專利名稱：Acat抑制劑對斑塊破裂的預(yù)防的制作方法
背景技術(shù)：
抑制脂酰輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶的化合物被稱作ACAT抑制劑。美國專利5,491,172及其分案5,633,287中提示了某些ACAT抑制劑及其制備方法，這些專利在此引入作為參考。所述的化合物的用途是治療高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化。
美國專利5,441,975公開了ACAT抑制劑，尤其是N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-2-(2-十二烷基-2H-四唑-5-基)-2-苯基-乙酰胺。這篇專利和同族的其他美國專利-5,646,170；5,693,657；和5,366,987在此引入作為參考。該化合物的用途是治療高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化。
PCT/US99/13948(提交于1999年6月18日)教導(dǎo)了ACAT和MMP抑制劑的合并給藥可以減輕巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞組分的動脈粥樣硬化樣損害。該專利申請在此引入作為參考。該申請公開了預(yù)防斑塊破裂且促進(jìn)損害退化的方法。
上述參考文獻(xiàn)無一公開ACAT抑制劑單用在降低動脈粥樣硬化樣斑塊中單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞蓄積和MMP表達(dá)的用途。
動脈粥樣硬化的發(fā)病機制中的一個整合過程是動脈壁中的膽固醇酯(CE)富集。通過血漿脂蛋白的被動內(nèi)流和胞外沉積作用、主動細(xì)胞代謝和自動胞內(nèi)儲存可以出現(xiàn)膽固醇酯富集。在人體中，動脈CE的含量在70年內(nèi)由占總血管脂質(zhì)的約2％增高至50％(Small D.，Arteriosclerosis，1988；8103-129)同時膽固醇油酸酯/亞油酸酯的比例由0.8變化為2.9(Smith E.B.，Evans P.H.和Downham M.D.，J.Atheroscler.Res.，1967；7171-186)。脂肪?；Ｊ降母淖兎从沉酥鞍籽苌腃E、膽固醇亞油酸酯和ACAT衍生的膽固醇油酸酯的相對量發(fā)生變化(Smith E.B.，Evans P.H.和Downham M.D.，J.Atheroscler.Res.，1967；7171-186)。Brown和Goldstein公開了2種膽固醇酯在巨噬細(xì)胞中循環(huán)的區(qū)域模型，脂蛋白衍生的膽固醇油酸酯被水解，并且游離膽固醇在ACAT作用下被油?；?CoA再酯化，生成細(xì)胞內(nèi)膽固醇油酸酯富集的脂滴(Brown M.S.和Goldstein J.L.，Ann.Rev.Biochem.，1983；52223-261)。CE含量和脂肪?；Ｊ降淖兓殡S著單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的內(nèi)流(Haust M.D.刊于Moore S.，編，Vascular Injurv and Atherosclerosis，NewYorkMarcel Dekker，1981；1-23)。所以，在血管壁膽固醇過度蓄積的情況下，?；?CoA膽固醇O-?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)，一種負(fù)責(zé)膽固醇酯化的初級酶，顯示對于動脈粥樣硬化癥狀，也就是單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞的產(chǎn)生起作用。
確定ACAT在動脈粥樣硬化樣損害惡化和巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞形成中的參與作用，已評估了ACAT抑制劑的抗動脈粥樣硬化活性。此類試劑業(yè)已表現(xiàn)出可以有效地使損害的惡化減小到不同程度。然而，在幾乎所有的研究中，數(shù)據(jù)的詮釋卻受到血漿總膽固醇變化的混淆[(i)Krause B.R.和Bocan T.M.A.，刊于Ruffolo R.R.和Hollinger M.A.，編InflammationMediators and Pathwavs1995.173-198(ii)Krause B.R.，Sliskovic D.R.和Bocan T.M.A.，Exp.Opin.Invest.Drugs.1995；4353-387(iii)Roth B.D.，Drug Discoverv Today，1998；319-25(iv)Bocan T.M.A.Curr.Pharm.Design，1998；439-53]。當(dāng)血漿總膽固醇水平在藥物施用后沒有改變且藥物達(dá)到全身水平時，可以觀察到損害的程度、膽固醇酯富集和巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞的參與均出現(xiàn)相當(dāng)顯著的降低(Bocan T.M.A.，Bak Mueller S.，Uhlendorf P.D.，Newton R.S.和Krause B.R.，Arterioscler.Thromb.，1991；111830-1843)。
在上文引用的研究中，多種ACAT抑制劑是在含膽固醇食物中給予，并且表現(xiàn)出可以限制巨噬細(xì)胞富集脂紋或纖維泡沫性損害的惡化。與前面的膽固醇飼養(yǎng)動物研究相反，我們評估了ACAT抑制劑氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯](此后稱作Avasimibe)在其中發(fā)展為深度纖維斑塊樣損害的模型中的作用。為了發(fā)展深度動脈粥樣硬化樣損害并限制血漿膽固醇降低對于損害終末點變化的影響，在氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；?2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯]給藥之前，兔子從膽固醇/脂肪飼料轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N混合(chow)/脂肪飼料。前面的研究表明，在兔子中，血漿膽固醇水平的降低造成了動脈粥樣硬化樣損害的前進(jìn)而不是動脈粥樣硬化的退化[(i)Constantinides P.，Booth J.和Carlson G.，Arch.Pathol.，1960；7080-92(ii)Constantinides P.，J.Atheroscler.Res.，1961；1374-385]。
最近，已經(jīng)提示了在動脈粥樣硬化樣損害的去穩(wěn)定化作用和破裂中存在單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞(Galis Z.S.，Sukhova G.K.，Kranzhoefer R.，Clark S.和Libby P.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1995；92402-406)。對于動脈粥樣硬化樣損害的發(fā)展，基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-1，MMP-3，MMP-7和MMP-9的表達(dá)出現(xiàn)增高[(i)GalisZ.S.，Sukhova G.K.，Kranzhoefer R.，Clark S.和Libbv P.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1995；92402-406(ii)Galis Z.S.，Sukhova G.K.，Lark M.W.和Libby P.，J.Clin.Invest.，1994；942493-2503(iii)Nikkari S.T.，O′Brien K.D.，F(xiàn)erguson M.，Hatsukami T.，Welgus H.G.，Alpers C.E.和Clowes A.W..Circulation.1995；921398-1408(iV)Halpeft I.，Sires U.I.，Roby J.D.，Potter-Perigo S.，Wight T.N.，Shapiro S.D.，Welgus H.G.，Wiclline S.A.，and Parks W.C.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1996；939748-9753(v)Rrown D L.，HibbsM.S.，Kearney M.，Loushin C.和Isner J.M.，Circulation，1995；912125-2131]。特別是，在人體頸動脈損害的巨噬細(xì)胞富含區(qū)中同時鑒定出MMP-1和MMP-7兩者[(i)Galis Z.S.，Sukhova G.K.，Kranzhoefer R.，Clark S.，和Libby P.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.1995；92402-406(ii)Nikkari S.T.，O′Brien K.D.，F(xiàn)erguson M.，Hatsukami T.，Welgus H.G.，Alpers C.E.，和Clowes A.W.，Circulation，1995；921398-1408]。在從不穩(wěn)定型心絞痛的個體得到的動脈粥樣硬化切除樣本中業(yè)已發(fā)現(xiàn)了MMP-9(Brown D.L.，HibbsM.S.，Kearnev M.，Loushin C.和Isner J.M.，Circulation，1995；912125-2131)，并且MM-9與從外科手術(shù)或尸體解剖獲得的損害的巨噬細(xì)胞富集區(qū)域有關(guān)[(i)Galis Z.S.，Sukhova G.K.，Kranzhoefer R.，Clark S.，和Libbv P.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1995；92402-406(ii)Galis Z.S.，Sukhova G.K.Lark M.W.，和Libbv P.，J.Clin.Invest.，1994；942493-2503]。除此之外，當(dāng)用明膠或酪蛋白酶譜(zymography)進(jìn)行評估時MMP類物質(zhì)表現(xiàn)出催化活性，并且明膠分解和酪蛋白分解活性兩者均定位于單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞蓄積的區(qū)域內(nèi)的動脈粥樣硬化樣損害的肩部(Galis Z.S.，Sukhova G.K.，Lark M.W.，和Libby P.，J.Clin.Invest.，1994；942493-2503)。
我們目前發(fā)現(xiàn)了令人驚奇的結(jié)果。ACAT抑制劑的單獨給藥足以減少正常進(jìn)食哺乳動物中動脈粥樣硬化樣損害內(nèi)的單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞蓄積。本發(fā)明的另一個使人吃驚且有益的結(jié)果是，ACAT抑制劑的單獨給藥足以在MMP抑制劑不存在下降低MMP在動脈粥樣硬化樣損害中的表達(dá)。
本發(fā)明提供了治療哺乳動物、特別是人體中動脈粥樣硬化的方法，包括施用治療有效量的ACAT抑制劑，充分抑制單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞的蓄積并減少基質(zhì)金屬蛋白酶在動脈粥樣硬化樣損害中的表達(dá)。
此外，本發(fā)明提供一種預(yù)防動脈粥樣硬化樣損害或病斑的去穩(wěn)定化和/或破裂的方法。
另外，本發(fā)明提供一種治療不穩(wěn)定型心絞痛的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明提供包括施用ACAT抑制劑的療動脈粥樣硬化治療方法。更加具體地，本發(fā)明提供抑制哺乳動物、特別是人體中單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞在動脈粥樣硬化樣損害內(nèi)蓄積的方法，該方法通過施用治療有效量的ACAT抑制劑。本發(fā)明還提供預(yù)防動脈粥樣硬化樣損害或病斑的去穩(wěn)定化和/或破裂的方法。
某些適合給藥的ACAT抑制劑及其組合物業(yè)已被公開。
本發(fā)明涉及ACAT抑制劑的新的應(yīng)用方法。另外，本發(fā)明涉及下式化合物的應(yīng)用方法 I或其藥學(xué)可接受鹽，其中X和Y選自氧、硫和(CR′R″)，其中n是1-4的整數(shù)并且R′和R′各自獨立地是氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、羥基、C2-C6酰氧基、C3-C10環(huán)烷基、非必須性被取代的苯基，或R′和R″一起構(gòu)成C3-C10環(huán)烷基或羰基；R是氫、1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或芐基；R1和R2各自獨立地選自(a)苯基或苯氧基，其分別未取代或被1-5個選自下列的取代基取代苯基，具有1-6個碳原子且其是直鏈或支鏈的烷基，具有1-6個碳原子且其是直鏈或支鏈的烷氧基；苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1-4個碳原子且是直鏈或支鏈，-(CH2)pNR3R4，其中p是0或1，和R3和R4各自選自氫或具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；(b)1-或2-萘基，其未取代或被1-3個選自下列的取代基取代苯基，具有1-6個碳原子且其是直鏈或支鏈的烷基，具有1-6個碳原子且其是直鏈或支鏈的烷氧基；羥基，苯氧基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1-4個碳原子且是直鏈或支鏈，-(CH2)pNR3R4，其中p、R3和R4具有上述含義，；(c)芳烷基；(d)具有1-20個碳原子的直鏈或支鏈烷基，并且其是飽和的或含有1-3個雙鍵；或(e)金剛烷基或環(huán)烷基，其中環(huán)烷基部分具有3至10碳原子。
優(yōu)選本發(fā)明的化合物是以下式I的化合物其中R1是苯基或在2，6-位二取代的苯基，其中R2是苯基或在2，6-位二取代的苯基，其中各苯基在2，6-位二取代，其中R1是在2，6-位二取代的苯基并且R2是在2，4，6-位三取代的苯基，其中R1是2，6-雙(1-甲基乙基)苯基且R2是2，6-雙(1-甲基乙基)苯基或2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基，其中R1和R2獨立地選自取代苯基，或 其中t和w獨立地是0-4的整數(shù)，條件是t和w之和不超過5；R5和R6各自獨立地選自氫或具有1-6個碳原子的烷基，或當(dāng)R5是氫時，R6可以選自定義R7的基團；并且R7是苯基或被1-3個選自下列的取代基取代的苯基具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苯氧基、羥基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1-4個碳原子，或-(CH2)pNR3R4，其中取代苯基、p、R3和R4具有如上定義的含義。
另一優(yōu)選實施方式是式I的化合物，其中X是氧、硫或(CR′R″)n；Y是氧、硫(CR′R″)n，條件是X或Y的至少一個是(CR′R″)n，其中n是1-4的整數(shù)，并且R′和R″分別獨立地是氫、具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、非必須取代的苯基、鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、C2-C6酰氧基、C3-C10環(huán)烷基，或R′和R″于其相連的碳原子一起構(gòu)成羰基或具有3-10個碳原子的環(huán)烷基；R是氫；R1是非必須取代的苯基、4-10個碳原子的直鏈或支鏈烷基、3-10個碳原子的環(huán)烷基；R2是非必須取代的苯基、4-10個碳原子的直鏈或支鏈烷基、3-10個碳原子的環(huán)烷基、非必須取代的苯氧基；條件是，只要X是(CR′R″)n，R1是非必須取代的苯氧基，并且只要Y是(CR′R″)n，R2是非必須取代的苯氧基，而且進(jìn)一步的條件是，R1和R2的至少一個是非必須取代的苯基或苯氧基。
另一優(yōu)選實施方式是式I的化合物，其中R1和R2獨立地選自取代苯基、具有4-10個碳原子的直鏈或支鏈烷基、3-10個碳原子的環(huán)烷基或取代苯氧基；X是氧；Y是(CR′R″)； 和R是氫，其中n是1或2的整數(shù)，并且取代苯基、R′、和R″具有如上定義的含義，并且條件是，只有X是(CR′R″)n，R1是非必須取代的苯氧基，并且只有Y是(CR′R″)n，R2是非必須取代的苯氧基，而且進(jìn)一步的條件是，R1和R2的至少一個是非必須取代的苯基或苯氧基。
另一優(yōu)選實施方式是式I的化合物，其中R1是非必須取代的苯基；R2選自取代苯基、取代苯氧基，或 其中t和w獨立地是0-4的整數(shù)，條件是t和w之和不超過5；R5和R6各自獨立地選自氫或具有1-6個碳原子的烷基，或當(dāng)R5是氫時，R6可以選自定義R7的基團；并且R7是苯基或被1-3個選自下列的取代基取代的苯基具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苯氧基、羥基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1-4個碳原子，或-(CH2)pNR3R4，X是氧；Y是(CR’R”)n；和R是氫，其中n是1或2的整數(shù)，并且取代苯基、p、R3、R4、R’和R”具有如上定義的含義，此外，本發(fā)明涉及下式化合物的應(yīng)用方法 II其中n是0、1或2；R1選自(a)苯基，其未取代或被1-3個選自下列的取代基取代具有1-4個碳原子且其是直鏈或支鏈的烷基，具有1-3個碳原子且其是直鏈或支鏈的烷氧基，具有1-3個碳原子且其是直鏈或支鏈的烷硫基，羥基，苯基，氟，氯，溴，硝基，氰基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1-4個碳原子并是直鏈或支鏈，-(CH2)mNR5R6，其中m是0或1，并且R5和R6各自是氫或具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；(b)1-或2-萘基，其未取代或被1-3個選自下列的取代基取代具有1-4個碳原子且其是直鏈或支鏈的烷基，具有1-3個碳原子且其是直鏈或支鏈的烷氧基，羥基，
氟，氯，溴，硝基，氰基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1-4個碳原子且是直鏈或支鏈，-(CH2)mNR5R6，其中m、R5和R6具有上述含義；(c)基團 其中R7是具有1-3個碳原子且是直鏈或支鏈的低級烷基；(d)基團 其中R8和R9是具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基，并且R10是具有1-18個碳原子的直鏈或支鏈烴基，其是飽和烴基或是含有1個雙鍵或兩個不相鄰雙鍵的不飽和烴基；苯基；被1-3個選自下列的取代基取代的苯基具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、羥基、氟、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基，其中烷基具有1-4個碳原子且是直鏈或支鏈，或-(CH2)mNR5R6，其中m、R5和R6定義如上；或選自下列的雜芳基2-、3-或4-吡啶基，2-、4-或5-嘧啶基，2-或3-吡嗪基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，或3-或4-噠嗪基和它們的N-氧化物；(e)基團 (f)基團 (g)具有1-18個碳原子的直鏈或支鏈烴基，其是飽和或含有一個雙鍵或2個非相鄰雙鍵的不飽和烴基；(h)具有3-8個碳原子的環(huán)烷基；(i)雜芳基，其選自2-、3-或4-吡啶基，其未取代或被具有1-4個碳原子的烷基取代；或2-、4-或5-嘧啶基，和其N-氧化物；(j)基團 其中---表示單鍵或雙鍵；Y和Z各自獨立地是氫、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-3個碳原子的烷氧基或鹵素；X是氧或2個氫原子；R11是氫或具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，和n′是0或1；或(k)選自基團 和 其中R12、R13、R14和R15各自獨立地是氫，鹵素，具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1-3個碳原子的烷氧基，1-3個碳原子的烷硫基，5-7個碳原子的環(huán)烷硫基；苯基烷硫基，其中亞烷基含有1-4個碳原子；取代苯硫基，雜芳基硫基，或雜芳氧基；和B、D、E和G是氮或碳，其中B、D和E中的一個或多個是氮；條件是當(dāng)G＝氮時，該基團在嘧啶環(huán)的4-或5-位(a或b)與式I的氮原子相連；其中R2和R3相同或不同并且選自(a)氫、鹵素或R2或R3之一為羥基；(b)具有1-12個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或具有3-8個碳原子的環(huán)烷基；(c)苯基或苯基烷基，其中該亞烷基具有1-4個碳原子，并且該苯基環(huán)未取代或被1-3個選自下列的取代基取代具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基，羥基，氟，氯，溴，三氟甲基，氰基，硝基，苯基，或(CH2)mNR5R6，其中m、R5和R6具有上述含義；(d)具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基；或(e)R2和R3與其相連的碳原子一起形成1-4個碳原子的同碳亞烷基(alkylidene)、亞芐基或具有3-7個碳原子的環(huán)烷基；或(f)當(dāng)R2是氫、F、烷基或C1-12原子時，R3是選自5-或6-元單環(huán)或稠合雙環(huán)的在至少一個環(huán)上含有至少1-4個雜原子的雜芳基，該雜原子是氮、氧或硫及其聯(lián)合形式，該雜芳基是未取代或被具有1-4個碳原子的烷基取代，以及它們的N-氧化物；
