專利名稱：作為pde4抑制劑的四氫噻喃2,3－二氮雜萘酮類衍生物的制作方法
發(fā)明申請(qǐng)領(lǐng)域本發(fā)明涉及新的四氫噻喃衍生物，其適合在藥學(xué)工業(yè)中用于藥物的生產(chǎn)。
因此本發(fā)明涉及式I的化合物 其中R1和R2同時(shí)為氫或一起構(gòu)成附加鍵，A表示S(硫)、S(O)(亞砜)或S(O)2(砜)，Ar表示式(a)或(b)的苯衍生物， 其中R3是鹵素、1-4C-烷氧基，或其完全或多數(shù)被氟取代的1-4C-烷氧基，R4是鹵素、1-8C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基甲氧基，或其完全或多數(shù)被氟取代的1-4C-烷氧基，R5是鹵素、1-4C-烷氧基、3-5C-環(huán)烷氧基、3-5C-環(huán)烷基甲氧基，或其完全或多數(shù)被氟取代的1-4C-烷氧基，R6是1-4C-烷基和R7是氫或1-4C-烷基，或其中R6和R7一起且包含兩個(gè)與其結(jié)合的碳原子構(gòu)成螺連接的5-、6-或7-元烴環(huán)，其任選地被氧或硫原子間隔，和這些化合物的鹽，條件是不包括那些式I的化合物，其中A表示S(硫)和Ar表示式(a)的苯衍生物且R3和R4同時(shí)不是鹵素。
1-4C-烷基是具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。實(shí)例為丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、異丙基、乙基和甲基。
1-4C-烷氧基是除了氧原子以外還含有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。本文中可以提及的具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，例如，丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、異丙氧基、乙氧基和甲氧基。
1-8C-烷氧基是除了氧原子以外還含有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。本文中可以提及的具有1-8個(gè)碳原子的烷氧基，例如，辛氧基、庚氧基、異庚氧基(5-甲基己氧基)、己氧基、異己氧基(4-甲基戊氧基)、新己氧基(3，3-二甲基丁氧基)、戊氧基、異戊氧基(3-甲基丁氧基)、新戊氧基(2，2-二甲基丙氧基)、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、異丙氧基、乙氧基和甲氧基。
本發(fā)明含義范圍內(nèi)的鹵素是溴、氯和氟。
3-7C-環(huán)烷氧基表示環(huán)丙基氧基、環(huán)丁基氧基、環(huán)戊基氧基、環(huán)己基氧基或環(huán)庚基氧基，其中優(yōu)選環(huán)丙基氧基、環(huán)丁基氧基和環(huán)戊基氧基。
3-7C-環(huán)烷基甲氧基表示環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁基甲氧基、環(huán)戊基甲氧基、環(huán)己基甲氧基或環(huán)庚基甲氧基，其中優(yōu)選環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁基甲氧基和環(huán)戊基甲氧基。
3-5C-環(huán)烷氧基表示環(huán)丙基氧基、環(huán)丁基氧基和環(huán)戊基氧基。
3-5C-環(huán)烷基甲氧基表示環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁基甲氧基和環(huán)戊基甲氧基。
