專(zhuān)利名稱(chēng)：20－羥基二十碳四烯酸合成酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及能抑制從花生四烯酸生物合成的20-羥基二十碳四烯酸(20-HETE)的合成酶的羥基亞胺甲基氨基苯衍生物。
背景技術(shù)：
作為從花生四烯酸合成的生理活性物質(zhì)，通過(guò)環(huán)氧酶產(chǎn)生的前列腺素和通過(guò)脂氧合酶產(chǎn)生的各種脂氧合酶已廣為人知。近年來(lái)，已經(jīng)弄清楚，通過(guò)細(xì)胞色素p450屬的酶的作用從花生四烯酸產(chǎn)生的20-HETE在活體內(nèi)起著多種作用(J.Vascular Research(血管研究雜志)，Vol.32，P.79(1995))。已有報(bào)導(dǎo)，20-HETE會(huì)引起腎臟和腦血管等主要器官中微血管的收縮或擴(kuò)張，并引起細(xì)胞增殖，因此有人認(rèn)為20-HETE在活體內(nèi)起著重要的生理作用，并與各種腎臟疾病、腦血管疾病或循環(huán)器官疾病等各種病癥有密切關(guān)系。(血管研究雜志，Vol.32，P.79(1995)，J.Physiol.(生理學(xué)雜志)，Vol.277，P.R607(1999)等)。
發(fā)明的公開(kāi)內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種能抑制與引起腎臟和腦血管等主要器官中微血管的收縮或擴(kuò)張，或細(xì)胞增殖有密切關(guān)系的20-HETE的產(chǎn)生的藥劑。
本發(fā)明者們?yōu)榱私鉀Q上述問(wèn)題進(jìn)行了各種研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，具有特異部分結(jié)構(gòu)的芳族化合物對(duì)20-HETE合成酶具有意想不到的抑制作用，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明的一種形態(tài)是含有下面通式(1)表示的羥基甲脒衍生物及其藥物上可接受的鹽作為有效成分的20-羥基二十碳四烯酸合成抑制劑 式中，R1-R5相同或不同，代表氫原子；羥基；羧基；鹵原子；C1-14烷基；被1-6個(gè)鹵原子取代的C1-14烷基；C2-6鏈烯基；C1-6烷氧基C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基C1-6烷基；C2-6炔基；C3-8環(huán)烷基；C3-8環(huán)烷氧基；C2-10鏈烷?；籆1-6羥烷基；被1-6個(gè)鹵原子取代的C1-6羥烷基；C2-6烷氧羰基；3-苯基-2-丙烯氧羰基；C2-6烷氧羰基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基C2-6烷氧羰基；一或二-(C1-6烷基)氨基；C2-10鏈烷酰氨基；被C1-6烷基取代的C2-6鏈烷酰氨基；苯甲酰氨基；氨基甲?；槐籆1-6烷基或苯基一或二取代的氨基甲?；?；N-(N′，N′-二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基)氨基甲?；磺杌?；氰基C1-6烷基；硝基；巰基；苯氧基；被1-3個(gè)選自C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵原子的基團(tuán)取代的苯氧基；苯硫基；硝基苯硫基；C1-6烷基磺?；?；苯磺酰基；C1-6烷硫基C1-6烷基；苯環(huán)被1-5個(gè)鹵原子取代的苯磺?；鵆1-6烷硫基；苯基；芐基；被1-3個(gè)選自氰基、鹵原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基團(tuán)取代的苯基；聯(lián)苯基；α-氰基芐基；被1-5個(gè)鹵原子取代的α-氰基芐基；被二環(huán)[2.2.1]-庚-5-烯-2，3-二羧基imidyl取代的芐基；苯甲?；?；苯乙烯基；被1-5個(gè)選自C1-6烷氧基和二(C1-6烷基)氨基烷基的基團(tuán)取代的苯乙烯基；吡咯烷子基；哌啶子基；嗎啉代基；吡啶基；嘧啶基；被1-3個(gè)選自C1-6烷基和C1-6烷氧基的基團(tuán)取代的嘧啶基；鄰苯二甲酰亞氨基；被1-3個(gè)鹵原子取代的鄰苯二甲酰亞氨基；N-卡唑基；被1-3個(gè)C1-6烷基取代的二氧代哌啶基；苯磺酰氨基；被1-3個(gè)C1-6烷基取代的苯磺酰氨基；C1-6烷氨基磺?；鵆1-6烷基；噻二唑基；噁二唑基；被1-3個(gè)選自鹵原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基團(tuán)取代的苯基取代的噁二唑基；吡咯烷基；吡唑基；被1-3個(gè)選自鹵原子、C1-6烷基和三氟甲基的基團(tuán)取代的吡唑基；呋喃基；被1-3個(gè)選自鹵原子、C1-6烷基和C2-6烷氧羰基的基團(tuán)取代的呋喃基；噻吩并嘧啶基硫基；被1-3個(gè)C1-6烷基取代的噻吩并嘧啶基硫基；噻吩并吡啶基硫基；被1-3個(gè)C1-6烷基取代的噻吩并吡啶基硫基；苯并噻唑基硫基；被1-3個(gè)鹵原子取代的苯并噻唑基硫基；通式-Y-(CR61R62)m-(CR63R64)n-R7所示的基團(tuán)，式中Y是氧原子或硫原子；R61、R62、R63和R64相同或不同，代表氫原子、鹵原子、C1-4烷基或三氟甲基；R7代表氫原子；鹵原子；C1-14烷基；C3-8環(huán)烷基；C3-8環(huán)烷氧基；C2-10鏈烯基；C2-6炔基；苯基；被1-3個(gè)選自硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、苯基、苯氧基、苯乙基、C2-6烷氧羰基和鹵原子的基團(tuán)取代的苯基；氰基；羧基；C1-6烷氧基；C1-6羥烷基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C2-6鏈烷酰氧基；C2-6鏈烷酰氧C1-6烷基；苯氧基；苯硫基；N-C1-6烷基甲苯氨基；吡咯烷子基；哌啶子基；嗎啉代基，吡啶基；被C1-6烷基取代的吡啶基；被C1-6烷基取代的哌啶子基；被C1-6烷氧基取代的吡啶基；被C1-6烷基取代的吡咯烷子基；被C1-6烷基取代的嗎啉代基；嗎啉基；被C1-6烷基取代的嗎啉基；高嗎啉基；硫代嗎啉代基；被C1-6烷基取代的硫代嗎啉代基；硫代嗎啉基，被C1-6烷基取代的硫代嗎啉基；哌嗪基；4-位被C1-6烷基取代的哌嗪-1-基；高哌啶基；被C1-6烷基取代的高哌啶基；吡啶基硫基；喹啉基；呋喃基；氧雜環(huán)丁基(oxetanyl)；氧雜環(huán)戊基(oxolanyl)；二氧戊環(huán)基；被C1-6烷基取代的二氧戊環(huán)基；氧雜環(huán)己基(oxanyl)；二噁烷基；被C1-6烷基取代的二噁烷基；苯并二噁烷基；吡咯烷酮-1-基；吡咯烷基；N-(C1-6烷基)吡咯烷基；哌啶基；N-(C1-6烷基)哌啶基；吡咯基；噻吩基；噻唑基；被1-3個(gè)C1-6烷基取代的噻唑基；被C1-6烷基取代的2，6-嘌呤二酮-7-基；糠基；二(C1-6烷基)氨基；C2-6烷氧羰基；或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基；m是1-6的整數(shù)；以及n是0-6的整數(shù)；或通式-SO2NR8R9所示的基團(tuán)，式中R8和R9相同或不同，代表氫原子、C1-10烷基、C2-6鏈烷?；?、異噁唑基、被1-3個(gè)C1-6烷基取代的異噁唑基、噻二唑基、被1-3個(gè)C1-6烷基取代的噻二唑基、噻唑基、被1-3個(gè)C1-6烷基取代的噻唑基、吡啶基、被1-3個(gè)C1-6烷基取代的吡啶基、嘧啶基、被1-3個(gè)C1-6烷基取代的嘧啶基、被1-3個(gè)C1-6烷氧基取代的嘧啶基、噠嗪基、被1-3個(gè)C1-6烷氧基取代的噠嗪基、吲唑基或被C1-6烷基一或二取代的氨基甲?；?，或者替代地，與它們所連接的氮原子一起形成一個(gè)3，5-二氧代哌嗪-1-基(piperadino)、吡咯烷基、哌啶子基或嗎啉代基，或者，替代地，
