅膠過濾純化(98/2二氯甲烷/甲醇)，得到紫色粉末狀預(yù)期的縮合產(chǎn)物(0.16g)產(chǎn)率＝42％熔點(diǎn)＝258℃1NMR(DMSO-d6)2.67(s，3H)，4.73(d，，J＝5.5 Hz)，5.67(t，1H，J＝5.5 Hz)，6.64(s，1H)，7.30(m，1H)，7.71(m，2H)，8.12(d，1H，J＝8.0 Hz)，8.35(d，1H，J＝2.0 Hz)，8.93(d，1H，J＝2.0 Hz)，11.02(s，1H)。
13C NMR(CDCl3)28.81，60.08，106.52，120.96，123.44，126.14，127.23，131.52，132.69，134.43，138.91，141.75，143.55，146.62，152.81，181.62，181.84，202.02。
·IR(氯仿)3440，1690，1661，1640cm-1。
B-式III中間產(chǎn)物的制備(流程II)B-1-9，11-二甲基-1，6-二氮雜萘-5，12-二酮(中間體B1)(CRL 8324)的合成將1.9ml硫酸溶于9.6ml乙酸，慢慢地加入三環(huán)中間體A1(0.4g，1.3mmol)在12ml乙酸中的溶液中。將反應(yīng)介質(zhì)回流30分鐘，冷卻后，倒入含碎冰的燒杯。將該混合物用氫氧化銨中和，然后用二氯甲烷萃取4次。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)。將得到的粗產(chǎn)品通過硅膠柱閃式層析純化(95/5二氯甲烷/甲醇)，得到0.325g預(yù)期的四環(huán)化合物。
產(chǎn)率＝86％1NMR(CDCl3)2.64(s，3H)，3.29(s，3H)，7.74(dd，1H，J＝7.6 and 4.8 Hz)，7.75(dd，1H，J＝8.4 and 1.6 Hz)，8.12(dd，J＝1.6 Hz)，8.33(d，1H，J＝8.4)，8.71(dd，1H J＝2 and 7.6Hz)，9.13(dd，1H，J＝2 and 4.8 Hz)。
B-2-9-氯-11-甲基-1，6二氮雜萘-5，12-二酮(中間體B2)的合成按照章節(jié)B-1公開的方法使用下列試劑制備三環(huán)中間體A2(0.289g，0.88mmol)，硫酸(1.3ml)，乙酸(8+6.5ml)。通過閃式層析純化(95/5二氯甲烷/甲醇)，得到0.26g四環(huán)化合物
產(chǎn)率＝95％1NMR(CDCl3)3.25(s，3H)，7.76(dd，1H，J＝8 and 4.8 Hz)，7.85(dd，1H，J＝8.8 and 2 Hz)，8.33(dd，1H，J＝2 Hz)，8.38(d，1H，J＝8.8)，8.71(dd，1H，J＝1.6 and 8 Hz)，9.15(dd，1H，J＝1.6 and 4.8 Hz)。
B-3-9-芐基氨基-11-甲基-1，6二氮雜萘-5，12-二酮(中間體B3)的合成按照章節(jié)B-1公開的方法使用下列試劑制備三環(huán)中間體A3(4g，10mmol)，硫酸(15.1ml)，乙酸(92+75ml)。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，得到3.58g四環(huán)化合物。
產(chǎn)率＝98％1NMR(CDCl3)3.09(s，3H)，4.52(d，2H)，4.86(t，1H)，7.06(d，1H，J＝2.8 Hz)，7.29(dd，1H，J＝9.2 and 2.8 Hz)，7.3-7.43(m，5H)，7.71(dd，1H，J＝4.8 and 8 Hz)，8.20(d，1H，J＝9.8 Hz)，8.69(dd，1H，J＝1.6 and 8 Hz)，9.09(dd，1H，J＝1.6 and 4.8Hz)。
B-4-8-溴-11-甲基-1，6二氮雜萘-5，12-二酮(中間體B4)的合成按照F.Bracher，Liebigs Ann.Chem.1990，205-206公開的方法制備。
B-5-9-二甲氨基-11-甲基-1，6二氮雜萘-5，12-二酮(中間體B5)的合成按照章節(jié)B-1公開的方法使用下列試劑制備三環(huán)中間體A5(0.76g，2.27mmol)，硫酸(3.5ml)，乙酸(20+18ml)。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，得到0.67g四環(huán)化合物。
產(chǎn)率＝93％1NMR(CDCl3)3.17(s，3H)，3.21(s，6H)，7.04(d，1H，J＝3.2 Hz)，7.51(dd，1H，J＝3.2 and 9.2 Hz)，7.71(dd，1H，J＝8 and 4.4 Hz)，8.26(d，1H，J＝9.2 Hz)，8.7(dd，1H，J＝1.6and 8)9.09(dd，1H，J＝1.6 and 4.4 Hz)。
B-6-9-甲氧基-11-甲基-1，6二氮雜萘-5，12-二酮(中間體B6)的合成按照章節(jié)B-1公開的方法使用下列試劑制備三環(huán)中間體A6(4.25g，13.18mmol)，硫酸(20ml)，乙酸(110+100ml)。將通過閃式層析純化(100/3二氯甲烷/甲醇)得到的產(chǎn)物用乙醚洗滌，顯示2.9g四環(huán)化合物。
產(chǎn)率＝72％1NMR(CDCl3)3.25(s，3H)，4.02(s，3H)，7.49(d，1H，J＝3.3 Hz)，7.56(dd，1H，J＝3.3 and 9.3 Hz)，7.74(dd，1H，J＝8.3 and 4.3 Hz)，8.34(d，1H，J＝9.3 Hz)，8.71(dd，1H，J＝2.5and 8.3 Hz)，9.12(dd，1H，J＝2.5 and 4.3 Hz)。
B-7-4-(2-乙酰苯氨基)-11-甲基-1，6-二氮雜萘-5，12-二酮(中間體B7)(CRL 8322)的合成按照章節(jié)B-1公開的方法使用下列試劑制備三環(huán)中間體A7(1g，2.35mmol)，硫酸(3.5ml)，乙酸(18ml)。將通過閃式層析純化(100/3二氯甲烷/甲醇)得到的產(chǎn)物用乙醚洗滌，得到0.6g橙色粉末狀四環(huán)化合物。
產(chǎn)率＝63％1NMR(CDCl3)2.59(s，3H)，3.25(s，3H)，7.29(ddd，1H，J＝7.2 and 7.2 and 1.2 Hz)，7.37(d，1H，J＝6 Hz)，7.54(ddd，1H，J＝6.8 and 6.8 and 1.6 Hz)，7.59(d，1H，J＝6.8 Hz)，7.74(dd，1H，J＝7.2 and 1.2 Hz)，7.76(dd，1H，J＝6.8 and 1.6Hz)，7.87-7.918(m，2H)，8.34(d，1H，J＝8.4 Hz)，8.43(d，1H，J＝8.4 Hz)，8.54(d，1H，6 Hz)，12.5(s，1H)。
B-8-4-甲氧基-9-溴-11-甲基-1，6二氮雜萘-5，12-二酮(中間體B8)的合成按照章節(jié)B-1公開的方法使用下列試劑制備三環(huán)中間體A8(1.22g，3.04mmol)，硫酸(4.5ml)，乙酸(27+23ml)。將通過閃式層析純化(100/3二氯甲烷/甲醇)得到的產(chǎn)物用乙醚洗滌，得到0.76g黃色粉末狀四環(huán)化合物。
產(chǎn)率＝65％1NMR(CDCl3)3.21(s，3H)，4.10(s，3H)，7.18(d，1H，J＝6 Hz)，7.96(dd，，J＝8.8 and 2 Hz)，8.27(d，1H，J＝8.8 Hz)，8.47(d，1H，J＝2 Hz)，8.89(d，1H，J＝6 Hz)。
B-9-2-甲氧基-11-甲基-1，6二氮雜萘-5，12-二酮(中間體B9)的合成將2-甲氧基-6-(2-乙酰苯基氨基)喹啉-5，8-二酮(0.34g，1.1mmol)在乙酸/硫酸混合物(25mol/2.7ml)中的溶液在90℃加熱45分鐘。冷卻后，將反應(yīng)介質(zhì)倒入水/冰混合物(200ml)，然后用碳酸鉀堿化至pH 8，用氯仿萃取(3×200ml)。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。將得到的粗產(chǎn)品通過硅膠過濾純化(氯仿)，得到米色粉末狀預(yù)期的四環(huán)化合物(0.23g)產(chǎn)率＝71％熔點(diǎn)＝260℃·1NMR(CDCl3)3.32(s，3H)，4.23(s，3H)，7.14(d，1H，J＝8.8 Hz)，7.79(ddd，1H，J＝8.6，8.4 and 1.2 Hz)，7.91(ddd，1H，J＝8.4，8.6 and 1.2 Hz)，8.38(dd，1H，J＝8.6 and 1.2 Hz)，8.46(dd，1H，J＝8.4 and 1.2 Hz)，8.58(d，1H，J＝8.8 Hz)。
13C NMR(CDCl3)16.63，54.76，117.29，125.29，125.50，125.64，129.62，129.75，132.37，132.57，138.12，147.73，148.63，149.69，152.28，167.77，181.10，183.55。
·IR(氯仿)1683，1599cm-1B-10-3-乙酰氧基甲基-11-甲基-1，6二氮雜萘-5，12-二酮(中間體B10)的合成將3-羥甲基-6-(2-乙酰苯基氨基)喹啉-5，8-二酮(中間體A10)(0.248g，0.77mmol)在乙酸/硫酸混合物(16ml/1.3ml)中的溶液在90℃加熱2小時(shí)30分鐘。冷卻后，將該反應(yīng)介質(zhì)倒入水/冰混合物(15ml)，然后用碳酸鈉堿化至pH 9。然后用二氯甲烷(3×150ml)萃取該介質(zhì)。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。將得到的粗產(chǎn)品通過硅膠過濾純化(98/2氯仿/甲醇)，得到棕色粉末狀預(yù)期的化合物(0.21g)。
產(chǎn)率＝85％熔點(diǎn)＝210℃1NMR(CDCl3)2.18(s，3H)，3.30(s，3H)，5.31(s，2H)，7.78(ddd，1H，J＝1.1，6.8 and 8.1 Hz)7.92(ddd，1H，J＝1.1，6.8 and 8.1 Hz)，8.37(dd，1H，J＝8.1 and 1.1 Hz)，8.43(dd，1H，J＝8.1 and 1.1 Hz)，8.66(d，1H，J＝2.2 Hz)，9.09(d，1H，J＝2.2 Hz)。
13C NMR(CDCl3)16.06，20.11，62.06，124.81，124.91，129.06，129.18，129.29，131.70，132.18，134.06，136.09，146.86，147.97 149.01，152.19，154.30，169.72，180.96，182.34。
IR(氯仿)3420，1746，1692cm-1。
C-式IIIa中間產(chǎn)物的制備(流程II)1)N-(2，5-二甲氧基苯基)鄰氨基苯甲酸(化合物4)的合成將2-氯苯甲酸(9.2g，60mmol)，二甲氧基苯胺(10g，65mmol)，銅(0.96g)，氧化銅(0.96g)和碳酸鉀(10.4g)在120ml二甘醇二甲醚中的混合物回流過夜。蒸發(fā)溶劑后，用1N氫氧化鈉堿化反應(yīng)介質(zhì)。加入乙醚，然后通過硅膠過濾該介質(zhì)，除去乙醚相。用濃鹽酸酸化水相，然后用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂干燥后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)，將得到的粗產(chǎn)品通過硅膠過濾純化(二氯甲烷)，得到黃色粉末狀預(yù)期的縮合產(chǎn)物(14.5g)。
產(chǎn)率＝89％熔點(diǎn)＝138℃1NMR(CDCl3)3.77(s，3H)，3.85(s，3H)，6.57(dd，1H，J＝8.8 and 2.9 Hz)，6.77(ddd，1H，J＝1.9 and 7.5 Hz)，6.87(d，1H，J＝9.2 Hz)，7.04(d，1H，J＝2.9 Hz)，7.3 to 7.4 m，2H)，9.35(broad s，1H)13C NMR(CDCl3)55.76，56.45，107.30，107.71，112.00，112.26，114.70，117.53，130.78，132.60，134.09，145.98，147.71，153.75，172.95IR(氯仿)3327，1685cm-12)2-(2，5-二甲氧基苯基氨基)苯乙酮(化合物5)的合成在0℃和在氮?dú)夥障拢瑢?6ml甲基鋰(1.4M/乙醚)加入N-(2，5-二甲氧基苯基)鄰氨基苯甲酸(2g，73mmol)在14ml THF中的混合物中。提高溫度后，將該介質(zhì)回流2小時(shí)，然后加入100ml水，用乙醚(3×100ml)萃取該混合物。用硫酸鎂干燥后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)溶劑，得到黃色固體狀預(yù)期的衍生物(1.49g)。