(g)1-或2-萘基，其未取代或被1-3個選自下列的取代基取代具有1-4個碳原子且其是直鏈或支鏈的烷基，具有1-3個碳原子且其是直鏈或支鏈的烷氧基；其中R4是具有1-20個碳原子的直鏈或支鏈烴鏈，并且其是飽和的，或是不飽和的并具有1個雙鍵或2個不相鄰雙鍵，或是具有1-20個碳原子并且飽和的烷硫基；或其藥學(xué)可接受鹽或各個對映異構(gòu)體。
優(yōu)選的式II的化合物是那些其中R4位于四唑環(huán)的2位，其中n是0；其中R4是含義8-18個碳原子的直鏈或支鏈烷基；其中R2或R3之一是非必須取代的苯基，其中R1是非必須取代苯基，其中R1是在2，6-位非必須二取代的苯基，其中R1是在2，4，6-位非必須三取代的苯基。
式II的化合物的另一優(yōu)選實施方式是其中R1是非必須取代苯基；R2和R3各自獨立地是氫、含有3-8個碳原子的環(huán)烷基、非必須取代苯基或非必須取代苯基烷基，其中該亞烷基雙基具有1-4個碳原子；R4是含有8-18個碳原子并且連接在四唑環(huán)的2位上的直鏈或支鏈烷基；和n是0或1。
式II的化合物的另一優(yōu)選實施方式是其中R1是在2，6-位二取代的苯基或在2，4，6-位三取代的苯基；R2和R3分別獨立地是氫或非必須取代苯基；R4是含有8-18個碳原子并且連接在四唑環(huán)的2位上的直鏈或支鏈烷基；和n是0。
附圖簡述

圖1是用阿伐西米(avasimibe)處理后MMP-2和-9的一種酶譜(zymography)和MPP-1或-3的一種酪蛋白酶譜。
圖2是具有誤差線的線性圖，其表示研究過程期間的平均血漿總膽固醇水平。
圖3是棒圖，其表示在研究的最后7周處理階段中平均血漿膽固醇水平。
圖4是明膠酶譜，其表示用25mg/kg阿伐西米處理的血膽固醇過多的兔子的主動脈弓內(nèi)MMP-2和-9的表達(dá)。
圖5是酪蛋白酶譜，其表示用25mg/kg阿伐西米處理的血膽固醇過多的兔子的主動脈弓內(nèi)MMP-1或-3的表達(dá)。
圖6是棒圖，其表示不同MMP酶原帶的密度。
圖7是在進(jìn)行性對照和阿伐西米處理的動物的主動脈弓中的MMP-2mRNA表達(dá)的RNA印跡。
圖8是在進(jìn)行性對照和阿伐西米處理的動物的主動脈弓中的MMP-9mRNA表達(dá)的RNA印跡。
圖9是在進(jìn)行性對照和阿伐西米處理的動物的主動脈弓中的TIMP-1mRNA表達(dá)的RNA印跡。
圖10是在進(jìn)行性對照和阿伐西米處理的動物的主動脈弓中的TIMP-2mRNA表達(dá)的RNA印跡。
圖11是棒圖，其表示在胸主動脈中的動脈粥樣硬化的程度、橫截面損害和主動脈弓中的巨噬細(xì)胞區(qū)域的形態(tài)學(xué)評估。
圖12是棒圖，其表示髂-股動脈橫截面損害和巨噬細(xì)胞區(qū)域的形態(tài)學(xué)評估。
發(fā)明詳述ACAT抑制劑的給藥可以抑制動脈粥樣硬化樣損害或斑塊的惡化或去穩(wěn)定化。ACAT抑制劑已經(jīng)表現(xiàn)出能夠減少膽固醇飼養(yǎng)兔子的動脈粥樣硬化樣損害中的單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞的蓄積。另外，單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞據(jù)報告可以分泌基質(zhì)金屬蛋白酶，如MMP-7和-9，同時平滑肌細(xì)胞分泌MMP-1、-2和-3。ACAT的抑制同時直接降低脂質(zhì)填充的單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞的蓄積將能夠減少動脈粥樣硬化樣損害中MMP類物質(zhì)的總體來源。令人驚奇地是，ACAT抑制劑的單獨給藥可以通過減少脂質(zhì)填充的單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞(基質(zhì)降解性MMP類物質(zhì)的一個來源)的數(shù)量來抑制動脈粥樣硬化樣損害的細(xì)胞蓄積和惡化，并且預(yù)防成熟和進(jìn)行性損害的去穩(wěn)定化和/破裂。
所述的方法是通過施用可以有效抑制酶乙酰輔酶A膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶或ACAT的生物活性的化學(xué)化合物來實現(xiàn)。許多視為ACAT抑制劑的化合物適用于本發(fā)明的實踐。在此所說的“ACAT抑制劑”是任何在抑制劑濃度≤1000μM下可以抑制酶ACAT至少達(dá)到5％催化活性的化學(xué)化合物。
具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基或基團(也稱作C1-C3烷基)的示例包括甲基、乙基、1-丙基和2-丙基。
具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或基團(也稱作C1-C4烷基)的示例包括C1-C3烷基定義的基團與1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基，和1，1-二甲基乙基。
具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或基團(也稱作C1-C6烷基)的示例包括C1-C4烷基定義的基團與1-戊基、2-戊基、3-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、2-己基、3-己基和4-甲基-1-戊基。
具有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或基團(也稱作C1-C8烷基)的示例包括C1-C6烷基定義的基團與1-庚基、2-庚基、3-庚基、4-庚基、5-甲基-1-己基、1-辛基、2-辛基、3-辛基、4-辛基、6-甲基-1-庚基和5，5二甲基己基。
具有4-10個碳原子的直鏈或支鏈烷基或基團(也稱作C4-C10烷基)的示例包括1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基、1，1-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、2-己基、3-己基、4-甲基-1-戊基、1-庚基、2-庚基、3-庚基、4-庚基、5-甲基-1-己基、1-辛基、2-辛基、3-辛基、4-辛基、6-甲基-1-庚基、5，5-二甲基己基、1-壬基、2-壬基、1-癸基和2-癸基。
具有1-12個碳原子的直鏈或支鏈烷基或基團(也稱作C1-C12烷基)的示例包括C1-C8烷基定義的基團與1-壬基、2-壬基、1-癸基、2-癸基、1-十一烷基、2-十一烷基、1-十二烷基和2-十二烷基。
具有1-18個碳原子的直鏈或支鏈烷基或基團(也稱作C1-C18烷基)的示例包括C1-C12烷基定義的基團與1-十三烷基、1-十四烷基、1-十五烷基、1-十六烷基、1-十七烷基和1-十八烷基。
具有8-18個碳原子的直鏈或支鏈烷基或基團(也稱作C8-C18烷基)的示例包括1-辛基、2-辛基、3-辛基、4-辛基、6-甲基-1-庚基、5，5-二甲基己基、1-壬基、2-壬基、1-癸基、2-癸基、1-十三烷基、1-十四烷基、1-十五烷基、1-十六烷基、1-十七烷基和1-十八烷基。
具有1-20個碳原子的直鏈或支鏈烷基或基團(也稱作C1-C20烷基)的示例包括C1-C18烷基定義的基團與1-十九烷基和1-二十烷基。
金剛烷基或金剛烷基團是1-金剛烷基和2-金剛烷基。
具有2-6個碳原子的鏈烯基或基團(也稱作C2-C6鏈烯基)包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯-1-基、2-丁烯-1-基、1-戊烯-1-基、2-戊烯-1-基、1-戊烯-3-基、1-戊烯-5-基、1-己烯-1-基、1-己烯-4-基、2-己烯-1-基和3-己烯-1-基。
具有1-18個碳原子且具有1或2個不相鄰雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈包括乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-戊烯基、2-辛烯基、5-壬烯基、4-十一碳烯基、5-十七碳烯基、3-十八碳烯基、9-十八碳烯基、2，2-二甲基-11-二十碳烯基和9，12-十八碳二烯基。
具有1-20個碳原子且具有1-3個雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈包括乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-戊烯基、2-辛烯基、5-壬烯基、4-十一碳烯基、5-十七碳烯基、3-十八碳烯基、9-十八碳烯基、2，2-二甲基-11-二十碳烯基、9，12-十八碳二烯基和1，4，10-十六碳三烯基。
具有3-8個碳原子的環(huán)烷基(也稱作C3-C8環(huán)烷基)的示例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
具有3-10個碳原子的環(huán)烷基(也稱作C3-C10環(huán)烷基)的示例包括C3-C8定義的基團與環(huán)壬基和環(huán)癸基。
螺環(huán)烷基或基團是指由共享一個原子且只有一個共享原子的兩個環(huán)組成的并具有5-11個碳原子的雙環(huán)基團，也稱作C5-C11螺環(huán)烷基，其示例包括雙環(huán)[2.2.1]戊烷基、雙環(huán)[3.2.1]己烷基、雙環(huán)[3.3.1]庚烷基和雙環(huán)[5.5.1]十一烷基。
芳基或基團的示例包括苯基、1-萘基和2-萘基。
亞烷基是指具有1-4個碳原子的二價基團，也稱作C1-C4亞烷基，所述亞烷基的示例包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2CH2-。
芳烷基是指與C1-C4亞烷基相連的芳基，其中芳基和C1-C4烷基具有如上定義的含義，芳烷基的示例包括芐基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、3-甲基-3-苯基丙基、1-萘基甲基、1-萘基乙基、3-(1-萘基)-丙基、4-(1-萘基)-丁基和4-(2-萘基)-丁基。
苯基烷基是指與C1-C4亞烷基相連的苯基，其中C1-C4亞烷基具有如上定義的含義，所述苯基烷基的示例包括芐基、2-苯基乙基、3苯基丙基、4-苯基丁基和3-甲基-3-苯基丙基。
同碳亞烷基或基團是指從烷基或基團的相同碳原子上除去一個氫原子的二價基團。
亞芐基是指從芐基的亞甲基上除去一個氫原子的二甲基基團，生成“PhCH＝”。
具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基(也稱作C1-C3烷氧基)的示例包括甲氧基、乙氧基、1-丙氧基和2-丙氧基。
具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或基團(也稱作C1-C4烷氧基)包括C1-C3烷氧基定義的基團和1-丁氧基、2-丁氧基、2-甲基-1-丙氧基和1，1-二甲基乙氧基。
具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基(也稱作C1-C6烷氧基)的示例包括C1-C4烷氧基定義的基團與1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2，2二甲基丙氧基、1-己氧基、2-己氧基、3-己氧基和4-甲基-1-戊氧基。
苯氧基是指苯基-O-基或基團。
具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈酰氧基(也稱作C2-C6酰氧基)的示例包括乙酰氧基、丙酰乙基、丁酰氧基、戊烯氧基、己酰氧基和4-甲基戊酰氧基。
具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基也稱作C1-C3烷硫基并且其是C1-C3烷基-S-基，其示例包括甲硫基、乙硫基、1-丙硫基和2-丙硫基。
具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基也稱作C1-C4烷硫基，并且其是C1-C4烷基-S-基或基團，其示例包括C1-C3烷硫基定義的基團與1-丁硫基和2-丁硫基。
具有1-20個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基也稱作C1-C20烷硫基，并且其是C1-C20烷基-S-基或基團，其示例包括C1-C4烷硫基定義的基團與1-戊硫基、2-戊硫基、3-戊硫基、2，2-二甲基丙硫基、1-己硫基、2-己硫基、3-己硫基、4-甲基-1-戊硫基、1-庚硫基、2-庚硫基、3-庚硫基、4-庚硫基、1-辛硫基、2-辛硫基、3-辛硫基、4-辛硫基、6-甲基-1-庚硫基、5，5-二甲基己硫基、1-壬硫基、2-壬硫基、1-癸硫基、2-癸硫基、1-十三烷硫基、1-十四烷硫基、1-十五烷硫基、1-十六烷硫基，1-十七烷硫基、1-十八烷硫基、1-十九烷硫基和1-二十烷硫基(decadecylthio)。
具有3-10個碳原子的環(huán)烷硫基也稱作C3-C10環(huán)烷硫基，其示例包括環(huán)丙硫基、環(huán)丁硫基、環(huán)戊硫基、環(huán)己硫基、環(huán)庚硫基、環(huán)辛硫基、環(huán)壬硫基和環(huán)癸硫基。
具有5-7個碳原子的環(huán)烷硫基也稱作C5-C7環(huán)烷硫基，其示例包括環(huán)戊硫基、環(huán)己硫基和環(huán)庚硫基。
苯基烷硫基是與C1-C4亞烷基-S-基或二基連接的苯基，其中C1-C4亞烷基具有如上定義的含義，苯基烷硫基的示例包括芐硫基、2-苯基乙硫基、3-苯基丙硫基、4-苯基丁硫基和3-甲基-3-苯基丙硫基。
苯硫基是指苯基-S-基或基團。
雜原子為氮、氧或硫。
稠合雙環(huán)基或基團是其中兩個環(huán)系共享兩個并且只有兩個共享原子的基團。
稠合三環(huán)基或基團是指三個環(huán)系共享四個且只有四個原子的基團。
雜芳基是含有1-4個選自氮、氧和硫的5-或6-元單環(huán)芳環(huán)基；8-至12-元稠合雙環(huán)基，其中至少一個環(huán)是芳香環(huán)，并且含有1-6個選自氮、氧和硫的雜原子；或12-至14-元稠合三環(huán)基，其中至少一個環(huán)是芳香環(huán)，并且含有1-6個選自氮、氧和硫的雜原子。單環(huán)雜芳基的示例包括2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-或4-咪唑基，1-、3-或4-吡唑基，2-、4-或5-噁唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-異噁唑基，3-、4-或5-異噻唑基，1-、3-或5-(1，2，4-三唑基)，1-、2-或5-(1，3，4-三唑基)，1-、4-或5-(1，2，3-三唑基)，1-、2-或5-四唑基，2-、3-或4-吡啶基，3-或4-噠嗪基，2-或3-吡嗪基和2-、4-或5-嘧啶基。雙環(huán)雜芳基的示例包括2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基，1-、2-、3-、4、5-、6-或7-吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基，2-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃，2-、4-、5-、6-或7-苯并蟋唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，4-、5-、6-或7-苯并三唑基，1-、2-、3-、4-、 5-、6-或7-苯并咪唑基和4-、5-、6-或7-(2，1，3-苯并噻二唑基)。三環(huán)雜芳基的示例包括1-、2-、3-或4-二苯并呋喃基，1-、2-、3-或4-二苯并噻吩基和1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-(1，2，3，4-四氫吖啶基)。條件是當(dāng)與雜原子連接時，雜芳基經(jīng)碳原子相連。
雜環(huán)烷基或基團是3-、4-、5-、6-或7-元單環(huán)非芳族環(huán)基，其含有1-3個選自氮、氧或硫的雜原子；9-至12-元稠合雙環(huán)基，其至少一個環(huán)是非芳族的，并且含有1-4個選自氮、氧或硫的雜原子；或12-至15-元稠合三環(huán)基，其中至少一個環(huán)是非芳族環(huán)，并且含有1-4個選自氮、氧或硫的雜原子。單環(huán)雜環(huán)烷基的示例包括2-或3-四氫呋喃基，1-、2-或3-吡咯烷基，1-、2-、3-或4-哌啶基，2-、3-或4-嗎啉基，2-、3-或4-硫代嗎啉基，2-、3-或4-四氫吡喃基，2-二噁烷基，1-、2-、3-或4-氮雜環(huán)庚烷基，1-或2-氮雜環(huán)丙烷基，或1-或2-哌嗪基。雙環(huán)雜環(huán)烷基的示例包括1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-(1，2，3，4-四氫喹啉基)，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-(1，2，3，4-四氫異喹啉基)，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚啉基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-異吲哚啉基和2-、3-、4-、5-、6-或7-(2，3-二氫苯并呋喃基)。三環(huán)雜環(huán)烷基的示例包括1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-(9，10-二氫吖啶基)和1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-呫噸基。全部條件是，當(dāng)與雜原子連接時，該雜環(huán)烷基經(jīng)碳原子相連。
雜芳基氧基或基團是雜芳基-O-基團，其中雜芳基具有如上定義的含義。
雜芳硫基或基團是指雜芳基-S-基，其中雜芳基具有如上定義的含義。
鹵素是指溴、氯、氟或碘。
式I和II的藥學(xué)可接受鹽也屬于本發(fā)明的組成部分。
堿鹽可以由式I或II的化合物制成，通過使式I或II的化合物與一當(dāng)量的適當(dāng)無毒、藥學(xué)可接受堿反應(yīng)，隨后蒸發(fā)反應(yīng)所用的溶劑并且如果需要的話將鹽重結(jié)晶?？梢詮膲A鹽、通過與適當(dāng)酸如氫溴酸、鹽酸或乙酸的水溶液反應(yīng)可以回收得到式I或II的化合物。適合形成本發(fā)明的化合物的堿鹽的堿包括胺，如三乙胺或二丁基胺；或堿金屬堿和堿土金屬堿。優(yōu)選作為成鹽劑的堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物是鋰、鈉、鉀、鎂或鈣的氫氧化物。此類無毒、適合形成藥學(xué)可接受鹽的堿對于藥物制劑領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是公知的。參見，例如Berge S.N.等，J.Pharm Sci.，1977；661-19.