其完全或多數(shù)被氟取代的1-4C-烷氧基是，例如，2，2，3，3，3-五氟丙氧基，全氟乙氧基，1，2，2-三氟乙氧基和特別是1，1，2，2-四氟乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，三氟甲氧基和二氟甲氧基，其中優(yōu)選二氟甲氧基。在此關(guān)系中的″多數(shù)″是指1-4C-烷氧基的半數(shù)以上的氫原子被氟原子取代。
所謂的任選地被氧或硫原子間隔的螺連接的5-、6-或7-元烴環(huán)是指環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、四氫呋喃、四氫吡喃和四氫噻吩環(huán)。
式I的化合物的適當(dāng)鹽是所有酸加成鹽。特別值得一提的是藥學(xué)中常用的藥理可耐受無機(jī)和有機(jī)酸。適宜的那些是與下列酸生成的水溶性和非水溶性酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、檸檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、磺基水楊酸、馬來酸、月桂酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、雙羥萘酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羥基-2-萘甲酸；制備鹽所用的酸采取等摩爾量比例或與此不同的比例-這取決于所用酸是否是一元或多元酸并且取決于期望得到何種鹽。
可以獲得的藥理不可耐受鹽，例如作為在本發(fā)明的化合物以工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的過程中的過程產(chǎn)物，可以通過所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法轉(zhuǎn)化為藥理可耐受鹽。
按照專業(yè)人員的常識(shí)，本發(fā)明的化合物及其鹽可以含有，例如當(dāng)分離成結(jié)晶形式時(shí)，不同量的溶劑。因此，在本發(fā)明的范圍內(nèi)包括式I化合物的所有溶劑化物并且特別是所有的水合物以及式I化合物的鹽的所有溶劑化物并且特別是水合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式(實(shí)施方式1)是式I的化合物，其中R1和R2同時(shí)為氫或一起構(gòu)成一個(gè)附加鍵，A表示S(O)(亞砜)或S(O)2(砜)，Ar表示式(a)或(b)的苯衍生物 其中R3是鹵素、1-4C-烷氧基或其完全或多數(shù)被氟取代的1-4C-烷氧基，R4是鹵素、1-4C-烷氧基、3-5C-環(huán)烷氧基、3-5C-環(huán)烷基甲氧基或其完全或多數(shù)被氟取代的1-4C-烷氧基，R5是鹵素、1-4C-烷氧基或其完全或多數(shù)被氟取代的1-4C-烷氧基，R6是1-4C-烷基和R7是氫或1-4C-烷基，或其中R6和R7一起且包含兩個(gè)與其結(jié)合的碳原子構(gòu)成螺連接的環(huán)戊烷、環(huán)己烷、四氫呋喃或四氫吡喃環(huán)，和這些化合物的鹽。
實(shí)施方式1的式I的化合物中著重強(qiáng)調(diào)的是那些化合物，其中R1和R2一起構(gòu)成附加鍵，A表示S(O)(亞砜)或S(O)2(砜)，Ar表示式(a)或(b)的苯衍生物， 其中R3是1-2C-烷氧基或其完全或多數(shù)被氟取代的1-2C-烷氧基，R4是鹵素、1-4C-烷氧基或3-5C-環(huán)烷氧基，R5是1-2C-烷氧基或其完全或多數(shù)被氟取代的1-2C-烷氧基，R6是甲基，R7是氫，或其中R6和R7一起且包含兩個(gè)與其結(jié)合的碳原子構(gòu)成螺連接的環(huán)戊烷或環(huán)己烷環(huán)，和這些化合物的鹽。