產(chǎn)率＝75％熔點(diǎn)＝79℃1NMR(CDCl3)2.64(s，3H)，3.76(s，3H)，3.84(s，3H)，6.55(dd，1H，J＝8.8 and 2.9 Hz)，6.73(dd，1H，J＝1.4 and 7.5 Hz)，6.85(d，1H，J＝8.8 Hz)，7.04(d，1H，J＝2.9 Hz)，7.3 to 7.4(m，2H)，7.81(dd，1H，J＝1.5 and 8.0 Hz)，10.5(broad s，1H)。
13C NMR(CDCl3)48.15，55.73，56.36，107.10，107.72，112.05，114.80，116.84，120.09，130.68，132.42，134.35，145.98，146.67，153.62，201.00IR(氯仿)3350，1642cm-13)1，4-二甲氧基-9-甲基丫啶(化合物6)的合成將2-(2，5-二甲氧基苯基氨基)苯乙酮(1.3g，48mmol)和多磷酸(13g，133mmol)100℃加熱1小時(shí)。加入50ml水后，用4M氫氧化鈉中和該混合物，然后用氯仿(3×100ml)萃取。用硫酸鎂干燥后蒸發(fā)溶劑，將得到的粗產(chǎn)品通過硅膠過濾純化(二氯甲烷)，定量地得到褐橙色固體狀預(yù)期的三環(huán)的衍生物。
·熔點(diǎn)＝136℃1NMR(CDCl3)3.36(s，3H)，3.96(s，3H)，4.09(s，3H)，6.68(d，1H，J＝8.0 Hz)，6.89(d，1H，J＝8.4 Hz)，7.54(m，1H)，7.73(m，1H)，8.32(d，1H，J＝8.4)，8.36(d，1H，J＝8.8 Hz)13C NMR(CDCl3)17.78，55.66，56.13，102.43，105.18，120.25，124.28，125.62，126.59，129.44，130.81，142.45，144.23，147.21，149.46，151.45·IR(氯仿)1685，1661cm-14)9甲基吖啶-1，4二酮(化合物7)的合成將1，4-二甲氧基-9-甲基吖啶(20mg，0.079mmol)和硝酸銨鈰(196mg，0.357mmol)在二氯甲烷/水混合物(0.5ml/0.25ml)中的溶液在0℃攪拌20分鐘。加入1.4ml水和0.4ml碳酸氫鈉飽和溶液后，將該介質(zhì)攪拌，然后用二氯甲烷(3×3ml)萃取。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)溶劑后，得到棕色粉末狀預(yù)期的醌(15mg)。
產(chǎn)率＝90％熔點(diǎn)＝＞260℃1NMR(CDCl3)3.22(s，3H)，7.09(d，1H，J＝10.3 Hz，7.18(d，1H，J＝10.3 Hz)，7.78(dd，1H，J＝8.5 and 8.5 Hz)，7.91(dd，1H，8.5 and 8.5 Hz)，8.32(d，1H，J＝8.5)，8.43(d，1H，J＝8.5Hz)。
13C NMR(CDCl3)15.87，124.40，125.41，126.30，129.61，132.32，132.52，137.88 141.61，147.05，148.23，151.23，183.43，186.69IR(氯仿)1701，1661cm-1D-式IVa中間產(chǎn)物的制備(流程II)D-1-6-甲基-1，11-二氮雜萘-5，12-二酮(中間體D1)的合成在氮?dú)夥占笆覝叵?，?-甲基吖啶-1，4-二酮(200mg，0.896mmol)，丙烯醛-N，N-二甲基腙(96mg，0.984mmol)和乙酸酐(1ml)在20ml二氯甲烷中的溶液攪拌30分鐘。濃縮溶劑后，將該介質(zhì)通過硅膠過濾純化(二氯甲烷)，回收未完全芳香化的加成物。將該化合物和10％Pd/C(20mg)在4ml甲苯中的懸浮液回流30分鐘。濃縮后，將得到的粗產(chǎn)品通過硅膠閃式層析純化(98/2二氯甲烷/甲醇)，得到米色粉末狀預(yù)期的四環(huán)化合物(23mg)。
產(chǎn)率＝13％1NMR(CDCl3)3.32(s，3H)，7.78-7.83(m，2H)，7.95(ddd，1H，J＝8.4，7.7 and 1.5 Hz)，8.39(dd，1H，J＝8.8 and 1.5 Hz)，8.51(dd，1H，J＝7.7 and 1.5 Hz)，8.68(dd，1H，J＝8.1 and 1.9Hz)，9.16(dd，1H，J＝4.8 and 1.9 Hz)13C NMR(CDCl3)16.67，124.59，125.44，128.39，129.76，129.89，132.25，132.54，132.88，135.93，148.00，148.59，148.73，152.48，155.31，180.81，184.37IR(氯仿)1703，1663cm-1D-2-3-甲氧基-6-甲基-1，11-二氮雜萘-5，12-二酮(中間體D2)的合成按照D-1公開的方法，使用9-甲基吖啶-1，4-二酮(化合物7)(200mg，0.896mmol)，2-甲氧基-2-丙烯醛二甲基腙(126mg，0.984mmol)和乙酸酐(1ml)在20ml二氯甲烷中的溶液，制備3甲氧基-6-甲基-1，11-二氮雜萘-5，12-二酮。
實(shí)施例15-甲基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮(CRL8323)將中間體四環(huán)化合物B1(1g，3.47mmol)和二甲基甲酰胺二乙基乙縮醛(2ml，10.41mmol)在7ml DMF中的溶液回流1小時(shí)。蒸干后，加入氯化銨(2.77g，52mmol)和50ml乙醇。再將該反應(yīng)介質(zhì)回流30分鐘。蒸發(fā)溶劑后，將粗產(chǎn)品轉(zhuǎn)入水中，用二氯甲烷萃取4次。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)。用125ml甲醇重結(jié)晶后，得到0.7g深黃色固體狀預(yù)期的化合物CRL 8323。
產(chǎn)率＝67％熔點(diǎn)＝200℃1NMR(CDCl3)2.69(s，3H)，7.65(dd，1H，J＝8 and 4.8 Hz)，7.81(dd，1H，J＝8 and 1.2 Hz)，8.44(d，1H，J＝1.2 Hz)，8.49(d，1H，J＝8 Hz)，8.50(d，1H，J＝5.6 Hz)，8.78(dd，1H，J＝2 and8 Hz)，9.15(dd，1H，J＝4.8 and 2 Hz)，9.24(d，1H，J＝5.6 Hz)13C NMR(CDCl3)22.06，116.54，117.87，122.15，123.12，125.24，128.74，132.58，133.47，136.25，137.19，141.63，143.88，144.79，149.16，149.31，152.09，155.15，181.53MS(m/z)297(17.6)，296(34.3)，268(25.4)，149(50.3)實(shí)施例25-氯-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮(CRL8301)按照實(shí)施例1公開的方法，使用DMF(4.5ml)中的中間體四環(huán)化合物B2(0.25g，0.81mmol)和二甲基甲酰胺二乙基乙縮醛(1.5ml，8.75nmol)，氯化銨(2.95g，55mmol)，乙醇(50毫升)制備，通過閃式層析法純化(98/2氯仿/甲醇)后，得到60 mg黃色固體狀預(yù)期的化合物CRL 8301。
產(chǎn)率＝23％熔點(diǎn)＝200℃1NMR(CDCl3)7.68(dd，1H，J＝8.4 and 4.8 Hz)，7.94(dd，1H，J＝8.8 and 2 Hz)，8.46(d，1H，J＝5.6 Hz)，8.55(d，1H，J＝8.8 Hz)，8.63(d，1H，J＝2 Hz)，8.79(dd，1H，J＝2 and 8.4Hz)，9.18(dd，1H，J＝4.8 and 2 Hz)，9.30(d，1H，J＝5.6 Hz)13C NMR(CDCl3)117.07，118.46，122.98，124.82，126.12，129.34，133.02，134.81，137.00，137.42，137.79，144.45，146.35，150.24，150.45，152.55，156.02，181.9MS(m/z)319(43)，317(100)，291(14.5)，290(18)，289(100)。
實(shí)施例35-(芐基氨基)-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮(CRL 8241)
按照實(shí)施例1公開的方法，使用DMF(19ml)中的中間體四環(huán)化合物B3(3.58g，9.45mmol)和二甲基甲酰胺二乙基乙縮醛(5.7ml，33.26mmol)，氯化銨(2.95g，55mmol)，乙醇(50毫升)制備，通過閃式層析法純化(96/4二氯甲烷/甲醇)后，得到2g深紅色粉末狀預(yù)期的化合物CRL 8241。
產(chǎn)率＝55％熔點(diǎn)＝219℃1NMR(CDCl3)4.61(d，2H)，5.10(t，1H)，7.31(dd，1H，J＝8.8 Hz，J＝2.4 Hz)，7.452-7.327(m，5H)，7.55(d 1H，J＝2.4Hz)，7.63(dd，1H，J＝4.4 Hz，J＝8.4 Hz)，8.29(d，1H，J＝5.2Hz)，8.36(d，1H，J＝8.8 Hz)，8.79(dd，1H，J＝1.2 Hz，J＝8.4Hz)，9.13(dd，1H，J＝4.4 and 1.2 Hz)，9.14(d，1H，J＝5.2 Hz)·MS(m/z)388(7)，387(100)，386(85)，385(25)，369(99)，368(44)實(shí)施例45-(二甲基氨基)-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮(CRL 8325)按照實(shí)施例1公開的方法，使用DMF(5ml)中的中間體四環(huán)化合物B5(0.25g 0.79mmol)和二甲基甲酰胺二乙基乙縮醛(0.5ml，2.98mmol)，(1g，18.7mmol)，乙醇(16ml)制備，通過閃式層析法純化(100/5二氯甲烷/甲醇)，得到170mg紫色粉末狀預(yù)期的化合物CRL 8325。
產(chǎn)率＝66％熔點(diǎn)＝＞260℃1NMR(CDCl3)3.25(s，6H)，7.45(dd，1H，J＝9.2 Hz，J＝3 Hz)，7.57(d，1H，J＝3 Hz)，7.63(dd，1H，J＝4.4 and 8 Hz)，8.41(d，1H，J＝9.2 Hz)，8.43(d，1H，J＝5.6 Hz)，8.81(dd，1H，J＝2 and 7.6 Hz)，9.13(dd，1H，J＝4.4 and 2 Hz)，9.17(d，1H，J＝5.6 Hz)13C NMR(CDCl3)40.45，100.84，116.81，118.69，118.99，125.19，126.10，129.46，134.62，136.03，136.30，139.00，140.69，148.16，149.15，151.53，152.47，154.83，181.65MS(m/z)326(34.5)，325(100)，324(100)，254(15.5)，253(13.4)。
實(shí)施例55-甲氧基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮(CRL8297)按照實(shí)施例1公開的方法，使用DMF(14ml)中的中間體四環(huán)化合物B6(2g 6.57mmol)和二甲基甲酰胺二乙基乙縮醛(4ml，23.34mmol)，氯化銨(8g，149.57mmol)，乙醇(130ml)制備，通過閃式層析法純化(100/5二氯甲烷/甲醇)，得到170mg淺綠色的固體狀預(yù)期的化合物CRL 8297。