適合與本發(fā)明的含有堿性基團的化合物形成酸鹽的酸包括，但不一定限于乙酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸、氫溴酸、鹽酸、檸檬酸、富馬酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、乳酸、蘋果酸、馬來酸、甲磺酸、撲酸(pamoic acid)、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸和酒石酸。酸加成鹽可以通過該領(lǐng)域所知的方法制備。
由于化合物中存在不對稱中心，本發(fā)明的化合物也可以以不同的立體異構(gòu)體存在。本發(fā)明涉及所述化合物的所有立體異構(gòu)體及其混合物，包括外消旋混合物。
另外，本發(fā)明的混合物可以以未溶劑化形式存在，也可以與藥學(xué)可接受溶劑以溶劑化形式存在，藥學(xué)可接受溶劑例如是水、乙醇等。通常，溶劑化形式被視為等同于符合本發(fā)明目的的未溶劑化形式。
適用于本發(fā)明實踐中的式I的ACAT抑制劑可以選自氨基磺酸(苯基乙?；?-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[金剛烷乙酰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸(癸?；?-2，6-雙-(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷酰基)-2，6-雙-(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-雙(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺，2，6-雙(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺-鈉鹽，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸酯，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸酯-鈉鹽，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯基丙基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，
氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙?；?]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙酰基)]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反-[(2-苯基環(huán)丙基)羰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙?；?]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-苯硫基(乙?；?]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-苯硫基(乙?；?]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(羥苯基乙?；?-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙?；?]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯基丙基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)戊基苯基乙?；?-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基乙酰基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙?；?-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙?；?-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基環(huán)戊基)羰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯基戊基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯基丁基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基苯基乙?；?-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯基丙基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯基丙基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]2-丙烯基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，
氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯基戊基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-雙(苯基)苯基酯。
適用于本發(fā)明實踐中的式II的ACAT抑制劑可以選自N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-2-十二烷基-2H-四唑-5-乙酰胺；2-十二烷基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-5-乙酰胺；N-(2，4-二氟苯基)-2-十二烷基-2H-四唑-5-乙酰胺；2-十四烷基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-5-乙酰胺；N-(4，6-二甲氧基-5-嘧啶基)-2-十二烷基-2H-四唑-5-乙酰胺；N-(4，6-二甲氧基-5-嘧啶基)-2-十二烷基-1H-四唑-5-乙酰胺；2-十二烷基-N-(3-甲基-2-吡啶基)-2H-四唑-5-乙酰胺；2-十二烷基-N-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-四唑-5-乙酰胺；1-十二烷基-N-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-四唑-5-乙酰胺；(±)2-十二烷基-α-苯基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-5-乙酰胺；(±)2-十二烷基-N，α-二苯基-2H-四唑-5-乙酰胺；(±)-N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-2-十二烷基-α-苯基-2H-四唑-5-乙酰胺；(±)-N-(2，4-二氟苯基)-2-十二烷基-α-苯基-2H-四唑-5-乙酰胺；(±)-2-辛基-α-苯基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-5-乙酰胺；
(±)-2-十六烷基-α-苯基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-5-乙酰胺；(±)-N-(4，6-二甲氧基-5-嘧啶基)-2-十二烷基-α-苯基-2H-四唑-5-乙酰胺；(±)-N-(5，7-二甲基-1，8-萘啶-2-基)-2-十二烷基-α-苯基-2H-四唑-5-乙酰胺；(±)-2-十二烷基-α-苯基-N-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-四唑-5-乙酰胺；(±)-N-環(huán)丙基-2-十二烷基-α-苯基-2H-四唑-5-乙酰胺；(±)-2-十二烷基-α-苯基-N-2-吡啶基-2H-四唑-5-乙酰胺；(±)-2-十二烷基-N-(3-甲基-2-吡啶基)-α-苯基-2H-四唑-5-乙酰胺；(±)-2-十二烷基-N-(3-甲基-2-吡啶基)-2-苯基-2H-四唑-5-乙酰胺，N-氧化物；(±)-N-(1，1-二甲基乙基)-2-十二烷基-α-苯基-2H-四唑-5-乙酰胺；(±)-2-十二烷基-α-(2-吡啶基)-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-5-乙酰胺；(±)-N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-2-十二烷基-α-2-吡啶基-2H-四唑-5-乙酰胺；2-十二烷基-α，α-二甲基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑5-乙酰胺；2-十二烷基-α，α’-(2-丙烯基)-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-5-乙酰胺；1-(2-十二烷基-2H-四唑-5-基)-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)環(huán)戊烷甲酰胺；2-十三烷基-α，α-二甲基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-5-乙酰胺；2-十二烷基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-5-丙酰胺；N-(2，6-雙(1-甲基乙基)苯基)-2-十二烷基-2H-四唑-5-丙酰胺；N-(2，4-二氟苯基)-2-十二烷基-2H-四唑-5-丙酰胺；
1-十二烷基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-1H-四唑-5-丙酰胺；(±)-n-(2，4-二氟苯基)-1-十二烷基-α-苯基-1H-四唑-5-乙酰胺；(±)-N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-1-十二烷基-α-苯基-1H-四唑-5-乙酰胺；(±)-2-十二烷基-α-甲基-α-苯基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-5-乙酰胺；(±)-2-十二烷基-α-(4-氟苯基)-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-5-乙酰胺；(±)-2-十二烷基-α-2-萘基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-5-乙酰胺；(±)-α-([1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-2-十二烷基-N-(2，4，6-三甲氧基-苯基)-2H-四唑-5-乙酰胺；(±)-2-十二烷基-α-甲基-N-(2，4，6-三甲氧基-苯基)-2H-四唑-5-乙酰胺；(±)-2-十二烷基-α-苯基甲基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-5-乙酰胺；(±)-2-十二烷基-α-環(huán)己基-N-(2，4，6-三甲氧基-苯基)-2H-四唑-5-乙酰胺；(-)-2-十二烷基-α-苯基-N-(2，4，6-三甲氧基-苯基)-2H-四唑-5-乙酰胺[α]D＝-58°(1％于CH3OH中)；(+)-2-十二烷基-α-苯基-N-(2，4，6-三甲氧基-苯基)-2H-四唑-5-乙酰胺[α]D＝+55.1°(1％于CH3OH中)；(±)-N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-2-十二烷基-α-氟-α-苯基-2H-四唑-5-乙酰胺；(±)-2-十二烷基-α-氟-α-苯基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-5-乙酰胺；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-5-癸基-2H-四唑2-乙酰胺；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-5-十二烷基-2H-四唑2-乙酰胺；(±)-N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-5-十二烷基-α-苯基-2H-四唑-2-乙酰胺；(±)-N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-5-十二烷基-α-戊基-2H-四唑-2-乙酰胺；(±)-N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-5-(十二烷基硫基)-α-苯基-2H-四唑-2-乙酰胺；(±)-5-癸基-α-苯基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-2-乙酰胺；5-十二烷基-N-(2，4，6-三甲氧基-苯基)-2H-四唑-2-乙酰胺；(±)-5-十二烷基-α-苯基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-2-乙酰胺；(±)-5-十二烷基-α-戊基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-2-乙酰胺；(±)-N-(2，4-二氟苯基)-5-十二烷基-α-苯基-2H-四唑-2-乙酰胺；5-十二烷基-α，α-二甲基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-2-乙酰胺；(±)-5-(十二烷基硫基)-α-苯基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-2-乙酰胺；或(±)-5-(十二烷基亞磺?；?-α-苯基-N-(2，4，6)-三甲氧基苯基)-2H-四唑-2-乙酰胺。
另外，適用于本發(fā)明實踐的其他ACAT抑制劑可以選自4-十六烷基氨基-苯甲酸一鈉鹽；3，5-二甲基-1-[5-(1，4，5-三苯基-2H-咪唑-2-基硫烷基)-戊基]-1H-吡唑一鈉鹽；8-(1，4，5-三苯基-2H-咪唑-2-基氧基)-辛酸；9-溴-6，11-二氫-二苯并[b，e]氧雜環(huán)庚三烯-11-甲酸(2，6-二-異丙基-苯基)-酰胺；5-((3，5-二叔丁基-4-羥基-苯基氨基)-{[4-(2，2-二甲基丙基)-芐基]-己基-氨基}-亞甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4，6-二酮；3-(2，4-二氟-苯基)-1-[4-(2，2-二甲基-丙基)-芐基]-1-庚基-脲；1-庚基-1-[4-(3-甲基-丁基)-芐基]-3-(2，4，6-三氟-苯基)-脲；
3-(2，4-二氟-苯基)-1-[5-(4，5-二苯基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-戊基]-1-庚基-脲；1-丁基-3-{2-[3-(5-乙基-4-苯基-咪唑-1-基)-丙氧基]6-甲基-苯基}-脲；1-(2-{2-[4-(2，2-二甲基-丙基)-苯基]-乙基}-4，6-二氟苯基)-3-庚基-脲；十八碳-9，12-二烯酸(1-苯基-乙基)-酰胺；3-(1H-吲哚-3-基)-2-十八碳-9-烯?；被?丙酸乙酯；3-(二甲基-壬基-硅烷基)-N-(1-苯基-2-對甲苯基-乙基)-丙酰胺；(R)2-己基-癸酸(6-甲基-2，4-雙-甲基硫烷基吡啶-3-基)-酰胺；N-[2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯基)-乙基]-4-氟-苯磺酰胺；2-(2-乙氧基-乙基硫烷基)-4，5-二苯基-1H-咪唑；4-氰基-N-[2-(4-氰基-苯基)-3-甲基-5，5-雙-三氟甲基-4，5-二氫-3H-咪唑-4-基]-N-甲基-苯甲酰胺；1-{3-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-苯乙基-2H-色烯-6-基氧基]-丙基}-環(huán)戊烷甲酸乙酯；1-[4-(2-氯-苯基)-2-乙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲；1-(2-環(huán)己基-[1，3]二硫戊環(huán)-2-基甲基)-3-(2，6-二異丙基苯基)-脲；1-環(huán)庚基-1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己二烯-5-基甲基)3-(2，4，6-三甲基-苯基)-脲；1-{2-[4-(1，2-二甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙基}-3-(2，4-二甲氧基苯基)-1-庚基-脲；2-(4-{2-[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-1-庚基-脲基]-乙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；3-(2，4-二氟-苯基)-1-辛基-1-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯-5-基)-脲；N-(2，6-二異丙基-苯基)-2-十八烷基硫基-乙酰胺；2-溴-6，11-二氫-二苯并[b，e]氧雜環(huán)庚三烯-11-甲酸(2，6-二異丙基-苯基)-酰胺；(±)N-(1，2-二苯基-乙基)-3-(2-庚氧基-苯基)-丙酰胺；2，2-二甲基-十二烷酸(7-甲氧基-4-氧代-色滿-8-基)酰胺；(Z)1-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-十八碳-9-烯-1-1；(Z)2，2，5，5-四甲基-[1，3]二噁烷-4-甲酸[2-(2-十八碳-9-烯?；被?乙基氨基甲酰基)-乙基]-酰胺；1-芐基-1-(5-甲基-3-苯基-苯并呋喃-2-基甲基)-3-(2，4，6-三氟-苯基)-脲；5-氯-3-鄰甲基-苯并呋喃-2-甲酸(2，6-二異丙基-苯基)-酰胺；2-(2，4a-二甲基-4a，5-二氫-萘-1-基硫烷基)-N-{2-[(6，6-二甲基-庚-2，4-二炔基)-戊基-氨基]-乙基}-乙酰胺；(Z)十八碳-9-烯酸[2-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)1-苯基-乙基]-酰胺；N-(4-二己基氨基-6-巰基-2-甲基-嘧啶-5-基)-4-(苯基-丙基-氨基)-丁酰胺；(Z)1-(6，7-二甲氧基-3-苯基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)十八碳-9-烯-1-1；(反式)1，4-雙-(4-甲氧基-苯基)-3-(3-苯基-丙基)-氮雜環(huán)丁烷-2-1；1-丁基-3-{2-二甲基氨基-6-[3-(4-苯基-咪唑-1-基)丙氧基]-苯基}-脲；1-{2-二甲基氨基-6-[3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙氧基]-苯基}-3-戊基-脲；1-{2-二甲基氨基-6-[3-(5-甲基-4-苯基-咪唑-1-基)丙氧基]-苯基}-3-戊基-脲；1-(2-{2-[4-(2，2-二甲基-丙基)-苯基]-乙基}-4，6-二氟苯基)-3-庚基-脲；(4S-反式)6-(4，5-二苯基-1H-咪唑-2-基硫烷基甲基)-4-羥基-4-甲基-四氫-吡喃-2-1；2-(3-[1，3]二噁烷-2-基-丙基硫烷基)-4，5-二苯基-1H-咪唑；