實(shí)施方式1的式I的化合物中特別著重于那些化合物，其中R1和R2一起構(gòu)成附加鍵，A表示S(O)(亞砜)或S(O)2(砜)，Ar表示式(a)或(b)的苯衍生物， 其中R3是甲氧基或乙氧基，R4式氯、甲氧基、乙氧基或環(huán)戊基氧基，R5是甲氧基，R6是甲基，R7是氫，或其中R6和R7一起且包含兩個(gè)與其結(jié)合的碳原子構(gòu)成螺連接的環(huán)戊烷或環(huán)己烷環(huán)，和這些化合物的鹽。
本發(fā)明的另一實(shí)施方式(實(shí)施方式2)是式I的化合物，其中R1和R2一起構(gòu)成附加鍵，A表示S(O)(亞砜)或S(O)2(砜)，Ar表示式(a)或(b)的苯衍生物， 其中R3是1-2C-烷氧基或其完全或多數(shù)被氟取代的1-2C-烷氧基，R4是1-4C-烷氧基，R5是1-2C-烷氧基，或其完全或多數(shù)被氟取代的1-2C-烷氧基，R6是甲基，R7是氫，或其中R6和R7一起且包含兩個(gè)與其結(jié)合的碳原子構(gòu)成螺連接的環(huán)戊烷或環(huán)己烷環(huán)，和這些化合物的鹽。
實(shí)施方式2的式I的化合物著重于那些化合物，其中R1和R2一起構(gòu)成附加鍵A表示S(O)(亞砜)或S(O)2(砜)，Ar表示式(a)的苯衍生物 其中R3是甲氧基，R4是甲氧基，和這些化合物的鹽。
本發(fā)明的另一實(shí)施方式(實(shí)施方式3)是式I的化合物，其中R1和R2同時(shí)為氫或一起構(gòu)成附加鍵，A表示S(硫)，Ar表示式(a)或(b)的苯衍生物 其中R3是1-4C-烷氧基，或其完全或多數(shù)被氟取代的1-4C-烷氧基，R4是鹵素，R5是鹵素、1-4C-烷氧基或其完全或多數(shù)被氟取代的1-4C-烷氧基，R6是1-4C-烷基和R7是氫或1-4C-烷基，或其中R6和R7一起且包含兩個(gè)與其結(jié)合的碳原子構(gòu)成螺連接的環(huán)戊烷、環(huán)己烷、四氫呋喃或四氫吡喃環(huán)，和這些化合物的鹽。
實(shí)施方式3的式I的化合物著重于那些化合物，其中R1和R2一起構(gòu)成附加鍵，A表示S(硫)，Ar表示式(a)或(b)的苯衍生物， 其中R3是1-2C-烷氧基或其完全或多數(shù)被氟取代的1-2C-烷氧基，R4是氯，R5是1-2C-烷氧基，或其完全或多數(shù)被氟取代的1-2C-烷氧基，R6是甲基，R7是氫，或其中R6和R7一起且包含兩個(gè)與其結(jié)合的碳原子構(gòu)成螺連接的環(huán)戊烷或環(huán)己烷環(huán)，和這些化合物的鹽。
本發(fā)明的另一實(shí)施方式(實(shí)施方式4)是式I的化合物，其中R1和R2同時(shí)為氫或一起構(gòu)成附加鍵，A表示S(硫)，Ar表示式(b)的苯衍生物， 其中R5是鹵素、1-4C-烷氧基或其完全或多數(shù)被氟取代的1-4C-烷氧基，R6是1-4C-烷基和R7是氫或1-4C-烷基，或其中R6和R7一起且包含兩個(gè)與其結(jié)合的碳原子構(gòu)成螺連接的環(huán)戊烷、環(huán)己烷、四氫呋喃或四氫吡喃環(huán)，和這些化合物的鹽。
實(shí)施方式4的式I的化合物著重于那些化合物，其中R1和R2一起構(gòu)成附加鍵A表示S(硫)，Ar表示式(b)的苯衍生物 其中R5是1-2C-烷氧基或其完全或多數(shù)被氟取代的1-2C-烷氧基R6是甲基，R7是氫，或其中R6和R7一起且包含兩個(gè)與其結(jié)合的碳原子構(gòu)成螺連接的環(huán)戊烷或環(huán)己烷環(huán)，和這些化合物的鹽。
實(shí)施方式4的式I的化合物特別著重于那些化合物，其中R1和R2一起構(gòu)成附加鍵A表示S(硫)，Ar表示式(b)的苯衍生物 其中R5是甲氧基，R6是甲基和R7是氫，和這些化合物的鹽。