產(chǎn)率＝66％熔點(diǎn)＝＞260℃1NMR(CDCl3)4.10(s，3H)，7.62(dd，1H，J＝9.2 Hz，J＝2.4 Hz)，7.66(dd，1H，J＝4.4 and 8 Hz)，7.96(d，1H，J＝2.4Hz)，8.48(d，1H，J＝2.4 Hz)，8.54(d，1H，J＝9.2 Hz)，8.80(dd，1H，J＝2.4 and 8 Hz)，9.16(dd，1H，J＝4.4 and 2.4 Hz)，9.25(d，1H，J＝5.2 Hz)13C NMR(CDCl3)30.93，116.86，118.41，122.44，125.56，129.25，134.96，136.55，137.13，141.52，143.67，149.11，149.77，152.37，155.38，161.71，181.93，207.00MS(m/z)313(26)，312(100)，285(2)，284(15)，269(15)，242(32.5)。
實(shí)施例67-硝基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮(CRL8289)在0℃下，將Ascididemin(2g，7.06mmol分批加入45ml硫酸和45ml硝酸的混合物。將該反應(yīng)介質(zhì)在130℃加熱2小時(shí)，冷卻后，倒入含400g冰的錐形燒瓶。過濾后，得到黃色沉淀，將其用乙醚漂洗若干次。然后將其轉(zhuǎn)入600/1/300二氯甲烷/氫氧化銨/水的混合物?；厥沼袡C(jī)相，用二氯甲烷將水相萃取3次。用硫酸鎂干燥后，蒸發(fā)有機(jī)相，得到1.62g黃色固體狀預(yù)期的化合物陰極射線燈8289。
產(chǎn)率＝70％·熔點(diǎn)＝224℃1NMR(CDCl3)7.69(dd，1H，J＝4.4 and 8 Hz)，8.04(dd，1H，J＝8 and 8 Hz)，8.28(dd，1H，J＝8 Hz)，8.56(d，1H，J＝5.2 Hz)，8.75(dd，1H，J＝2 and 8 Hz)，8.89(dd，1H，J＝1.2and 8 Hz)，9.18(dd，1H，J＝4.4 and 2 Hz)，9.37(d，1H，J＝5.6Hz)13C NMR(CDCl3)79.20，117.61，118.39，124.21，124.89，125.98，127.54，129.04，130.14，135.62，136.63，148.17，149.76，149.94，150.12，151.66，154.88，180.56。
MS(m/z)328(18)，327(100)，299(22)，297(9)，269(10)，253(24)，242(11)，241(33)。
實(shí)施例77-氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮(CRL8344)將硝基衍生物CRL 8289(0.4g，1.22mmol)和鐵(0.37g，6.59mmol)在10/10乙酸/水混合物中的懸浮液回流1小時(shí)。加入EDTA(1.94g，6.59mmol)然后用濃氫氧化鈉堿化該反應(yīng)介質(zhì)。將該混合物用二氯甲烷萃取3次。用硫酸鎂干燥后，蒸發(fā)有機(jī)相，得到0.32g藍(lán)色固體狀預(yù)期的化合物CRL8344。
產(chǎn)率＝88％熔點(diǎn)＝＞260℃1NMR(CDCl3)5.68(s，2H)，7.16(d，1H，J＝7.8 Hz)，7.66(dd，1H，J＝7.6 and 4.8 Hz)，7.69(dd，1H，J＝7.8 and 7.8 Hz)，7.91(d，1H，J＝7.8 Hz)，8.46(d，1H，J＝5.2 Hz)，8.77(dd，1H，J＝1.6 and 7.6 Hz)，9.17(dd，1H，J＝1.6 and 4.8 Hz)，9.21(d，1H，J＝5.2 Hz)。
13C NMR(CDCl3)109.42，112.71，117.70，118.43，124.29，125.64，129.12，132.63，132.81，135.53，137.27，141.68，148.68，148.89，149.03，151.96，154.68，180.71MS(m/z)298(34.7)，297(100)，269(11)，268(8)。
實(shí)施例85-溴-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮(CRL8248)將溴(0.2ml，3.88mmol)在5ml乙酸中的溶液滴入ascididemin(0.5g，1.77mmol)在20ml乙酸中的溶液中。將該反應(yīng)介質(zhì)回流(密閉冷凝器)24小時(shí)。冷卻后，用碳酸氫鈉飽和溶液中和混合物，并用二氯甲烷萃取4次。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)。將得到的粗產(chǎn)品通過硅膠柱閃式層析純化(96/4二氯甲烷/甲醇)，得到0.0.548g黃色固體狀預(yù)期的化合物CRL 8248。
產(chǎn)率＝86％熔點(diǎn)＝208℃1NMR(CDCl3)7.68(dd，1H，J＝4.4 and 8 Hz)，8.09(dd，1H，J＝8.8 Hz，J＝2 Hz)，8.48(d，1H，J＝8.8 Hz)，8.49(d，1H，J＝6 Hz)，8.79(dd，1H，J＝2 and 8 Hz)，8.82(d，1H，J＝2 Hz)，9.18(dd，1H，J＝2 Hz，J＝4.4 Hz)，9.30(d，1H，J＝6Hz)13C NMR(CDCl3)116.76，117.04，118.26，124.76，125.81，125.93，129.05，134.52，135.43，136.72，137.01，144.41，146.24，149.93，150.12，152.27，155.67，181.69MS(m/z)363(99)，362(83)，361(100)，360(27)，255(9)，254(51)。
實(shí)施例95-氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮(CRL8347)將疊氮化鈉(2.34g，36.1mmol)加入溴代ascidideminCRL8248(2.3g，6.33mmol)in 460ml DMF中的溶液。將該反應(yīng)介質(zhì)回流4小時(shí)。冷卻后，將該混合物蒸干，并將得到的固體轉(zhuǎn)入水中。將該混合物用二氯甲烷萃取4次。用硫酸鎂干燥及蒸發(fā)溶劑后，通過硅膠柱閃式層析純化(90/10氯仿/甲醇)，得到115mg黑色粉末狀預(yù)期的化合物CRL 8347。
產(chǎn)率＝6％·熔點(diǎn)＝＞260℃1NMR(CDCl3)7.43(dd，1H，J＝8.8 and 2.4 Hz)，7.74(dd，1H，J＝4.8 and 8 Hz)，7.81(d，1H，J＝2.4 Hz)，8.48(d，1H，J＝6 Hz)，8.50(d，1H，J＝8.8 Hz)，8.90(dd，1H，J＝2 and 8Hz)，9.25(dd，1H，J＝2 and 4.8 Hz)，9.29(d，1H，J＝6 Hz)13C NMR(DMSO-d6)102.26，117.13，118.54，121.62，123.20，125.34，126.11，129.18，133.80，134.83，135.47，138.42，147.65，148.29，151.63，152.39，154.32，180.35MS(m/z)298(32)，297(100)，269(4)，268(0.5)實(shí)施例1010-甲氧基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮(CRL 8368)按照Y.Kitahara et al.，Heterocycles，1993，36，943-946公開的方法制備。
實(shí)施例1110-羥基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮(CRL8387)按照Y.Kitahara et al.，Heterocycles，1993，36，17029-17038公開的方法制備。
實(shí)施例12
9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-亞胺(CRL 8290)將100mg(0.353mmol)ascididemin溶于含5ml氨水和2ml EtOH的溶液。將該反應(yīng)介質(zhì)回流(密閉冷凝器)72小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)溶劑，將殘余物氧化鋁閃式層析純化(99/1通過二氯甲烷/甲醇)，得到87 mg化合物CRL 8290。
產(chǎn)率＝87％熔點(diǎn)＝＞260℃1NMR(CDCl3)7.61(dd，1H，J＝5 and 8 Hz)，7.86(dd，1H，J＝8 and 8 Hz)，7.97(dd，1H，J＝8 and 8 Hz)，8.40(d，1H，J＝8 Hz)，8.43(d，1H，J＝6 Hz)，8.64(d，1H，J＝8 Hz)，9.04(dd，1H，J＝8 and 2.5 Hz)，9.08(dd，1H，J＝5 and 2.5 Hz)，9.22(d，1H，J＝6 Hz)，12.48(s，1H)實(shí)施例139H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-肟(CRL 8292)將500mg(1.77mmol)ascididemin和500mg NH2OH，1/2 H2SO4溶于1ml吡啶和10ml EtOH。將該反應(yīng)介質(zhì)回流48小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)溶劑后，在加入中加入20ml水，用氯仿(3×20ml)萃取。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)。將得到的殘余物通過氧化鋁閃式層析法純化(99/1二氯甲烷/MeOH)，得到240mg黃色粉末狀肟CRL8292。
產(chǎn)率＝46％熔點(diǎn)＝＞260℃1NMR(CDCl3)7.68(dd，1H，J＝4.4 and 8.4 Hz)，7.98(ddd，1H，J＝7.6 and 7.6 and 1.6 Hz)，8.07(ddd，1H，J＝7.6 and 7.6and 1.6 Hz)，8.30(dd，1H，J＝7.6 and 1.6 Hz)，8.56(d，1H，J＝6 Hz)，8.75(dd，1H，J＝7.6 and 1.6 Hz)，9.00(dd，1H，J＝8.4 and 1.2 Hz)，9.12(dd，1H，J＝4.4 and 1.2 Hz)，9.41(d，1H，J＝6 Hz)13C NMR(CDCl3)115.06，116.14，123.16，123.29，125.46，128.33，128.77，129.54，131.86，132.16，138.48，140.94，141.37，145.82，146.75，151.27，151.65，151.80·MS(m/z)298(64.5)，268(100)，266(21.9)EXAMPLE 1410-(2-乙酰苯氨基)-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮(CRL 8333)按照實(shí)施例1公開的方法，使用DMF(4ml)中的中間體四環(huán)化合物B7(0.4g 0.98mmol)和二甲基甲酰胺二乙基乙縮醛(0.6ml，3.43mmol)，氯化銨(1g，22.4mmol)，乙醇(20ml)制備，通過閃式層析法純化(100/5二氯甲烷/甲醇)，得到144 mg褐-紅色固體狀預(yù)期的化合物CRL 8333。
