專利名稱：作為毒蕈堿性m3受體配體的奎寧環(huán)衍生物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的治療學(xué)上有用的奎寧環(huán)衍生物，涉及一些用于它們的制備的方法和涉及包含它們的藥用組合物。
本發(fā)明的新結(jié)構(gòu)為具有強(qiáng)力和長效作用的抗毒蕈堿性藥物。特別是這些化合物對毒蕈堿性M3受體(Hm3)顯示高親和性。
根據(jù)它們作為M3拮抗劑的性質(zhì)，新化合物適用于治療以下疾病呼吸疾病例如慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支氣管炎、支氣管過敏反應(yīng)、哮喘和鼻炎、泌尿性疾病例如尿失禁、神經(jīng)缺乏性(neuripenia)尿頻的尿頻、神經(jīng)原性或不穩(wěn)定性膀胱、膀胱痙攣和慢性膀胱炎；和胃腸疾病例如應(yīng)激性腸道綜合征、痙攣性結(jié)腸炎、憩室炎和消化性潰瘍。
這些要求保護(hù)的化合物也用于治療以上描述的與β2激動劑、甾體、抗過敏藥或磷酸二酯酶IV抑制劑有關(guān)的呼吸道疾病。
也可期望本發(fā)明化合物具有抗咳嗽性質(zhì)。
依它們的性質(zhì)而定，新化合物可適用于治療迷走神經(jīng)誘導(dǎo)的竇性心搏徐緩。
在幾篇專利中已描述作為抗痙攣和抗膽堿能藥物的具有相關(guān)結(jié)構(gòu)的化合物。
例如，在專利FR 2012964中描述下式的奎寧環(huán)醇(quinuclidinol)衍生物或其酸加成鹽或季銨鹽， 其中R為H、OH或具有1-4個(gè)碳原子的烷基，R1為苯基或噻吩基，且R2為環(huán)己基、環(huán)戊基或噻吩基，或當(dāng)R為H時(shí)，R1和R2與它們連接的碳原子一起形成下式的三環(huán)基團(tuán)， 其中X為-O-、-S-或-CH2-。
EP-418716描述下式的噻吩基羧酸酯 其中A為下面的基團(tuán) m和n＝1或2Q為-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-、 基團(tuán)Q’為＝NR或NRR’基團(tuán)，R1為任選取代的噻吩基、苯基、呋喃基、環(huán)戊基或環(huán)己基，R2為H、OH、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基和Ra為H、F、Cl、CH3-或-NR。US 5,654,314描述下式化合物， 其中R為任選鹵代或羥基取代的C1-4烷基，R為C1-4烷基，或R和R’一起形成C4-6鏈烯基，X-為陰離子，且R1為H、OH、-CH2OH、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
本發(fā)明提供對毒蕈堿性M3受體具有強(qiáng)力拮抗活性的新的奎寧環(huán)衍生物，其具有式(I)中描述的化學(xué)結(jié)構(gòu)， 其中為苯環(huán)，包含一或多個(gè)雜原子(優(yōu)選選自氮、氧和硫原子)的C4-C9雜芳族基團(tuán)或萘基、5，6，7，8-四氫萘基或聯(lián)苯基；R1、R2和R3每一個(gè)獨(dú)立地表示氫或鹵原子，或羥基，或苯基、-OR4、-SR4、-NR4R5、-NHCOR4、-CONR4R5、-CN、-NO2、-COOR4或-CF3基團(tuán)，或?yàn)榭捎衫缌u基或烷氧基任選取代的直鏈或分支低級烷基，其中R4和R5每一個(gè)獨(dú)立表示氫原子、直鏈或分支低級烷基，或一起形成脂族環(huán)；或R1和R2一起形成芳族環(huán)、脂族環(huán)或雜環(huán)；n為0-4的整數(shù)；A表示-CH2-、-CH＝CR6-、-CR6＝CH-、-CR6R7-、-CO-、-O-、-S-、-S(O)-、SO2或-NR6-基團(tuán)，其中R6和R7每一個(gè)獨(dú)立表示氫原子、直鏈或分支低級烷基，或R6和R7一起形成脂族環(huán)；m為0-8的整數(shù)，條件是當(dāng)m＝0時(shí)，A不為-CH2-；p為1-2的整數(shù)且氮鎓雙環(huán)上的取代可發(fā)生于2、3或4位，包括不對稱碳的所有可能的構(gòu)型；B表示式i)或ii)的基團(tuán)， 其中R10表示氫原子、羥基或甲基，且R8和R9每一個(gè)獨(dú)立表示 其中R11表示氫或鹵原子，或直鏈或分支低級烷基和Q表示單鍵、-CH2-、-CH2-CH2-、-O-、-O-CH2-、-S-、-S-CH2-或-CH＝CH-，當(dāng)i)或ii)包含手性中心時(shí)，它們可表示兩種構(gòu)型中的任一的構(gòu)型；X表示一或多價(jià)酸的藥學(xué)上可接受的陰離子。
在式(I)表示的本發(fā)明的季銨化合物中，等量陰離子(X-)與N原子的正電荷有關(guān)。X-可為多種無機(jī)酸的陰離子，例如氯化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽，和有機(jī)酸的陰離子，例如乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、枸櫞酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。X-優(yōu)選為選自以下的陰離子，包括氯化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽或琥珀酸鹽。X-更優(yōu)選為氯化物、溴化物或三氟乙酸鹽。
以上描述的式(I)表示的本發(fā)明化合物，可具有一或多個(gè)不對稱碳，包括所有可能的立體異構(gòu)體。單一異構(gòu)體和異構(gòu)體的混合物包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
如果R1至R7或R11中的任何一個(gè)表示烷基，優(yōu)選所述烷基包含1-8個(gè)，優(yōu)選1-6個(gè)且更優(yōu)選1-4個(gè)碳原子。特別優(yōu)選任何烷基由甲基、乙基、包括異丙基在內(nèi)的丙基，包括正丁基、仲丁基和叔丁基在內(nèi)的丁基表示。
所提及的與式(I)有關(guān)的脂族環(huán)和雜環(huán)優(yōu)選包括3-10元，優(yōu)選5-7元環(huán)。所提及的與以上式(I)有關(guān)的芳環(huán)優(yōu)選包括6-14，優(yōu)選6或10元環(huán)。
優(yōu)選的式(I)化合物為那些其中表示如下基團(tuán)的化合物，包括苯基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、聯(lián)苯基、萘基、5，6，7，8-四氫萘基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊基、咪唑基或苯并噻唑基，尤其是苯基、吡咯基或噻吩基；R1、R2和R3每一個(gè)獨(dú)立表示氫或鹵原子，或羥基、甲基、叔丁基、-CH2OH、3-羥基丙基、-OMe、-NMe2、-NHCOMe、-CONH2、-CN、-NO2、-COOMe或-CF3基團(tuán)，特別為氫原子、羥基或鹵原子，其中鹵原子優(yōu)選為氟，n＝0或1，m為1-6的整數(shù)，特別是1、2或3，A表示-CH2-、-CH＝CH-、-CO-、-NH-、-NMe-、-O-或-S-基團(tuán)，特別是-CH2-、-CH＝CH-或-O-基團(tuán)。
也優(yōu)選為p＝2且連接于氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷的取代基-OC(O)B處于3位，優(yōu)選具有(R)構(gòu)型。
進(jìn)一步優(yōu)選的式(I)化合物為那些其中B為如上定義的式i)或ii)基團(tuán)的化合物，其中如果B為式(i)基團(tuán)，那么R8和R9每一個(gè)獨(dú)立表示苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基或3-呋喃基，其中R11為氫原子，且如果B為式(ii)基團(tuán)，Q表示單鍵、-CH2-、-CH2-CH2-、-O-或-S-基團(tuán)，特別為單鍵、-CH2-、-CH2-CH2-或-O-基團(tuán)，最優(yōu)選為單鍵或-O-基團(tuán)；在任何情況下R10為氫原子或羥基或甲基，且當(dāng)i)或ii)包含手性中心時(shí)，它們可表示(R)或(S)構(gòu)型。