式I的化合物是手性化合物。手性中心存在于式I的化合物的4a位和8a位。在Ar表示式(b)的苯衍生物的情況中，如果取代基-R6和CH2R7不同的話，在二氫呋喃環(huán)中存在另一個(gè)手性中心。然而，優(yōu)選此類化合物，其中取代基-R6和-CH2R7相同，或者一起且包含其所結(jié)合的二個(gè)碳原子構(gòu)成螺連接的5-、6-或7-元烴環(huán)。編號(hào) 所以本發(fā)明包括所有可能的純非對(duì)映異構(gòu)體和純對(duì)映異構(gòu)體，以及它們所有不同比例的混合物，包括外消旋體。優(yōu)選那些化合物，其中4a位和8a位中的氫原子是cis-構(gòu)型。在本文中尤其優(yōu)選那些化合物，其中4a位的絕對(duì)構(gòu)型(按照Cahn，Ingold&Prelog的規(guī)則)是S且8a位是R。通過所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法可以將外消旋體拆分為相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體。優(yōu)選在制備過程中借助于光學(xué)活性分離試劑在環(huán)己烷甲酸或1，2，3，6-四氫苯甲酸的階段(如起始化合物A1和A3)將外消旋混合物分離為兩種非對(duì)映異構(gòu)體。作為分離試劑，可以提及，例如，光學(xué)活性胺類化合物，如(+)-和(-)-型的1-苯乙胺[(R)-(+)-1-苯乙胺＝(R)-(+)-α-甲基芐基胺或(S)-(-)-1-苯乙胺＝(S)-(-)-α-甲基芐基胺)和麻黃堿，光學(xué)活性生物堿奎寧、辛可寧、辛可尼丁和番本鱉。
本發(fā)明的化合物可以按照，例如，反應(yīng)路線1制備 環(huán)己烷甲酸或1，2，3，6-四氫苯甲酸與4-肼基-四氫噻喃的反應(yīng)導(dǎo)致式I的化合物的生成。四氫噻喃化合物通過氧化反應(yīng)可以轉(zhuǎn)化為式I的砜和亞砜。
適宜地，該轉(zhuǎn)化作用按照類似于本身為所屬領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法進(jìn)行，例如采用下列實(shí)施例所述的方式。
環(huán)己烷甲酸和1，3，5，6-四氫苯甲酸的制備描述在，例如，WO98/31674、WO99/31090和WO99/47505中。
本發(fā)明的物質(zhì)是以本身已知的方法分離和純化，例如通過真空中蒸餾溶劑和重結(jié)晶由適當(dāng)溶劑獲得的殘余物，或使其接受一種常規(guī)的純化方法，例如在適當(dāng)載體材料上柱層析。
通過將游離化合物溶于適當(dāng)溶劑(例如酮，如丙酮、甲基乙基酮或甲基異丁基酮；醚，如乙醚、四氫呋喃或二噁烷；氯代烴，如二氯甲烷或氯仿；或低分子量脂族醇，如乙醇、異丙醇)可以制備鹽，溶劑中含有所需的酸，或隨后向其中加入所需的酸。通過過濾、再沉淀、用該加成鹽的非溶劑沉淀或者通過蒸發(fā)溶劑來得到鹽。反過來，所得的鹽可以通過堿化轉(zhuǎn)化為游離化合物，其隨后可以轉(zhuǎn)化為鹽。以同樣的方式，藥理學(xué)不可耐受鹽可以被轉(zhuǎn)化為藥理可耐受鹽。
下列實(shí)施例詳細(xì)描述，但不限定本發(fā)明。而且，式I的其它化合物，雖然沒有詳細(xì)描述它們的制備，但以類似途徑或所屬領(lǐng)域技術(shù)人員常用的制備方法可以制備它們。
實(shí)施例中提及的化合物及其鹽是本發(fā)明的優(yōu)選化合物。
商業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的化合物具有有用的藥理學(xué)特性，這樣的特性使它們能夠被工業(yè)化利用。作為選擇性環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE)抑制劑(特別是IV型)，它們一方面適合作為支氣管治療劑(由于其擴(kuò)張作用及其呼吸頻率或呼吸驅(qū)動(dòng)增強(qiáng)作用可用于呼吸道阻塞的治療)，并且因其血管擴(kuò)張作用適于勃起功能障礙的消除，而另一方面尤其適于治療諸如呼吸道(哮喘預(yù)防)、皮膚、腸道、眼科、CNS和關(guān)節(jié)的疾病，特別是炎性疾病，這些疾病是由介質(zhì)介導(dǎo)的，如組胺、PAF(血小板活化因子)、花生四烯酸衍生物如(白三烯類和前列腺素類)、細(xì)胞因子、白介素、趨化因子、α-、β-和γ-干擾素、腫瘤壞死因子(TNF)或氧自由基和蛋白酶。在本申請(qǐng)中，本發(fā)明的化合物卓越之處在于低毒性、良好的腸道吸收作用(生物利用度高)、治療譜寬且不存在明顯副作用。