產(chǎn)率＝35％熔點(diǎn)＝＞260℃1NMR(CDCl3)2.88(s，3H)，3.12(s，3H)，5.54(d，1H)，7.13(d，1H，J＝6 Hz)，7.30(ddd，1H，J＝7.6 and 7.6 and 1.2 Hz)，7.45(ddd，1H，J＝7.6 and 7.6 and 1.2 Hz)，7.51(d，1H，J＝7.6Hz)，7.65(broad s，1H)，7.69(d，1H，J＝7.6 Hz)，7.88(ddd，1H，J＝7.6 and 7.6 and 1.2 Hz)，7.96(ddd，1H，J＝7.6 and 7.6and 1.2 Hz)，8.48(d，1H，J＝6 Hz)(d，1H，J＝6 Hz)，8.57(dd，1H，J＝7.6 and 1.2 Hz)，8.64(dd，1H，J＝7.6 and 1.2 Hz)，9.23(d，1H，J＝6 Hz)13C NMR(CDCl3)37.22，45.05，109.94，113.94，116.56，117.38，122.92，123.34，125.43，125.90，129.47，130.27，131.61，132.94，135.87，137.17 137.57，145.87，146.93，149.81，150.28，153.30，154.27，154.54，154.61，183.73實(shí)施例1510-羥基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮二碘化物(CRL 8369)將100ml氫碘酸(57％)中的500mg(1.597mmol)實(shí)施例10化合物(CRL 8368)和40ml乙酸在100℃加熱30分鐘。冷卻后，將該反應(yīng)介質(zhì)倒入500ml水中，加入冰，接著用碳酸氫鈉(固體)中和。用5％ MeOH在氯仿中的混合物萃取數(shù)次(500ml 66次)后，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，得到0.36g深紅色粉末狀化合物CRL 8369。
產(chǎn)率＝41％熔點(diǎn)＝＞260℃1H NMR(DMSO-d6)6.24(d，1H，J＝7.6 Hz)，6.86(td，1H，J＝8 and 4 Hz)，7.27(d，2H，J＝4 Hz)，7.57(d，1H，J＝5.2Hz)，7.89(d，1H，J＝8 Hz)，7.93(dd，1H，J＝7.6 and 7.6 Hz)，8.51(d，1H，J＝5.2 Hz)，9.54(s，1H)，12.62(broad m，1H)，14.42(s，1H)13C NMR(DMSO-d6)107.81，109.87，114.24，115.36，116.31，117.33，120.11，120.97，124.14，127.63，132.18，132.81，134.89，139.24，139.35，141.15，148.72，181.29實(shí)施例1610-氯-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮(CRL8373)將溶于4ml POCl3的50mg(0.09mmol)實(shí)施例15鹽(CRL 8369)回流2小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)POCl3后，用碳酸氫鈉飽和溶液中和反應(yīng)介質(zhì)。用5％ MeOH在氯仿中的混合物萃取數(shù)次(20ml 5次)后，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。將得到的殘余物通過硅膠柱閃式層析純化(95/5二氯甲烷/甲醇)，得到20 mg黃色粉末狀預(yù)期的化合物CRL 8373。
產(chǎn)率＝77％·熔點(diǎn)＝＞260℃1NMR(CDCl3)7.67(d，1H，J＝5.6 Hz)，7.95(ddd，1H，J＝8 and 8 and 0.8 Hz)，8.03(ddd，1H，J＝8 and 8 and 1.2 Hz)，8.57(d，1H，J＝5.6 Hz)，8.61(ddd，1H，J＝8 and 1.2 Hz)，8.68(ddd，1H，J＝8 and 0.8 Hz)，8.97(d，1H，J＝5.6 Hz)，9.30(d，1H，J＝5.6 Hz)
·13C NMR(CDCl3)117.60，117.84，123.31，123.60，126.69，129.10，131.17，132.38，133.47，138.21，146.24，146.51，147.26，149.40，150.32，154.30，154.94，180.47MS(m/z)318(9.6)，316(70.2)，290(29.6)，288(100)，255(23.4)，253(26.8)。
實(shí)施例175-溴-10-甲氧基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮(CRL 8389)按照實(shí)施例1公開的方法，使用DMF(15ml)中的中間體四環(huán)化合物B8(0.74g 1.93mmol)和二甲基甲酰胺二乙基乙縮醛(1.3ml，7.24mmol)，氯化銨(1g，36.4mmol)，乙醇(200ml)制備，通過閃式層析法純化(95/5二氯甲烷/甲醇)，得到210mg橙色粉末狀預(yù)期的化合物CRL 8389。
產(chǎn)率＝42％熔點(diǎn)＝＞260℃ C1NMR(CDCl3)4.14(s，3H)7.14(d，1H，J＝5.6 Hz)，8.05(dd，1H，＝2 and 8.8 Hz)，8.43(d，1H，J＝6 Hz)，8.44(d，1H，J＝8.8Hz)，8.76(d，1H，J＝2 Hz)，8.95(d，1H，J＝6 Hz)，9.27(d，1H，J＝5.6 Hz)13C NMR(CDCl3)57.12，109.52，117.00，117.76，119.46，121.58，124.81，125.52，134.72，135.49，137.00，144.85，146.51，147.24，147.92，150.43，156.21，167.98，180.57MS(m/z)393(99)，392(61.7)，391(99.2)，390(17.4)，362(9.2)，333(9.8)，254(34.5)。
實(shí)施例185-氨基-11-甲氧基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮(CRL 8389)將化合物CRL 8389(0.5g，1.3mmol)和NaN3(0.5g，7.7mmol)在20ml DMF中的溶液在90℃加熱10小時(shí)濃縮后，將殘余物轉(zhuǎn)入1NKOH(35ml)，然后用95/5二氯甲烷/甲醇(4×200ml)萃取。用硫酸鎂干燥及旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮后，將得到的粗產(chǎn)品通過硅膠閃式層析純化(80/20二氯甲烷/甲醇)，得到紫色粉末狀預(yù)期的化合物CRL 8389(65mg)。
產(chǎn)率＝15％熔點(diǎn)＝＞260℃1H NMR(DMSO-d6)4.07(s，3H)，6.62(s，2H)，7.36(d，1H，J＝8.8 Hz)，7.41(d，1H，J＝5.9 Hz)，7.74(s，1H)/8.08(d，1H，J＝8.8 Hz)，8.48(d，1H，J＝5.2 Hz)，8.86(d，1H，J＝5.9Hz)，9.08(d，1H，J＝5.2 Hz)IR(KBr)3420，3196，1636，1616cm-1實(shí)施例195-氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮鹽酸鹽(CRL 8406)將5-氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮(1g，3.35mmol)和濃鹽酸(0.56ml)在200ml甲醇中的溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。加入200ml乙醚，放置，鹽沉淀析出后，過濾該介質(zhì)，得到黑色粉末狀預(yù)期的化合物CRL 8406(1g)。
產(chǎn)率＝90％1H NMR(DMSO-d6)7.44(dd，1H，J＝8.8 and 2.2 Hz)，7.81(d，1H，J＝2.2 Hz)，7.93(dd，1H，J＝5.6 and 5.9 Hz)，8.12(d，1H，J＝8.8 Hz)，8.66(d，1H，J＝5.6 Hz)，8.75(d，1H，J＝5.9Hz)，9.07(d，1H，J＝5.9 Hz)，9.14(d，1H，J＝5.9 Hz)IR(KBr)3404，3287，3170，1691，1676，1649cm-1實(shí)施例205-(二甲基氨基)-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮鹽酸鹽(CRL 8407)將5-(二甲基氨基)-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮(1g，3.06mmol)和濃鹽酸(0.3ml)在120ml氯仿中的溶液在室溫下攪拌45分鐘。加入350ml乙醚后，該鹽沉淀，過濾該介質(zhì)，得到深藍(lán)色粉末狀預(yù)期的產(chǎn)物(0.97g)。
·產(chǎn)率＝87％·熔點(diǎn)＝＞260℃實(shí)施例215-(芐基氨基)-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮鹽酸鹽(CRL 8416)將5-(芐基氨基)-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮ASC20(0.94g，2.42mmol)和濃鹽酸(0.2ml)在40ml氯仿中的溶液在室溫下攪拌30分鐘。蒸發(fā)溶劑，加入150ml乙醚，放置，鹽沉淀析出，過濾該介質(zhì)，得到黑色粉末狀預(yù)期的化合物CRL 8416(0.98g)。
產(chǎn)率＝95％熔點(diǎn)＝＞260℃實(shí)施例225-(二甲基氨基-2-乙基)氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮(CRL 8419)在0℃下，將25ml(166mmol)三氟乙酸加入化合物CRL 8347(2.56g，8.59mmol)和二甲基甲酰胺二乙基乙縮醛(7.9ml，43.3mmol)的混合物。將該反應(yīng)介質(zhì)攪拌5分鐘，然后分批加入氰基硼氫鈉(8.2g，130mmol)。然后將反應(yīng)介質(zhì)加熱并且維持在95℃。18小時(shí)后，將該混合物用碳酸氫鈉飽和溶液(約600ml)堿化至pH8，然后用95/5氯仿/甲醇(3×800ml)萃取。將有機(jī)相用水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)溶劑后，將得到的粗產(chǎn)品通過氧化鋁過濾純化(氯仿然后95氯仿/甲醇)，得到1.15g黑色粉末狀預(yù)期的化合物CRL 8419。
產(chǎn)率＝36％·熔點(diǎn)熔化之前分解1NMR(CDCl3)2.37(s，6H)，2.62(t，2H，J＝7.32 Hz)，3.70(t，2H，J＝7.32 Hz)，7.39(dd，1H，J＝9.2 and 3 Hz)，7.62(dd，1H，J＝8.0 and 4.5 Hz)，7.66(d，1H，J＝3 Hz)，8.35(d，1H，J＝9.2 Hz)，8.38(d，1H，J＝5.7 Hz)，8.79(dd，1H，J＝8.0 and1.8 Hz)，9.12(dd，1H，J＝4.5 and 1.8 Hz)，9.15(d，1H，J＝5.7Hz)13C NMR(CDCl3)45.97，50.31，56.40，101.05，116.81，118.48，118.89，125.22，126.30，129.35，134.87，135.97，136.32，138.91，140.55，148.25，148.98，149.69，152.23，154.82，181.37·IR(氯仿)1663cm-1·MS(m/z)369(100)，354(15)，236(37)實(shí)施例235-(二甲基氨基-2-乙基)氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮鹽酸鹽(CRL 8418)將265μl(3.25mmol)濃鹽酸加入溶于60ml氯仿的1.2g(3.25mmol)化合物CRL 8419。將該反應(yīng)介質(zhì)在室溫下攪拌2小時(shí)。濾出形成的沉淀，用乙醚洗滌。得到黑色粉末狀化合物CRL 8418(0.93g)。
產(chǎn)率＝70％1H NMR(DMSO-d6)2.67(s，6H)，3.09(m，2H)，4.01(m，2H)，7.67(dm，1H，J＝9.2 Hz)，7.80(dd，1H，J＝8,0 and 4.5 Hz)，7.94(m，1H)，8.26(d，1H，J＝9.2 Hz)，8.64(d，1H，J＝5.7 Hz)，9.09(m，1H)，9.12(dd，1H，J＝4.5 and 1.8 Hz)，9.14(d，1H，J＝5.7 Hz)。