羥基-苯基-乙酸3，3，5-三甲基-環(huán)己基酯；乙酸1-(11-羥基-4-甲氧基-9-甲基-5-氧代-5H，7H-6，12-二氧雜-二苯并[a，d]-環(huán)辛烯-3-基)-3-甲基-丁酯；10-羥基-2，4a，6a，6b，9，10，12a-七甲基-4-十八烷酰氧基-1，2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-二十氫二萘品并苯-2-甲酸；3-[(2，2，5，5-四甲基-[1，3]二噁烷-4-羰基)-氨基]丙酸2-[3-(2，2-二甲基-丙基)-3-壬基-脲基]-環(huán)己酯；1-(2，6-二異丙基-苯基)-3-(2-對甲苯-庚基)-脲；1-[4-(2-氯-苯基)-6，8-二甲基-喹啉-3-基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲；1-[4-(2-氯-苯基)-1，6，7-三甲基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲；1-[4-(2-氯-苯基)-6，7-二甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲；(S)1-[6-溴-5-(2-氯-苯基)-1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]-二氮雜-7-基]-3-(2-羥基-1-羥基甲基-1-甲基-乙基)-脲；3-(4，5-二苯基-1H-咪唑-2-基硫烷基甲基)-1-甲基哌啶；2-(5，5-二甲基-[1，3]二噁烷-2-基)-4，5-二苯基-1H-咪唑；2，2-二甲基-5-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-丙基-色滿-6-基氧基]-戊酸乙酯；N-(4-十六烷基氨基-苯甲?；?-4-甲基-苯磺酰胺；2-(4-氯-苯基)-6-環(huán)己基-4-(2-氧代-2-苯基-乙基)-6，7-二氫-4H-1，4，6，8a-四氮雜-對稱茚達(dá)省-5，8-di1；[2-(3-叔丁基-4-羥基-萘-1-基)-1-(二乙氧基-磷?；?-乙烯基]-膦酸二乙酯；5-[1-(乙酰氧基)-3-甲基丁基]-2′-(羥基甲基)-4-甲氧基-4′-甲基螺[苯并呋喃-2(3H)，1′-環(huán)己-2′，4′-二烯]-3，6′-di1；5-[1-(乙酰氧基)-3-甲基丁基]-4-甲氧基-4′-甲基-3，6-二氧代螺[苯并呋喃-2(3H)，1′-環(huán)己-2′，4′-二烯]-2′-甲醛；
(3α，4α，22α，24α)-3-羥基-22-[(1-氧代十八烷基)氧基]-24-降齊墩果-12-烯-29-酸；1-[5-(4，5-二苯基-1H-咪唑-2-亞磺?；?-戊基]-3，5-二甲基-1H-吡唑；N-丁基-3-[[(4-癸?；交?羰基]-氨基]-4-(甲硫基)-苯甲酰胺；N，N′-1，11-亞十一烷基雙[2，3-二氫-2-甲基]-1H-吲哚-1-甲酰胺；N，N’-[l，3-亞苯基雙(亞甲基)]雙[N-環(huán)庚基-N′-[4(二甲基氨基)苯基]]-脲；和1-[5-[(S)-(4，5-二苯基-1H-咪唑-2-基)亞磺?；鵠戊基]-4，5-二氫-3，5-二甲基-1H-吡唑。
所屬領(lǐng)域熟知測定化合物抑制酶ACAT的能力的方法。譬如，美國專利5,491,172；5,633,287；和5,441,975中教導(dǎo)的方法。這些專利在前面引入作為參考。其他涉及此類方法的參考文獻(xiàn)可以參見(i)Krause B.R.和Bocan T.M.A.，Ruffolo R.R.和Hollinger M.A.，編InflammationMediators和Pathwavs，1995；173-98(ii)Krause B.R.，Sliskovic D.R.和Bocan T.M.A.，Exp.Opin.Invest.Drug，1995；4353-387(iii)Roth R D.，Drug Discovery Todav1998；319-25(iv)Bocan T.M.A.，Curr.Pharm.Design，1998；439-53。這些文章在此引入作為參考。ACAT抑制劑抑制單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞蓄積和減少MMP類物質(zhì)在動脈粥樣硬化樣損害中表達(dá)的能力如下文所述。
方法實驗設(shè)計.購自Kuiper Farms(Gary，IN)的體重為1.2-1.5kg的雄性新西蘭白兔用混合飼料(Purina 5321)飼養(yǎng)，其中補充有0.5％膽固醇、3％花生油和3％椰子油，共飼養(yǎng)9周；隨后用0％膽固醇、3％花生油和3％椰油食物(混合/脂肪飼料)飼養(yǎng)6周；之后在混合/脂肪飼料中給予ACAT抑制劑阿伐西米7至8周。飲食方案的組成是第1周喂食30g，40g喂食2周，50g喂食2周，60g喂食4周，70g喂食隨后的6周和80g喂食最后的7至8周。進(jìn)食開始1周后，通過手術(shù)將直徑為200μm的無菌、留置、18cm尼龍單絲插入到右股動脈腔內(nèi)，從而引起腹主動脈和股動脈的慢性內(nèi)皮損傷。按照Parke-Davis學(xué)會評判委員會(Parke-Davis institutional review board)批準(zhǔn)的脊椎動物藥用方式，手術(shù)是在用10mg/kg得自MILES(Shawnee Mission，KS)的賽拉嗪和33mg/kg得自Fort Dodge Laboratories(Fort Dodge，lA)的氯胺酮·HCL麻醉的動物上進(jìn)行。經(jīng)過開始15周的損害誘發(fā)階段后，其由血膽固醇過多和飲食正?；A段組成，在其24小時餐后血漿總膽固醇值的基礎(chǔ)上把動物分配為多組，以使其血漿膽固醇水平?jīng)]有統(tǒng)計學(xué)差異。共使用48只動物。一組動物，也就是零時間對照(n＝16)是在給藥之前進(jìn)行尸體解剖；而第2組，稱作進(jìn)行性對照(n＝16)，是在研究剩余的7-8周內(nèi)維持混合/脂肪飼料飼養(yǎng)。另一組(n＝16)的動物在此后的7-8周內(nèi)給予25mg/kg摻混的混合/脂肪飼料中的阿伐西米(avasimibe)。對所有動物進(jìn)行血漿和血管脂質(zhì)水平與組織學(xué)和形態(tài)學(xué)的測量。在一個子集的動物中評估血漿和組織的藥物水平(n＝8)以及血管MMP的表達(dá)，即n＝4-6只動物采用MMP酶譜，和n＝8只動物采用Northern印跡測定MMP和TIMP。以兩周為基礎(chǔ)重新制備藥物飼料。
生物化學(xué)方法.血漿總膽固醇和甘油三酯水平是在酶促下通過在Abbott VP Series II Bichromatic分析器(Chicago，IL)上的研究來測定，研究采用Boehringer-Mannheim總膽固醇試劑(Indianapolis，IN)和Abbott甘油三酯試劑(Chicago，IL)。每個月或每2周通過對24小時餐后采集的血漿樣本的研究實現(xiàn)脂質(zhì)的測定。
從一組8只接受7-8周25mg/kg阿伐西米但沒有進(jìn)行形態(tài)學(xué)和生物化學(xué)測量動物中獲得血漿和血管阿伐西米濃度；然而，對比兩個阿伐西米處理組的總損害程度。由阿伐西米處理動物獲得的血漿樣本是在共7周的給藥在0、1、2、4、8和24小時給藥后采集的，并且用液相色譜-質(zhì)譜分析測定血漿濃度。用乙醚從血漿中提取阿伐西米和內(nèi)標(biāo)[13C6]阿伐西米。將醚層蒸發(fā)至干，殘余物在乙腈∶水(70∶30)中重構(gòu)。色譜條件是使用2.1×150 mm×5μm Z0rbax RX-C18柱，流動相乙腈5mM乙酸銨緩沖液(70∶30)，流量0.2mL/分鐘。分析物用質(zhì)譜檢測。利用與上述血漿相似的方法定量測定血管阿伐西米的水平；不過，在用乙醚提取之前，100至200mg的主動脈弓組織在2至4mL的水中勻漿。
在8周的25mg/kg阿伐西米給藥后在24小時給藥后采集主動脈弓樣本。
按照上述方法，取3cm片段的與組織學(xué)評估所采集者相鄰的髂-股動脈和胸降主動脈用來測定其總膽固醇、CE、游離膽固醇和總磷脂含量。脂質(zhì)在氯仿∶甲醇(2∶1)中通過Folch I.，Lees M.，Sloane-Stanley G.H.，J.Biol.Chem.，1957；226497-509的方法提取。髂-股動脈和胸降主動脈的脂質(zhì)組成是用Iatroscan TH-10 Mark IV TLC-FID分析儀進(jìn)行測定，該一切得自RSS Inc.(薄層色譜-火焰電離檢測；Jackson，TN)，該分析儀與Hewlett-Packard 3390A積分儀(Pako Alto，CA)相連。
巨噬細(xì)胞細(xì)胞培養(yǎng)方法.在培養(yǎng)的人單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞中評估阿伐西米對抗巨噬細(xì)胞ACAT的IC50。Advanced Biotechnology，Inc.(Columbia，MD)提供的人單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞淘選自上述正常成年供體的血液。將冷凍但存活的單核細(xì)胞(20×106胞/瓶)融解并且鋪板在6孔平板中，該平板含有RPMI 1640培養(yǎng)基、得自HyCllLaboratories(Logan，UT)的10％FBS、得自R & D Svstems(Minneapolis，MN)的1ng/mLGM-CSF，在平板中共10天以促進(jìn)單核細(xì)胞分化。在第10天，洗滌細(xì)胞并用RPMI1640、得自BoehringerMannheim(Indianapolis，IN)的1％Hu-Nutridoma和1ng/mL GM-CSF繼續(xù)培養(yǎng)24小時。培養(yǎng)基由含1％青霉素/鏈霉素(pen/strep)、10％FBS和1ng/mL GM-CSF的RPMI1640更換為含1％青霉素/鏈霉素(pen/strep)、1％Nutridoma Hu和1ng/mL GM-CSF的RPMI1640。將阿伐西米溶于DMSO且在1小時內(nèi)加入至10-1000nM的濃度，之后加入PerImmune，Inc.(Rockville，MD)提供的37μg/mL乙?；疞DL。24小時培養(yǎng)后，將內(nèi)標(biāo)物，購自Aldrich Chem.(Milwaukee，WI)的1，2-十六烷二醇加入到各孔中至37.5μg/mL，并且用1mL的己烷∶異丙醇(3∶2)提取脂質(zhì)。提取后，有機相用氮氣干燥，重新溶于異辛烷/四氫呋喃(97∶3)，并且用HPLC方法定量測定細(xì)胞的游離膽固醇、CE和甘油三酯含量。在采用與測定阿伐西米抗巨噬細(xì)胞ACAT的IC50類似的方式處理的單獨培養(yǎng)基中，除去培養(yǎng)基并且通過明膠酶譜評估MMP活性。
酶譜方法.在進(jìn)行性對照和阿伐西米處理組的4-6只動物的主動脈弓中評估主動脈基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)。將主動脈弓的標(biāo)本儲存在-70℃下，之后按照Galis等所述的方法提取組織的MMP類物質(zhì)。將組織樣本切碎并在冰冷卻的10mM磷酸鈉緩沖液(pH7.2)中勻漿，其中含有150mM氯化鈉、1％Triton X-100、0.1％SDS、0.5％去氧膽酸鈉和0.2％疊氮化鈉。4℃下，組織勻漿在14000RPM下離心10分鐘，收集上清液。蛋白含量用BioRad蛋白試驗測定，和SDS-PAGE酶譜的測定是在提取的組織標(biāo)本上進(jìn)行。將1份含有30μg蛋白的組織勻漿與1份2X十二烷基硫酸鈉(SDS)樣本緩沖液(購自Novex(SanDiego，CA))混合，加入分子量標(biāo)記物。向各樣本中加入含0.1％明膠的10％聚丙烯酰胺凝膠(購買預(yù)制自Novex(San Diego，CA))，或含有β-酪蛋白的4-16％丙烯酰胺，其蛋白預(yù)染色，得自Novex(San Diego，CA)。作為陽性對照，將用4mM PMA處理18小時且已知可表達(dá)MMP-2、3和-9的培養(yǎng)兔腎動脈平滑肌細(xì)胞的溶胞產(chǎn)物加入各凝膠中。在125伏特下電泳90分鐘后，在購自Novex(San Diego，CA)的復(fù)性緩沖液中使凝膠復(fù)性30分鐘。在Novex展開緩沖液(San Diego，CA)中平衡30分鐘后，加入新的展開緩沖液，令含明膠的凝膠在37℃下過夜展開，而令含酪蛋白在37℃下展開72小時，從而目測觀察到酶原帶。該明膠凝膠用0.5％考馬斯藍(lán)染色，并且用由10％乙酸、50％甲醇和40％蒸餾水組成的緩沖液脫色30分鐘，從而目測出酶原帶。用Hewlett Packard掃描儀將各凝膠的圖象掃描到計算機中，并且用Biosoft QuantiScan軟件定量測定酶原帶，并且結(jié)果表示為隨意光密度單位。由于在酪蛋白預(yù)浸的凝膠上，無法區(qū)分具有相似電泳可動性的MMP-1和MMP-3，57 kD和45 kD處的酶原帶被認(rèn)為代表了這兩種MMP的潛伏形式和活性形式。得自Calbiochem(La Jolla，CA)的對兔MMP-3特異的抗體通過Western分析試驗表明位于57kD和45kD的酶原帶含有MMP-3；然而，無法排除MMP-1的存在，因為沒有可利用的兔MMP-1的特異性抗體。在酪蛋白凝膠中也觀察到19kD處的模糊帶或MMP-7；然而，這個帶預(yù)先排除了可再現(xiàn)光密度量化。為了驗證這些酶原帶是MMP類，向數(shù)個對照泳道的展開緩沖液加入0.2-20mM EDTA。在用EDTA培養(yǎng)后消除催化活性；然而，向展開緩沖液加入1μM阿伐西米對于酶原帶的形成沒有影響(圖1)。
分子方法.利用胍異硫氰酸鹽法提取進(jìn)行性對照和阿伐西米處理動物(n＝8/組)中的總RNA。使RNA(20μg)在1％甲醛/瓊脂糖凝膠中電泳，并且利用毛細(xì)管轉(zhuǎn)移過夜印跡在存在于20×SSC中的尼龍膜(S&S，Keene，NH)上。RNA印跡在80℃下烘烤20分鐘，UV交聯(lián)且預(yù)雜交。印跡是在65℃下用放射標(biāo)記的(α-32p dCTP)cDNA探針對兔子的MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2和作為內(nèi)標(biāo)對照的人S9核糖體cDNA(0.9kb)進(jìn)行雜交。通過逆轉(zhuǎn)錄酶-聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)、由兔組織RNA、用有義和反義引物產(chǎn)生探針。65℃下，膜在1％SDS/2×SSC中洗滌，利用Storm860磷顯像儀(phosphoimager)和ImageQuant軟件(Molecular Dynamics，Sunnyvale，CA)定量檢測信號。
基于其各自的GenBank公開的序列，為MMP-1(Fini M.E.等，Biochemistrv1987；266156-6165)、MMP-2(Matsumoto S.等，Biochimica et Biophysica Acta，1996；1307137-139)、MMP-3(Fini M.E.等，Arthritis and Rheumatism，1987；30(11)1254-1264)、MMP-9(Tezuka K.等，J.Biol.Chem.，1994；26915006-15009)、TIMP-1(Wang，H.等.，Atherosclerosis，1996；12695-104)和TIMP-2(Wertheimer S.J.和Katz S.，Inflamm.Res.，1995；44(Suppl.2)；S121-S122)制備上面所用的兔特異性有義和反義引物。各MMP和TIMP的商用引物組由Life Technologies，Inc.(GrandIsland，NY)合成。有義和反義引物生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)皆是在60℃至80℃的Tm下，50nmol的規(guī)模和脫鹽純度。這些引物組采用一步式RT-PCR方法，目的在于制備出適用于上述MMP-1(1，200bp)、MMP-2(500bp)、MMP-3(700bp)、MP-9(600bp)、TIMP-1(650bp)和TIMP-2(600bp)的PCR產(chǎn)物。
細(xì)胞化學(xué)方法.為了對髂-股和主動脈弓損害進(jìn)行組織學(xué)評估，分別將髂股動脈遠(yuǎn)端至主動脈-髂二根分叉部的第一1cm節(jié)段和升主動脈遠(yuǎn)端至主動脈瓣的第-1cm節(jié)段在10％中性緩沖甲醛中固定24小時。使血管脫水，在二甲苯中清潔，并且在熔融的石蠟中(＜60℃)用Miles Scientific Tissue Tek VIP自動處理器(Elkhart，IN)浸潤。將組織節(jié)段包埋在石蠟中，并且用購自Baxter(McGraw Parl，IL)的Reichert-Jung切片機切為5μm。為了獲得髂股動脈損害的組織學(xué)表觀的完全展現(xiàn)，切割出3條各20個的切片，各條切片間隔開約100μm。將3對的切片，即每條各1對切片，附著在清潔的3-氨基丙基三乙氧基硅烷涂層的玻片并且儲存直至染色。評價蘇木精和曙紅和Verhoeff彈性染色切片中胞外基質(zhì)的一般性組織學(xué)特征和性質(zhì)。用購自DAKO(Carpinteria，CA)的兔單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞的抗RAM11抗體和購自ENZO Diagnostics(New York，NY)的抗HHF35平滑肌抗體測定損害的細(xì)胞組成。按照上述方法進(jìn)行單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞的免疫細(xì)胞化學(xué)染色和SMC。
形態(tài)測定方法.用Verhoeff彈性法將髂股動脈(一個飲食+慢性損傷引起的動脈粥樣硬化的位點)和主動脈弓(一個血膽固醇過多引起的損害的可再生和可預(yù)測位點)的切片染色，或者用單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞的標(biāo)記物對損害和單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞區(qū)域以及單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞的大小進(jìn)行定量。由于胸降主動脈中缺少對動脈粥樣硬化樣損害形成的可預(yù)測位點，所以沒有在此區(qū)域中對損害進(jìn)行組織學(xué)測量。另外還測定胸主動脈中動脈粥樣硬化的總體程度。在Power Macintosh8100/80AV計算機上利用公共域NIH圖象程序(由美國國立衛(wèi)生研究院的Wayne Rasband編寫，由互聯(lián)網(wǎng)由匿名ftp從zippy.nimh.nih.gov或自NTIS，5285 Port Royal Road，Springfield，VA 22161，PartPB93-504868的軟盤上獲得)進(jìn)行髂股動脈的形態(tài)學(xué)測定。利用上述PGT Imagist II圖象分析系統(tǒng)(Princeton，NJ)完成主動脈弓和胸主動脈的形態(tài)學(xué)測定。在RAM-11染色的蘇木精復(fù)染的切片上、用ImagePro Plus圖象分析軟件(Media Cybernetics，Silver Spring，MD)進(jìn)行單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞大小的定量測定。對于各個對照和阿伐西米處理動物，在Leica DMR顯微鏡上以40X收集主動脈弓橫截面中RAM-11(+)區(qū)內(nèi)的10個隨機且非重疊域的圖象。對RAM-11(+)染色的面積和與免疫沉淀有關(guān)的核的數(shù)量進(jìn)行定量測定，并且計算出平均單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞的細(xì)胞區(qū)。
測定各標(biāo)本中髂-股和主動脈弓的損害、巨噬細(xì)胞區(qū)域以及主動脈弓巨噬細(xì)胞的大小，并且基于平均標(biāo)本區(qū)域計算出各組的平均值。另外測定各組中胸主動脈的百分損害覆蓋度。
統(tǒng)計學(xué)分析.相對于未處理血膽固醇過多的進(jìn)行性對照作出生物化學(xué)和形態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)的所有統(tǒng)計學(xué)比較。對于膽固醇時間曲線利用梯形規(guī)則測定動物在研究過程中和藥物處理階段中的總血漿膽固醇水平。采用方差分析方法，隨后進(jìn)行最小顯著性差異試驗或單尾Student t-試驗，用來相對于未處理進(jìn)行性對照進(jìn)行比較。為了確保結(jié)果沒有偏見，以雙盲方式收集數(shù)據(jù)。在獲得了生物化學(xué)和形態(tài)學(xué)測量之后，將標(biāo)本歸于其各自的處理組。
進(jìn)行體內(nèi)研究，該研究可證實ACAT抑制劑阿伐西米直接限制發(fā)展性動脈粥樣硬化樣斑塊中巨噬細(xì)胞蓄積導(dǎo)致主要纖維肌性損害的能力。雄性新西蘭白兔依次用膽固醇/脂肪飼料飼養(yǎng)9周，用只含脂肪的飼料飼養(yǎng)6周并且給予7-8周的25mg/kg阿伐西米。阿伐西米對于血漿總膽固醇水平?jīng)]有影響。在給予7周的25mg/kg阿伐西米后，血漿阿伐西米的Cmax和AUC(0-24h)水平分別為178ng/mL和2525ng-h/mL。當(dāng)在不存在白蛋白下測定時，抗人單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞ACAT的IC50是12ng/mL，并且主動脈弓的阿伐西米水平為25ng/gm濕重。