R1-R5中2個(gè)相鄰的基團(tuán)與它們所連接的苯環(huán)一起形成一個(gè)鄰苯二甲酰亞氨環(huán)；被C1-6烷基取代的鄰苯二甲酰亞氨環(huán)；吲哚環(huán)；1，2-二氫化茚環(huán)；吲唑環(huán)；苯并三唑環(huán)；S，S-二氧代苯并噻吩環(huán)；2，3-二氫化咪唑并[2，1-b]苯并噻唑環(huán)；二苯并呋喃環(huán)；被C1-6烷氧基取代的二苯并呋喃環(huán)；芴環(huán)；被鹵原子取代的芴環(huán)，芘環(huán)；喹諾酮(carbostyryl)環(huán)；被C1-6烷基取代的喹諾酮環(huán)；萘環(huán)；被1-3個(gè)選自氰基、鹵原子、硝基和C1-6烷基的基團(tuán)取代的萘環(huán)；1，2，3，4-四氫萘環(huán)；喹啉環(huán)；被C1-6烷基取代的喹啉環(huán)；異喹啉環(huán)；2-氧代-α-苯并二氫吡喃環(huán)；被1-3個(gè)選自C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基C1-6烷基的基團(tuán)取代的2-氧代-α-苯并二氫吡喃環(huán)；肉啉環(huán)；被C1-6烷基取代的肉啉環(huán)；2，3-二氮雜萘；苯并噻唑環(huán)；被C1-6烷基取代的苯并噻唑環(huán)；苯并二氧戊環(huán)環(huán)；或苯并丁內(nèi)酯環(huán)。
在上述通式(1)中，優(yōu)選的是R1-R5相同或不同，代表氫原子；羥基；羧基；鹵原子；C1-14烷基；被1-6個(gè)鹵原子取代的C1-14烷基；C2-6炔基；C3-8環(huán)烷基；C3-8環(huán)烷氧基；C2-10鏈烷?；籆1-6羥烷基；被1-6個(gè)鹵原子取代的C1-6羥烷基；C2-6烷氧羰基；3-苯基-2-丙烯氧羰基；C2-6烷氧羰基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基C2-6烷氧羰基；一或二-(C1-6烷基)氨基；C2-10鏈烷酰氨基；被C1-6烷基取代的C2-6鏈烷酰氨基；苯甲酰氨基；氨基甲?；?；被C1-6烷基或苯基一或二取代的氨基甲?；?；N-(N′，N′-二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基)氨基甲酰基；氰基；氰基C1-6烷基；硝基；巰基；苯氧基；被1-3個(gè)選自C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵原子的基團(tuán)取代的苯氧基；苯硫基；硝基苯硫基；C1-6烷基磺?；槐交酋；?；C1-6烷硫基C1-6烷基；苯環(huán)被1-5個(gè)鹵原子取代的苯磺?；鵆1-6烷硫基；苯基；芐基；被1-3個(gè)選自氰基、鹵原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基團(tuán)取代的苯基；聯(lián)苯基；α-氰基芐基；被1-5個(gè)鹵原子取代的α-氰基芐基；被二環(huán)[2.2.1]-庚-5-烯-2，3-二羧基imidyl取代的芐基；苯甲?；槐揭蚁┗?；被1-5個(gè)選自C1-6烷氧基和二(C1-6烷基)氨基烷基的基團(tuán)取代的苯乙烯基；吡咯烷子基；哌啶子基；嗎啉代基；吡啶基；嘧啶基；被1-3個(gè)選自C1-6烷基和C1-6烷氧基的基團(tuán)取代的嘧啶基；鄰苯二甲酰亞氨基；被1-3個(gè)鹵原子取代的鄰苯二甲酰亞氨基；N-卡唑基；被1-3個(gè)C1-6烷基取代的二氧代哌啶基；苯磺酰氨基；被1-3個(gè)C1-6烷基取代的苯磺酰氨基；C1-6烷氨基磺?；鵆1-6烷基；噻二唑基；噁二唑基；被1-3個(gè)選自鹵原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基團(tuán)取代的苯基取代的噁二唑基；吡咯烷基；吡唑基；被1-3個(gè)選自鹵原子、C1-6烷基和三氟甲基的基團(tuán)取代的吡唑基；呋喃基；被1-3個(gè)選自鹵原子、C1-6烷基和C2-6烷氧羰基的基團(tuán)取代的呋喃基；噻吩并嘧啶基硫基；被1-3個(gè)C1-6烷基取代的噻吩并嘧啶基硫基；噻吩并吡啶基硫基；被1-3個(gè)C1-6烷基取代的噻吩并吡啶基硫基；苯并噻唑基硫基；被1-3個(gè)鹵原子取代的苯并噻唑基硫基；或通式-Y-(CR61R62)m-(CR63R64)n-R7所示的基團(tuán)，式中Y是氧原子或硫原子；R61、R62、R63和R64相同或不同，代表氫原子、鹵原子、C1-4烷基或三氟甲基；R7代表氫原子；鹵原子；C1-14烷基；C3-8環(huán)烷基；C3-8環(huán)烷氧基；C2-10鏈烯基；C2-6炔基；苯基；被1-3個(gè)選自硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、苯基、苯氧基、苯乙基、C2-6烷氧羰基和鹵原子的基團(tuán)取代的苯基；氰基；羧基；C1-6烷氧基；C1-6羥烷基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C2-6鏈烷酰氧基；C2-6鏈烷酰氧C1-6烷基；苯氧基；苯硫基；N-C1-6烷基甲苯氨基；吡咯烷子基；哌啶子基；嗎啉代基，吡啶基；被C1-6烷基取代的吡啶基；被C1-6烷基取代的哌啶子基；被C1-6烷氧基取代的吡啶基；被C1-6烷基取代的吡咯烷子基；被C1-6烷基取代的嗎啉代基；嗎啉基；被C1-6烷基取代的嗎啉基；高嗎啉基；硫代嗎啉代基；被C1-6烷基取代的硫代嗎啉代基；硫代嗎啉基，被C1-6烷基取代的硫代嗎啉基；哌嗪基；4-位被C1-6烷基取代的哌嗪-1-基；高哌啶基；被C1-6烷基取代的高哌啶基；吡啶基硫基；喹啉基；呋喃基；氧雜環(huán)丁基(oxetanyl)；氧雜環(huán)戊基(oxolanyl)；二氧戊環(huán)基；被C1-6烷基取代的二氧戊環(huán)基；氧雜環(huán)己基(oxanyl)；二噁烷基；被C1-6烷基取代的二噁烷基；苯并二噁烷基；吡咯烷酮-1-基；吡咯烷基；N-(C1-6烷基)吡咯烷基；哌啶基；N-(C1-6烷基)哌啶基；吡咯基；噻吩基；噻唑基；被1-3個(gè)C1-6烷基取代的噻唑基；被C1-6烷基取代的2，6-嘌呤二酮-7-基；糠基；二(C1-6烷基)氨基；C2-6烷氧羰基；或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基；m是1-6的整數(shù)；以及n是0-6的整數(shù)。
此外，在本發(fā)明的20-羥基二十碳四烯酸合成酶抑制劑中，優(yōu)選的是在通式(1)化合物中，以R1、R2、R3、R4和R5為氫原子的化合物及其藥物上可接受的鹽作為有效成分。
此外，本發(fā)明的其它形態(tài)是上述通式(1)化合物中具有新化學(xué)結(jié)構(gòu)的羥基甲脒衍生物或其藥物上可接受的鹽。
即，本發(fā)明的其它形態(tài)是下面通式(2)表示的羥基甲脒衍生物或其藥物上可接受的鹽 式中，R11-R55中至少1個(gè)代表C5-14烷基；C2-6鏈烯基；C3-8環(huán)烷基C1-6烷基；C2-6炔基；C3-8環(huán)烷基；C3-8環(huán)烷氧基；C2-10鏈烷?；?；C1-6羥烷基；被1-6個(gè)鹵原子取代的C1-6羥烷基；C2-6烷氧羰基；3-苯基-2-丙烯氧羰基；C2-6烷氧羰基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基C2-6烷氧羰基；一或二-(C1-6烷基)氨基；C2-10鏈烷酰氨基；被C1-6烷基取代的C2-6鏈烷酰氨基；苯甲酰氨基；氨基甲酰基；被C1-6烷基或苯基一或二取代的氨基甲酰基；N-(N′，N′-二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基)氨基甲?；?；氰基；氰基C1-6烷基；C1-6烷基磺?；?；苯磺酰基；C1-6烷硫基C1-6烷基；苯環(huán)被1-5個(gè)鹵原子取代的苯磺?；鵆1-6烷硫基；苯基；芐基；被1-3個(gè)選自氰基、鹵原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基團(tuán)取代的苯基；聯(lián)苯基；α-氰基芐基；被1-5個(gè)鹵原子取代的α-氰基芐基；被二環(huán)[2.2.1]-庚-5-烯-2，3-二羧基imidyl取代的芐基；苯甲?；?