實(shí)施例245-二(2-氯乙基)氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮(CRL 8422)在0℃下，將10mmol氰基硼氫鈉(0.63g)分批加入5-氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮(1g，3.95mmol)和氯乙醛(50％含水的，2.6ml，16.8mmol)在乙酸(30ml)中的溶液。將該反應(yīng)介質(zhì)在0℃攪拌5分鐘，然后在室溫下攪拌30分鐘。接下來，用碳酸氫鈉飽和溶液堿化該介質(zhì)，然后用95/5氯仿/甲醇混合物萃取。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。將得到的粗產(chǎn)品通過硅膠過濾純化(氯仿然后99/1氯仿/甲醇)，得到兩個(gè)化合物CRL 8422和CRL 8423(實(shí)施例25描述)。
得到0.14g粉紅色粉末狀5二(氯乙基)氨基-9H-喹啉并[4，3，2de][1，10]菲咯啉-9-酮(CRL 8422)產(chǎn)率＝10％熔點(diǎn)＝220℃·IR(KBr)1666，1650cm-11NMR(CDCl3)3.83(t，4H，J＝7.0 Hz)，4.04(t，4H，J＝7.0Hz)，7.47(dd，1H，J＝9.5 and 2.9 Hz)，7.66(dd，1H，J＝8.0and 4.4 Hz)，7.70(d，1H，J＝2.9 Hz)，8.42(d，1H，J＝5.6 Hz)，8.50(d，1H，J＝9.5 Hz)，8.81(dd，1H，J＝8.0 and 1.8 Hz)，9.16(dd，1H，J＝4.4 and 1.8 Hz)，9.23(d，1H，J＝5.6 Hz)13C NMR(CDCl3))40.16，53.60，101.70，116.60，118.37，118.68，125.39，125.91，129.25，135.13，136.12，136.38，139.42，141.93，148.24，148.73，149.34，152.22，155.08，181.43。
實(shí)施例255-(2-氯乙基)氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮(CRL 8423)按照實(shí)施例24描述的，得到0.22g紫色粉末狀化合物CRL 8423。化合物CRL 8423的特性如下產(chǎn)率＝18％熔點(diǎn)＝196℃IR(KBr)3413，3275，1654，16171NMR(CDCl3)3.81(t，2H，J＝5.5 Hz)，3.88(t，2H，J＝5.5Hz)，5.01(broad s，1H)，7.34(dd，1H，J＝8.8 and 2.5 Hz)，7.60(d，1H，J＝2.5 Hz)，7.65(dd，1H，J＝7.5 and 4.4 Hz)，8.41(d，1H，J＝5.8 Hz)，8.43(d，1H，J＝8.8 Hz)，8.82(dd，1H，J＝7.5 and 1.5 Hz)，9.15(dd，1H，J＝4.4 and 1.5 Hz)9.21(dd，1H，J＝5.8 Hz)13C NMR(CDCl3)42.83，45.01，100.76，116.81，118.78，120.85，125.38，126.35，129.35，135.04，136.04，136.43，140.22，141.56，148.49(2C)，149.41，152.30，155.07，181.57。
實(shí)施例2612-甲氧基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮(CRL8472)在氮?dú)夥障?，?.54(3mmol)二甲基甲酰胺二乙基乙縮醛加入2甲氧基-11-甲基-1，6-二氮雜萘-5，12-二酮(中間體B9)(0.23g，0.75mmol)在DMF(7ml)中的懸浮液。將該反應(yīng)介質(zhì)在120℃加熱1小時(shí)。在真空下濃縮后，加入乙醇(45ml)和氯化銨(0.46g)，然后將該混合物回流30分鐘。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮后，加入30ml水，并且用氯仿(2×。30ml)萃取該介質(zhì)。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，濃縮。將得到的粗產(chǎn)品通過硅膠閃式層析法純化(氯仿)，得到棕色粉末狀預(yù)期化合物CRL 8472(50mg)。
產(chǎn)率＝21％·熔點(diǎn)＝＞260℃1NMR(CDCl3)4.31(s，3H)，7.04(d，1H，J＝8.5 Hz)，7.92(ddd，1H，J＝8.1，7.0 and 1.5 Hz)，8.00(ddd，1H，J＝8.4，7.0 and1.5 Hz)，8.52(d，1H，J＝5.5 Hz)，8.63(dd，1H，J＝8.1 and 1.5Hz)，8.66(d，1H，J＝8.5 Hz)，8.67(dd，1H，J＝8.4 and 1.5 Hz)，9.27(d，1H，J＝5.5 Hz)13C NMR(CDCl3)54.69，114.43，116.75，118.15，122.92，123.41，124.51，130.62，131.81，133.15，137.86，139.17，145.80，146.28，149.59，149.99，152.24，167.75，181.04IR(氯仿)1671，1588MS(m/z)313(50)，312(91)，284(17)，283(100)，254(23)，193(51)。
實(shí)施例27
4-溴-5-氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮(CRL 8478)將溴(35μl，0.67mmol)加入化合物CRL 8347(0.2g，0.67mmol)在乙酸(8ml)中的懸浮液。將該反應(yīng)介質(zhì)在50℃加熱6小時(shí)。濃縮后，用5N氫氧化鈉(20ml)堿化該介質(zhì)，然后用5％甲醇/氯仿混合物(400ml)萃取。用硫酸鎂干燥及蒸發(fā)溶劑后，用20ml/15ml氯仿/戊烷混合物重結(jié)晶，得到紫色粉末狀化合物CRL 8478(152mg)。
·產(chǎn)率＝61％熔點(diǎn)＝＞260℃1H NMR(DMSO-d6)7.07(broad s，2H)，7.61(d，1H，J＝8.8Hz)，7.77(dd，1H，J＝7.7 and 4.0 Hz)，8.18(d，1H，J＝8.8 Hz)，8.61(d，1H，J＝7.7 Hz)，9.10(d，1H，J＝4.0 Hz，9.14(d，1H，J＝5.9 Hz)，9.91(d，1H，J＝5.9 Hz)IR(氯仿)3501，3400，1673cm-1MS(m/z)378(42)，377(100)，376(48)，375(27)實(shí)施例2811-(乙酰氧基甲基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮(CRL 8528)在氮?dú)夥障拢瑢⒍谆柞０范一铱s醛(0.27ml，1.5mmol)加入3-乙酰氧基甲基-11-甲基-1，6-二氮雜萘-5，12-二酮(中間體B10)(0.11g，0.31mmol)在DMF(4ml)中的懸浮液。將該反應(yīng)介質(zhì)在120℃加熱1小時(shí)。真空濃縮后，加入乙醇(25ml)和氯化銨(0.23g)，將該混合物回流30分鐘。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮后，加入30ml水，并且用氯仿(2×30ml)萃取該介質(zhì)。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)溶劑后，通過硅膠閃式層析法純化(氯仿)，得到65mg化合物CRL 8528。
產(chǎn)率＝60％熔點(diǎn)＝206-210℃1NMR(CDCl3)2.19(s，3H)，5.32(s，2H)，7.96(ddd，1H，J＝1，1.8 and 8 Hz)，8.03(ddd，1H，J＝1，1.8 and 8.4 Hz)，8.56(d，1H，J＝5.5 Hz)，8.64(dd，1H，J＝1.1 and 8.4 Hz)，8.71(dd，1H，J＝1.1 and 8.0 Hz)，8.77(d，1H，J＝2.4 Hz)，9.14(d，1H，J＝2.4 Hz)，9.28(d，1H，J＝5.5 Hz)MS(m/z)355(88)，313(100)，296(25)，267(7)。
實(shí)施例299H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮(CRL 8529)在氮?dú)夥障?，將二甲基甲酰胺二乙基乙縮醛(0.15ml，0.875mmol)加入6-甲基-1，11-二氮雜萘-5，12-二酮(中間體D1)(52mg，0.875ml)的懸浮液中。將該反應(yīng)介質(zhì)在120℃加熱30分鐘。在真空下濃縮后，加入乙醇(60ml)和氯化銨(0.34g)，然后將該混合物回流30分鐘。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮后，加入10ml水，并且用二氯甲烷(2×10ml)萃取該介質(zhì)。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，濃縮。將得到的粗產(chǎn)品通過硅膠柱閃式層析純化(99/1二氯甲烷/甲醇)，得到0黃色固體狀預(yù)期的化合物CRL 8529(6mg)。
·產(chǎn)率＝11％1NMR(CDCl3)7.78(dd，1H，J＝8.1 and 4.8 Hz)，7.97(ddd，1H，J＝8.0，7.4 and 1.2 Hz)，8.04(ddd，1H，J＝8.0，7.4 and1.2 Hz)，8.51(d，1H，J＝5.9 Hz)，8.69(dd，2H，J＝8.0 and 1.5Hz)，9.08(dd，1H，J＝4.8 and 1.9 Hz)，9.13(d，1H，J＝5.9 Hz)，9.27(d，1H，J＝1.9 and 8.1 Hz)13C NMR(CDCl3)115.15，121.76，122.28，127.13，127.16，129.65，130.82，132.21，132.60，132.99，136.88，139.91，144.85，148.00，148.03，151.75，151.84，179.94·MS(m/z)283(54)，255(100)，228(10)。
實(shí)施例305-溴-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-5-酮(CRL8839)按照實(shí)施例8描述的方法，使用9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮(CRL 8529)(0.5g，1.77mmol)；20ml乙酸；溴溶液(0.2ml，3.88mmol/5ml乙酸溶液)；回流24小時(shí)制備化合物CRL8839。
實(shí)施例315-氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮(CRL8836)按照實(shí)施例9描述的方法，使用5-溴-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮(CRL 8839)(1.15g，18mmol)；250ml DMF；疊氮化鈉(1.2g，1.85mmol)；回流4小時(shí)制備化合物CRL 8836。
實(shí)施例325-(二甲基氨基-2-乙基)氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮(CRL 8840)按照實(shí)施例22描述的方法，使用5-氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-22-酮(CRL 8836)(1.28g，4.3mmol)；二甲基甲酰胺二乙縮醛(4ml，21.9mmol)；三氟乙酸(12.5ml，83mmol)；氰基硼氫鈉(4.1g，65mmol)；在90℃加熱8小時(shí)，制備化合物CRL 8840。
實(shí)施例335-二(氯乙基氨基-2-乙基)氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮(CRL 8841)按照實(shí)施例24描述的方法，使用5-氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-22.6-酮(CRL 8836)(1g，3.95mmol)；氯乙醛(2.6ml，16.8mmol)；乙酸(30ml)；氰基硼氫鈉(0.63g，10mmol)；在室溫下保持30分鐘，制備化合物CRL 8841。