在血膽固醇過多階段中，即研究的前9周內(nèi)，血漿總膽固醇水平升高至1500至2000mg/dL之間，但在隨后為期6周的飲食正常化階段中降低至月500mg/dL(圖2)。在尸體剖檢時，在阿伐西米作用下平均血漿總膽固醇水平降低了70％；然而，在上述時間點沒有觀察到明顯變化。在藥物處理之前，對照組和阿伐西米組之間通過膽固醇時間曲線下面積測出的血漿總膽固醇水平是相似的，即分別為117792和104422mg-day/dL。在最后為期8周的處理階段中阿伐西米對于血漿總膽固醇水平?jīng)]有影響(圖3)。血漿甘油三酯水平?jīng)]有受到阿伐西米處理的影響并且平均值在46-169mg/dL之間。
對一個子集的動物用25mg/kg阿伐西米處理7周但同樣喂食脂肪飼料，測定的血漿阿伐西米Cmax是178(31)ng/mL(平均值±％RSD)，同時血漿AUC(0-24)是2525(33)ng-hr/mL。在從接受8周25mg/kg阿伐西米給藥后24小時采集的主動脈弓的提取物中，阿伐西米的濃度為25ng/gm組織濕重。
在培養(yǎng)的人單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞中，在10至1000nM阿伐西米的范圍內(nèi)，阿伐西米以劑量依賴方式降低胞內(nèi)CE濃度，同時游離膽固醇和甘油三酯濃度相對沒有改變。阿伐西米對抗分離培養(yǎng)的初級人單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞ACAT的IC50為25±9nM或12±4.5ng/mL(平均值(SEM)。
與未處理對照比較，胸主動脈和髂-股動脈的CE含量在阿伐西米作用下分別降低了39％和36％，當(dāng)與零時間(即開始藥物干預(yù))比較時，分別降低了25％和39％(表1)。胸主動脈的游離膽固醇含量降低了39％；然而，在髂-股動脈中觀察到總磷脂含量或游離膽固醇沒有變化。
通過明膠和酪蛋白酶譜測定的主動脈弓MMP水平在用阿伐西米處理后降低(圖4和5)。與92kD明膠酶(潛伏MMP-9)和88kD明膠酶(活性MMP-9)有關(guān)的酶原帶的密度分別減小65％和33％。與72kD明膠酶(潛伏MMP-2)和66kD明膠酶(活性MMP-2)有關(guān)的帶的密度適度減小了7至20％，但這種變化沒有統(tǒng)計學(xué)顯著性。酪蛋白凝膠上與52kD(潛伏MMP-1和-3)有關(guān)的酶原帶的密度減小52％并且與45kD(活性MMP-1和-3)有關(guān)的酶原帶的密度降低了60％(圖6)。
通過明膠酶譜測定的培養(yǎng)的人單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞MMP水平不受阿伐西米對培養(yǎng)物直接給藥的影響。用50μg/mL乙?；?LDL溫育24小時后，通過HPLC測定的巨噬細(xì)胞膽固醇酯(CE)和游離膽固醇(FC)的含量分別是總膽固醇的45％和55％。潛伏MMP-9和MMP-2存在于分化非CE富集Hmdm中，并且在與乙酰基-LDL培養(yǎng)24小時后觀察到催化活性的量沒有發(fā)生改變。該催化活性在用EDTA溫育后會受到抑制。最高至1000nM的阿伐西米與培養(yǎng)的人單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞的直接溫育不影響潛伏MMP-9和MMP-2的催化活性。
在用阿伐西米處理后，還可以觀察到通過RNA印跡分析測定的主動脈弓MMP和TIMP表達(dá)的變化(圖7至10和表2)。在阿伐西米處理后，主動脈弓MMP-2mRNA的水平提高135％，同時MMP-9、TIMP-1和TIMP-2mRNA的水平平均降低了28％至39％。
主動脈弓和髂-股動脈的組織學(xué)評估揭示出，動脈粥樣硬化樣損害具有數(shù)種不同的形態(tài)學(xué)表象。在兩種血管區(qū)域中，損害是巨噬細(xì)胞和SMC富集的；然而，這些細(xì)胞類型的相對分布和數(shù)量有所區(qū)別。在主動脈弓中，巨噬細(xì)胞位于損害內(nèi)膜區(qū)的淺表和深層內(nèi)膜區(qū)，而在髂-股動脈中，巨噬細(xì)胞主要深入到內(nèi)膜和中間。由纖維斑塊和纖維泡沫性損害的發(fā)生率證實的損害復(fù)雜性的程度隨著血管區(qū)域和處理組的不同而改變。纖維斑塊損害被鑒定為嗜堿性粒細(xì)胞增多和內(nèi)膜壞死、膽固醇裂口和/或鈣沉積的發(fā)生。纖維泡沫性損害的特征是巨噬細(xì)胞-和SMC-富集的但無內(nèi)膜壞死跡象的損害。在主動脈弓中，50％至62％的進(jìn)行性對照和藥物處理定位帶有纖維斑塊損害，而零時間組中的94％的動物帶有巨噬細(xì)胞富集纖維泡沫性損害。在髂-股動脈中，阿伐西米使動物的纖維斑塊損害的發(fā)生率從50％減小到28％。
也可以改變對動脈粥樣硬化樣損害程度和組成的形態(tài)學(xué)測定。相對于藥物開始作用來說，胸主動脈、主動脈弓和髂-股動脈損害的大小和程度以及單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞的富集在單獨給予混合/脂肪飼料的對照動物中增高。阿伐西米在對照動物中使胸主動脈的百分損害覆蓋度從34％減小至20％。阿伐西米使主動脈弓的橫截面面積和單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞含量分布減小35％和27％(圖11)。主動脈弓中的單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞的大小沒有受到阿伐西米處理(表3)的影響。在髂-股動脈中，阿伐西米使損害中的單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞含量降低了77％，并且使RAM-11(+)細(xì)胞面積/損害面積的比例從0.22減小至0.05(圖12)。
通過限制巨噬細(xì)胞蓄積和減小基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，動脈壁ACAT的直接抑制可以有效穩(wěn)定動脈粥樣硬化樣損害和預(yù)防斑塊破碎。這個結(jié)論得到目前研究的多個發(fā)現(xiàn)的支持，其可以概括如下1)阿伐西米使泡沫細(xì)胞富集主動脈弓的橫截面損害面積和單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞含量分布減小35％和27％。單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞面積的減小反映出細(xì)胞數(shù)量而不是大小的變化。2)在髂-股動脈中，阿伐西米特別使損害的單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞含量減小77％，并且使RAM-11(+)細(xì)胞面積/損害面積的比例從0.22減小至0.05。3)在不存在血漿膽固醇水平降低時，阿伐西米使胸大動脈和髂股骨CE的含量降低分別39％和36％。由于膽固醇酯是ACAT反應(yīng)的終產(chǎn)物，這些數(shù)據(jù)支持了，血管ACAT受到抑制。4)阿伐西米的血漿和組織濃度分別是178ng/mL和25ng/gm濕重。此類水平超出了抑制巨噬細(xì)胞ACAT所要求的水平，即IC50＝24nM或12ng/mL，并且進(jìn)一步支持了存在血管ACAT的直接抑制作用的假說。5)由酶譜測定主動脈弓MMP活性降低從33％至65％，并且主動脈弓MMP-9、TIMP-1和TIMP-2 mRNA水平降低從28％至39％。兩組的變化與主動脈弓巨噬細(xì)胞面積的減小有關(guān)。
這些研究支持了下面的推斷通過限制其巨噬細(xì)胞的富集和巨噬細(xì)胞衍生的前動脈粥樣硬化樣分子的表達(dá)，以及經(jīng)過損害改造，通過減小與巨噬細(xì)胞衍生的基質(zhì)金屬蛋白酶的確立有關(guān)的斑塊破裂的潛在性，ACAT的抑制可以直接改變纖維泡沫損害的進(jìn)程。此外，動脈粥樣硬化樣損害中單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞蓄積的減少或單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞的表型的改變進(jìn)一步限制了前動脈粥樣硬化樣分子的表達(dá)。
上述研究表明，巨噬細(xì)胞是MMP類物質(zhì)的一個來源，并且單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞和基質(zhì)降解酶定位在動脈粥樣硬化樣損害的潛在易碎肩區(qū)。它們在巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞形成中的膽固醇酯(CE)蓄積和單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞募集中也表現(xiàn)出重要性。所以，這些研究為期望ACAT抑制劑直接限制進(jìn)行性動脈粥樣硬化樣斑塊中巨噬細(xì)胞的蓄積導(dǎo)致主要纖維肌性損害提供了基礎(chǔ)。另外，ACAT抑制劑通過減少損害中MMP表達(dá)預(yù)防預(yù)建成動脈粥樣硬化樣損害的去穩(wěn)定化和/或破裂。
本發(fā)明所用的化合物可以制為并以多種口服和非腸道劑型給藥，用來治療和預(yù)防動脈粥樣硬化。所述的化合物可以通過注射給藥，也就是靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮膚內(nèi)、皮下、十二指腸內(nèi)或腹膜內(nèi)給藥。另外，所述的化合物可以通過吸入給藥，如鼻內(nèi)給藥。此外，所述的化合物可以經(jīng)皮給藥。對于所屬領(lǐng)域技術(shù)人員很顯然，下列劑型可以含有此類化合物的游離堿、酸或相應(yīng)的藥學(xué)可接受鹽作為活性成分?；钚曰衔镆话闶且栽撝苿┲亓康募s5％至約95％(重量)的濃度存在。
為了從本發(fā)明的化合物制備藥物組合物，藥學(xué)可接受載體可以是固體或液體。固體形式制劑包括粉末、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑和可分散顆粒劑。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，其也可以充當(dāng)稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包囊材料。
在粉末中，載體是微粉化固體，其與微粉化活性成分混合。
在片劑中，活性成分與具有必要粘合性質(zhì)的載體以適當(dāng)比例混合并且壓縮為所需的形狀和大小。
粉末和片劑適宜含有5％或10％至約70％的活性化合物。適當(dāng)?shù)妮d體是碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。術(shù)語“制劑”包括活性化合物與作為載體的包囊材料成為膠囊的制劑，其中活性成分在其他載體可有可無的情況下被與其相關(guān)的載體包圍。同樣地，還包括扁囊劑和錠劑。片劑、粉末、膠囊、丸劑、扁囊劑和錠劑均可以用作適合口服給藥的固體劑型。
為了制備栓劑，首先將低熔點蠟如脂肪酸甘油三酯的混合物或可可脂熔化，通過攪拌使活性成分均勻地分散在其中。隨后將熔融的均勻混合物傾入常規(guī)大小的模具內(nèi)，令其冷卻，由此固化。
液態(tài)制劑包括溶液、混懸液和乳液，譬如水或丙二醇水溶液。為了非腸道給藥，液體制劑可以在配制為聚乙二醇水溶液。
適合口服的水溶液可以通過將活性成分溶于水中并且根據(jù)需要加入適當(dāng)著色劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來制備。
適合口服用的含水混懸液可以通過將微粉化活性成分分散在含有粘性物質(zhì)的水中，如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其他公知的助懸劑。
另外包括在使用之前才轉(zhuǎn)化為口服給藥的液體形式制劑的固態(tài)形式制劑。這種液體形式包括乳液、混懸液和乳液。這些制劑除了含有活性成分以外可以含有著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工和天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
所述的藥物制劑適合是單位劑型。以這種形式，制劑可以再分為含有適量的活性成分的單位劑量。該單位劑型可以是一個小包裝制劑，該包裝含有離散量的制劑，如含在瓶或安瓿中的小包裝片劑、膠囊和粉末。另外，該單位劑型可以是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者可以是適當(dāng)數(shù)量的這些劑型存在于小包裝形式中。
活性成分在單位劑量制劑中的含量可以根據(jù)具體用途和活性成分的效價在1至1000mg，優(yōu)選10至100mg變化或調(diào)整。如果需要，該組合物還可以含有其他相容性治療劑。
本發(fā)明藥學(xué)方法中所用的化合物是以可以有效抑制ACAT的酯化活性的劑量給藥。該有效量是那些預(yù)防單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞蓄積的量。所述的化合物也可以在相同劑量水平下預(yù)防性使用。每天約1mg至約100mg/kg的起始劑量應(yīng)可以有效預(yù)防和治療動脈粥樣硬化。有效的日劑量范圍是約5至約75mg。然而，根據(jù)患者的要求、被治療病癥的嚴(yán)重性和所用的化合物可以改變該劑量。針對特定情況判斷適當(dāng)?shù)膭┝繉儆诒绢I(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)。通常，治療是從較小的劑量開始，該劑量小于該化合物的最佳劑量。此后，以小的增量提高該劑量直至在該情況下達(dá)到最佳效果。出于方便，如果必要，總的日劑量可以分為多份并在當(dāng)天內(nèi)分次給藥。典型的劑量是約0.1至約500mg/kg并且優(yōu)選約25至約250mg/kg。
下列實施例舉例說明了本發(fā)明可以使用的典型制劑。片劑制劑組分 含量(mg)ACAT抑制劑化合物 25乳糖 50玉米淀粉(混合用) 10玉米淀粉(糊) 10硬脂酸鎂(1％)5總量 100將ACAT抑制劑、乳糖和玉米淀粉(混合用)均勻混合。使玉米淀粉(成糊)懸浮在200mL水中并且攪拌下加熱形成糊。使該糊顆?；癁榛旌戏勰?。令濕的顆粒通過8號手篩并在80℃下干燥。干燥的顆粒用1％硬脂酸鎂潤滑并且壓成片劑。此類片劑可以對人每天施用1-4次，用于預(yù)防動脈粥樣硬化樣斑塊去穩(wěn)定化和/或破裂。口服溶液的制備組分 含量ACAT抑制化合物 400mg山梨糖醇溶液(70％N.F.) 40mL苯甲酸鈉 20mg糖精 5mg紅色染料 10mg櫻桃矯味劑 20mg蒸餾水加至足量 100mL
將山梨糖醇溶液加入40mL的蒸餾水，并使ACAT抑制劑溶于其中。加入糖精、苯甲酸鈉、矯味劑和染料并溶解。用蒸餾水將體積調(diào)至100mL。每1毫升的糖漿含有4mg的本發(fā)明化合物。非腸道溶液在700mL丙二醇和200mL的注射用水的溶液中懸浮20g的阿伐西米?；鞈页浞趾?，用1N氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至6.5，并且用注射用水使體積達(dá)到1000mL。將制劑滅菌，填充到5.0mL安瓿中，各安瓿含有2.0mL的制劑，并且在氮氣下密封。
表1.胸主動脈和髂-股動脈脂質(zhì)含量處置 胸主動脈a髂-股動脈a膽固醇酯 游離膽固醇 總磷脂 膽固醇酯 游離膽固醇 總磷脂零時間對照148.1±20.757.9±6.3 49.9±3.0181.0±20.856.9±3.8 39.3±3.1進(jìn)行性對照179.7±17.784.9±8.8 63.6±5.0170.6±13.456.7±6.3 38.6±2.7阿伐西米(25mg/kg) 110.6±19.4*51.7±11.4*56.2±6.6110.1±16.4*51.3±16.4*35.9±7.0(-39) (-39) (-12)(-36) (10) (-7)在零時間和進(jìn)展組中N＝16，在阿伐西米處理組中N＝8。圓括號中的值表示進(jìn)行性對照的變化百分比。*與進(jìn)行性對照相比在統(tǒng)計學(xué)上具有顯著性差異，p＜0.05a數(shù)據(jù)表示為平均值±SEM，以μg/mg干燥脫脂組織計。表2.對照或阿伐西米處理動物的主動脈弓中MMP和TIMP mRNA的水平進(jìn)行性對照 阿伐西米(25mg/kg)MMP-2 1.11±0.27 2.61±0.26*MMP-9 1.33±0.35 0.96±0.14TIMP-1 1.57±0.42 1.11±0.21TIMP-2 1.22±0.08 0.88±0.03*數(shù)據(jù)都標(biāo)準(zhǔn)化為凝膠的負(fù)荷量，基于S9含量并且表示為平均值±SEM，n＝8/組。*與進(jìn)行性對照比較在統(tǒng)計學(xué)上具有顯著性差異p＜0.05。表3.主動脈弓單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞大小處理 平均巨噬細(xì)胞大小(μm)a零時間對照362±41進(jìn)展性對照300±26阿伐西米(25mg/kg) 281±30在零時間和進(jìn)展組中N＝16，在阿伐西米處理組中N＝8。a數(shù)據(jù)表示為平均值±SEM。在巨噬細(xì)胞平均大小中統(tǒng)計學(xué)上沒有顯著性差異，p＜0.05。附圖提供附圖用來舉例說明多個目測格式中的數(shù)據(jù)。簡述圖1是一種明膠酶譜，其顯示阿伐西米無法抑制MMP-2和-9；和一種酪蛋白酶譜，其顯示出阿伐西米不能抑制MMP-1或-3，其與未處理對照比較。
圖2是一個具有誤差線的線性圖，其表示研究過程中藥物處理的動物與未處理進(jìn)行性對照比較的平均血漿總膽固醇水平。在這兩組中，血漿總膽固醇水平在該研究的血膽固醇過多階段(第0周至9周)中有所升高，隨后在后面為期6周的飲食正?；A段(第9周至第15周)中降低。
圖3是一個棒圖，其表示在研究的最后7周處理階段中的平均血漿膽固醇水平。阿伐西米在第15至22周期間與未處理進(jìn)行性對照相比對血漿總膽固醇水平?jīng)]有影響。
圖4是一個明膠酶譜，其表示用25mg/kg的阿伐西米處理的血膽固醇過多兔的主動脈弓中MMP-2和-9的表達(dá)。MMP-2和-9水平與未處理進(jìn)行性對照相比有所降低。
圖5是一個酪蛋白酶譜，其表示用25mg/kg的阿伐西米處理的血膽固醇過多兔的主動脈弓中的MMP-1和-3的表達(dá)。MMP-1和-3水平與未處理進(jìn)行性對照相比有所降低。
圖6是一個棒圖，其顯示MMP-9、-2和-1和-3的潛伏和活性酶原帶的平均光密度測定。MMP-9和-2和-3的潛伏形式和活性形式的水平的降低具有統(tǒng)計學(xué)顯著意義，并且MMP-2水平的降低沒有與未處理進(jìn)行性對照比較。
圖7是主動脈弓中MMP-2 mRNA表達(dá)的RNA印跡。主動脈弓MMP-2mRNA水平在阿伐西米處理動物中相對于未處理對照來說增高。
圖8使主動脈弓中MMP-9mRNA表達(dá)的RNA印跡。主動脈弓MMP-9mRNA水平在阿伐西米處理動物中相對于未處理進(jìn)行性對照來說降低。
圖9是主動脈弓中MMP-1mRNA表達(dá)的RNA印跡。主動脈弓FIMP-1mRNA水平在阿伐西米處理動物中相對于未處理進(jìn)行性對照來說降低。
圖10是主動脈弓中TIMP-2mRNA表達(dá)的RNA印跡。主動脈弓TIMP-2mRNA水平在阿伐西米處理動物中相對于未處理進(jìn)行性對照來說降低。
圖11是一個棒圖，其表示胸主動脈中動脈粥樣硬化的程度、橫截面損害和主動脈弓中巨噬細(xì)胞區(qū)域的形態(tài)學(xué)評估。相對于藥物開始時來說，胸主動脈、主動脈弓和髂-股動脈損害的大小或程度以及單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞的富集與用混合/脂肪飼料單獨喂食的未處理進(jìn)行性對照動物相比有所增加。
圖12是一個棒圖，其表示髂-股動脈橫截面損害和巨噬細(xì)胞區(qū)域的形態(tài)學(xué)評估。與未處理進(jìn)行性對照相比，阿伐西米使損害中的單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞含量和RAM-11(+)細(xì)胞面積/損害面積的比例減小。
權(quán)利要求