因其PDE抑制特性，可以將本發(fā)明的化合物應(yīng)用在人和獸醫(yī)學(xué)中作為治療劑，其中它們可以用來，例如，治療和預(yù)防下列疾病急性和慢性(特別是炎性和變應(yīng)原引起)的不同起源的呼吸道疾病(支氣管炎、變應(yīng)性支氣管炎、支氣管哮喘、肺氣腫、COPD)；皮膚病(尤其是增生、炎性和變應(yīng)型)，如牛皮癬(普通型)、毒性和變應(yīng)性接觸性濕疹、特應(yīng)性濕疹、脂溢性濕疹、單純性苔蘚、曬傷、肛殖區(qū)瘙癢、斑形脫發(fā)、肥厚性瘢痕、盤狀紅斑狼瘡、濾泡和廣布性膿皮病、內(nèi)源性和外源性痤瘡、酒渣鼻和其他增生性、炎性和變應(yīng)性皮膚??；基于TNF和白三烯類過度釋放的疾病，例如關(guān)節(jié)炎型(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎和其他關(guān)節(jié)病癥)的疾病，免疫系統(tǒng)的疾病(AIDS、多發(fā)性硬化)，移植物抗宿主反應(yīng)，同種移植排異，多型的休克(膿毒性休克、內(nèi)毒素休克、革蘭氏陰性膿毒癥、中毒性休克綜合征和ARDS(成人呼吸窘迫綜合征))和胃腸道區(qū)域內(nèi)的泛化炎癥(克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎)；基于上呼吸道區(qū)域(咽、鼻)和相鄰區(qū)域(鼻旁竇、眼)內(nèi)的變應(yīng)性和/或慢性、免疫假性反應(yīng)的疾病，例如變應(yīng)性鼻炎/鼻竇炎、慢性鼻炎/鼻竇炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎以及鼻息肉；還有可以用PDE抑制劑治療的心臟疾病，例如心功能不全，或可以通過PDE抑制劑的組織舒張作用治療的疾病，例如勃起功能障礙或與腎結(jié)石有關(guān)的輸尿管的和腎的絞痛。此外，本發(fā)明的化合物用于治療糖尿病無味和治療與腦代謝抑制有關(guān)的病癥，例如腦衰老、老年性癡呆(阿爾茨海默病)、與帕金森氏病有關(guān)的記憶缺陷或多發(fā)性腦梗塞性癡呆；和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，例如抑郁或動(dòng)脈硬化性癡呆。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及包括人類在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的治療方法，所述的哺乳動(dòng)物患有一種上述疾病。該方法的特征在于將治療活性的和藥理學(xué)有效且耐受量的一種或多種本發(fā)明化合物施用給該患病哺乳動(dòng)物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于治療和/或預(yù)防疾病、尤其是所提及疾病的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防所述疾病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明也涉及用于治療和/或預(yù)防所述疾病的藥物，其含有一種或多種本發(fā)明的化合物。