實(shí)施例345-(氯乙基氨基-2-乙基)氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮(CRL 8842)按照上述實(shí)施例描述的方法，也可從5-氨基9-H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮(CRL 8836)得到化合物CRL 8842。
4-溴-5-氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-4-酮(CRL 8843)按照實(shí)施例27描述的方法，使用5-氨基-9H-喹啉并[6，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮(CRL 8836)(0.6g，2.01mmol)；24ml乙酸；溴(35j 0.67mmol)在50℃放置6小時(shí)制備化合物CRL 8843。
實(shí)施例367-硝基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-7-酮(CRL8838)按照實(shí)施例6描述的方法，使用9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮(CRL 8529)(1g，3.53mmol)；23ml硫酸和23ml硝酸；在130℃加熱2小時(shí)，制備化合物CRL 8838。
實(shí)施例377-氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮(CRL8837)按照實(shí)施例7描述的方法，使用7-硝基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮(CRL 8838)(0.2g，0.61mmol)；鐵(0.19g，3.38mmol)，10ml乙酸/水混合物(50/50)，制備化合物CRL 8837。
實(shí)施例3812-甲氧基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮(CRL8844)按照實(shí)施例29描述的方法，使用3-甲氧基-6-甲基-1，11-二氮雜萘-5，12-二酮中間體D2)(0.76g，25mmol)；二甲基甲酰胺二乙縮醛(2ml，11.67mmol)；在120℃加熱30分鐘；氯化銨(4.5g)；500ml乙醇；回流30分鐘，制備化合物CRL 8844。
下文中的藥理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果證明了式I，以及Ia化合物的細(xì)胞毒素質(zhì)量以及極限耐受劑量(MTD)。這些數(shù)據(jù)可評(píng)定權(quán)利要求化合物的治療價(jià)值。
1-極限耐藥量測定(MTD)使用4到6周齡B6D2F1/Jico小鼠進(jìn)行耐藥量評(píng)價(jià)。將該化合物以2.5到160mg/kg的增長的劑量腹膜下給藥。通過觀察被研究的產(chǎn)物單獨(dú)給藥后14天內(nèi)動(dòng)物的生存率測定MTD值(用mg/kg表示)。同時(shí)監(jiān)控該在這期間內(nèi)動(dòng)物重量的變化。當(dāng)MTD值大于160mg/kg時(shí)，該MTD值默認(rèn)為160mg/kg加以類別。
判斷的極限耐藥量(MTD)的結(jié)果整理于下列表似下文表I
ascididemin族描述的大多數(shù)產(chǎn)物或其異構(gòu)體不顯示任何直接毒性(MTD＞160mg/kg)，因此可能在體內(nèi)以高組織濃度，即高劑量使用。
2-培養(yǎng)基中的腫瘤細(xì)胞系上的細(xì)胞毒素活性使用MTT比色試驗(yàn)評(píng)價(jià)式I和Ia化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞的影響。MTT試驗(yàn)的原則基于通過對(duì)于黃色產(chǎn)品MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑溴化物)進(jìn)入藍(lán)色產(chǎn)品，三苯基甲脂代謝活的性的活的細(xì)胞的線粒體還原。由此得到的三苯基甲脂的量與存在于培養(yǎng)基孔中的活細(xì)胞的量成正比。三苯基甲脂的量通過分光光度測定法測量。
在37℃下，細(xì)胞系在包含25 MEM HEPES堿介質(zhì)(MinimumEssential Medium)的密閉的培養(yǎng)皿中保持單層培養(yǎng)。這些介質(zhì)，適應(yīng)于哺乳動(dòng)物二倍體或初級(jí)細(xì)胞的生長變化范圍，然后被提供-在56℃去補(bǔ)體1小時(shí)的5％ FCS(胎牛血清)，-用0.6mg/ml L-谷氨酰胺，-用200lU/ml青霉素，-用200mg/ml鏈霉素，-用0.1mg/ml慶大霉素。
所使用的12人類癌細(xì)胞細(xì)胞系從American Type CultureCollection(ATCC，Rockyille，MD，USA)中獲得。該12細(xì)胞系為-兩種惡性膠質(zhì)瘤U-373MG(ATCC codeHTB-17)和U-87MG(ATCC codeHTB-14)，-一種星形細(xì)胞瘤SW1088(ATCC codeHTB-12)，-兩種非小細(xì)胞肺癌A549(ATCC codeCCL-185)和A-427(ATCCcodeHTB-53)，-兩種結(jié)腸癌HCT-15(ATCC codeCCL-225)和LoVo(ATCC codeCCL-229)，-兩種乳腺癌T-47D(ATCC codeHTB-133)和MCF7(ATCC codeHTB-22)，-兩種膀胱癌J82(ATCC codeHTB-1)和T24(ATCC codeHTB4)，
-前列腺癌，PC-3(ATCC codeCRL-1435)。
實(shí)驗(yàn)方法將含20000到50000(取決于使用的細(xì)胞類型)細(xì)胞/ml培養(yǎng)基的100μl細(xì)胞懸液在96-孔平底多孔板中培養(yǎng)，培養(yǎng)條件為37℃，包括5％ CO2的氣氛和70％濕度。培養(yǎng)24小時(shí)后，培養(yǎng)基代替為100l含濃度范圍為10-5到10-10M各種試驗(yàn)化合物或用于溶解試驗(yàn)產(chǎn)品或者溶劑(對(duì)照條件)或者新介質(zhì)。在上述條件下培養(yǎng)72小時(shí)后，培養(yǎng)基替換為100μl RPMI 1640中的比例為1mg/ml的溶解MTT的淺黃色溶液。將該微量培養(yǎng)板在37再培養(yǎng)3小時(shí)，以400g離心10分鐘。淺黃色MTT溶液被除去，細(xì)胞水平形成的藍(lán)色三苯基甲脂晶體溶于100μlDMSO。然后將該微量培養(yǎng)板搖動(dòng)5分鐘。通過實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)仍活著的細(xì)胞將黃色MTT產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為藍(lán)色三苯基甲脂，通過使用DYNATECHIMMUNOASSAY SYSTEM machine裝置的分光光度測定法，在分別對(duì)應(yīng)三苯基甲脂極限吸收波長和本底噪聲的570nm和630nm波長測定所得藍(lán)色的強(qiáng)度及相應(yīng)轉(zhuǎn)化度。使用分光光度計(jì)上的軟件計(jì)算平均數(shù)光密度值以及標(biāo)準(zhǔn)偏差(Std.Dev.)以及標(biāo)準(zhǔn)誤差平均數(shù)值(SEM)。
通過比較天然產(chǎn)物測量式(I)和(1a)化合物對(duì)不同的腫瘤細(xì)胞系生長的抑制活性。研究的全部化合物對(duì)12人類腫瘤細(xì)胞系U-87MG，U-373MG，SW 1088，T24，J82，HCT-15，LoVo，MCF7，T-47D，A549，A-427和PC-3的細(xì)胞增殖顯示顯著的抑制活性，IC50可在10-6M到10-10M之間，取決于試驗(yàn)的腫瘤細(xì)胞系。例如，各種細(xì)胞系上得到的表示IC50值的濃度值如表II所示
表II 表現(xiàn)式I，II(*)或III(**)化合物對(duì)細(xì)胞系50％抑制濃度值的抑制濃度(M)平均IC50值(以nM計(jì)算)(由對(duì)12種腫瘤細(xì)胞系研究得到個(gè)體細(xì)胞毒素活性計(jì)算)和MTD/IC50比率的結(jié)果顯示表III(這些比率通過MTD值與IC50值的比率得到，為沒有單位的數(shù)目)。
表III
*通過以ascididemin的比率等于1作為參考獲得各種化合物的MTD/IC50比率。
上述化合物在腫瘤細(xì)胞細(xì)胞系模型中顯示的IC50值(nM)大于或等于ascididemin。除CRL 8289(其最大耐受量相當(dāng)于ascididemin，但其IC50值比ascididemin降低十倍)之外，所述化合物的極限耐受劑量，默認(rèn)為160mg/kg，顯著地高于ascididemin(20mg/kg)。這些結(jié)果證明新化合物沒有直接毒性。因此，本發(fā)明化合物的耐受度/細(xì)胞毒素活性比顯著地高于天然的ascididemin。由于其細(xì)胞毒素性質(zhì)，這些化合物可以用作抗瘤藥，它們?cè)诮M織中的濃度可以高于天然的ascididemin。因此它們具有良好的治療可操縱性。CRL 8289，它的IC50值為10nM，也比ascididemin顯示更好的治療的可操縱性。
根據(jù)它們的細(xì)胞毒素性質(zhì)，上述公開的式I和Ia化合物或其藥物可接受的鹽或溶劑化物，可以被用作藥物的有效成分。
式I和Ia化合物一般地以根據(jù)每m2體表面積或者每kg體重建立的劑量單位給藥。上述劑量單位優(yōu)選地在藥物組合物中配制，其中有效成分與一種(或更多)藥物賦形劑混合。
根據(jù)被治療的患者的癌癥病狀，所使用的式I和Ia化合物的劑量在0.05到350mg/m2體表面積之間，急性期藥物治療時(shí)優(yōu)選的劑量為0.5到50mg/m2/天，與各治療周期的數(shù)目有關(guān)。取決于治療周期從數(shù)目，維持治療中所使用從式I和1a化合物的劑量為0.05到25mg/m2/天，優(yōu)選從劑量為0.1到1.5mg/m2/天。它們可以同抗腫瘤藥相結(jié)合用于有效增強(qiáng)的多藥治療方案。
在用于口服或靜脈內(nèi)給藥的本發(fā)明藥物組合物中，有效成分可以與適用于人類治療的常規(guī)藥物載體混合，以單位形的給藥形式給藥。合適的給藥單位形式包括口服途徑形式如片劑，可以崩解的，或凝膠膠囊，植入物和靜脈內(nèi)給藥形式。
用于腸胃外給藥(以恒定流速注入靜脈)的藥劑包括滅菌水懸浮液，無菌等滲壓鹽溶液或無菌的和可注射的溶液，其中含藥理學(xué)兼容的分散劑和/或增溶劑，例如丙二醇，聚乙二醇或-環(huán)糊精。
因此，制備為進(jìn)行1到24h輸注設(shè)計(jì)的靜脈注射的水溶液時(shí)使用共同溶劑醇，如乙醇，或乙二醇，如聚乙二醇或丙二醇，和親水的表面活性劑如吐溫80。
制備片劑形式的固體整體物時(shí)，可以將潤濕劑，十二烷硫酸鈉，加入微?；蚍俏⒘；挠行С煞?，完全結(jié)合后與藥物載體，如硅膠，凝膠，淀粉，乳糖，硬脂酸鎂，滑石，阿拉伯樹膠等等混合。片劑可以涂敷蔗糖，各種聚合物或其他合適的原料，它們可選擇性地被處理使它們具有持續(xù)或延遲的特性，因此它們可以連續(xù)地釋放預(yù)定量的有效成分。
凝膠囊制劑通過將有效成分與稀釋劑，如乙二醇或甘油酯混合，并將得進(jìn)入的混合物裝入軟或硬凝膠囊而得到。
有效成分還可以選擇性地與一種或多種載體或添加劑配制成微膠囊或微球體。
有效成分還可能與環(huán)糊精，例如α-，β-或γ-環(huán)糊精，2-羥丙基-β-環(huán)糊精或甲基-β-環(huán)糊精形成配合物。
由于它們的強(qiáng)大的細(xì)胞毒素活性，式I和Ia化合物可用于治療大多數(shù)實(shí)體腫瘤，特別用于治療大腦瘤，肺癌，卵巢和乳腺腫瘤，結(jié)腸癌，前列腺癌和睪丸腫瘤。