；苯乙烯基；被1-5個(gè)選自C1-6烷氧基和二(C1-6烷基)氨基烷基的基團(tuán)取代的苯乙烯基；吡咯烷子基；哌啶子基；嗎啉代基；吡啶基；嘧啶基；被1-3個(gè)選自C1-6烷基和C1-6烷氧基的基團(tuán)取代的嘧啶基；鄰苯二甲酰亞氨基；被1-3個(gè)鹵原子取代的鄰苯二甲酰亞氨基；N-卡唑基；被1-3個(gè)C1-6烷基取代的二氧代哌啶基；苯磺酰氨基；被1-3個(gè)C1-6烷基取代的苯磺酰氨基；C1-6烷氨基磺酰基C1-6烷基；噻二唑基；噁二唑基；被1-3個(gè)選自鹵原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基團(tuán)取代的苯基取代的噁二唑基；吡咯烷基；吡唑基；被1-3個(gè)選自鹵原子、C1-6烷基和三氟甲基的基團(tuán)取代的吡唑基；呋喃基；被1-3個(gè)選自鹵原子、C1-6烷基和C2-6烷氧羰基的基團(tuán)取代的呋喃基；噻吩并嘧啶基硫基；被1-3個(gè)C1-6烷基取代的噻吩并嘧啶基硫基；噻吩并吡啶基硫基；被1-3個(gè)C1-6烷基取代的噻吩并吡啶基硫基；苯并噻唑基硫基；被1-3個(gè)鹵原子取代的苯并噻唑基硫基；通式-Y-(CR61R62)m-(CR63R64)n-R77所示的基團(tuán)，式中Y是氧原子或硫原子；R61、R62、R63和R64相同或不同，代表氫原子、鹵原子、C1-4烷基或三氟甲基；R77代表鹵原子；C4-14烷基；C3-8環(huán)烷基；C3-8環(huán)烷氧基；C2-10鏈烯基；C2-6炔基；苯基；被1-3個(gè)選自硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、苯基、苯氧基、苯乙基、C2-6烷氧羰基和鹵原子的基團(tuán)取代的苯基；氰基；羧基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷氧基；C1-6羥烷基；C3-8環(huán)烷氧基；C1-6烷硫基；C2-6鏈烷酰氧基；C2-6鏈烷酰氧C1-6烷基；苯氧基；苯硫基；N-C1-6烷基甲苯氨基；吡咯烷子基；哌啶子基；嗎啉代基，吡啶基；被C1-6烷基取代的吡啶基；被C1-6烷基取代的哌啶子基；被C1-6烷氧基取代的吡啶基；被C1-6烷基取代的吡咯烷子基；被C1-6烷基取代的嗎啉代基；嗎啉基；被C1-6烷基取代的嗎啉基；高嗎啉基；硫代嗎啉代基；被C1-6烷基取代的硫代嗎啉代基；硫代嗎啉基，被C1-6烷基取代的硫代嗎啉基；哌嗪基；4-位被C1-6烷基取代的哌嗪-1-基；高哌啶基；被C1-6烷基取代的高哌啶基；吡啶基硫基；喹啉基；呋喃基；氧雜環(huán)丁基(oxetanyl)；氧雜環(huán)戊基(oxolanyl)；二氧戊環(huán)基；被C1-6烷基取代的二氧戊環(huán)基；氧雜環(huán)己基(oxanyl)；二噁烷基；被C1-6烷基取代的二噁烷基；苯并二噁烷基；吡咯烷酮-1-基；吡咯烷基；N-(C1-6烷基)吡咯烷基；哌啶基；N-(C1-6烷基)哌啶基；吡咯基；噻吩基；噻唑基；被1-3個(gè)C1-6烷基取代的噻唑基；被C1-6烷基取代的2，6-嘌呤二酮-7-基；糠基；二(C1-6烷基)氨基；C2-6烷氧羰基；或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基；m是1-6的整數(shù)；以及n是0-6的整數(shù)；或通式-SO2NR8R9所示的基團(tuán)，式中R8和R9相同或不同，代表氫原子、C1-10烷基、C2-6鏈烷?；悋f唑基、被1-3個(gè)C1-6烷基取代的異噁唑基、噻二唑基、被1-3個(gè)C1-6烷基取代的噻二唑基、噻唑基、被1-3個(gè)C1-6烷基取代的噻唑基、吡啶基、被1-3個(gè)C1-6烷基取代的吡啶基、嘧啶基、被1-3個(gè)C1-6烷基取代的嘧啶基、被1-3個(gè)C1-6烷氧基取代的嘧啶基、噠嗪基、被1-3個(gè)C1-6烷氧基取代的噠嗪基、吲唑基或被C1-6烷基一或二取代的氨基甲?；蛘咛娲?，與它們所連接的氮原子一起形成一個(gè)3，5-二氧代哌嗪-1-基(piperadino)、吡咯烷基、哌啶子基或嗎啉代基，或者，替代地，R11-R55中2個(gè)相鄰的基團(tuán)與它們所連接的苯環(huán)一起形成一個(gè)鄰苯二甲酰亞氨環(huán)；被C1-6烷基取代的鄰苯二甲酰亞氨環(huán)；吲哚環(huán)；1，2-二氫化茚環(huán)；吲唑環(huán)；苯并三唑環(huán)；S，S-二氧代苯并噻吩環(huán)；2，3-二氫化咪唑并[2，1-b]苯并噻唑環(huán)；二苯并呋喃環(huán)；被C1-6烷氧基取代的二苯并呋喃環(huán)；芴環(huán)；被鹵原子取代的芴環(huán)，芘環(huán)；喹諾酮(carbostyryl)環(huán)；被C1-6烷基取代的喹諾酮環(huán)；萘環(huán)；被1-3個(gè)選自氰基、鹵原子、硝基和C1-6烷基的基團(tuán)取代的萘環(huán)；1，2，3，4-四氫萘環(huán)；喹啉環(huán)；被C1-6烷基取代的喹啉環(huán)；異喹啉環(huán)；2-氧代-α-苯并二氫吡喃環(huán)；被1-3個(gè)選自C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基C1-6烷基的基團(tuán)取代的2-氧代-α-苯并二氫吡喃環(huán)；肉啉環(huán)；被C1-6烷基取代的肉啉環(huán)；2，3-二氮雜萘；苯并噻唑環(huán)；被C1-6烷基取代的苯并噻唑環(huán)；苯并二氧戊環(huán)環(huán)；或苯并丁內(nèi)酯環(huán)，而R11-R55中的其它基團(tuán)可以相同或不同，代表氫原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、硝基或鹵原子。
在通式(2)的化合物中，R11-R55中至少1個(gè)代表C5-14烷基；C2-6炔基；C3-8環(huán)烷基；C3-8環(huán)烷氧基；C2-10鏈烷酰基；C1-6羥烷基；被1-6個(gè)鹵原子取代的C1-6羥烷基；C2-6烷氧羰基；3-苯基-2-丙烯氧羰基；C2-6烷氧羰基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基C2-6烷氧羰基；一或二-(C1-6烷基)氨基；C2-10鏈烷酰氨基；被C1-6烷基取代的C2-6鏈烷酰氨基；苯甲酰氨基；氨基甲酰基；被C1-6烷基或苯基一或二取代的氨基甲?；?；N-(N′，N′-二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基)氨基甲?；磺杌?；氰基C1-6烷基；C1-6烷基磺?；?；苯磺酰基；C1-6烷硫基C1-6烷基；苯環(huán)被1-5個(gè)鹵原子取代的苯磺?；鵆1-6烷硫基；苯基；芐基；被1-3個(gè)選自氰基、鹵原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基團(tuán)取代的苯基；聯(lián)苯基；α-氰基芐基；被1-5個(gè)鹵原子取代的α-氰基芐基；被二環(huán)[2.2.1]-庚-5-烯-2，3-二羧基imidyl取代的芐基；苯甲?；?；苯乙烯基；被1-5個(gè)選自C1-6烷氧基和二(C1-6烷基)氨基烷基的基團(tuán)取代的苯乙烯基；吡咯烷子基；哌啶子基；嗎啉代基；吡啶基；嘧啶基；被1-3個(gè)選自C1-6烷基和C1-6烷氧基的基團(tuán)取代的嘧啶基；鄰苯二甲酰亞氨基；被1-3個(gè)鹵原子取代的鄰苯二甲酰亞氨基；N-卡唑基；被1-3個(gè)C1-6烷基取代的二氧代哌啶基；苯磺酰氨基；被1-3個(gè)C1-6烷基取代的苯磺酰氨基；C1-6烷氨基磺酰基C1-6烷基；噻二唑基；噁二唑基；被1-3個(gè)選自鹵原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基團(tuán)取代的苯基取代的噁二唑基；吡咯烷基；吡唑基；被1-3個(gè)選自鹵原子、C1-6烷基和三氟甲基的基團(tuán)取代的吡唑基；呋喃基；被1-3個(gè)選自鹵原子、C1-6烷基和C2-6烷氧羰基的基團(tuán)取代的呋喃基；或通式-SO2NR8R9所示的基團(tuán)，式中R8和R9相同或不同，代表氫原子、C1-10烷基、C2-6鏈烷?；?、異噁唑基、被1-3個(gè)C1-6烷基取代的異噁唑基、噻二唑基、被1-3個(gè)C1-6烷基取代的噻二唑基、噻唑基、被1-3個(gè)C1-6烷基取代的噻唑基、吡啶基、被1-3個(gè)C1-6烷基取代的吡啶基、嘧啶基、被1-3個(gè)C1-6烷基取代的嘧啶基、被1-3個(gè)C1-6烷氧基取代的嘧啶基、噠嗪基、被1-3個(gè)C1-6烷氧基取代的噠嗪基、吲唑基或被C1-6烷基一或二取代的氨基甲酰基，或者替代地，與它們所連接的氮原子一起形成一個(gè)3，5-二氧代哌嗪-1-基(piperadino)、吡咯烷基、哌啶子基或嗎啉代基，或者，替代地，R11-R55中2個(gè)相鄰的基團(tuán)與它們所連接的苯環(huán)一起形成一個(gè)鄰苯二甲酰亞氨環(huán)；被C1-6烷基取代的鄰苯二甲酰亞氨環(huán)；吲哚環(huán)；1，2-二氫化茚環(huán)；吲唑環(huán)；苯并三唑環(huán)；S，S-二氧代苯并噻吩環(huán)；2，3-二氫化咪唑并[2，1-b]苯并噻唑環(huán)；二苯并呋喃環(huán)；被C1-6烷氧基取代的二苯并呋喃環(huán)；芴環(huán)；被鹵原子取代的芴環(huán)，芘環(huán)；喹諾酮(carbostyryl)環(huán)；被C1-6烷基取代的喹諾酮環(huán)；萘環(huán)；被1-3個(gè)選自氰基、鹵原子、硝基和C1-6烷基的基團(tuán)取代的萘環(huán)；1，2，3，4-四氫萘環(huán)；喹啉環(huán)；被C1-6烷基取代的喹啉環(huán)；異喹啉環(huán)；2-氧代-α-苯并二氫吡喃環(huán)；被1-3個(gè)選自C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基C1-6烷基的基團(tuán)取代的2-氧代-α-苯并二氫吡喃環(huán)；肉啉環(huán)；被C1-6烷基取代的肉啉環(huán)；2，3-二氮雜萘；苯并噻唑環(huán)；被C1-6烷基取代的苯并噻唑環(huán)；苯并二氧戊環(huán)環(huán)；或苯并丁內(nèi)酯環(huán)，而R11-R55中的其它基團(tuán)可以相同或不同，代表氫原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、硝基或鹵原子。