此外，本發(fā)明涉及制造的產(chǎn)品，其包含包裝材料和含在該包裝材料內(nèi)的藥劑，其中所述的藥劑在治療上可以有效地拮抗IV型環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE4)的作用，改善PDE4介導(dǎo)性疾病的癥狀，而且其中該包裝材料包括標(biāo)簽或包裝內(nèi)插物，其指示出該藥劑適于預(yù)防或治療PDE4介導(dǎo)的疾病，同時(shí)其中該藥劑含有一種或多種本發(fā)明的式I的化合物。所述包裝材料、標(biāo)簽和包裝內(nèi)插物或者并行或著相似于通常具有相關(guān)用途的藥物所用的標(biāo)準(zhǔn)材料、標(biāo)簽和標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)插物。
所述的藥物可以通過本身已知且所屬領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備。作為藥物，本發(fā)明的化合物(＝活性化合物)或者單獨(dú)使用，或者優(yōu)選與適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)輔劑聯(lián)合使用，例如以片劑、包衣片、膠囊、栓劑、貼劑、乳液、混懸劑、凝膠或溶液劑的形式，活性化合物的含量適宜為0.1-95％。
所屬領(lǐng)域技術(shù)人員基于其專業(yè)知識(shí)了解適合所需藥物制劑的輔劑。除了溶劑之外，可以使用膠凝劑、軟膏基質(zhì)和其它活性化合物賦形劑，如抗氧劑、分散劑、乳化劑、防腐劑、增溶劑或滲透促進(jìn)劑。
對(duì)于呼吸道疾病的治療，本發(fā)明的化合物還適宜通過吸入給藥。因此，或者作為粉末直接給藥(優(yōu)選為微粉化形式)，或者通過霧化含有它們的溶液或混懸液。關(guān)于制劑和給藥形式，詳文可以參考例如歐洲專利163 965。
對(duì)于皮膚病的治療，本發(fā)明的化合物特別可以采取適合局部涂敷的那些藥物的形式來使用。為了制備此類藥物，本發(fā)明的化合物(＝活性化合物)優(yōu)選與適當(dāng)?shù)乃幬镙o劑混合并且進(jìn)一步加工得到適宜的制劑。適宜的藥物制劑例如是粉劑、乳液、混懸劑、噴霧劑、油、軟膏、脂肪軟膏、霜?jiǎng)?、糊劑、凝膠或溶液劑。
本發(fā)明的藥物可以通過本身已知的方法制備。按照PDE抑制劑的正常量進(jìn)行活性化合物的給藥。因此用于治療皮膚病的局部涂敷形式(如軟膏)含有濃度為，例如，0.1-99％的活性化合物。通過吸入給藥的劑量一般在0.1-3mg/天內(nèi)。在全身治療(p.o.或i.v.)的情況中常規(guī)劑量在0.03-3mg/kg/天。
生物學(xué)研究在對(duì)PDE4的細(xì)胞水平上的抑制作用的研究中，炎性細(xì)胞的激活特別重要。一個(gè)示例為FMLP(N-甲?；?甲硫氨?；?亮氨酰基-苯基丙氨酸)-誘導(dǎo)的嗜中性粒細(xì)胞的過氧化物的產(chǎn)生，其可以通過魯米那-放大的化學(xué)發(fā)光作用來測(cè)定。(Mc Phail LC，Strum SL，Leone PA和Sozzani S，“嗜中性粒細(xì)胞呼吸裂解機(jī)理”(The neutrophilrespiratory burst mechanism)。刊于″Immunology Series″5747-76，1992；Coffey RG編輯(Marcel Decker，Inc.，New-YorkBasel-Hong Kong))。