式(I)中的-OC(O)B基團(tuán)最優(yōu)選為二苯基乙酰氧基、2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基、2，2-二苯基-丙酰氧基、2-羥基-2-苯基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基、2-呋喃-2-基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基、2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基、2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基、2-羥基-2，2-二噻吩-3-基乙酰氧基、9-羥基-9[H]-芴-9-羰氧基、9-甲基-9[H]-芴-9-羰氧基、9[H]-呫噸-9-羰氧基、9-羥基-9[H]-呫噸-9-羰氧基、9-甲基-9[H]-呫噸-9-羰氧基、2，2-雙(4-氟苯基)-2-羥基乙酰氧基、2-羥基-2，2-二對甲苯基乙酰氧基、2，2-二呋喃-2-基-2-羥基乙酰氧基、2，2-二噻吩-2-基丙酰氧基、9，10-二氫蒽-9-羰氧基、9[H]-噻噸-9-羰氧基或5[H]-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-羰氧基。特別優(yōu)選的化合物為那些化合物，其中式(I)中的-OC(O)B基團(tuán)為二苯基乙酰氧基、2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基、2，2-二苯基-丙酰氧基、2-羥基-2-苯基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基、2-呋喃-2-基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基、2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基、2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基、2-羥基-2，2-二噻吩-3-基乙酰氧基、9-羥基-9[H]-芴-9-羰氧基、9-甲基-9[H]-芴-9-羰氧基、9[H]-呫噸-9-羰氧基、9-羥基-9[H]-呫噸-9-羰氧基或9-甲基-9[H]-呫噸-9-羰氧基。
最優(yōu)選的式(I)化合物為那些化合物，其中氮鎓雙環(huán)基團(tuán)在氮原子上被以下基團(tuán)取代，包括3-苯氧基丙基、2-苯氧基乙基、3-苯基烯丙基、苯乙基、4-苯基丁基、3-苯基丙基、3-[2-羥基苯氧基]丙基、3-[4-氟苯氧基]丙基、2-芐氧基乙基、3-吡咯-1-基丙基、2-噻吩-2-基乙基、3-噻吩-2-基丙基、3-苯基氨基丙基、3-(甲基苯基氨基)丙基、3-苯硫基(sulfanyl)丙基、3-鄰-甲苯氧基丙基、3-(2，4，6-三甲基苯氧基)丙基、3-(2-叔丁基-6-甲基苯氧基)丙基、3-(聯(lián)苯-4-基氧基)丙基、3-(5，6，7，8-四氫萘-2-基氧基)丙基、3-(萘-2-基氧基)丙基、3-(萘-1-基氧基)丙基、3-(2-氯苯氧基)丙基、3-(2，4-二氟苯氧基)丙基、3-(3-三氟甲基苯氧基)丙基、3-(3-氰基苯氧基)丙基、3-(4-氰基苯氧基)丙基、3-(3-甲氧基苯氧基)丙基、3-(4-甲氧基苯氧基)丙基、3-(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基氧基)丙基、3-(2-氨基甲酰基苯氧基)丙基、3-(3-二甲基氨基苯氧基)丙基、3-(4-硝基苯氧基)丙基、3-(3-硝基苯氧基)丙基、3-(4-乙?；被窖趸?丙基、3-(3-甲氧基羰基苯氧基)丙基、3-[4-(3-羥基丙基)苯氧基]丙基、3-(2-羥基甲基苯氧基)丙基、3-(3-羥基甲基苯氧基)丙基、3-(4-羥基甲基苯氧基)丙基、3-(2-羥基苯氧基)丙基、3-(4-羥基苯氧基)丙基、3-(3-羥基苯氧基)丙基、4-氧代-4-噻吩-2-基丁基、3-(1-甲基-[1H]咪唑-2-基硫烷基)丙基、3-(苯并噻唑-2-基氧基)丙基、3-芐氧基丙基、6-(4-苯基丁氧基)己基、4-苯氧基丁基或2-芐氧基乙基。特別優(yōu)選的化合物為那些化合物，其中氮鎓雙環(huán)基團(tuán)在氮原子上由以下基團(tuán)取代，包括3-苯氧基丙基、2-苯氧基乙基、3-苯基烯丙基、苯乙基、4-苯基丁基、3-苯基丙基、3-[2-羥基苯氧基]丙基、3-[4-氟苯氧基]丙基、2-芐氧基乙基、3-吡咯-1-基丙基、2-噻吩-2-基乙基或3-噻吩-2-基丙基。
以下化合物打算闡明(但不限制)本發(fā)明的范圍。3(R)-二苯基乙酰氧基-1-(3-苯氧基-丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3(R)-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3(R)-(2，2-二苯基丙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3(R)-(2-羥基-2-苯基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3(R)-(2-呋喃-2-基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基)-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3(R)-(2-呋喃-2-基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3(R)-(2-呋喃-2-基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3(R)-(2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-苯乙基-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(4-苯基丁基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；氯化物3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-[3-(2-羥基苯氧基)丙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-吡咯-1-基丙基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(2-噻吩-2-基乙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物1-(2-芐氧基乙基)-3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-3-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物1-(3-苯基烯丙基)-3(R)-(9-羥基-9[H]-芴-9-羰氧基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3(R)-(9-羥基-9[H]-芴-9-羰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3(R)-(9-羥基-9[H]-芴-9-羰氧基)-1-苯乙基-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3(R)-(9-羥基-9H-芴-9-羰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3(R)-(9-甲基-9[H]-芴-9-羰氧基)-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3(R)-(9-甲基-9[H]-芴-9-羰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物1-(4-苯基丁基)-3(R)-(9[H]-呫噸-9-羰氧基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物1-(2-苯氧基乙基)-3(R)-(9[H]-呫噸-9-羰氧基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物1-(3-苯氧基丙基)-3(R)-(9[H]-呫噸-9-羰氧基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物1-苯乙基-3(R)-(9[H]-呫噸-9-羰氧基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3(R)-(9-羥基-9[H]-呫噸-9-羰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3(R)-(9-羥基-9[H]-呫噸-9-羰氧基)-1-苯乙基-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3(R)-(9-羥基-9H-呫噸-9-羰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3(R)-(9-甲基-9[H]-呫噸-9-羰氧基)-1-(3-苯氧基-丙基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物本發(fā)明也提供制備式(I)化合物的方法。