在這種情況下，優(yōu)選的是R11-R55中至少1個(gè)代表C5-14烷基；C2-6炔基；C3-8環(huán)烷基；C3-8環(huán)烷氧基；C2-10鏈烷?；?；C1-6羥烷基；被1-6個(gè)鹵原子取代的C1-6羥烷基；C2-6烷氧羰基；3-苯基-2-丙烯氧羰基；C2-6烷氧羰基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基C2-6烷氧羰基；一或二-(C1-6烷基)氨基；C2-10鏈烷酰氨基；被C1-6烷基取代的C2-6鏈烷酰氨基；氨基甲酰基；被C1-6烷基或苯基一或二取代的氨基甲?；?；N-(N′，N′-二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基)氨基甲?；?；氰基；氰基C1-6烷基；C1-6烷基磺?；?；苯磺?；?；C1-6烷硫基C1-6烷基；苯基；芐基；被1-3個(gè)選自氰基、鹵原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基團(tuán)取代的苯基；聯(lián)苯基；α-氰基芐基；被1-5個(gè)鹵原子取代的α-氰基芐基；苯甲酰基；吡咯烷子基；哌啶子基；嗎啉代基；吡啶基；嘧啶基；被1-3個(gè)選自C1-6烷基和C1-6烷氧基的基團(tuán)取代的嘧啶基；吡咯烷基；吡唑基；被1-3個(gè)選自鹵原子、C1-6烷基的三氟甲基的基團(tuán)取代的吡唑基；呋喃基；被1-3個(gè)選自鹵原子、C1-6烷基和C2-6烷氧羰基的基團(tuán)取代的呋喃基；或通式-SO2NR8R9所示的基團(tuán)，式中R8和R9相同或不同，代表氫原子、C1-10烷基、C2-6鏈烷?；悋f唑基、被1-3個(gè)C1-6烷基取代的異噁唑基、噻二唑基、被1-3個(gè)C1-6烷基取代的噻二唑基、噻唑基、被1-3個(gè)C1-6烷基取代的噻唑基、吡啶基、被1-3個(gè)C1-6烷基取代的吡啶基、嘧啶基、被1-3個(gè)C1-6烷基取代的嘧啶基、被1-3個(gè)C1-6烷氧基取代的嘧啶基、噠嗪基、被1-3個(gè)C1-6烷氧基取代的噠嗪基、吲唑基或被C1-6烷基一或二取代的氨基甲?；?，或者替代地，與它們所連接的氮原子一起形成一個(gè)3，5-二氧代哌嗪-1-基(piperadino)、吡咯烷基、哌啶子基或嗎啉代基，R11-R55中的其它基團(tuán)可以相同或不同，代表氫原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、硝基或鹵原子。
另一方面，在通式(2)的化合物中，R11-R55中至少1個(gè)代表通式-Y-(CR61R62)m-(CR63R64)n-R77所示的基團(tuán)，式中Y是氧原子或硫原子；R61、R62、R63和R64相同或不同，代表氫原子、鹵原子、C1-4烷基或三氟甲基；R77代表鹵原子；C4-14烷基；C3-8環(huán)烷基；C3-8環(huán)烷氧基；C2-10鏈烯基；C2-6炔基；苯基；被1-3個(gè)選自硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、苯基、苯氧基、苯乙基、C2-6烷氧羰基和鹵原子的基團(tuán)取代的苯基；氰基；羧基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷氧基；C1-6羥烷基；C3-8環(huán)烷氧基；C1-6烷硫基；C2-6鏈烷酰氧基；C2-6鏈烷酰氧C1-6烷基；苯氧基；苯硫基；N-C1-6烷基甲苯氨基；吡咯烷子基；哌啶子基；嗎啉代基，吡啶基；被C1-6烷基取代的吡啶基；被C1-6烷基取代的哌啶子基；被C1-6烷氧基取代的吡啶基；被C1-6烷基取代的吡咯烷子基；被C1-6烷基取代的嗎啉代基；嗎啉基；被C1-6烷基取代的嗎啉基；高嗎啉基；硫代嗎啉代基；被C1-6烷基取代的硫代嗎啉代基；硫代嗎啉基，被C1-6烷基取代的硫代嗎啉基；哌嗪基；4-位被C1-6烷基取代的哌嗪-1-基；高哌啶基；被C1-6烷基取代的高哌啶基；吡啶基硫基；喹啉基；呋喃基；氧雜環(huán)丁基(oxetanyl)；氧雜環(huán)戊基(oxolanyl)；二氧戊環(huán)基；被C1-6烷基取代的二氧戊環(huán)基；氧雜環(huán)己基(oxanyl)；二噁烷基；被C1-6烷基取代的二噁烷基；苯并二噁烷基；吡咯烷酮-1-基；吡咯烷基；N-(C1-6烷基)吡咯烷基；哌啶基；N-(C1-6烷基)哌啶基；吡咯基；噻吩基；噻唑基；被1-3個(gè)C1-6烷基取代的噻唑基；被C1-6烷基取代的2，6-嘌呤二酮-7-基；糠基；二(C1-6烷基)氨基；C2-6烷氧羰基；或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基；m是1-6的整數(shù)；以及n是0-6的整數(shù)，而R11-R55中的其它基團(tuán)可以相同或不同，代表氫原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、硝基或鹵原子。
在這種情況下，優(yōu)選的是，R11-R55中至少1個(gè)代表通式-O-(CR61R62)m-(CR63R64)n-R77所示的基團(tuán)，式中R61、R62、R63和R64相同或不同，代表氫原子、鹵原子、C1-4烷基或三氟甲基；R77代表二(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷氧基；哌啶基；被C1-6烷基取代的哌啶基；哌啶子基；被C1-6烷基取代的哌啶子基；吡啶基；被C1-6烷基取代的吡啶基；被C1-6烷氧基取代的吡啶基；吡啶基硫基；吡咯烷子基；被C1-6烷基取代的吡咯烷子基；吡咯烷酮-1-基；吡咯烷基；被C1-6烷基取代的吡咯烷基；吡咯基；噻吩基；噻唑基；嗎啉代基；被C1-6烷基取代的嗎啉代基；嗎啉基；被C1-6烷基取代的嗎啉基；高嗎啉基；硫代嗎啉代基；被C1-6烷基取代的硫代嗎啉代基；硫代嗎啉基；被C1-6烷基取代的硫代嗎啉基；哌嗪基；4位被C1-6烷基取代的哌嗪-1-基；高哌啶基；或被C1-6烷基取代的高哌啶基，m是1-6的整數(shù)；以及n是0-6的整數(shù)，而R11-R55中的其它基團(tuán)可以相同或不同，代表氫原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、硝基或鹵原子。
此外，通式(2)的化合物中，優(yōu)選的是其中R11、R22、R44和R55是氫原子，即只有苯環(huán)上羥基亞胺甲基氨基對(duì)位上的R3是非氫原子取代基的那些化合物。
本發(fā)明者們發(fā)現(xiàn)上述通式(1)和(2)的化合物具有抑制20-HETE合成酶的活性。因此，這類(lèi)化合物可能用作腎臟疾病、腦血管疾病或循環(huán)器官疾病的治療劑。
本發(fā)明中使用的術(shù)語(yǔ)定義如下。“Cx-y”表示其后的基團(tuán)含有x-y個(gè)碳原子。
術(shù)語(yǔ)“鹵原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
術(shù)語(yǔ)“C1-4、C1-6、C1-8和C1-14烷基”是指碳原子數(shù)分別為1-4、1-6、1-8和1-14的直鏈或支化烷基，例如作為C1-14烷基可以列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、異己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
術(shù)語(yǔ)“被1-6個(gè)鹵原子取代的C1-14烷基”是指被1-6個(gè)鹵原子取代的碳原子數(shù)為1-14的直鏈或支化烷基，優(yōu)選被1-14個(gè)鹵原子取代的甲基或乙基，例如可以列舉二氟甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氟乙基等。
術(shù)語(yǔ)“C2-6鏈烯基”是指含有雙鍵的碳原子數(shù)為2-6的直鏈或支鏈鏈炔基，例如可以列舉乙烯基、丙烯基、丁烯基等。
術(shù)語(yǔ)“C2-6炔基”是指含有三鍵的碳原子數(shù)為2-6的直鏈或支鏈炔基，例如可以列舉乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