1.一種在包括人體在內(nèi)的需要所述治療的哺乳動物中抑制動脈粥樣硬化樣損害中單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞蓄積的方法，該方法包括給該哺乳動物施用治療有效量的ACAT抑制劑。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中所述的化合物是下式的化合物 I或其藥學(xué)可接受鹽，其中X和Y選自氧、硫和(CR′R″)n，其中n是1-4的整數(shù)并且R′和R′各自獨立地是氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、羥基、C2-C6酰氧基、C3-C10環(huán)烷基、被非必須取代的苯基，或R′和R″一起構(gòu)成C3-C10環(huán)烷基或羰基；R是氫、1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或芐基；R1和R2各自獨立地選自(a)苯基或苯氧基，其分別未取代或被1-5個選自下列的取代基取代苯基，具有1-6個碳原子且其是直鏈或支鏈的烷基，具有1-6個碳原子且其是直鏈或支鏈的烷氧基；苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1-4個碳原子且是直鏈或支鏈，-(CH2)pNR3R4，其中p是0或1，和R3和R4各自選自氫或具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；(b)1-或2-萘基，其未取代或被1-3個選自下列的取代基取代苯基，具有1-6個碳原子且其是直鏈或支鏈的烷基，具有1-6個碳原子且其是直鏈或支鏈的烷氧基；羥基，苯氧基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1-4個碳原子且是直鏈或支鏈，-(CH2)pNR3R4，其中p、R3和R4具有上述含義，；(c)芳烷基；(d)具有1-20個碳原子的直鏈或支鏈烷基，并且其是飽和的或含有1-3個雙鍵；或(e)金剛烷基或環(huán)烷基，其中環(huán)烷基部分具有3至10碳原子。
3.按照權(quán)利要求1的方法，其中R1和R2獨立地選自取代苯基或 其中t和w獨立地是0-4的整數(shù)，條件是t和w之和不超過5；R5和R6各自獨立地選自氫或具有1-6個碳原子的烷基，或當(dāng)R5是氫時，R6可以選自R7定義的基團；和R7是苯基或被1-3個選自下列的取代基取代的苯基具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苯氧基、羥基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基，其中烷基具有1-4個碳原子，或-(CH2)pNR3R4；X是氧；Y是(CR′R″)n；和R是氫，其中n是1或2的整數(shù)，和取代苯基，p、R3、R4、R′和R″具有上述權(quán)利要求2定義的含義。
4.按照權(quán)利要求1的方法，其中所施用的化合物選自氨基磺酸(苯基乙酰基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[金剛烷乙?；鵠-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸(癸?；?-2，6-雙-(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷?；?-2，6-雙-(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-雙(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺，2，6-雙(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺-鈉鹽，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸酯，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸酯-鈉鹽，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯基丙基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙酰基)]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙酰基)]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反-[(2-苯基環(huán)丙基)羰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙?；?]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-苯硫基(乙?；?]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-苯硫基(乙?；?]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(羥苯基乙酰基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙酰基)]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯基丙基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)戊基苯基乙?；?-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基乙?；?-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙?；?-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙?；?-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基環(huán)戊基)羰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯基戊基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯基丁基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基苯基乙?；?-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯基丙基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯基丙基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯基戊基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-雙(苯基)苯基酯。
5.按照權(quán)利要求1的方法，其中所施用的化合物是氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯。
6.按照權(quán)利要求1的方法，其中所述的化合物是下式的化合物 II其中n是0、1或2；R1選自(a)苯基，其未取代或被1-3個選自下列的取代基取代具有1-4個碳原子且其是直鏈或支鏈的烷基，具有1-3個碳原子且其是直鏈或支鏈的烷氧基，具有1-3個碳原子且其是直鏈或支鏈的烷硫基，羥基，苯基，氟，氯，溴，硝基，氰基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1-4個碳原子并是直鏈或支鏈，-(CH2)mNR5R6，其中m是0或1，并且R5和R6是各自氫或具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；(b)1-或2-萘基，其未取代或被1-3個選自下列的取代基取代具有1-4個碳原子且其是直鏈或支鏈的烷基，具有1-3個碳原子且其是直鏈或支鏈的烷氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，氰基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1-4個碳原子且是直鏈或支鏈，-(CH2)mNR5R6，其中m、R5和R6具有上述含義；(c)基團 其中R7是具有1-3個碳原子且是直鏈或支鏈的低級烷基；(d)基團 其中R8和R9是具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基，并且R10是具有1-18個碳原子的直鏈或支鏈烴基，其是飽和烴基或是含有1個雙鍵或兩個不相鄰雙鍵的不飽和烴基；苯基；被1-3個選自下列的取代基取代的苯基具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、羥基、氟、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基，其中烷基具有1-4個碳原子且是直鏈或支鏈，或-(CH2)mNR5R6，其中m、R5和R6定義如上；或選自下列的雜芳基2-、3-或4-吡啶基，2-、4-或5-嘧啶基，2-或3-吡嗪基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，或3-或4-噠嗪基和它們的N-氧化物(e)基團 (f)基團 (g)具有1-18個碳原子的直鏈或支鏈烴基，其是飽和或含有一個雙鍵或2個不相鄰雙鍵的不飽和烴基；(h)具有3-8個碳原子的環(huán)烷基；(i)雜芳基，其選自2-、3-或4-吡啶基，其未取代或被具有1-4個碳原子的烷基取代；或2-、4-或5-嘧啶基，和其N-氧化物；(i)基團 其中---表示單鍵或雙鍵；Y和Z各自獨立地是氫、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-3個碳原子的烷氧基或鹵素；X是氧或2個氫原子；R11是氫或具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，和n′是0或1；或(k)選自基團和其中R12、R13、R14和R15各自獨立地是氫，鹵素，具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1-3個碳原子的烷氧基，1-3個碳原子的烷硫基，5-7個碳原子的環(huán)烷硫基；苯基烷硫基，其中亞烷基含有1-4個碳原子；取代苯硫基，雜芳基硫基，或雜芳氧基；和B、D、E和G是氮或碳，其中B、D和E中的一個或多個是氮；條件是當(dāng)G＝氮時，該基團在嘧啶環(huán)的4-或5-位(a或b)與式I的氮原子相連；其中R2和R3相同或不同并且選自(a)氫、鹵素或R2或R3之一為羥基；(b)具有1-12個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或具有3-8個碳原子的環(huán)烷基；(c)苯基或苯基烷基，其中該亞烷基具有1-4個碳原子，并且該苯基環(huán)未取代或被1-3個選自下列的取代基取代具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基，羥基，氟，氯，溴，三氟甲基，氰基，硝基，苯基，或(CH2)mNR5R6，其中m、R5和R6具有上述含義；(d)具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基；或(e)R2和R3與其相連的碳原子一起形成1-4個碳原子的同碳亞烷基、亞芐基或具有3-7個碳原子的環(huán)烷基；或(f)當(dāng)R2是氫、F、烷基或C1-12原子時，R3是選自5-或6-元單環(huán)或稠合雙環(huán)的在至少一個環(huán)上含有至少1-4個雜原子的雜芳基，該雜原子是氮、氧或硫及其聯(lián)合形式，該雜芳基是未取代或被具有1-4個碳原子的烷基取代，以及它們的N-氧化物；(g)1-或2-萘基，其未取代或被1-3個選自下列的取代基取代具有1-4個碳原子且其是直鏈或支鏈的烷基，具有1-3個碳原子且其是直鏈或支鏈的烷氧基；其中R4是具有1-20個碳原子的直鏈或支鏈烴鏈，并且其是飽和的，或是不飽和的并具有1個雙鍵或2個不相鄰雙鍵，或是具有1-20個碳原子并且飽和的烷硫基；或其藥學(xué)可接受鹽或各個對映異構(gòu)體。
7.按照權(quán)利要求1的方法，其中所施用的化合物選自(±)2-十二烷基-α-苯基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-5-乙酰胺，(±)2-十二烷基-N，α-二苯基-2H-四唑-5-乙酰胺，(±)-N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-2-十二烷基-α-苯基-2H-四唑-5-乙酰胺，(±)-N-(2，4-二氟苯基)-2-十二烷基-α-苯基-2H-四唑-5-乙酰胺，(±)-2-辛基-α-苯基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-5-乙酰胺，或(±)-2-十六烷基-α-苯基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-5-乙酰胺。
8.按照權(quán)利要求1的方法，其中所施用的混合物選自(±)-N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-2-(2-十二烷基-2H-四唑-5-基)-2-苯基-乙酰胺，(+)-N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-2-(2-十二烷基-2H-四唑-5-基)-2-苯基-乙酰胺，或(-)-N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-2-(2-十二烷基-2H-四唑-5-基)-2-苯基-乙酰胺。
9.一種在包括人體在內(nèi)的需要這種治療的哺乳動物中抑制動脈粥樣硬化損害中基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)的方法，該方法包括給該哺乳動物施用治療有效量的ACAT抑制劑。
10.一種按照權(quán)利要求9的在包括人體在內(nèi)的需要其的哺乳動物中抑制動脈粥樣硬化損害中基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)的方法，該方法包括給該哺乳動物施用治療有效量的上式I的化合物。
11.按照權(quán)利要求9的方法，其中R1和R2獨立地選自取代苯基或 其中t和w獨立地是0-4的整數(shù)，條件是t和w之和不超過5；R5和R6各自獨立地選自氫或具有1-6個碳原子的烷基，或當(dāng)R5是氫時，R6可以選自定義R7的基團；和R7是苯基或被1-3個選自下列的取代基取代的苯基具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苯氧基、羥基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基，其中烷基具有1-4個碳原子，或-(CH2)pNR3R4；X是氧；Y是(CR’R”)n；和R是氫，其中n是1或2的整數(shù)，和取代苯基，p、R3、R4、R′和R″具有權(quán)利要求10定義的含義。
12.按照權(quán)利要求9的方法，其中所施用的化合物選自氨基磺酸(苯基乙酰基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[金剛烷乙?；鵠-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸][2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸(癸?；?-2，6-雙-(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷?；?-2，6-雙-(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-雙(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺，2，6-雙(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺-鈉鹽，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸酯，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸酯-鈉鹽，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯基丙基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙?；?]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙?；?]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反-[(2-苯基環(huán)丙基)羰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙酰基)]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-苯硫基(乙酰基)]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-苯硫基(乙?；?]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(羥苯基乙?；?-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙?；?]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯基丙基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)戊基苯基乙?；?-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基乙?；?-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙?；?-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙?；?-2，6-雙(l-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基環(huán)戊基)羰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯基戊基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯基丁基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基苯基乙?；?-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯基丙基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯基丙基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]2-丙烯基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯基戊基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-雙(苯基)苯基酯。
13.按照權(quán)利要求9的方法，其中所施用的化合物是氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯。
14.按照權(quán)利要求9的在包括人體在內(nèi)的需要其的哺乳動物中抑制動脈粥樣硬化損害中基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)的方法，該方法包括給該哺乳動物施用治療有效量的上式II的化合物。
15.按照權(quán)利要求9的方法，其中所施用的化合物選自(±)2-十二烷基-α-苯基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-5-乙酰胺，(±)2-十二烷基-N，α-二苯基-2H-四唑-5-乙酰胺，(±)-N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-2-十二烷基-α-苯基-2H-四唑-5-乙酰胺，(±)-N-(2，4-二氟苯基)-2-十二烷基-α-苯基-2H-四唑-5-乙酰胺，(±)-2-辛基-α-苯基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-5-乙酰胺，或(±)-2-十六烷基-α-苯基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-5-乙酰胺。