通過通式II烷基化試劑與通式III的化合物反應(yīng)，可制備通式I的季銨衍生物。在通式I、II和III中，R1、R2、R3、、A、X、B、n、m和p如上定義。 通過以下描述的兩個(gè)不同的實(shí)驗(yàn)方法a)和b)，可進(jìn)行該烷基化反應(yīng)。在具體方法b)中提供一個(gè)新的實(shí)驗(yàn)方法，即應(yīng)用平行制備多個(gè)化合物的固相提取方法學(xué)。在實(shí)驗(yàn)部分中描述方法a)和b)。通過按照標(biāo)準(zhǔn)方法，經(jīng)合成制備市場上不能得到的通式II化合物。例如，通過相應(yīng)的芳族衍生物或其鉀鹽與通式Y(jié)-(CH2)m-X的烷基化試劑反應(yīng)， 其中X可為鹵素且Y可為鹵素或磺酸酯，可得到其中n＝0和A＝-O-、-S-或-NR6的化合物，其中R6如上定義。在其它的實(shí)例中，經(jīng)已知方法從相應(yīng)的通式IV的醇衍生物合成其中n＞＝1的通式II化合物。
通過在以下流程中闡明的和在實(shí)驗(yàn)部分中詳述的三種不同的方法c、d和e，可制備通式III化合物。 通過與相應(yīng)的有機(jī)金屬衍生物反應(yīng)，從通式VII的二羥乙酸酯也可制備一些通式III化合物， 其中B為式i)的基團(tuán)，R8和R9如上所述和R10為羥基。
按照以上描述的和在實(shí)驗(yàn)部分中詳述的標(biāo)準(zhǔn)方法c、d和e，從相應(yīng)的二羥乙酸可制備通式VII化合物。其中R8為2-噻吩基或2-呋喃基的式VII的二羥乙酸酯衍生物先前未見描述。
以下化合物為先前未見描述的通式III和VII化合物的實(shí)例9-甲基-9[H]-芴-9-羧酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3(R)-基酯(中間體I-1c)；9-甲基-9[H]-呫噸-9-羧酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3(R)-基酯(中間體I-1d)；2-羥基二噻吩-2-基-乙酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-4-基酯(中間體I-4a)；氧代噻吩-2-基-乙酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-4-基酯(中間體I-4b)；氧代噻吩-2-基-乙酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3(R)-基酯(中間體I-4g)；氧代呋喃-2-基-乙酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3(R)-基酯(中間體I-4e)；2-羥基-2，2-二呋喃-2-基-乙酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3(R)-基酯(中間體I-4d)。
式V化合物可以是在WO 150080中描述的4-羥基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷在Grob，C.A.等Helv.Chim.Acta(1958)，41，1184-1190中描述的4-羥基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷在Ringdahl，R.Acta Pharm Suec.(1979)，16，281-283中描述的并可從CU Chemie Uetikon GmbH市售得到的3(R)-羥基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷或3(S)-羥基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷。
以下實(shí)施例打算闡明(但不限于)以上已描述的實(shí)驗(yàn)方法。
經(jīng)1H-NMR和MS證實(shí)所制備的化合物結(jié)構(gòu)。使用Varian 300MHz儀器記錄NMR且化學(xué)位移表達(dá)為從內(nèi)標(biāo)物四甲基硅烷的百萬分之一(δ)。使用Waters儀器上的反相層析法，經(jīng)HPLC測定它們的純度，伴隨得到大于95％的值。在Hewlett Packard儀器上經(jīng)電子轟擊電離質(zhì)譜得到分子離子。方法-a-實(shí)施例20- 3(R)-(2-呋喃-2-基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷，溴化物的制備。
將200mg(呋喃-2-基)-羥基-苯基乙酸1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛-3(R)-基酯(0.6mmol)懸浮于4ml的CH3CN和6ml的CHCl3中。向該懸浮液中加入0.48ml(3mmol)的3-苯氧基丙基溴。在惰性氣氛中，于室溫下攪拌72h后，蒸發(fā)溶劑。加入乙醚并攪拌混合物。過濾得到的固體，用乙醚洗滌幾次。得到為非對映體混合物的標(biāo)題化合物0.27g(83％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.50-2.20(m，6H)，2.25(m，1H)，3.10(m，1H)，3.20-3.60(m，6H)，3.95(m，1H)，4.05(m，2H)，5.20(m，1H)，6.25-6.35(雙dd，1H)，6.45(m，1H)，6.95(m，4H)，7.30-7.50(m，7H)，7.70(m，1H)；MS[M-Br]+462；mp 166℃。方法-b-實(shí)施例51- 3(R)-(2-羥基-2，2-二-噻吩-2-基乙酰氧基)-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽的制備。
將60mg(0.17mmols)的羥基-二噻吩-2-基乙酸1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛-3(R)-基酯溶于1ml的dmso中。向該溶液中加入188mg(0.85mmol)的3-(萘-1-基氧基)-丙基氯。在室溫下攪拌過夜后，經(jīng)用陽離子交換Mega Bond Elut柱(cartridge)進(jìn)行固相提取純化該混合物，該筒預(yù)先用0.1M NaH2PO4緩沖液調(diào)節(jié)在pH＝7.5。把反應(yīng)混合物應(yīng)用到柱上，首先用2ml的DMSO洗滌，然后用5ml的CH3CN洗滌三次，沖洗掉所有的原料。用5ml在CH3CN∶CHCl3(2∶1)中的0.03M TFA溶液洗脫銨衍生物。用300mg聚(4-乙烯基吡啶)中和該溶液，過濾，蒸發(fā)至干。
得到17mg(15％)的標(biāo)題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.7-2.1(m，4H)，2.2-2.4(m，3H)，3.2-3.6(m，7H)，4.0(m，1H)，4.2(t，2H)，5.25(m，1H)，7.0(m，3H)，7.2(m，2H)，7.4-7.6(m，7H)，7.85(d，1H)，8.2(d，1H)；MS[M-CF3COO]+534。方法-c-通過標(biāo)準(zhǔn)酯化方法，從相應(yīng)的羧酸或按照在實(shí)施例I-1e、I-1f和I-1g中描述的方法或按照在文獻(xiàn)FR 2012964；larsson.L等.ActaPharm.Suec.(1974)，11(3)，304-308；Nyberg，K.等.Acta Chem.Scand.(1970)，24，1590-1596；和Cohen，V.I.等.J.Pharm.Sciences(1992)，81，326-329中描述的方法，制備通式VI的甲基酯衍生物。實(shí)施例I-1a- (呋喃-2-基)羥基苯基乙酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3(R)-基酯的制備。