術(shù)語(yǔ)“C3-8環(huán)烷基”是指碳原子數(shù)3-8的環(huán)狀烷基，例如可以列舉環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
術(shù)語(yǔ)“C3-8環(huán)烷基C1-6烷基”是指具有C3-8環(huán)烷基和C1-6烷基的復(fù)合結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，其例子有環(huán)丙基甲基、環(huán)丁甲基、環(huán)戊甲基、環(huán)己甲基等。
術(shù)語(yǔ)“C1-6烷氧基”是指碳原子數(shù)1-6的直鏈或支化烷基，例如可以列舉甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、2，2-二甲基丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、3-甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基等。
術(shù)語(yǔ)“C1-6烷氧基1-6烷基”是指具有C1-6烷氧基和C1-6烷基的復(fù)合結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，例如可以列舉甲氧甲基、乙氧甲基、甲氧乙基、乙氧乙基、丙氧乙基、異丙氧乙基、丁氧乙基、叔丁氧乙基等。
術(shù)語(yǔ)“C6-8環(huán)烷氧基”是指碳原子數(shù)3-8的環(huán)狀烷氧基，其例子有環(huán)丙氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等。
術(shù)語(yǔ)“C2-10鏈烷?；笔侵柑荚訑?shù)2-10的直鏈或支化鏈烷?；缈梢粤信e乙?；⒈；?、丁?；?、異丁?；⑽祯；?，其中優(yōu)選的是乙?；?br> 術(shù)語(yǔ)“C1-6羥烷基”是指被羥基取代了的C1-6烷基，例如可以列舉羥甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2，3-二羥基乙基等，其中特別優(yōu)選羥甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基。
術(shù)語(yǔ)“C2-6鏈烷酰氧基C1-6烷基”是指前述的C1-6羥烷基中的羥基被C2-6鏈烷酰氧基取代了的基團(tuán)，其例子是2，3-二乙酰氧乙基。
術(shù)語(yǔ)“被1-6個(gè)鹵原子取代的C1-6羥烷基”是指被1-6個(gè)鹵原子取代了的C1-6羥烷基，例如可以列舉羥基氟甲基、1-羥基-2-氟乙基、2-羥基-2-氟乙基、3-羥基-2-氯丙基、2，3-二羥基-3-溴丙基、1，1，1，3，3，3-六氟-2-羥基丙基等，其中優(yōu)選1，1，1，3，3，3-六氟-2-羥基丙基。
術(shù)語(yǔ)“C2-6烷氧羰基”是指具有直鏈或支化的C1-6烷氧基與羰基的復(fù)合結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，例如可以列舉甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基等，其中優(yōu)選甲氧羰基、丙氧羰基。
術(shù)語(yǔ)“C2-6烷氧羰基C1-6烷基”是指C2-6烷氧羰基與C1-6烷氧基的復(fù)合結(jié)構(gòu)的基團(tuán)。因此，C1-6烷氧羰基C1-6烷基可用通式-(CH2)k-COOR14表示，式中k為1-6的整數(shù)；R14是C1-6烷基，例如包括-CH2COOCH3(甲氧羰基甲基)、-CH2COOCH2CH3(乙氧羰基甲基)、-CH2CH2COOCH3(甲氧羰基乙基)、-CH2CH2COOCH2CH3(乙氧羰基乙基)。其中特別優(yōu)選乙氧羰基甲基。
術(shù)語(yǔ)“二(C1-6烷基)氨基C2-6烷氧羰基”是指具有被2個(gè)C1-6烷基取代的氨基與C2-6烷氧羰基的復(fù)合結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，例如可以列舉N，N-二乙基氨基乙氧羰基、N，N-二丁基氨基丙氧羰基。特別優(yōu)選N，N-二乙基氨基乙氧羰基。
術(shù)語(yǔ)“一或二(C1-6烷基)氨基”是指被1個(gè)或2個(gè)C1-6烷基取代了的氨基，例如可以列舉甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基等，其中優(yōu)選二甲氨基。
術(shù)語(yǔ)“C2-10鏈烷酰氨基”是指被C2-10鏈烷酰基取代的氨基，例如可以舉出乙酰氨基。此外，作為“被C1-6烷基取代的C2-10鏈烷酰氨基”的例子，可以舉出N-乙?；?N-甲基氨基。
作為“被C1-6烷基或苯基一或二取代的氨基甲?；钡睦樱梢粤信eN-甲基氨基甲?；-丁基氨基甲?；?、N-苯基氨基甲酰基。作為“N-(N′，N′-二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基)氨基甲酰基”的例子，可以舉出N-(N′，N′-二乙基氨基乙基)氨基甲?；?。
術(shù)語(yǔ)“氰基C1-6烷基”是指具有氰基與C1-6烷基的復(fù)合結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，例如可以列舉氰甲基、氰乙基、氰丙基。其中特別優(yōu)選氰甲基。
作為“被1-3個(gè)選自硝基、巰基、苯氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵原子的基團(tuán)取代的苯氧基”的例子，可以列舉2-甲基苯氧基、3-甲基苯氧基、4-甲基苯氧基、2-甲氧基苯氧基、3-甲氧基苯氧基、4-甲氧基苯氧基、2-氯苯氧基、3-氯苯氧基、4-氯苯氧基等，其中優(yōu)選2-甲基苯氧基、4-甲基苯氧基、2-甲氧基苯氧基、4-甲氧基苯氧基、4-氯苯氧基。
術(shù)語(yǔ)“C1-6烷基磺?；笔侵妇哂蠧1-6烷基與磺?；?-SO2-)的復(fù)合結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，例如可以列舉甲磺?；?、乙磺酰基、丙磺酰基、異丙磺酰基、丁磺酰基、異丁磺?；?、叔丁磺?；?、戊磺酰基、異戊磺?；龋瑑?yōu)選甲磺?；?。
術(shù)語(yǔ)“C1-6烷硫基C1-6烷基”是指具有C1-6烷硫基與C1-6烷基的復(fù)合結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，例如可以列舉甲硫甲基、2-甲硫基乙基等，優(yōu)選甲硫甲基。
術(shù)語(yǔ)“苯環(huán)被1-5個(gè)鹵原子取代的苯磺?；鵆1-6烷硫基”是指具有取代的苯磺?；cC1-6烷硫基的復(fù)合結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，例如可以列舉4-氯苯磺?；琢蚧取?br> 作為“被1-3個(gè)選自氰基、鹵原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基團(tuán)取代的苯基”的例子，可以列舉4-氰基苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基等，其中優(yōu)選4-氰基苯基。作為“被1-5個(gè)鹵原子取代的α-氰基芐基”的例子，可以列舉α-氰基-4-氯芐基等。
作為“被1-5個(gè)選自C1-6烷氧基和C1-6烷氨基烷基的基團(tuán)取代的苯乙烯基”的例子，可以列舉4-甲氧基苯乙烯基、4-N，N-二甲基氨基苯乙烯基等。
作為“被1-3個(gè)選自C1-6烷基和C1-6烷氧基的基團(tuán)取代的嘧啶基”的例子，可以列舉6-甲氧基嘧啶-4-基、2-甲基嘧啶-4-基等。
作為“被1-3個(gè)鹵原子取代的鄰苯二甲酰亞氨基”的例子，可以列舉5-氯-N-鄰苯二甲酰亞氨基等。
作為“被1-3個(gè)C1-6烷基取代的二氧代哌啶基”的例子，可以列舉2，6-二氧代-3-乙基哌啶-3-基等。
作為“被1-3個(gè)C1-6烷基取代的苯磺酰氨基”的例子，可以列舉4-甲基苯磺酰氨基等。作為“C1-6烷基氨基磺酰基C1-6烷基”的例子，可以列舉甲氨基磺?；谆取?br> 作為“被1-3個(gè)選自鹵原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基團(tuán)取代的苯基取代的噁二唑基”的例子，可以列舉例如噁二唑環(huán)被有叔丁基、甲氧基、溴原子取代的苯基取代的基團(tuán)。更具體說(shuō)，可以列舉5-(對(duì)叔丁基苯基)噁二唑-2-基、5-(間甲氧基苯基)噁二唑-2-基等。