權(quán)利要求
1.包含有效量的選自下面的通式I和Ia的化合物以及這些化合物與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽的，由于其細(xì)胞毒素性質(zhì)，可用于治療癌癥腫瘤及其代謝的藥物組合物 其中X選自氧，＝NH基團(tuán)和＝N-OH基團(tuán)R1選自氫，鹵素，硝基和-NR8R9基團(tuán)，其中R8和R9獨(dú)立地選自氫和(C1-C4)烷基，R2選自氫和鹵素，R3選自氫，鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C6)烷氧基，胍基，-NR10R11基團(tuán)，其中R10和R11獨(dú)立地選自氫，(C1-C4)烷基，(C1-C4)苯基烷基和-(CH2)n-Y基團(tuán)，其中Y選自鹵素和CN，-CH(O-Et)2，(C1-C6)烷氧基，-O-(CH2)2-N(CH3)2和-N(CH3)2基團(tuán)以及n＝1到3，R4選自氫，鹵素，硝基和-NR12R13基團(tuán)，其中R12和R13獨(dú)立地選自氫和(C1-C4)烷基，R5，R6和R7選自氫或鹵素原子，C1-C6烷基，羥基，C1-C6烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C4)烷基羰氧基(C1-C4)烷基，-CHO，-COOH，-CN，-CO2R14，CONHR14和-CONR14R15基團(tuán)，-NHCOR14和-NR14R15基團(tuán)，其中R14和R15獨(dú)立地選擇氫和(C1-C6)烷基，-苯基-CO-CH3和-CH2-CH2-N(CH3)2基團(tuán)，-苯基-CO-CH3或-苯基-CO-CH＝CH-N(CH3)2，嗎啉代基，硝基或SO3H基團(tuán)，基團(tuán) R16和R17選自C1-C6烷基而Ar為C6-C14芳基，排除包含以下組合的式I化合物X＝O，以及，或者R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7＝H，或者R1，R3，R4，R5，R6，R7＝H，以及R2＝Br，以及排除包含組合X＝O和R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7＝H的式Ia化合物。
2.包含有效量的選自定義如下的通式I的化合物以及這些化合物與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽的化合物的藥物組合物X選自氧，＝NH基團(tuán)和＝N-OH基團(tuán)，R1選自氫，鹵素，硝基和-NR8R9基團(tuán)，其中R8和R9獨(dú)立地選自氫和(C1-C4)烷基，R2選自氫，鹵素，R3選自氫，鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C6)烷氧基，胍基，-NR10R11基團(tuán)，其中R10和R11獨(dú)立地選自氫，(C1-C4)烷基，(C1-C4)苯基烷基，-(CH2)2-N(CH3)2，和-(CH2)2-O-(CH2)2-N(CH3)2基團(tuán)，R4選自氫，鹵素，硝基和-NR12R13基團(tuán)，其中R12和R13獨(dú)立地選自氫和(C1-C4)烷基，R5，R6和R7選自氫或鹵素原子，C1-C6烷基，羥基，C1-C6烷氧基，-CHO，COOH，-CN，-CO2R14，-CONHR14和CONR14R15基團(tuán)，NHCOR14和-NR14R15基團(tuán)，其中R14和R15獨(dú)立地選自氫和(C1-C6)烷基和-CH2-CH2-N(CH3)2基團(tuán)，-苯基-CO-CH3或-苯基-CO-CH＝CH-N(CH3)2，嗎啉代基，硝基或SO3H基團(tuán)，基團(tuán) R16和R17選自C1-C6烷基而Ar為C6-C14芳基，排除其中X＝O，以及或者R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7＝H，或者R1，R3，R4，R5，R6，R7＝H以及R2＝Br的化合物。
3.權(quán)利要求2的藥物組合物，包含有效量的選自定義如下的式I的化合物以及這些化合物與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽的化合物X表示氧，R1選自氫和氨基，R2選自氫和鹵素，R3選自氫，鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C6)烷氧基，胍基，-NR10R11基團(tuán)，其中R10和R11獨(dú)立地選自氫，甲基，(C1-C4)苯基烷基，-(CH2)2-N(CH3)2，和-(CH2)2-O-(CH2)2-N(CH3)2基團(tuán)，R4選自氫，鹵素和硝基和氨基，R5，R6和R7表示氫，排除其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7＝H，或者R1，R3，R4，R5，R6，R7＝H而R2＝Br的化合物。
4.權(quán)利要求1的藥物組合物，包含有效量的選自定義如下的通式I和Ia的化合物以及這些化合物與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽的化合物X表示氧，R1選自氫和氨基，R2選自氫和鹵素，R3選自氫，鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C6)烷氧基，胍基，-NR10R11基團(tuán)，其中R10和R11獨(dú)立地選自氫，甲基，(C1-C4)苯基烷基，-(CH2)nY基團(tuán)，其中Y選自鹵素和CN，-CH(O-ET)2，(C1-C6)烷氧基，-O-(CH2)-N(CH3)2和-N(CH3)2而n＝1到3，R4選自氫，鹵素和硝基和和氨基，R5選自氫，鹵素和甲氧基，R6和R7選自氫和C1-C6烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基和CH2OCOCH3基團(tuán)，排除其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7＝H，或者R1，R2，R4，R5，R6，R7＝H而R2＝Br的式I化合物和其中R1，R2，R3，R4R5，R6，R7＝H的式Ia化合物。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中化合物選自5-(二甲氨基)-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮，5-(芐基氨基)-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮5-溴-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮，7-氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮，5-氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮，5-甲基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮，10-甲氧基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮，5-甲氧基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮，7-硝基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮5-氯-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮，5-溴-10-甲氧基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮5-(二甲基氨基-2-乙基)氨基-9H-喹啉并[4，3，，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮5-二(2-氯乙基)氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮5-(2-氯乙基)氨基-9H-喹啉并[4.3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮12-甲氧基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮4-溴-5-氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮，11-乙酰氧基甲基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮，5-溴-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮，5-氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮，5-(二甲基氨基-2-乙基)氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮鹽酸鹽，5-二(氯乙基氨基-2-乙基)氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮，5-(氯乙基氨基-2-乙基)氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮，4-溴-5-氨基-9H-喹啉并[4，3，2de][1，7]菲咯啉-9-酮，7-硝基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮，7-氨基-9H-喹啉并[4，3，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮，12-甲氧基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮以及這些化合物與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽。
6.權(quán)利要求1到5定義的化合物制造抗癌藥物的用途。
7.權(quán)利要求6的用途，其中化合物選自5-(二甲氨基)-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮，5-(芐基氨基)-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮5-溴-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮，7-氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮，5-氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮，5-甲基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮，10-甲氧基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮，5-甲氧基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮，7-硝基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮5-氯-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮，5-溴-10-甲氧基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮5-(二甲基氨基-2-乙基)氨基-9H-喹啉并[4，3，，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮5-二(2-氯乙基)氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮5-(2-氯乙基)氨基-9H-喹啉并[4.3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮12-甲氧基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮4-溴-5-氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮，11-乙酰氧基甲基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮，5-溴-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮，5-氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮，5-(二甲基氨基-2-乙基)氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮鹽酸鹽，5-二(氯乙基氨基-2-乙基)氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮，5-(氯乙基氨基-2-乙基)氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮，4-溴-5-氨基-9H-喹啉并[4，3，2de][1，7]菲咯啉-9-酮，7-硝基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮，7-氨基-9H-喹啉并[4，3，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮，12-甲氧基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮以及這些化合物與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽。
8.通式I和Ia的化合物以及這些化合物與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽 其中X選自氧，＝NH基團(tuán)和＝N-OH基團(tuán)R1選自氫，鹵素，硝基和-NR8R9基團(tuán)，其中R8和R9獨(dú)立地選自氫和(C1-C4)烷基，R2選自氫和鹵素，R3選自氫，鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C6)烷氧基，胍基，-NR10R11基團(tuán)，其中R10和R11獨(dú)立地選自氫，(C1-C4)烷基，(C1-C4)苯基烷基和-(CH2)n-Y基團(tuán)，其中Y選自鹵素和CN，-CH(O-Et)2，(C1-C6)烷氧基，-O-(CH2)2-N(CH3)2和-N(CH3)2基團(tuán)以及n＝1到3，R4選自氫，鹵素，硝基和-NR12R13基團(tuán)，其中R12和R13獨(dú)立地選自氫和(C1-C4)烷基，R5，R6和R7選自氫或鹵素原子，C1-C6烷基，羥基，C1-C6烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C4)烷基羰氧基(C1-C4)烷基，-CHO，-COOH，-CN，-CO2R14，CONHR14和-CONR14R15基團(tuán)，-NHCOR14和-NR14R15基團(tuán)，其中R14和R15獨(dú)立地選擇氫和(C1-C6)烷基，-苯基-CO-CH3和-CH2-CH2-N(CH3)2基團(tuán)，-苯基-CO-CH3或-苯基-CO-CH＝CH-N(CH3)2，嗎啉代基，硝基或SO3H基團(tuán)，基團(tuán) R16和R17選自C1-C6烷基而Ar為C6-C14芳基，排除其中X＝O，以及或者R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7＝H，或者R1，R3，R4，R5，R6，R7＝H而R2＝Br，或者R1，R2，R4，R5，R6，R7＝H而R3＝OCH3，或者R1，R2，R3，R4，R6，R7＝H而R5＝OH或OCH3，或者R1＝NO2而R2，R3，R4，R6，R7＝H的式I化合物，排除其中X＝O，以及或者R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7＝H的式Ia化合物。
9.權(quán)利要求8的式I的化合物以及這些化合物與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽X選自氧，＝NH基團(tuán)和＝N-OH基團(tuán)，R1選自氫，鹵素，硝基和-NR8R9基團(tuán)，其中R8和R9獨(dú)立地選自氫和(C1-C4)烷基，R2選自氫，鹵素，R3選自氫，鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C6)烷氧基，胍基，-NR10R11基團(tuán)，其中R10和R11獨(dú)立地選自氫，(C1-C4)烷基，(C1-C4)苯基烷基，-(CH2)2-N(CH3)2，和-(CH2)2-O-(CH2)2-N(CH3)2基團(tuán)，R4選自氫，鹵素，硝基和-NR12R13基團(tuán)，其中R12和R13獨(dú)立地選自氫和(C1-C4)烷基，R5，R6和R7選自氫或鹵素原子，C1-C6烷基，羥基，C1-C6烷氧基，-CHO，COOH，-CN，-CO2R14，-CONHR14和CONR14R15基團(tuán)，NHCOR14和-NR14R15基團(tuán)，其中R14和R15獨(dú)立地選自氫和(C1-C6)烷基和-CH2-CH2-N(CH3)2基團(tuán)，-苯基-CO-CH3或-苯基-CO-CH＝CH-N(CH3)2，嗎啉代基，硝基或SO3H基團(tuán)，基團(tuán) R16和R17選自C1-C6烷基而Ar為C6-C14芳基，排除其中X＝O，以及或者R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7＝H，或者R1，R3，R4，R5，R6，R7＝H而R2＝Br，或者R1，R2，R4，R5，R6，R7＝H而R3＝OCH3，或者R1，R2，R3，R4，R6，R7＝H而R5＝OH或OCH3，或者R1＝NO2而R2，R3，R4，R6，R7＝H的化合物。
10.權(quán)利要求8的化合物，選自5-(二甲氨基)-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮，5-(芐基氨基)-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮5-溴-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮，7-氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮，5-氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮，5-甲基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮，5-氯-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮，5-溴-10-甲氧基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮5-(二甲基氨基-2-乙基)氨基-9H-喹啉并[4，3，，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮5-二(2-氯乙基)氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮5-(2-氯乙基)氨基-9H-喹啉并[4.3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮12-甲氧基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮4-溴-5-氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮，11-乙酰氧基甲基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，10]菲咯啉-9-酮，5-溴-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮，5-氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮，5-(二甲基氨基-2-乙基)氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮鹽酸鹽，5-二(氯乙基氨基-2-乙基)氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮，5-(氯乙基氨基-2-乙基)氨基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮，4-溴-5-氨基-9H-喹啉并[4，3，2de][1，7]菲咯啉-9-酮，7-硝基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮，7-氨基-9H-喹啉并[4，3，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮，12-甲氧基-9H-喹啉并[4，3，2-de][1，7]菲咯啉-9-酮以及這些化合物與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽。
11.制備式Ia的化合物的方法，其中X選自氧，＝NH基團(tuán)和＝N-OH基團(tuán)R1選自氫，鹵素，硝基和-NR8R9基團(tuán)，其中R8和R9獨(dú)立地選自氫和(C1-C4)烷基，R2選自氫和鹵素，R3選自氫，鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C6)烷氧基，胍基，-NR10R11基團(tuán)，其中R10和R11獨(dú)立地選自氫，(C1-C4)烷基，(C1-C4)苯基烷基和-(CH2)n-Y基團(tuán)，其中Y選自鹵素和CN，-CH(O-Et)2，(C1-C6)烷氧基，-O-(CH2)2-N(CH3)2和-N(CH3)2基團(tuán)以及n＝1到3，R4選自氫，鹵素，硝基和-NR12R13基團(tuán)，其中R12和R13獨(dú)立地選自氫和(C1-C4)烷基，R5，R6和R7選自氫或鹵素原子，C1-C6烷基，羥基，C1-C6烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C4)烷基羰氧基(C1-C4)烷基，-CHO，-COOH，-CN，-CO2R14，CONHR14和-CONR14R15基團(tuán)，-NHCOR14和-NR14R15基團(tuán)，其中R14和R15獨(dú)立地選擇氫和(C1-C6)烷基，-苯基-CO-CH3和-CH2-CH2-N(CH3)2基團(tuán)，-苯基-CO-CH3或-苯基-CO-CH＝CH-N(CH3)2，嗎啉代基，硝基或SO3H基團(tuán)，基團(tuán) R16和R17選自C1-C6烷基而Ar為C6-C14芳基，該方法包括a-下式氯苯甲酸 與下式二甲氧基苯胺 縮合，得到式IIa化合物 b-式IIa化合物環(huán)化，得到下式化合物 c-該化合物轉(zhuǎn)換為式IIIa醌 d-式IIIa醌與下式疊氮二烯反應(yīng) 得到式IVa化合物 e-式IVa化合物與二甲基甲酰胺二乙基乙縮醛反應(yīng)，得到式Ia化合物f-以及，選擇性地，將該化合物轉(zhuǎn)換為另一個(gè)式Ia化合物。
12.治療具有癌腫瘤病人的方法，其中使用有效量的權(quán)利要求1定義的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含有效量的選自式(I)或(Ia)化合物的藥物組合物,其中:R
文檔編號(hào)A61P35/04GK1373762SQ0081265
公開日2002年10月9日 申請(qǐng)日期2000年8月11日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月13日
發(fā)明者E·德爾福那, F·達(dá)羅, J·巴斯提德, R·基斯, A·福里德曼 申請(qǐng)人:L·拉峰試驗(yàn)公司