將3.24g(0.014mols)的(呋喃-2-基)-羥基-苯基乙酸甲酯溶于85ml甲苯中。向該溶液中加入2.08g(0.016mols)的3-(R)-羥基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷和0.224g(5.6mmols)的HNa(60％懸浮于礦物油中)。伴隨連續(xù)除去餾出液，將混合物回流，必要時(shí)用新鮮甲苯替換1.5小時(shí)。用2N HCl酸提取冷卻的混合物，用乙酸乙酯洗滌水層，用K2CO3堿化且用CHCl3提取。經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)層，蒸發(fā)。在室溫下冷卻后，使所得到的油(3.47g)結(jié)晶。將該固體懸浮于己烷中，過濾。得到為2.5g(54％)的非對映異構(gòu)體的混合物，140-142℃；GC/MS[M]+327；1H-NMR(CDCl3)δ1.20-1.70(m，4H)，1.90-2.10(m，1H)，2.45-2.80(m，5H)，3.10-3.30(m，1H)，4.8(bs，OH)，4.90-5.0(m，1H)，6.20(m，1H)，6.35(m，1H)，7.30-7.50(m，4H)，7.60-7.70(m，2H)。
在從沸騰的乙腈中使0.5g該混合物結(jié)晶四次后，得到0.110g純的非對映體(1)。從結(jié)晶母液中得到另一種非對映體(2)。(*構(gòu)型未指定)。將非對映體1水解，得到為純的對映體的(+)-2-羥基-2-苯基-2-呋喃-2-基乙酸，[α]25D＝+5.6(c＝2，EtOH)。將非對映體2水解，得到為純的對映體的(-)-2-羥基-2-苯基-2-呋喃-2-基乙酸，[α]25D＝-5.7(c＝2，EtOH)。非對映體12(*)-(呋喃-2-基)羥基苯基乙酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3(R)-基酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.20-1.70(m，4H)，1.90(m，1H)，2.45-2.50(m，1H)，2.50-2.80(m，4H)，3.10-3.20(m，1H)，4.8(bs，OH)，4.90-5.0(m，1H)，6.20(m，1H)，6.35(m，1H)，7.30-7.50(m，4H)，7.60-7.70(m，2H)。非對映體22(*)-(呋喃-2-基)羥基苯基乙酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3(R)-基酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.20-1.70(m，4H)，2.10(m，1H)，2.50-2.80(m，5H)，3.20-3.30(m，1H)，4.8(bs，OH)，4.90-5.0(m，1H)，6.20(m，1H)，6.35(m，1H)，7.30-7.50(m，4H)，7.60-7.70(m，2H)。實(shí)施例I-1b- 呋喃-2-基羥基噻吩-2-基乙酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3(R)-基酯的制備。
如在實(shí)施例I-1a中那樣制備。得到3.06g(64.3％)的非對映異構(gòu)體的混合物，mp172℃；GC/MS[M]+333；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.21-1.27(m，1H)，1.41-1.60(m，3H)，1.87(m，1H)，2.36-2.69(m，5H)，3.02-3.14(m，1H)，4.75-4.82(m，1H)，6.24-6.25(m，1H)，6.42-6.45(m，1H)，7.01-7.06(m，1H)，7.11-7.14(m，2H)，7.51-7.54(m，1H)，7.66-7.69(m，1H)。實(shí)施例I-1c-9-甲基-9[H]-芴-9-羧酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3(R)-基酯的制備。
如在實(shí)施例I-1a中那樣制備。得到3.34g油(80％)。通過形成草酸鹽(1∶1)將該產(chǎn)物固化，mp186℃；MS[M游離堿+1]+334。草酸鹽，1H-NMR(DMSO-d6)δ1.43-1.55(m，2H)，1.68-1.78(m，2H)，1.75(s，3H)，2.02(m，1H)，2.70-2.90(m，1H)，2.92-3.15(m，4H)，3.50-3.57(m，1H)，4.88(m，1H)，7.35-7.47(m，4H)，7.62-7.70(m，2H)，7.89-7.91(m，2H)。實(shí)施例I-1d- 9-甲基-9[H]-呫噸-9-羧酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3(R)-基酯的制備。
如在實(shí)施例I-1a中那樣制備。得到1.91g油(53％)。通過形成草酸鹽(1∶1)將該產(chǎn)物固化，mp152℃；MS[M游離堿+1]+350。草酸鹽，1H-NMR(DMSO-d6)δ1.20-1.30(m，1H)，1.40-1.52(m，1H)，1.64-1.81(m，2H)，1.90(s，3H)，2.0(m，1H)，2.53-2.66(m，1H)，2.71-2.76(m，1H)，2.97-3.10(m，3H)，3.44-3.52(m，1H)，4.90-4.92(m，1H)，7.12-7.18(m，4H)，7.32-7.38(m，2H)，7.43-7.48(m，2H)，8.0-9.8(bs，1H，H+)。實(shí)施例I-1e- 9-甲基-9[H]-芴-9-羧酸甲酯的制備。
在N2氣氛下，于0和5℃之間，將二異丙基氨化鋰(26.7ml在庚烷/四氫呋喃/乙基苯中的2M溶液，0.053mol)加入到攪拌著的9[H]-芴-9-羧酸(5g，0.0237mol)在THF(70ml)中的溶液中。把混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒒亓?.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入CH3I(1.85ml，0.03mol)在THF(1.85ml)中的溶液。在室溫下，攪拌混合物過夜且蒸發(fā)。向在MeOH(70ml)中的殘余物中加入在甲醇(25ml)中的濃硫酸(3.9ml)，回流混合物2小時(shí)并蒸發(fā)。在氯仿和飽和K2CO3溶液之間分配殘余物。用氯仿再次提取水層，合并有機(jī)層，用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干，得到5.73g棕色的油。經(jīng)柱層析法(硅膠，己烷/乙酸乙酯95∶5)純化該產(chǎn)物，得到4.43g(78.5％)的純產(chǎn)物，結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR證實(shí)。1H-NMR(CDCl3)δ1.80(s，3H)，3.60(s，3H)，7.50-7.65(m，4H)，7.75(m，2H)，8.0(m，2H)。實(shí)施例I-1F- 9-甲基-9[H]-呫噸-9-羧酸甲酯的制備。
如在實(shí)施例I-1e中那樣制備。得到2.65g(47.2％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.90(s，3H)，3.6(s，3H)，7.05-7.35(m，8H)。實(shí)施例I-1g- 9-羥基-9[H]-呫噸-9-羧酸甲酯的制備。
在N2氣氛下，于0和5℃之間，將二異丙基氨化鋰(20.3ml的2M在庚烷/四氫呋喃/乙基苯中的溶液，0.041mol)加入到攪拌著的7g(0.029mol)的9[H]-呫噸-9-羧酸甲酯(通過標(biāo)準(zhǔn)方法制備)在THF(70ml)中的溶液中。在該溫度下，攪拌混合物1小時(shí)，然后在0℃下通過N2壓力加入到氧在乙醚中的干燥溶液中。30分鐘后，加入等體積的NaHSO3(40％)水溶液，并把反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?0分鐘。分離兩層并用乙酸乙酯提取水相兩次。合并有機(jī)相，用NaHSO3(40％水溶液)處理，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，得到8.89g棕色的固體。
用5g原料重復(fù)該方法，得到6.04g相同的棕色固體。