作為“被1-3個(gè)選自鹵原子、C1-6烷基和三氟甲基的基團(tuán)取代的吡唑基”的例子，可以列舉例如3-三氟甲基吡唑基等。
作為“被1-3個(gè)選自鹵原子、C1-6烷基和C2-6烷氧羰基的基團(tuán)取代的呋喃基”的例子，可以列舉被甲基、乙氧羰基等取代的呋喃基，更具體說(shuō)，可以列舉5-甲基-4-乙氧羰基-2-呋喃基。
作為“被1-3個(gè)C1-6烷基烷基取代的噻吩并嘧啶基硫基”，優(yōu)選的是稠合環(huán)被1個(gè)甲基或乙基取代的噻吩并嘧啶基硫基，更具體說(shuō)，更優(yōu)選的是噻吩環(huán)被甲基取代了的該基團(tuán)。
作為“被1-3個(gè)C1-6烷基取代的噻吩并吡啶基硫基”，優(yōu)選的是稠合環(huán)被1個(gè)甲基或乙基取代的噻吩并吡啶基硫基，更具體說(shuō)，更優(yōu)選的是噻吩環(huán)被甲基取代了的該基團(tuán)。
作為“被1-3個(gè)鹵原子取代的苯并噻唑基硫基”，優(yōu)選的是稠合環(huán)被1個(gè)鹵原子取代的苯并噻唑基硫基，更具體說(shuō)，更優(yōu)選的是苯環(huán)被氯原子取代了的該基團(tuán)。
作為“被1-3個(gè)C1-6烷基取代的異噁唑基”，優(yōu)選的是被1個(gè)或2個(gè)甲基或乙基取代的異噁唑基，更具體說(shuō)，更優(yōu)選的是5-甲基異噁唑-3-基。
作為“被1-3個(gè)C1-6烷基取代的噻唑基”，優(yōu)選的是被1個(gè)或2個(gè)甲基或乙基取代的噻唑基。
作為“被1-3個(gè)C1-6烷基取代的吡啶基”，優(yōu)選的是被1個(gè)或2個(gè)甲基或乙基取代的吡啶基，特別優(yōu)選的是2-甲基吡啶-6-基。
作為“被1-3個(gè)C1-6烷基取代的嘧啶基”，優(yōu)選的是被1個(gè)或2個(gè)甲基或乙基取代的嘧啶基，具體說(shuō)，更優(yōu)選的是2，4-二甲基嘧啶-6-基。
作為“被1-3個(gè)C1-6烷氧基取代的嘧啶基”，優(yōu)選的是被1個(gè)或2個(gè)甲氧基或乙氧基取代的嘧啶基，具體說(shuō)，更優(yōu)選的是4-甲氧基嘧啶-6-基、2，4-二甲氧基嘧啶-6-基。
作為“被1-3個(gè)C1-6烷氧基取代的噠嗪基”，優(yōu)選的是被1個(gè)或2個(gè)甲氧基或乙氧基取代的噠嗪基。
術(shù)語(yǔ)“C2-10鏈烯基”是指含有雙鍵的碳原子數(shù)2-10的直鏈或支化的鏈烯基，例如可以列舉乙烯基、丙烯基、丁炔基等，更具體說(shuō)，可以列舉1，5-二甲基-4-己烯基等。
術(shù)語(yǔ)“C1-6烷硫基”是指碳原子數(shù)1-6的直鏈或支化的烷硫基，例如可以列舉甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、異戊硫基等，特別優(yōu)選甲硫基。
術(shù)語(yǔ)“C2-6鏈烷酰氧基”是指具有C2-6鏈烷?；c氧基(-O-)的復(fù)合結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，例如可以列舉乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、戊酰氧基等。
作為“被1-3個(gè)選自硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、苯基、苯氧基、苯乙基、C2-6烷氧羰基和鹵原子的基團(tuán)取代的苯基”的例子，可以列舉4-氯苯基、4-氟苯基、2，5-二氟苯基、2，5-二氯苯基、鄰苯乙基苯基、4-甲硫基苯基、間苯氧基苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、4-甲氧羰基苯基、對(duì)苯基苯基、間氰基苯基等。
術(shù)語(yǔ)“C1-6烷氧基C1-6烷氧基”是指具有C1-6烷氧基與C1-6烷氧基的復(fù)合結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，其例子有甲氧甲氧基、甲氧乙氧基、乙氧乙氧基、甲氧丁氧基等。
“C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷氧基”的例子包括CH3OCH2CH2OCH2CH2O-等。
“二(C1-6烷基)氨基”的例子包括-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH2CH3)2等。
“二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷氧基”的例子包括-OCH2N(CH3)2、-OCH2CH2N(CH3)2、-OCH2CH2N(CH2CH3)2等。
術(shù)語(yǔ)“N-C1-6烷基甲苯氨基”是指被C1-6烷基取代的甲苯氨基(CH3-C6H4-NH-)，優(yōu)選的是被甲基或乙基取代的。特別優(yōu)選N-乙基-間甲苯氨基。
呋喃基包括2-呋喃基、3-呋喃基。
“氧雜環(huán)丁基”是指含有1個(gè)氧原子作為雜原子的飽和四元環(huán)基團(tuán)，包括2-氧雜環(huán)丁基、3-氧雜環(huán)丁基。
“氧雜環(huán)戊基”是指含有1個(gè)氧原子作為雜原子的飽和五元環(huán)基團(tuán)，包括2-氧雜環(huán)戊基、3-氧雜環(huán)戊基。
“二氧戊環(huán)基”是指從含有2個(gè)氧原子作為雜原子的飽和五元環(huán)(二氧戊環(huán))，優(yōu)選從1，3-二氧戊環(huán)的環(huán)上除去氫原子后衍生出來(lái)的1價(jià)基團(tuán)。在二氧戊環(huán)基中，其環(huán)可以被C1-6烷基取代，其例子有2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基等。
“氧雜環(huán)己基”是指含有1個(gè)氧原子作為雜原子的飽和六元環(huán)基團(tuán)，包括2-氧雜環(huán)己基、3-氧雜環(huán)己基、4-氧雜環(huán)己基。
“二噁烷基”是指從含有2個(gè)氧原子作為雜原子的飽和六元環(huán)(二噁烷)，優(yōu)選從1，3-二噁烷的環(huán)上除去氫原子后衍生出來(lái)的1價(jià)基團(tuán)。在二噁烷基中，其環(huán)可以被C1-6烷基取代，其例子有5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-基等。
“苯并二噁烷基”是指從苯并二噁烷，優(yōu)選從1，4-苯并二噁烷的環(huán)上除去氫原子后衍生出來(lái)的1價(jià)基團(tuán)。其例子有1，4-苯并二噁烷-2-基等。
“哌啶基”包括2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基。此外，在哌啶基中，哌啶基上的氮原子可以被C1-6烷基取代，優(yōu)選的是N-甲基哌啶基。
“哌啶子基”是指由哌啶的氮原子上除去氫原子后衍生的1價(jià)基團(tuán)。
“吡啶基”包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基。此外，在吡啶基中，吡啶基環(huán)可以被C1-6烷基，優(yōu)選甲基取代，作為例子，可以列舉6-甲基-2-吡啶基等。
“吡啶基硫基”是指具有吡啶基與1個(gè)硫基的復(fù)合結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，包括吡啶-2-硫基、吡啶-3-硫基、吡啶-4-硫基。優(yōu)選吡啶-2-硫基。
“吡咯烷子基”是指由吡咯烷的氮原子上除去氫原子后衍生的1價(jià)基團(tuán)。
“吡咯烷酮-1-基”包括2-吡咯烷酮-1-基、3-吡咯烷酮-1-基。
“吡咯烷基”包括2-吡咯烷基、3-吡咯烷基。此外，在吡咯烷基中，其基上的氮原子可以被C1-6烷基取代，其例子有N-甲基-2-吡咯烷基等。
“喹啉基”包括2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基，優(yōu)選的是2-喹啉基。
“吡咯基”包括1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基，優(yōu)選的是1-吡咯基(即N-吡咯基)。
“噻吩基”包括2-噻吩基、3-噻吩基。
“噻唑基”包括2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基。此外，在噻唑基中，噻唑基的環(huán)可以被C1-6烷基取代，其例子有4-甲基-5-噻唑基等。
“嗎啉代基”是指由嗎啉的氮原子上除去氫原子后衍生的1價(jià)基團(tuán)。
“糠基”是指2-糠基。