抑制化學(xué)發(fā)光和細(xì)胞因子分泌和炎性細(xì)胞上的促炎介質(zhì)(具體為嗜中性粒細(xì)胞和嗜曙紅粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)的分泌的物質(zhì)是那些抑制PDE 4的物質(zhì)。磷酸二酯酶族的同工酶具體表現(xiàn)在粒細(xì)胞內(nèi)。其抑制會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)環(huán)AMP濃度增高，并由此抑制細(xì)胞激活。因此，本發(fā)明物質(zhì)的PDE 4抑制作用是抑制炎性進(jìn)程的核心指標(biāo)。(Giembycz MA，同工酶選擇性磷酸二酯酶抑制劑是否能夠提供支氣管哮喘的治療中多余的支氣管擴(kuò)張治療？。Biochem Pharmacol 432041-2051，1992；Torphy TJ等，磷酸二酯酶抑制劑哮喘治療的新機(jī)遇。Thorax 46512-523，1991；Schudt C等，扎達(dá)維林環(huán)AMP PDE 3/4抑制劑?？凇錘ew Drugs for Asthma Therapy″，379-402，Birkhuser Verlag Basel 1991；Schudt C等，選擇性磷酸二酯酶抑制劑對(duì)人嗜中性粒細(xì)胞功能以及cAMP和Ca水平的影響；NaunynSchmiedebergs Arch Pharmacol 344；682-690，1991；Tenor H和Schudt C，通過藥理學(xué)方法對(duì)PDE同工酶在細(xì)胞和組織中的性能的分析。刊于″Phosphodiesterase Inhibitors″，2140，″The Handbook ofImmunopharmacology″，Academic Press，1996；Hatzelmann A等，雙重選擇性PDE3/4抑制劑的酶促和功能概況。刊于″Phosphodiesterase Inhibitors″，147-160，″The Handbook ofImmunopharmacology″，Academic Press，1996。
PDE 4活性的抑制方法活性試驗(yàn)按照Bauer和Schwabe所述的方法進(jìn)行，其適于微量滴定平板(Naunyn-Schmiederberg′s Arch.Pharmacol.311，193-198，1980)。在這個(gè)試驗(yàn)中，PDE反應(yīng)是在第一步反應(yīng)中進(jìn)行。在第二步中，所得的5′-核苷酸在購(gòu)自Crotalus Atrox的蛇毒5′-核苷酸酶的作用下裂解為不帶電核苷酸。在第三步中，在離子交換柱上從仍然帶電的底物中分離出該核苷酸。用2ml的30mM甲酸銨(pH6.0)直接洗脫該離子交換柱至小瓶中，向其中加入2ml的閃爍計(jì)數(shù)液用于計(jì)數(shù)。
測(cè)定本發(fā)明化合物所得的抑制作用的數(shù)值如下表A所示，其中化合物的編號(hào)相應(yīng)于實(shí)施例的編號(hào)。表APDE4活性的抑制[測(cè)定為-logIC50(mol/l)]
權(quán)利要求
1.式I的化合物及其鹽 其中R1和R2同時(shí)為氫或一起構(gòu)成附加鍵，A表示S(硫)、S(O)(亞砜)或S(O)2(砜)，Ar表示式(a)或(b)的苯衍生物 其中R3是鹵素、1-4C-烷氧基、或其完全或多數(shù)被氟取代的1-4C-烷氧基，R4是鹵素、1-8C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷氧基、3-7C-環(huán)烷基甲氧基、或其完全或多數(shù)被氟取代的1-4C-烷氧基，R5是鹵素、1-4C-烷氧基、3-5C-環(huán)烷氧基、3-5C-環(huán)烷基甲氧基，或其完全或多數(shù)被氟取代的1-4C-烷氧基，R6是1-4C-烷基和R7是氫或1-4C-烷基，或其中R6和R7一起且包含其所結(jié)合的兩個(gè)碳原子構(gòu)成螺連接的5-、6-或7-元烴環(huán)，其任選地被氧或硫原子間隔，條件是排除那些式I的化合物，其中A表示S(硫)和Ar表示式(a)的苯衍生物且R3與R4同時(shí)不是鹵素。