把產(chǎn)物合并，經(jīng)柱層析法(硅膠，己烷/乙酸乙酯，90∶10)純化，得到7.60g(球形Rt，59.4％)的純產(chǎn)物，結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR證實(shí)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.5(s，3H)，7.0(s，1H，OH)，7.2(m，4H)，7.4(m，2H)，7.55(m，2H)。方法-d-實(shí)施例I-2a- 10，11-二氫-5[H]-二苯并[a，d]環(huán)庚烷-5-羧酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)-基酯的制備。
將2.15g的10，11-二氫-5[H]-二苯并[a，d]環(huán)庚烷-5-羧酸(9.0mmol)溶于40ml的CHCl3(不含乙醇)中。在0℃下，把溶液冷卻并加入0.86ml草酰氯(9.9mmols)和1滴DMF。攪拌混合物并使之溫?zé)嶂潦覝?。在該溫度?小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑，并把殘余物溶于CHCl3中且再次蒸發(fā)。把該方法重復(fù)兩次。將所得到的油溶于20ml甲苯中，并加入到1.26g(9.9mmol)的3-(R)-羥基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷在40ml熱的甲苯中的溶液中?；亓鞣磻?yīng)混合物2小時(shí)。冷卻后，用2N HCl酸提取混合物。用K2CO3堿化水層，用CHCl3提取。經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)層，蒸發(fā)至干。經(jīng)柱層析法(硅膠，CHCl3∶MeOH∶NH4OH，95∶5∶0.5)純化殘余物。得到1.5g(48％)；mp112-113℃；CG/MS[M]-347；1H-NMR(CDCl3)δ1.10-1.35(m，2H)，1.40-1.52(m，1H)，1.52-1.68(m，1H)，1.90(m，1H)，2.40-2.60(m，2H)，2.60-2.77(m，3H)，2.83-2.96(m，2H)，3.07-3.19(m，1H)，3.25-3.40(m，2H)，4.80(m，2H)，7.10-7.30(m，8H)。如在Kumazawa T.等，J.Med.Chem.，(1994)，37，804-810中描述的那樣，制備10，11-二氫-5[H]-二苯并[a，d]環(huán)庚烷-5-羧酸。實(shí)施例I-2b- 5[H]-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-羧酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)-基酯的制備。
如在實(shí)施例I-2a中那樣制備。得到3.12g(71％)；mp 129℃；MS[M+1]+346；1H-NMR(DMSO-d6)δ0.90-1.10(m，2H)，1.30-1.50(m，2H)，1.58(m，1H)，2.21-2.26(m，2H)，2.47-2.50(m，3H)，2.86-2.94(m，1H)，4.48-4.51(m，1H)，5.33(s，1H)，7.0(m，2H)，7.29-7.43(m，6H)，7.49-7.51(m，2H)。
如在M.A.Davis等，J.Med.Chem.，(1964)，Vol 7，88-94中描述的那樣，制備5[H]-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-羧酸。實(shí)施例I-2c- 9，10-二氫蒽-9-羧酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)-基酯的制備。
如在實(shí)施例I-2a中那樣制備。得到0.77g(62.6％)；mp 139℃；MS[M+1]+334；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.1-1.2(m，1H)，1.25-1.40(m，2H)，1.40-1.55(m，1H)，1.73(m，1H)，2.20(m，1H)，2.35-2.65(m，4H)，2.90-2.98(m，1H)，3.93-4.14(dd，2H，J＝1.8Hz，J＝4.3Hz)，4.56(m，1H)，5.14(s，1H)，7.25-7.35(m，4H)，7.35-7.50(m，4H)。
如在E.L.May和E.Mossettig；J.Am.Chem.Soc.，(1948)，Vol 70，1077-9中描述的那樣，制備9，10-二氫-蒽-9-羧酸。方法-e-實(shí)施例I-3 2，2-二苯基丙酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3(R)-基酯的制備。
將1.1g(4.8mmol)的2，2-二苯基丙酸溶于20ml的THF中。向該溶液中加入0.87g(5.3mmol)的1，1’-羰基二咪唑并回流混合物1小時(shí)。在形成imidazolide后，經(jīng)TLC監(jiān)控反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，蒸發(fā)溶劑部分，加入0.67g(5.3mmol)的3-(R)-羥基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷?；亓鞣磻?yīng)混合物16h，冷卻，用乙醚稀釋并用水洗滌。用HCl 2N提取有機(jī)層，用K2CO3堿化酸溶液，并用CHCl3提取。經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)溶液，蒸發(fā)至干，得到1.21g(75.2％)油，其被鑒定為標(biāo)題酯。
將0.64g(1.9mmol)的2，2-二苯基丙酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3(R)-基酯溶于6ml酮中，并加入0.085g(0.95mmol)的草酸。在緩慢加入乙醚后，形成白色固體。得到0.33g(45.6％)的2，2-二苯基-丙酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3(R)-基酯的草酸鹽；mp146℃；MS[M游離堿+1]+336。
草酸鹽，1H-NMR(CDCl3)δ1.40-1.64(m，2H)，1.90(s，3H)，1.80-2.0(m，2H)，2.31(m，1H)，2.73-2.85(m，1H)，3.0-3.10(m，1H)，3.10-3.32(m，3H)，3.53-3.70(m，1H)，5.13(m，1H)，7.14-7.40(m，10H)，9.25(寬帶，2H，H+)。方法-f-實(shí)施例I-4a- 2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-4-基酯的制備。
從在15ml的THF中的220mg(9mmols)的鎂和0.86ml(9mmols)的2-溴代噻吩，制備溴化2-噻吩基鎂的溶液。把該溶液加入到溶于20ml的THF中的1.95g(7mmols)的氧代噻吩-2-基-乙酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-4-基酯(中間體1-4b)中。在室溫下，攪拌混合物1小時(shí)，回流1小時(shí)，冷卻，用飽和氯化銨溶液處理，并用乙醚提取。除去溶劑后，把得到的固體從乙腈中重結(jié)晶，得到1.45g白色固體(56％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.80-2.0(m，6H)，2.80-3.0(m，6H)，7.0(m，2H)，7.13(m，2H)，7.18(s，1H)，7.51(m，2H)；MS[M+1]350；mp174℃。實(shí)施例I-4b- 氧代噻吩-2-基-乙酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-4-基酯的制備。
在0℃下，將草酰氯(1.5ml，0.017mol)加入到氧代噻吩-2-基-乙酸(2.24g，0.014mol)和二甲基甲酰胺(1滴)在30ml的氯仿(不含乙醇)中的溶液中。攪拌混合物并使之在室溫下溫?zé)帷?小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑。把殘余物溶于氯仿中，再次蒸發(fā)。將該方法重復(fù)兩次。把得到的產(chǎn)物溶于CHCl3(30ml)中并在70℃下加入到1.1g(0.009mols)的4-羥基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、1.8ml的三乙胺(0.013mols)、0.6g(0.9mmols)的N-(甲基聚苯乙烯)-4-(甲基氨基)吡啶的懸浮液中?；亓骰旌衔?小時(shí)，冷卻，過濾，用水洗滌。用稀HCl溶液提取標(biāo)題產(chǎn)物，用CHCl3洗滌，用K2CO3堿化，并用CHCl3再次提取。除去溶劑后，得到1.47g(45％)的固體。1H-NMR(dmso)δ2.0(m，6H)，2.9(m，6H)，7.35(m，1H)，8.05(m，1H)，8.3(m，1H)。實(shí)施例I-4c- (呋喃-2-基)羥基苯基乙酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3(R)-基酯的制備。