16.按照權(quán)利要求9的方法，其中所施用的化合物選自(±)-N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-2-(2-十二烷基-2H-四唑-5-基)-2-苯基-乙酰胺，(+)-N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-2-(2-十二烷基-2H-四唑-5-基)-2-苯基-乙酰胺，或(-)-N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-2-(2-十二烷基-2H-四唑-5-基)-2-苯基-乙酰胺。
17.一種在包括人體在內(nèi)的需要這種治療的哺乳動物中抑制動脈粥樣硬化樣損害的去穩(wěn)定化的方法，該方法包括給該哺乳動物施用治療有效量的任何ACAT抑制劑。
18.一種在包括人體在內(nèi)的需要其的哺乳動物中抑制動脈粥樣硬化樣損害的去穩(wěn)定化的方法，該方法包括給該哺乳動物施用治療有效量的上式I的化合物。
19.按照權(quán)利要求17的方法，其中R1和R2獨立地選自取代苯基或 其中t和w獨立地是0-4的整數(shù)，條件是t和w之和不超過5；R5和R6各自獨立地選自氫或具有1-6個碳原子的烷基，或當(dāng)R5是氫時，R6可以選自定義R7的基團；并且R7是苯基或被1-3個選自下列的取代基取代的苯基具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苯氧基、羥基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基，其中烷基具有1-4個碳原子，或-(CH2)pNR3R4；X是氧；Y是(CR’R”)n；和R是氫，其中n是1或2的整數(shù)，和取代苯基，p、R3、R4、R′和R″具有權(quán)利要求10定義的含義。
20.按照權(quán)利要求17的方法，其中所施用的化合物選自氨基磺酸(苯基乙?；?-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[金剛烷乙?；鵠-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸(癸?；?-2，6-雙-(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷?；?-2，6-雙-(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-雙(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺，2，6-雙(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺-鈉鹽，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸酯-鈉鹽，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯基丙基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙?；?]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙?；?]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反-[(2-苯基環(huán)丙基)羰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙?；?]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-苯硫基(乙?；?]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-苯硫基(乙酰基)]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(羥苯基乙?；?-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙?；?]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯基丙基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)戊基苯基乙?；?-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基乙?；?-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙?；?-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙?；?-2，6-雙(l-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基環(huán)戊基)羰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯基戊基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯基丁基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基苯基乙?；?-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯基丙基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯基丙基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]2-丙烯基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯基戊基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-雙(苯基)苯基酯。
21.按照權(quán)利要求17的方法，其中所施用的化合物是氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯。
22.按照權(quán)利要求17的在包括人體在內(nèi)的需要其的哺乳動物中抑制動脈粥樣硬化損害的去穩(wěn)定化的方法，該方法包括給該哺乳動物施用治療有效量的上式II的化合物。
23.按照權(quán)利要求17的方法，其中所施用的化合物選自(±)2-十二烷基-α-苯基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-5-乙酰胺，(±)2-十二烷基-N，α--二苯基-2H-四唑-5-乙酰胺，(±)-N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-2-十二烷基-α-苯基-2H-四唑-5-乙酰胺，(±)-N-(2，4-二氟苯基)-2-十二烷基-α-苯基-2H-四唑-5-乙酰胺，(±)-2-辛基-α-苯基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-5-乙酰胺，或(±)-2-十六烷基-α-苯基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-5-乙酰胺。
24.按照權(quán)利要求17的方法，其中所施用的化合物選自(±)-N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-2-(2-十二烷基-2H-四唑-5-基)-2-苯基-乙酰胺，(+)-N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-2-(2-十二烷基-2H-四唑-5-基)-2-苯基-乙酰胺，或(-)-N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-2-(2-十二烷基-2H-四唑-5-基)-2-苯基-乙酰胺。
25.一種在包括人體在內(nèi)的需要這種治療的哺乳動物中預(yù)防動脈粥樣硬化樣斑塊破裂的方法，該方法包括給該哺乳動物施用治療有效量的任何ACAT抑制劑。
26.一種按照權(quán)利要求25所述的在包括人體在內(nèi)的需要其的哺乳動物中預(yù)防動脈粥樣硬化樣斑塊破裂的方法，該方法包括給該哺乳動物施用治療有效量的上式I的化合物。
27.按照權(quán)利要求25的方法，其中R1和R2獨立地選自取代苯基或 其中t和w獨立地是0-4的整數(shù)，條件是t和w之和不超過5；R5和R6各自獨立地選自氫或具有1-6個碳原子的烷基，或當(dāng)R5是氫時，R6可以選自定義R7的基團；并且R7是苯基或被1-3個選自下列的取代基取代的苯基具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苯氧基、羥基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基，其中烷基具有1-4個碳原子，或-(CH2)pNR3R4；X是氧；Y是(CR’R”)n；和R是氫，其中n是1或2的整數(shù)，和取代苯基，p、R3、R4、R′和R″具有權(quán)利要求10定義的含義。
28.按照權(quán)利要求25的方法，其中所施用的化合物選自氨基磺酸(苯基乙酰基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[金剛烷乙?；鵠-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸(癸?；?-2，6-雙-(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷酰基)-2，6-雙-(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-雙(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺，2，6-雙(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺-鈉鹽，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸酯，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯-鈉鹽，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯基丙基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙酰基)]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙?；?]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反-[(2-苯基環(huán)丙基)羰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙?；?]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-苯硫基(乙?；?]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-苯硫基(乙?；?]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(羥苯基乙?；?-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙?；?]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯基丙基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)戊基苯基乙酰基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基乙?；?-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙?；?-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙?；?-2，6-雙(l-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基環(huán)戊基)羰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯基戊基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯基丁基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基苯基乙?；?-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯基丙基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯基丙基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]2-丙烯基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯基戊基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-雙(苯基)苯基酯。
29.按照權(quán)利要求25的方法，其中所施用的化合物是氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯。
30.按照權(quán)利要求25的在包括人體在內(nèi)的需要其的哺乳動物中預(yù)防動脈粥樣硬化樣斑塊破裂的方法，該方法包括給該哺乳動物施用治療有效量的上式II的化合物。
31.按照權(quán)利要求25的方法，其中所施用的化合物選自(±)2-十二烷基-α-苯基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-5-乙酰胺，(±)2-十二烷基-N，α-二苯基-2H-四唑-5-乙酰胺，(±)-N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-2-十二烷基-α-苯基-2H-四唑-5-乙酰胺，(±)-N-(2，4-二氟苯基)-2-十二烷基-α-苯基-2H-四唑-5-乙酰胺，(±)-2-辛基-α-苯基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-5-乙酰胺，或(±)-2-十六烷基-α-苯基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-5-乙酰胺。
32.按照權(quán)利要求25的方法，其中所施用的化合物選自(±)-N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-2-(2-十二烷基-2H-四唑-5-基)-2-苯基-乙酰胺，(+)-N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-2-(2-十二烷基-2H-四唑-5-基)-2-苯基-乙酰胺，或(-)-N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-2-(2-十二烷基-2H-四唑-5-基)-2-苯基-乙酰胺。
33.一種在包括人體在內(nèi)的需要這種治療的哺乳動物中治療不穩(wěn)定型心絞痛的方法，該方法包括給該哺乳動物施用治療有效量的ACAT抑制劑以有效治療不穩(wěn)定型心絞痛。
34.一種按照權(quán)利要求33所述的在包括人體在內(nèi)的需要其的哺乳動物中治療不穩(wěn)定型心絞痛的方法，該方法包括給該哺乳動物施用治療有效量的上式I的化合物。
35.按照權(quán)利要求33的方法，其中R1和R2獨立地選自取代苯基或 其中t和w獨立地是0-4的整數(shù)，條件是t和w之和不超過5；R5和R6各自獨立地選自氫或具有1-6個碳原子的烷基，或當(dāng)R5是氫時，R6可以選自定義R7的基團；并且R7是苯基或被1-3個選自下列的取代基取代的苯基具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苯氧基、羥基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基，其中烷基具有1-4個碳原子，或-(CH2)pNR3R4；X是氧；Y是(CR’R”)n；和R是氫，其中n是1或2的整數(shù)，和取代苯基，p、R3、R4、R′和R″具有權(quán)利要求10定義的含義。
36.按照權(quán)利要求33的方法，其中所施用的化合物選自氨基磺酸(苯基乙?；?-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[金剛烷乙?；鵠-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽，氨基磺酸(癸酰基)-2，6-雙-(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(十二烷?；?-2，6-雙-(1-甲基乙基)苯基酯，2，6-雙(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺，2，6-雙(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠苯乙酰胺-鈉鹽，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸酯，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺?；鵠氨基甲酸酯-鈉鹽，氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯基丙基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙?；?]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙?；?]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸反-[(2-苯基環(huán)丙基)羰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙酰基)]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-苯硫基(乙?；?]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[3-苯硫基(乙?；?]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙?；?]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(羥苯基乙?；?-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙?；?]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯基丙基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)戊基苯基乙?；?-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基乙?；?-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(二苯基乙酰基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(三苯基乙?；?-2，6-雙(l-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(1-苯基環(huán)戊基)羰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯基戊基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2-苯基丁基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(環(huán)己基苯基乙?；?-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯基丙基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(1-氧代-3-苯基丙基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]2-丙烯基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟代[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯基戊基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯鈉鹽，氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]乙?；鵠-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-雙(苯基)苯基酯。