“2，6-嘌呤二酮-7-基”是指由嘌呤環(huán)的2位和6位的碳原子上各自分別鍵合了1個(gè)氧代基(＝O)的2，6-嘌呤二酮在7-位的氮原子上除去氫原子后衍生的1價(jià)基團(tuán)。作為“C1-6烷基取代的2，6-嘌呤二酮-7-基“，優(yōu)選的是該基團(tuán)上的1個(gè)或2個(gè)氮原子被C1-6烷基，尤其甲基取代者，其例子有1，3-二甲基-2，6-嘌呤二酮-7-基等。
在通式(1)的R1-R5中，彼此相鄰的任何2個(gè)基團(tuán)可以與它們所連接的苯環(huán)合在一起形成上述的環(huán)結(jié)構(gòu)。在這些環(huán)中，可以特別提及的是下述的環(huán)結(jié)構(gòu)。
作為“被C1-6烷基取代的鄰苯二甲酰亞胺環(huán)”，優(yōu)選的是被甲基或乙基取代的環(huán)，具體說(shuō)，例如被甲基取代的環(huán)如N-甲基-鄰苯二甲酰亞胺環(huán)是更優(yōu)選的。
作為“被C1-6烷氧基取代的鄰苯二甲酰亞胺環(huán)”，優(yōu)選的是被甲氧基或乙氧基取代的環(huán)，具體說(shuō)，被1個(gè)甲氧基取代的環(huán)是更優(yōu)選的。
作為“鹵原子取代的芴環(huán)”，優(yōu)選的是氯原子或溴原子取代的芴環(huán)，具體說(shuō)，被1個(gè)溴原子取代的芴環(huán)是更優(yōu)選的。
作為“被C1-6烷基取代的喹諾酮環(huán)”，優(yōu)選的是該環(huán)被甲基或乙基取代者，具體說(shuō)，被1個(gè)甲基取代的環(huán)是更優(yōu)選的。
作為“被1-3個(gè)選自氰基、鹵原子、硝基和C1-6烷基的基團(tuán)取代的萘環(huán)”，優(yōu)選的是被1-3個(gè)氰基、鹵原子、硝基、甲基或乙基取代的萘環(huán)，具體說(shuō)，被1個(gè)氰基、溴原子、氯原子、硝基或甲基取代的萘環(huán)是更優(yōu)選的。
作為“被C1-6烷基取代的喹啉環(huán)”，優(yōu)選的是被甲基或乙基取代的喹啉環(huán)，具體說(shuō)，被1個(gè)甲基取代的喹啉環(huán)是更優(yōu)選的。
作為“被1-3個(gè)選自C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基C1-6烷基的基團(tuán)取代的2-氧代-α-苯并二氫吡喃環(huán)”，優(yōu)選的是被甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氧甲基、甲氧乙基、乙氧甲基或乙氧乙基取代的這種基團(tuán)，具體說(shuō)，被1個(gè)甲基或甲氧甲基取代者更為優(yōu)選。
作為“被C1-6烷基取代的肉啉環(huán)”，優(yōu)選的被甲基或乙基取代者，具體說(shuō)，被1個(gè)甲基取代者更為優(yōu)選。
作為“被C1-6烷基取代的苯并噻唑環(huán)”，優(yōu)選的是被甲基或乙基取代者，具體說(shuō)，被1個(gè)甲基取代者更為優(yōu)選。
此外，本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“藥物上可接受的鹽”是指與堿金屬、堿土金屬、銨、烷基銨等形成的鹽，以及與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽。作為例子，可以列舉鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、鋁鹽、三乙基銨鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、甲酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、乙基琥珀酸鹽、乳糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡庚糖酸鹽、苯甲酸、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、己二酸鹽、與半胱氨酸形成的鹽、與N-乙?；腚装彼嵝纬傻柠}、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、氫碘酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、苦味酸鹽、硫氰酸鹽、十一烷酸鹽、與丙烯酸聚合物形成的鹽以及與羧基乙烯基聚合物形成的鹽等。
本發(fā)明的式(1)代表化合物可以通過(guò)或按照特開(kāi)昭61-165360公報(bào)(并入本文作為參考)所述方法進(jìn)行制備。
例如，可按下述方法合成使下述的被R1-R5取代的苯胺衍生物 在催化量的乙酸等有機(jī)酸、鹽酸等無(wú)機(jī)酸或鹽酸吡啶等胺類(lèi)的無(wú)機(jī)酸鹽的存在下或不存在下與原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯等原甲酸酯類(lèi)，優(yōu)選在室溫-150℃，更優(yōu)選在70-100℃反應(yīng)2-72小時(shí)，將所得中間體分離或不分離，然后在乙醇等溶劑中用羥基胺進(jìn)行處理。
要說(shuō)明的是，上述苯胺衍生物例如可按以下方法合成。這里，為了說(shuō)明的方便，使用其中R1、R2、R3和R5為氫原子，R3為通式-Y(CR61R62)m-(CR63R64)n-R7所示的基團(tuán)的苯胺衍生物。
首先，使下式(a)代表的化合物與例如下式(b)代表的化合物在堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到下式(c)代表的化合物， 式中X代表鹵原子，R7(CR63R64)m-(CR61R62)mYH (b)式中R7、Y、R61、R62、m、R63、R64和n的定義同上，
其次，用通常使芳族硝基還原成芳族氨基的方法使上式(c)代表的化合物衍生成下式(d)代表的苯胺衍生物 本發(fā)明的20-HETE合成抑制劑含有通式(1)代表的化合物或其藥物上可接受的鹽作為有效成分，能有效地抑制20-HETE的合成。
此外，本發(fā)明的20-HETE合成抑制劑可用作藥物，特別可用作腎臟疾病、腦血管疾病或循環(huán)器官疾病的治療劑。
按照本發(fā)明的藥物，(包括腎臟疾病、腦血管疾病或循環(huán)器官疾病的治療劑)，以及20-HETE合成抑制劑的劑量在治療成年人的情況下優(yōu)選為每日1-2000mg通式(1)代表的化合物或其藥物上可接受的鹽，可以1日1次或分成數(shù)次給藥。該劑量可根據(jù)用途、患者的年齡、體重及癥狀等因素適當(dāng)增減。
按照本發(fā)明的藥物，(包括腎臟疾病、腦血管疾病或循環(huán)器官疾病的治療劑)，以及20-HETE合成抑制劑可以經(jīng)口服或非經(jīng)腸給藥。給藥劑型可以是片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、粉劑、錠劑、軟膏劑、霜?jiǎng)?、乳劑、懸浮劑、栓劑和注射劑等，這些劑型中的每種劑型都可以按照慣用的配制方法(例如日本藥典第12次修正版規(guī)定的方法)制備。給藥劑型可以根據(jù)患者的癥狀、年齡及治療目的適當(dāng)選擇。在制造各種劑型的制劑時(shí)可以使用常用的賦形劑(例如結(jié)晶纖維素、淀粉、乳糖、甘露糖醇等)、粘結(jié)劑(例如羥丙基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮等)、潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石粉等)和崩解劑(例如羧甲基纖維素鈣等)等。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式下面通過(guò)實(shí)施例更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明不受以下實(shí)施例的限制。
實(shí)施例1N-(4-丁基-2-甲基苯基)-N′-羥基甲脒的合成
4-丁基-2-甲基苯胺(129.18g)與原甲酸乙酯(234.66g)在100℃攪拌11小時(shí)，然后蒸去過(guò)量的原甲酸乙酯。將所得粗產(chǎn)物溶于甲醇(100ml)中。在0℃往鹽酸羥胺(65.59g)的甲醇溶液(500ml)中滴加甲醇鈉(51.02g)的甲醇溶液(350ml)使之中和。過(guò)濾除去析出的氯化鈉，將濾液滴加到上述粗產(chǎn)物的甲醇溶液中，然后在室溫下攪拌15小時(shí)。蒸出甲醇，將所得殘留物溶解在800ml氯仿中，然后用水和飽和食鹽水洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，除去溶劑，所得殘留物用己烷洗滌，得到標(biāo)題化合物的粗結(jié)晶63.66g。粗結(jié)晶的一部分(35.47g)用己烷∶乙酸乙酯(1∶4)進(jìn)行重結(jié)晶，得到無(wú)色粉末狀標(biāo)題化合物(下述表1中的化合物1)29.85g。