在-70℃、于氮?dú)夥障拢瑢寤交V0.0057mol(5.7ml的1M溶液在THF中)加入到15ml THF中的1.3g(0.0052mol)的氧代呋喃-2-基乙酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3(R)-基酯(中間體I-4e-)溶液中。在該溫度下攪拌混合物10分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝亍?小時(shí)后，用飽和氯化銨溶液處理反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯提取三次。合并有機(jī)相，用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。除去溶劑后，用乙醚處理得到的固體，過濾，得到0.67g(40％)的產(chǎn)物，經(jīng)1H-NMR證實(shí)其結(jié)構(gòu)。如在實(shí)施例I-1a(方法C)中描述的那樣，也制備該化合物。經(jīng)從乙腈中結(jié)晶分離非對映體并經(jīng)1H-NMR鑒別。實(shí)施例I-4d- 2-羥基-2，2-二呋喃-2-基-乙酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3(R)-基酯的制備。
如在實(shí)施例I-4c中那樣，從中間體I-4e-和2-呋喃基鋰合成標(biāo)題化合物，按照標(biāo)準(zhǔn)方法，用呋喃和丁基鋰制備2-呋喃基鋰。得量為380mg(8％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.2-1.4(m，1H)，1.4-1.8(m，3H)，2.0(m，1H)，2.6-2.85(m，5H)，3.2(m，1H)，5.0(m，1H)，6.4(m，3H)，7.3(m，1H)，7.5(m，2H)。MS[M+1]+318。實(shí)施例I-4e- 氧代呋喃-2-基-乙酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3(R)-基酯的制備。
在0℃下，將草酰氯(9.75ml，0.112mol)加入到氧代呋喃-2-基乙酸(10g，0.071mol)和二甲基甲酰胺(1滴)在150ml的氯仿(不含乙醇)中的溶液中。攪拌混合物并使之在室溫下溫?zé)帷?小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑。把殘余物溶于氯仿中，再次蒸發(fā)。將該方法重復(fù)兩次。把得到的產(chǎn)物溶于CHCl3(150ml)中并在0℃下向其中加入3(R)-奎寧環(huán)醇(10.90g，0.086mol)在CHCl3(150ml)中的溶液。攪拌混合物并使之在室溫下溫?zé)?。在室溫?5h后，用10％碳酸鉀水溶液洗滌混合物，然后用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，蒸發(fā)，得到為深色油的標(biāo)題化合物9.34g(52.5％)。經(jīng)NMR證實(shí)結(jié)構(gòu)。1H-NMR(CDCl3)δ1.40-1.60(m，1H)，1.60-1.80(m，2H)，1.80-2.05(m，1H)，2.20(m，1H)，2.70-3.10(m，5H)，3.30-3.45(m，1H)，5.10(m，1H)，6.7(m，1H)，7.7(m，1H)，7.8(m，1H)。實(shí)施例I-4f- 2-羥基-2-苯基-2-噻吩-2-基乙酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3(R)-基酯的制備。
如在實(shí)施例I-4c中所述，從中間體I-4g制備標(biāo)題化合物。得到3g(33％)為非對映體的混合物。在將1.5g的該混合物從沸騰的異丙醇中結(jié)晶5次后，得到0.200g純的非對映體(1)。從第一份結(jié)晶母液中富集另一種非對映體(2)。將非對映體(1)水解，得到為純的對映體的(+)-2-羥基-2-苯基-2-噻吩-2-基乙酸，[α]25D＝+25.4(c＝2，EtOH)。該值指定為R構(gòu)型，條件是在文獻(xiàn)(A.I.Meyers等.J.Org.Chem.(1980)，45(14)，2913)中，2(S)對映體已被描述具有[α]25D＝-20(c＝2，EtOH)。非對映體12(R)-2-羥基-2-苯基-2-噻吩-2-基乙酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3(R)-基酯1H-NMR(DMSO-d6)δ1.1-1.25(m，1H)，1.3-1.6(m，3H)，1.83(m，1H)，2.4-2.7(m，5H)，3.1(m，1H)，4.8(m，1H)，7.0(m，2H)，7.05(m，1H)，7.3-7.4(m，3H)，7.4-7.45(m，2H)，7.5(m，1H)。非對映體22(S)-2-羥基-2-苯基-2-噻吩-2-基乙酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3(R)-基酯1H-NMR(DMSO-d6)δ1.1-1.25(m，1H)，1.4-1.6(m，3H)，1.9(m，1H)，2.3-2.7(m，5H)，3.05(m，1H)，4.8(m，1H)，7.0(m，2H)，7.05(m，1H)，7.3-7.4(m，3H)，7.4-7.45(m，2H)，7.5(m，1H)。實(shí)施例I-4g- 氧代噻吩-2-基-乙酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3(R)-基酯的制備。
在0℃下，將草酰氯(1.34ml，0.0154mol)加入到氧代噻吩-2-基-乙酸(2g，0.0128mol)和二甲基甲酰胺(1滴)在30ml氯仿(不含乙醇)中的溶液中。攪拌混合物并使之在室溫下溫?zé)帷?小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于氯仿中，再次蒸發(fā)。把該方法重復(fù)兩次。將得到的產(chǎn)物溶于CHCl3(30ml)中，并在0℃下向其中加入3(R)-奎寧醇(1.95g，0.0154mol)在CHCl3(30ml)中的溶液。攪拌混合物并使之在室溫下溫?zé)?。在室溫?.5h后，用10％碳酸鉀水溶液洗滌該混合物，然后用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，蒸發(fā)，得到3.14g(92.6％)為黃色油的標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.40-1.50(m，1H)，1.50-1.70(m，1H)，1.70-1.80(m，1H)，1.90-2.0(m，1H)，2.15(m，1H)，2.70-3.05(m，5H)，3.30-3.40(m，1H)，5.05(m，1H)，7.20(m，1H)，7.85(m，1H)，8.10(m，1H)。
如在以下參考文獻(xiàn)中描述的那樣，可制備式B-C(O)OH的其它羧酸，它們在方法c、d、e或在實(shí)施例I-1e、I-1f和I-1g中尚未描述其制備(或它們的衍生物甲酯、氯化物或imidazolide的合成)，且其在市場上是不能得到的。FR 2012964M.A.Davis等；J.Med.Chem.(1963)，6，513-516.T.Kumazawa等；J.Med.Chem.(1994)，37(6)，804-810.M.A.Davis等；J.Med.Chem.(1964)，第(7)卷，88-94.Sestanj，K；Can.J.Chem.，(1971)，49，664-665.Burtner，R.；J.Am.Chem.Soc.，(1943)，65，1582-1585Heacock R.A.等；Ann.Appl.Biol.，(1958)，46(3)，352-365.Rigaudy J.等；Bull.Soc.Chim.France，(1959)，638-43.Ueda I.等；Bull.Chem.Soc.Jpn；(1975)，48(8)，2306-2309.E.L.May等；J.Am.Chem.Soc.，(1948)，70，1077-9.