37.按照權(quán)利要求33的方法，其中所施用的化合物是氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯。
38.按照權(quán)利要求33的在包括人體在內(nèi)的需要其的哺乳動物中治療不穩(wěn)定型心絞痛的方法，該方法包括給該哺乳動物施用治療有效量的上式II的化合物。
39.按照權(quán)利要求33的方法，其中所施用的化合物選自(±)2-十二烷基-α-苯基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-5-乙酰胺，(±)2-十二烷基-N，α-二苯基-2H-四唑-5-乙酰胺，(±)-N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-2-十二烷基-α-苯基-2H-四唑-5-乙酰胺，(±)-N-(2，4-二氟苯基)-2-十二烷基-α-苯基-2H-四唑-5-乙酰胺，(±)-2-辛基-α-苯基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-5-乙酰胺，或(±)-2-十六烷基-α-苯基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-5-乙酰胺。
40.按照權(quán)利要求33的方法，其中所施用的化合物選自(±)-N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-2-(2-十二烷基-2H-四唑-5-基)-2-苯基-乙酰胺，(+)-N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-2-(2-十二烷基-2H-四唑-5-基)-2-苯基-乙酰胺，或(-)-N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-2-(2-十二烷基-2H-四唑-5-基)-2-苯基-乙酰胺。
41.按照權(quán)利要求1的方法，其中所施用的化合物選自N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-2-十二烷基-2H-四唑-5-乙酰胺；2-十二烷基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-5-乙酰胺；N-(2，4-二氟苯基)-2-十二烷基-2H-四唑-5-乙酰胺；2-十四烷基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-5-乙酰胺；N-(4，6-二甲氧基-5-嘧啶基)-2-十二烷基-2H-四唑-5-乙酰胺；N-(4，6-二甲氧基-5-嘧啶基)-2-十二烷基-1H-四唑-5-乙酰胺；2-十二烷基-N-(3-甲基-2-吡啶基)-2H-四唑-5-乙酰胺；2-十二烷基-N-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-四唑-5-乙酰胺；1-十二烷基-N-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-四唑-5-乙酰胺；(±)2-十二烷基-α-苯基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-5-乙酰胺；(±)2-十二烷基-N，α-二苯基-2H-四唑-5-乙酰胺；(±)-N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-2-十二烷基-α-苯基-2H-四唑-5-乙酰胺；(±)-N-(2，4-二氟苯基)-2-十二烷基-α-苯基-2H-四唑-5-乙酰胺；(±)-2-辛基-α-苯基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-5-乙酰胺；(±)-2-十六烷基-α-苯基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-5-乙酰胺；(±)-N-(4，6-二甲氧基-5-嘧啶基)-2-十二烷基-α-苯基-2H-四唑-5-乙酰胺；(±)-N-(5，7-二甲基-1，8-萘啶-2-基)-2-十二烷基-α-苯基-2H-四唑-5-乙酰胺；(±)-2-十二烷基-α-苯基-N-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-四唑-5-乙酰胺；(±)-N-環(huán)丙基-2-十二烷基-α-苯基-2H-四唑-5-乙酰胺；(±)-2-十二烷基-α-苯基-N-2-吡啶基-2H-四唑-5-乙酰胺；(±)-2-十二烷基-N-(3-甲基-2-吡啶基)-α-苯基-2H-四唑-5-乙酰胺；(±)-2-十二烷基-N-(3-甲基-2-吡啶基)-2-苯基-2H-四唑-5-乙酰胺，N-氧化物；(±)-N-(1，1-二甲基乙基)-2-十二烷基-α-苯基-2H-四唑-5-乙酰胺；(±)-2-十二烷基-α-(2-吡啶基)-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-5-乙酰胺；(±)-N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-2-十二烷基-α-2-吡啶基-2H-四唑-5-乙酰胺；2-十二烷基-α，α-二甲基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-5-乙酰胺；2-十二烷基-α，α’-(2-丙烯基)-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-5-乙酰胺；1-(2-十二烷基-2H-四唑-5-基)-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)環(huán)戊烷甲酰胺；2-十三烷基-α，α-二甲基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-5-乙酰胺；2-十二烷基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-5-丙酰胺；N-(2，6-雙(1-甲基乙基)苯基)-2-十二烷基-2H-四唑-5-丙酰胺；N-(2，4-二氟苯基)-2-十二烷基-2H-四唑-5-丙酰胺；1-十二烷基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-1-H-四唑-5-丙酰胺；(±)-n-(2，4-二氟苯基)-1-十二烷基-α-苯基-1H-四唑-5-乙酰胺；(±)-N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-1-十二烷基-α-苯基-1H-四唑-5-乙酰胺；(±)-2-十二烷基-α-甲基-α-苯基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-5-乙酰胺；(±)-2-十二烷基-α-(4-氟苯基)-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-5-乙酰胺；(±)-2-十二烷基-α-2-萘基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-5-乙酰胺；(±)-α-([1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-2-十二烷基-N-(2，4，6-三甲氧基-苯基)-2H-四唑-5-乙酰胺；(±)-2-十二烷基-α-甲基-N-(2，4，6-三甲氧基-苯基)-2H-四唑-5-乙酰胺；(±)-2-十二烷基-α-苯基甲基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-5-乙酰胺；(±)-2-十二烷基-α-環(huán)己基-N-(2，4，6-三甲氧基-苯基)-2H-四唑-5-乙酰胺；(-)-2-十二烷基-α-苯基-N-(2，4，6-三甲氧基-苯基)-2H-四唑-5-乙酰胺[α]D＝-58°(1％于CH3OH中)；(+)-2-十二烷基-α-苯基-N-(2，4，6-三甲氧基-苯基)-2H-四唑-5-乙酰胺[α]D＝+55.1°(1％于CH3OH中)；(±)-N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-2-十二烷基-α-氟-α-苯基-2H-四唑-5-乙酰胺；(±)-2-十二烷基-α-氟-α-苯基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-5-乙酰胺；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-5-癸基-2H-四唑2-乙酰胺；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-5-十二烷基-2H-四唑2-乙酰胺；(±)-N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-5-十二烷基-α-苯基-2H-四唑-2-乙酰胺；(±)-N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-5-十二烷基-α-戊基-2H-四唑-2-乙酰胺；(±)-N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-5-(十二烷基硫基)-α-苯基-2H-四唑-2-乙酰胺；(±)-5-癸基-α-苯基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-2-乙酰胺；5-十二烷基-N-(2，4，6-三甲氧基-苯基)-2H-四唑-2-乙酰胺；(±)-5-十二烷基-α-苯基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-2-乙酰胺；(±)-5-十二烷基-α-戊基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-2-乙酰胺；(±)-N-(2，4-二氟苯基)-5-十二烷基-α-苯基-2H-四唑-2-乙酰胺；5-十二烷基-α，α-二甲基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-2-乙酰胺；(±)-5-(十二烷基硫基)-α-苯基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)-2H-四唑-2-乙酰胺；或(±)-5-(十二烷基亞磺?；?-α-苯基-N-(2，4，6)-三甲氧基苯基)-2H-四唑-2-乙酰胺。
42.按照權(quán)利要求1的方法，其中所施用的化合物選自4-十六烷基氨基-苯甲酸一鈉鹽；3，5-二甲基-1-[5-(1，4，5-三苯基-2H-咪唑-2-基硫烷基)-戊基]-1H-吡唑一鈉鹽；8-(1，4，5-三苯基-2H-咪唑-2-基氧基)-辛酸；9-溴-6，11-二氫-二苯并[b，e]氧雜環(huán)庚三烯-11-甲酸(2，6-二異丙基-苯基)-酰胺；5-((3，5-二叔丁基-4-羥基-苯基氨基)-{[4-(2，2-二甲基丙基)-芐基]-己基-氨基}-亞甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4，6-dil；3-(2，4-二氟-苯基)-1-[4-(2，2-二甲基-丙基)-芐基]-1-庚基-脲；1-庚基-1-[4-(3-甲基-丁基)-芐基]-3-(2，4，6-三氟-苯基)-脲；3-(2，4-二氟-苯基)-1-[5-(4，5-二苯基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-戊基]-1-庚基-脲；1-丁基-3-{2-[3-(5-乙基-4-苯基-咪唑-1-基)-丙氧基]6-甲基-苯基}-脲；1-(2-{2-[4-(2，2-二甲基-丙基)-苯基]-乙基}-4，6-二氟苯基)-3-庚基-脲；十八碳-9，12-二烯酸(1-苯基-乙基)-酰胺；3-(1H-吲哚-3-基)-2-十八碳-9-烯?；被?丙酸乙酯；3-(二甲基-壬基-硅烷基)-N-(1-苯基-2-對甲苯基-乙基)-丙酰胺；(R)2-己基-癸酸(6-甲基-2，4-雙-甲基硫烷基吡啶-3-基)-酰胺；N-[2-(3，5-二-叔丁基-4-羥基-苯基)-乙基]-4-氟-苯磺酰胺；2-(2-乙氧基-乙基硫烷基)-4，5-二苯基-1H-咪唑；4-氰基-N-[2-(4-氰基-苯基)-3-甲基-5，5-雙-三氟甲基-4，5-二氫-3H-咪唑-4-基]-N-甲基-苯甲酰胺；1-{3-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-苯乙基-2H-色烯-6-基氧基]-丙基}-環(huán)戊烷甲酸乙酯；1-[4-(2-氯-苯基)-2-乙基-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲；1-(2-環(huán)己基-[1，3]二硫戊環(huán)-2-基甲基)-3-(2，6-二異丙基苯基)-脲；1-環(huán)庚基-1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己二烯-5-基甲基)-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-脲；1-{2-[4-(1，2-二甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙基}-3-(2，4-二甲氧基苯基)-1-庚基-脲；2-(4-{2-[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-1-庚基-脲基]-乙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；3-(2，4-二氟-苯基)-1-辛基-1-(2，3，4，5-四氫苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯-5-基)-脲；N-(2，6-二異丙基-苯基)-2-十八烷基硫基-乙酰胺；2-溴-6，11-二氫-二苯并[b，e]氧雜環(huán)庚三烯-11-甲酸(2，6-二異丙基-苯基)-酰胺；(±)N-(1，2-二苯基-乙基)-3-(2-庚氧基-苯基)-丙酰胺；2，2-二甲基-十二烷酸(7-甲氧基-4-氧代-色滿-8-基)酰胺；(Z)1-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-十八碳-9-烯-1-1；(Z)2，2，5，5-四甲基-[1，3]二噁烷-4-甲酸[2-(2-十八碳-9-烯?；被?乙基氨基甲?；?-乙基]-酰胺；1-芐基-1-(5-甲基-3-苯基-苯并呋喃-2-基甲基)-3-(2，4，6-三氟-苯基)-脲；5-氯-3-鄰甲基-苯并呋喃-2-甲酸(2，6-二異丙基苯基)-酰胺；2-(2，4a-二甲基-4a，5-二氫-萘-1-基硫烷基)-N-{2-[(6，6-二甲基-庚-2，4-二炔基)-戊基-氨基]-乙基}-乙酰胺；(Z)十八碳-9-烯酸[2-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)1-苯基-乙基]-酰胺；N-(4-二己基氨基-6-巰基-2-甲基-嘧啶-5-基)-4-(苯基-丙基-氨基)-丁酰胺；(Z)1-(6，7-二甲氧基-3-苯基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)十八碳-9-烯-1-1；(反式)1，4-雙-(4-甲氧基-苯基)-3-(3-苯基-丙基)-氮雜環(huán)丁烷-2-1；1-丁基-3-{2-二甲基氨基-6-[3-(4-苯基-咪唑-1-基)丙氧基]-苯基}-脲；1-{2-二甲基氨基-6-[3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙氧基]-苯基}-3-戊基-脲；1-{2-二甲基氨基-6-[3-(5-甲基-4-苯基-咪唑-1-基)丙氧基]-苯基}-3-戊基-脲；1-(2-{2-[4-(2，2-二甲基-丙基)-苯基]-乙基}-4，6-二氟苯基)-3-庚基-脲；(4S-反式)6-(4，5-二苯基-1H-咪唑-2-基硫烷基甲基)-4-羥基-4-甲基-四氫-吡喃-2-1；2-(3-[1，3]二噁烷-2-基-丙基硫烷基)-4，5-二苯基-1H-咪唑；羥基-苯基-乙酸3，3，5-三甲基-環(huán)己基酯；乙酸1-(11-羥基-4-甲氧基-9-甲基-5-氧代-5H，7H-6，12-二氧雜-二苯并[a，d]-環(huán)辛烯-3-基)-3-甲基-丁酯；10-羥基-2，4a，6a，6b，9，10，12a-七甲基-4-十八烷酰氧基-1，2，3，4，4a，5，6，6a，6b，7，8，8a，9，10，11，12，12a，12b，13，14b-二十氫二萘品并苯-2-甲酸；3-[(2，2，5，5-四甲基-[1，3]二噁烷-4-羰基)-氨基]丙酸2-[3-(2，2-二甲基-丙基)-3-壬基-脲基]-環(huán)己酯；1-(2，6-二異丙基-苯基)-3-(2-對甲苯-庚基)-脲；1-[4-(2-氯-苯基)-6，8-二甲基-喹啉-3-基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲；1-[4-(2-氯-苯基)-1，6，7-三甲基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲；1-[4-(2-氯-苯基)-6，7-二甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲；(S)1-[6-溴-5-(2-氯-苯基)-1，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并[e][1[，4-]二氮雜-7-基]-3-(2-羥基-1-羥基甲基-1-甲基-乙基)-脲；3-(4，5-二苯基-1H-咪唑-2-基硫烷基甲基)-1-甲基哌啶；2-(5，5-二甲基-[1，3]二噁烷-2-基)-4，5-二苯基-1H-咪唑；2，2-二甲基-5-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-丙基-色滿-6-基氧基]-戊烷酸乙酯；N-(4-十六烷基氨基-苯甲酰基)-4-甲基-苯磺酰胺；2-(4-氯-苯基)-6-環(huán)己基-4-(2-氧代-2-苯基-乙基)-6，7-二氫-4H-1，4，6，8a-四氮雜-對稱茚達(dá)省-5，8-di1；[2-(3-叔丁基-4-羥基-萘-1-基)-1-(二乙氧基-磷酰基)-乙烯基]-膦酸二乙酯；5-[1-(乙酰氧基)-3-甲基丁基]-2′-(羥基甲基)-4-甲氧基-4′-甲基螺[苯并呋喃-2(3H)，1′-環(huán)己-2′，4′-二烯]-3，6′-di1；5-[1-(乙酰氧基)-3-甲基丁基]-4-甲氧基-4′-甲基-3，6-二氧代螺[苯并呋喃-2(3H)，1′-環(huán)己-2′，4′-二烯]-2′-甲醛；(3α，4α，22α，24α)-3-羥基-22-[(1-氧代十八烷基)氧基]-24-降齊墩果-12-烯-29-酸；1-[5-(4，5-二苯基-1H-咪唑-2-亞磺?；?-戊基]-3，5-二甲基-1H-吡唑；N-丁基-3-[[(4-癸?；交?羰基]-氨基]-4-(甲硫基)-苯甲酰胺；N，N′-1，11-亞十一烷基雙[2，3-二氫-2-甲基]-1H-吲哚-1-甲酰胺；N，N’-[1，3-亞苯基雙(亞甲基)]雙[N-環(huán)庚基-N′-[4(二甲基氨基)苯基]]-脲；和1-[5-[(S)-(4，5-二苯基-1H-咪唑-2-基)亞磺?；鵠戊基]-4，5-二氫-3，5-二甲基-1H-吡唑。
全文摘要
本發(fā)明涉及ACAT抑制劑為預(yù)防在動脈粥樣硬化樣損害中單核細(xì)胞－巨噬細(xì)胞蓄積和MMP表達(dá)的給藥。另外，本發(fā)明涉及抑制動脈粥樣硬化樣斑塊的去穩(wěn)定化和/或破裂和不穩(wěn)定心絞痛的治療。
文檔編號A61P43/00GK1414848SQ00812939
公開日2003年4月30日 申請日期2000年10月17日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月5日
發(fā)明者T·M·A·波肯 申請人:沃尼爾·朗伯公司