2.權(quán)利要求1的式I的化合物和其鹽，其中R1和R2同時(shí)為氫或一起構(gòu)成附加鍵，A表示S(O)(亞砜)或S(O)2(砜)，Ar表示式(a)或(b)的苯衍生物 其中R3是鹵素、1-4C-烷氧基或其完全或多數(shù)被氟取代的1-4C-烷氧基，R4是鹵素、1-4C-烷氧基、3-5C-環(huán)烷氧基、3-5C-環(huán)烷基甲氧基或其完全或多數(shù)被氟取代的1-4C-烷氧基，R5是鹵素、1-4C-烷氧基或其完全或多數(shù)被氟取代的1-4C-烷氧基，R6是1-4C-烷基和R7是氫或1-4C-烷基，或其中R6和R7一起且包含兩個(gè)與其結(jié)合的碳原子構(gòu)成螺連接的環(huán)戊烷、環(huán)己烷、四氫呋喃或四氫吡喃環(huán)。
3.權(quán)利要求1的式I的化合物和其鹽，其中R1和R2一起構(gòu)成附加鍵，A表示S(O)(亞砜)或S(O)2(砜)，Ar表示式(a)或(b)的苯衍生物， 其中R3是甲氧基或乙氧基，R4是氯、甲氧基、乙氧基或環(huán)戊基氧基，R5是甲氧基，R6是甲基，R7是氫，或其中R6和R7一起且包含兩個(gè)與其結(jié)合的碳原子構(gòu)成螺連接的環(huán)戊烷或環(huán)己烷環(huán)。
4.權(quán)利要求1的式I的化合物和其鹽，其中R1和R2一起構(gòu)成附加鍵A表示S(O)(亞砜)或S(O)2(砜)，Ar表示式(a)的苯衍生物 其中R3是甲氧基，R4是甲氧基。
5.權(quán)利要求1的式I的化合物和其鹽，其中R1和R2同時(shí)為氫或一起構(gòu)成附加鍵，A表示S(硫)，Ar表示式(a)或(b)的苯衍生物 其中R3是1-4C-烷氧基，或其完全或多數(shù)被氟取代的1-4C-烷氧基，R4是鹵素，R5是鹵素、1-4C-烷氧基或其完全或多數(shù)被氟取代的1-4C-烷氧基，R6是1-4C-烷基和R7是氫或1-4C-烷基，或其中R6和R7一起且包含兩個(gè)與其結(jié)合的碳原子構(gòu)成螺連接的環(huán)戊烷、環(huán)己烷、四氫呋喃或四氫吡喃環(huán)。
6.權(quán)利要求1的式I的化合物和其鹽，其中R1和R2同時(shí)為氫或一起構(gòu)成附加鍵，A表示S(硫)，Ar表示式(b)的苯衍生物， 其中R5是鹵素、1-4C-烷氧基或其完全或多數(shù)被氟取代的1-4C-烷氧基，R6是1-4C-烷基和R7是氫或1-4C-烷基，或其中R6和R7一起且包含兩個(gè)與其結(jié)合的碳原子構(gòu)成螺連接的環(huán)戊烷、環(huán)己烷、四氫呋喃或四氫吡喃環(huán)。
7.權(quán)利要求1的式I的化合物和其鹽，其中R1和R2一起構(gòu)成附加鍵A表示S(硫)，Ar表示式(b)的苯衍生物 其中R5是甲氧基，R6是甲基和R7是氫。
8.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7任一項(xiàng)所述的式I的化合物，其中4a位和8a位中的氫原子是順式-構(gòu)型。
9.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7任一項(xiàng)所述的式I的化合物，其中4a位的絕對(duì)構(gòu)型(按照Cahn、Ingold和Prelog的規(guī)則)是S并且8a位的絕對(duì)構(gòu)型是R。
10.含有一種或多種權(quán)利要求1的式I的化合物以及常規(guī)藥物輔劑和/或載體物質(zhì)的藥物。
全文摘要
式(I)的化合物是新的有效PDE4抑制劑,其中R1、R2、A和Ar具有說明書中給出的含義。
文檔編號(hào)A61P29/00GK1382137SQ00814697
公開日2002年11月27日 申請(qǐng)日期2000年10月24日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月25日
發(fā)明者A·哈策爾曼, H·P·克利, D·邦舒, I·J·范德拉安, H·蒂默曼, J·G·斯特克 申請(qǐng)人:奧坦納醫(yī)藥公司