藥用組合物也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，組合物包含與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑混合的作為活性成分的至少一種通式(I)奎寧環(huán)衍生物。優(yōu)選以適于口服給藥的形式制備組合物。
可與一種或多種活性化合物混合以形成本發(fā)明組合物的藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑為本領(lǐng)域所熟知的且所使用的實(shí)際賦形劑特別依組合物預(yù)定的給藥方法而定。
本發(fā)明組合物優(yōu)選適用于口服給藥。在這種情況下，用于口服給藥的組合物可采用片劑、簿膜包衣片劑、液體吸入劑、粉末吸入劑和吸入氣溶膠的形式，所有形式包含一或多種本發(fā)明化合物；通過本領(lǐng)域熟知的方法可制備這樣的制劑。
可用于組合物制備的稀釋劑包括那些液體和固體稀釋劑，如果需要，其與同著色劑和矯味劑一起的活性成分相適配。片劑或簿膜包衣片劑可便利地包含500-1mg，優(yōu)選5-300mg的活性成分。吸入組合物可包含1μg-1,000μg，優(yōu)選10-800μg的活性成分。在人的治療中，通式(I)化合物的劑量依治療所需的作用和治療的持續(xù)時(shí)間而定；成人劑量一般每天為3mg-300mg片劑和為每天10μg-800μg吸入組合物。藥理作用以下實(shí)施例證實(shí)本發(fā)明化合物的優(yōu)良藥理活性。如以下描述的那樣，得到人毒蕈堿性受體結(jié)合及豚鼠支氣管痙攣試驗(yàn)中的結(jié)果。人毒蕈堿性受體研究按照Waelbroek等(1990)(1)的方法，進(jìn)行[3H]-NMS對人毒蕈堿性受體的結(jié)合。在25℃下進(jìn)行試驗(yàn)。使用來自表達(dá)人毒蕈堿性受體Hm3的基因的穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的中國倉鼠卵巢-K1細(xì)胞(CHO)的膜制備液。
為測定IC50，將膜制備液懸浮于DPBS中以達(dá)到Hm3亞型的最終濃度89μg/ml。將膜懸浮液與含氚化合物一起孵育60分鐘。孵育后，經(jīng)過濾分離膜部分并測定結(jié)合的放射活性。經(jīng)加入10-4M阿托品測定非特異性結(jié)合。重復(fù)測定至少6個(gè)濃度以生成各自的置換(displacement)曲線。
(1)M.Waelbroek，M.Tastenoy，J.Camus，J Christophe.選擇性拮抗劑對大鼠前腦四種毒蕈堿性受體(M1-M4)的結(jié)合.Mol.Pharmacol.(1990)38267-273我們的結(jié)果顯示本發(fā)明化合物對M3受體具有親和性，其與參比化合物非常相似。
本發(fā)明的化合物優(yōu)選對毒蕈堿性M3受體(HM3)，優(yōu)選對人毒蕈堿性受體具有高親和性。經(jīng)例如以上描述的體外試驗(yàn)一般能夠測量親和水平。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物對M3受體具有低于35，優(yōu)選低于25、20或15，更優(yōu)選低于10、8或5的IC50(nM)。豚鼠支氣管痙攣試驗(yàn)按照Konzett和Rssler(2)的方法，進(jìn)行研究。將受試藥物的等分試樣溶液霧化且由麻醉通風(fēng)換氣使雄性豚鼠(Dunkin-Hartley)吸入。給藥前和給藥后及幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)的肺氣道阻力的百分比變化，測定支氣管對靜脈乙酰膽堿攻擊的應(yīng)答。2.Konzett H.，Rssler F.Versuchsanordnung zu Untersuchungen anderbronchialmuskulatur.Arch.Exp.Path.Pharmacol.195；71-74(1940)本發(fā)明的化合物抑制對乙酰膽堿的支氣管痙攣應(yīng)答，具有高效和長效作用。
從以上描述的結(jié)果，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能夠易于理解本發(fā)明化合物具有優(yōu)良的抗毒蕈堿性活性(M3)，因此可用于治療其中涉及毒蕈堿性M3受體的疾病，包括呼吸疾病例如慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎、哮喘和鼻炎、泌尿性疾病例如尿失禁和神經(jīng)缺乏性尿頻中的尿頻、神經(jīng)原性膀胱、夜間遺尿癥、不穩(wěn)定性膀胱、膀胱痙攣和慢性膀胱炎及胃腸道疾病例如應(yīng)激性腸道綜合征、痙攣性結(jié)腸炎和憩室炎。
本發(fā)明另外提供式(I)化合物或藥學(xué)上可接受的組合物，組合物包含用于經(jīng)療法治療人或動物體特別是治療呼吸、泌尿或胃腸道疾病的方法的式(I)化合物。
本發(fā)明另外提供式(I)化合物或藥學(xué)上可接受的組合物的用途，用途包括式(I)化合物用于制備治療呼吸、泌尿或胃腸道疾病的藥物。
另外，式(I)化合物和包含式(I)化合物的藥用組合物可用于治療呼吸、泌尿或胃腸道疾病的方法，該方法包括給予需要這樣治療的人或動物患者有效量的式(I)化合物或包含式(I)化合物的藥用組合物。
通過以下實(shí)施例將進(jìn)一步闡明本發(fā)明。實(shí)施例僅作為說明給出并不構(gòu)成一種限制。
實(shí)施例160-164闡明本發(fā)明的藥用組合物和它們的制備方法。
另外，通過將6.9g羥基丙基甲基纖維素2910、1.2g聚乙二醇6000、3.3g二氧化鈦和2.1g純滑石粉懸浮于72.6g水中，制備包衣溶液。使用高速包衣機(jī)(High Coated)，用包衣溶液包衣以上制備的3,000片劑，得到薄膜包衣片劑，每片重154.5mg。
權(quán)利要求
1.一種式(I)的化合物， 其中為苯環(huán)，包含一或多個(gè)雜原子的C4-C9雜芳族基團(tuán)或萘基、5，6，7，8-四氫萘基或聯(lián)苯基；R1、R2和R3每一個(gè)獨(dú)立表示氫原子或鹵原子，或羥基，或苯基、-OR4、-SR4、-NR4R5、-NHCOR4、-CONR4R5、-CN、-NO2、-COOR4或-CF3基團(tuán)，或可為由例如羥基或烷氧基任選取代的直鏈或分支低級烷基，其中R4和R5每一個(gè)獨(dú)立表示氫原子、直鏈或分支低級烷基，或一起形成脂族環(huán)；或R1和R2一起形成芳族環(huán)、脂族環(huán)或雜環(huán)；n為0-4的整數(shù)；A表示-CH2-、-CH＝CR6-、-CR6＝CH-、-CR6R7-、-CO-、-O-、-S-、-S(O)-、SO2或-NR6-基團(tuán)，其中R6和R7每一個(gè)獨(dú)立表示氫原子、直鏈或分支低級烷基，或R6和R7一起形成脂族環(huán)；m為0-8的整數(shù)，條件是當(dāng)m＝0時(shí)，A不為-CH2-；p為1-2的整數(shù)且氮鎓雙環(huán)上的取代可發(fā)生于2、3或4位，包括不對稱碳的所有可能的構(gòu)型，B表示式i)或ii)的基團(tuán)， 其中R10表示氫原子、羥基或甲基，且R8和R9每一個(gè)獨(dú)立表示 其中R11表示氫或鹵原子，或直鏈或分支低級烷基和Q表示單鍵、-CH2-、-CH2-CH2-、-O-、-O-CH2-、-S-、-S-CH2-或-CH＝CH-；和X表示單或多價(jià)酸的藥學(xué)上可接受的陰離子。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中作為R1至R7或R11存在的任何烷基包含1-4個(gè)碳原子。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中p＝2。
4.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的化合物，其中表示苯基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、聯(lián)苯基、萘基、5，6，7，8-四氫萘基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊基、咪唑基或苯并噻唑基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中表示苯基、吡咯基或噻吩基。
6.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的化合物，其中R1、R2和R3每一個(gè)獨(dú)立表示氫或鹵原子，或羥基、甲基、叔丁基、-CH2OH、3-羥基丙基、-OMe、-NMe2、-NHCOMe、-CONH2、-CN、-NO2、-COOMe或-CF3基團(tuán)。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R1、R2和R3每一個(gè)獨(dú)立表示氫原子或鹵原子或羥基。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中鹵原子為氟。
9.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的化合物，其中A表示-CH2-、-CH＝CH-、-CO-、-NH-、-NMe-、-O-或-S-基團(tuán)；n是0或1，且m為1-6的整數(shù)。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中A表示-CH2-、-CH＝CH-或-O-基團(tuán)且m為1、2或3。
11.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的化合物，其中氮鎓雙環(huán)基團(tuán)在氮原子上被以下基團(tuán)取代3-苯氧基丙基、2-苯氧基乙基、3-苯基烯丙基、苯乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、3-(2-羥基苯氧基)丙基、3-(4-氟苯氧基)丙基、2-芐氧基乙基、3-吡咯-1-基丙基、2-噻吩-2-基乙基或3-噻吩-2-基丙基。
12.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的化合物，其中B表示式(i)基團(tuán)，R8和R9每一個(gè)獨(dú)立表示苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基或3-呋喃基且R11表示氫原子。
13.權(quán)利要求1-11中任何一項(xiàng)的化合物，其中B表示式(ii)基團(tuán)且Q表示單鍵、-CH2-、-CH2-CH2-基團(tuán)或氧原子。
14.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的化合物，其中X表示溴化物、氯化物或三氟乙酸根陰離子。
15.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的化合物，其中氮鎓雙環(huán)基團(tuán)在3-位被取代。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中3-位上的取代基具有(R)構(gòu)型。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中在基團(tuán)i)中R8不同于R9，且R8和R9結(jié)合的不對稱碳具有(R)構(gòu)型。
18.權(quán)利要求16的化合物，其中在基團(tuán)i)中R8不同于R9，且R8和R9結(jié)合的不對稱碳具有(S)構(gòu)型。
19.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的化合物為單一異構(gòu)體。
20.權(quán)利要求1的化合物，其為3(R)-二苯基乙酰氧基-1-(3-苯氧基-丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3(R)-(2-羥基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3(R)-(2，2-二苯基丙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3(R)-(2-羥基-2-苯基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3(R)-(2-呋喃-2-基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基)-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3(R)-(2-呋喃-2-基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3(R)-(2-呋喃-2-基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3(R)-(2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-苯乙基-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(4-苯基丁基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；氯化物3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-[3-(2-羥基苯氧基)丙基]-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-吡咯-1-基丙基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(2-噻吩-2-基乙基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物1-(2-芐氧基乙基)-3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-3-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物1-(3-苯基烯丙基)-3(R)-(9-羥基-9[H]-芴-9-羰氧基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3(R)-(9-羥基-9[H]-芴-9-羰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3(R)-(9-羥基-9[H]-芴-9-羰氧基)-1-苯乙基-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3(R)-(9-羥基-9H-芴-9-羰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3(R)-(9-甲基-9[H]-芴-9-羰氧基)-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3(R)-(9-甲基-9[H]-芴-9-羰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物1-(4-苯基丁基)-3(R)-(9[H]-呫噸-9-羰氧基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物1-(2-苯氧基乙基)-3(R)-(9[H]-呫噸-9-羰氧基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物1-(3-苯氧基丙基)-3(R)-(9[H]-呫噸-9-羰氧基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物1-苯乙基-3(R)-(9[H]-呫噸-9-羰氧基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3(R)-(9-羥基-9[H]-呫噸-9-羰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3(R)-(9-羥基-9[H]-呫噸-9-羰氧基)-1-苯乙基-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物3(R)-(9-羥基-9H-呫噸-9-羰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物或3(R)-(9-甲基-9[H]-呫噸-9-羰氧基)-1-(3-苯氧基-丙基)-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物。
21.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的化合物，其特征在于它對毒蕈堿性M3受體(Hm3)具有小于35nM的IC50值。
22.一種制備式(I)化合物的方法， 該方法包括使式(II)烷基化試劑 與式(III)化合物反應(yīng)， 其中，在式I、II和III的每一個(gè)中，R1、R2、R3、、A、X、B、n、m和p如在權(quán)利要求1-20中任何一項(xiàng)所定義。
23.權(quán)利要求22的方法，其特征在于得到的反應(yīng)混合物經(jīng)固相提取法純化。
24.一種式(II)的化合物， 其中R1、R2、R3、、A、X、n和m如在權(quán)利要求1、2、4-11、14或20中任何一項(xiàng)所定義。
25.一種式(III)的化合物， 其中B和p如權(quán)利要求1-3、12、13或15-20中任何一項(xiàng)所定義。
26.權(quán)利要求25的化合物，其為9-甲基-9[H]-芴-9-羧酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3(R)-基酯；9-甲基-9[H]-呫噸-9-羧酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3(R)-基酯；2-羥基二噻吩-2-基-乙酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-4-基酯；或2-羥基-2，2-二呋喃-2-基-乙酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3(R)-基酯。
27.一種式(VII)的化合物， 其中p和R8如在權(quán)利要求1-3或12中任何一項(xiàng)所定義。
28.權(quán)利要求27的化合物，其中R8為2-噻吩基或2-呋喃基。
29.權(quán)利要求27的化合物，其為氧代噻吩-2-基-乙酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-4-基酯；氧代噻吩-2-基-乙酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3(R)-基酯；或氧代呋喃-2-基-乙酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3(R)-基酯。
30.權(quán)利要求24-29中任何一項(xiàng)的化合物在產(chǎn)生如在權(quán)利要求1-20中任何一項(xiàng)所定義的式(I)化合物的方法中的用途。
31.一種藥用組合物，它包含與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑混合的權(quán)利要求1-21中任何一項(xiàng)的化合物。
32.用于經(jīng)過療法治療人或動物體的方法中的權(quán)利要求1-21中任何一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求31的藥用組合物。
33.權(quán)利要求1-21中任何一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求31的藥用組合物用于制備治療呼吸、泌尿或胃腸道疾病的藥物中的用途。
34.權(quán)利要求1-21中任何一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求31的藥用組合物用于制備治療COPD、慢性支氣管炎、哮喘和鼻炎的藥物中的用途。
35.一種治療呼吸、泌尿和/或胃腸疾病的方法，該方法包括給予需要這樣治療的人或動物患者有效量的權(quán)利要求1-21中任何一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求31的藥用組合物。
全文摘要
一種式(I)的化合物,其中zc為苯環(huán),包含一或多個(gè)雜原子的C
文檔編號A61P11/08GK1373760SQ00812754
公開日2002年10月9日 申請日期2000年7月7日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月14日
發(fā)明者D·費(fèi)爾南德茨福爾納, M·普拉特奎諾尼斯, M·A·布伊爾阿爾貝羅 申請人:阿爾米雷爾普羅迪斯制藥有限公司