熔點(diǎn)131.5-134.0℃。
實(shí)施例2N-(4-叔丁基苯基)-N′-羥基甲脒的合成4-叔丁基苯胺(3.9g)與原甲酸乙酯(7.9g)在100℃攪拌6.5小時(shí)，然后蒸去過(guò)量的原甲酸乙酯。將所得粗產(chǎn)物溶于甲醇(10ml)中。在0℃往鹽酸羥胺(2.1g)的甲醇溶液(20ml)中滴加甲醇鈉(1.6g)的甲醇溶液(15ml)使之中和。過(guò)濾除去析出的氯化鈉，將濾液滴加到上述粗產(chǎn)物的甲醇溶液中，然后在室溫下攪拌1.5小時(shí)。蒸出甲醇，將所得殘留物溶解在50ml氯仿中，然后用水和飽和食鹽水洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后濃縮，所得殘留物用硅膠柱色譜法精制(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到標(biāo)題化合物(下述表1中的化合物2)1.65g。
熔點(diǎn)113.5-114.5℃。
實(shí)施例3N-(4-甲氧羰基苯基)-N′-羥基甲脒的合成4-氨基苯甲酸甲酯(1.98g)與原甲酸乙酯(4.07g)的混合物在100℃攪拌16小時(shí)，然后蒸去過(guò)量的原甲酸乙酯。往所得殘留物中加入由鹽酸羥胺(1.50g)和甲醇鈉(1.10g)制備的羥胺甲醇溶液(16ml)，然后在室溫下攪拌6小時(shí)。蒸出溶劑后往所得殘留物中加入氯仿，依次用水和飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后蒸出溶劑，殘留物用硅膠柱色譜法精制(展開(kāi)溶劑∶正己烷∶乙酸乙酯)，從氯仿-甲醇重結(jié)晶，得到無(wú)色粉末狀標(biāo)題化合物(下述表1中的化合物123)0.32g。
熔點(diǎn)167.0-167.5℃。
實(shí)施例4N-(2-氨基磺酰基苯基)-N′-羥基甲脒的合成2-氨基苯磺酰胺(3.0g)、原甲酸乙酯(5.15g)和乙酸乙酯(20ml)的混合物在100℃攪拌5小時(shí)，然后蒸去過(guò)量的原甲酸乙酯。往殘留物的甲醇(30ml)溶液中加入由鹽酸羥胺(1.50g)和甲醇鈉(1.10g)制備的羥胺甲醇溶液(40ml)，然后在室溫下攪拌2天。蒸出溶劑后往所得殘留物中加入氯仿，依次用水和飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后蒸出溶劑，殘留物用硅膠柱色譜法精制(展開(kāi)溶劑∶乙酸乙酯)，得到無(wú)色粉末狀標(biāo)題化合物(下述表1中的化合物236)0.73g。
熔點(diǎn)130.5-131.5℃。
實(shí)施例5N-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-N′-羥基甲脒的合成4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺(1.715g)與N′-羥基甲脒的合成(2.613g)的混合物在100℃攪拌14小時(shí)，然后蒸去過(guò)量的原甲酸乙酯。往殘留物的甲醇溶液(20ml)中加入1M羥胺甲醇溶液(10ml)，然后在室溫下攪拌2.5天。蒸出溶劑后往所得殘留物中加入氯仿，依次用水和飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后蒸出溶劑。所得殘留物用乙酸乙酯進(jìn)行重結(jié)晶，得到無(wú)色粉末狀標(biāo)題化合物(下述表1中的化合物345)0.524g。
熔點(diǎn)159.5-161.0℃。
實(shí)施例6N-[4-(芐硫基)苯基]-N′-羥基甲脒的合成4-(芐硫基)苯胺(1.18g)與原甲酸乙酯(1.78g)的混合物在100℃攪拌12小時(shí)，然后蒸去過(guò)量的原甲酸乙酯。往殘留物的甲醇溶液(20ml)中加入1M羥胺甲醇溶液(10ml)，然后在室溫下攪拌2.5天。蒸出溶劑后往所得殘留物中加入氯仿，依次用水和飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后蒸出溶劑。所得殘留物用乙酸乙酯進(jìn)行重結(jié)晶，得到無(wú)色粉末狀標(biāo)題化合物(下述表1中的化合物441)0.43g。
熔點(diǎn)166℃。
實(shí)施例7進(jìn)行與制備例1同樣的操作，制得了下述表1中所列出的化合物。要說(shuō)明的是，上述制備例1-6中得到的化合物也與其他化合物一起列于表1中。
表1中的Rf值表示用Merk公司制造的薄層色譜硅膠60F254或Fuji Silysia化學(xué)公司制造的NH-TLC板，用乙酸乙酯∶己烷(1∶2)的混合液展開(kāi)時(shí)(無(wú)標(biāo)記)或用氯仿∶甲醇(9∶1)的混合液展開(kāi)時(shí)(標(biāo)記為*)的Rf值。此外，術(shù)語(yǔ)“posi”和“nega”表示用ESI法測(cè)定質(zhì)譜時(shí)以正模式或負(fù)模式觀(guān)察到的陽(yáng)離子峰(M+H)和陰離了峰(M-H)的測(cè)定值。
表1 *SiO2(NH)Merck公司預(yù)涂板 Silica gel 60 F254.SiO2(NH)(NH)TLC板NH Fuji Silysia 化學(xué)公司試驗(yàn)例[來(lái)源于大鼠腎臟微粒體的20-HETE合成酶的抑制作用]關(guān)于表1所列的化合物，就其對(duì)20-HETE合成的抑制作用進(jìn)行了試驗(yàn)。本試驗(yàn)按照J(rèn).Pharmacol.Exp.Ther.，第268卷，474頁(yè)(1994)中所述的方法進(jìn)行。
將試驗(yàn)化合物加入到含有50mM 3-嗎啉代丙磺酸(pH7.4)、5mM氯鎂和1mM乙二胺四乙酸二鈉鹽(EDTA)的緩沖溶液中。
然后，加入作為酶的大鼠腎臟微粒體(由自發(fā)高血壓大鼠(雄性，6周齡)的腎臟制備的微粒體級(jí)分)、作為底物的[5，6，8，9，11，12，14，15]氚代花生四烯酸(Amasham公司制造)和作為輔酶的NADPH(由Sigma公司制造)，并在37℃反應(yīng)1.5小時(shí)。
反應(yīng)后加入甲酸使反應(yīng)停止，然后再加入乙腈(最終濃度為50％)，讓其在室溫下放置1.5小時(shí)。
用裝有C18逆相柱(Biocyl C18，由Biorad公司制造)并附有放射性物質(zhì)檢測(cè)器的高效液體色譜儀(Gilson公司制造)測(cè)定20-HETE合成酶的活性。
以不加入試驗(yàn)化合物時(shí)20-HETE的生成量作為100％，加入試驗(yàn)化合物時(shí)20-HETE的生成量被抑制到50％時(shí)試驗(yàn)化合物的濃度和加入1μM試驗(yàn)化合物時(shí)的抑制率一起列于表1中。
由表1可以確認(rèn)，本發(fā)明的化合物對(duì)20-HETE的合成具有抑制作用。
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性按照本發(fā)明的通式(1)代表的化合物或其藥物上可接受的鹽作為20-HETE合成抑制劑是有用的。因此，這類(lèi)化合物作為藥物，特別是作為人體和動(dòng)物中與20-HETE有關(guān)的疾病，例如各種腎臟疾病、腦血管疾病或循環(huán)器官疾病的治療劑是有用的。
此外，在通式(1)代表的化合物或其藥物上可接受的鹽中，相對(duì)于苯環(huán)上的羥基亞胺甲基氨基部分的對(duì)位上有非氫原子取代基者是特別優(yōu)選的。
要說(shuō)明的是，權(quán)利要求5及其后所述的化合物或其藥物上可接受的鹽是新化合物，且其本身是有用的，同時(shí)也顯示出上述的優(yōu)異效果。
權(quán)利要求
1.含有通式(1)表示的羥基甲脒衍生物及其藥物上可接受的鹽作為有效成分的20-羥基二十碳四烯酸合成抑制劑 式中，R1-R5相同或不同，代表氫原子；羥基；羧基；鹵原子；C1-14烷基；被1-6個(gè)鹵原子取代的C1-14烷基；C2-6鏈烯基；C1-6烷氧基C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基C1-6烷基；C2-6炔基；C3-8環(huán)烷基；C3-8環(huán)烷氧基；C2-10鏈烷酰基；C1-6羥烷基；被1-6個(gè)鹵原子取代的C1-6羥烷基；C2-6烷氧羰基；3-苯基-2-丙烯氧羰基；C2-6烷氧羰基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基C2-6烷氧羰基；一或二-(C1-6烷基)氨基；C2-10鏈烷酰氨基；被C1-6烷基取代的C2-6鏈烷酰氨基；苯甲酰氨基；氨基甲?；?；被C1-6烷基或苯基一或二取代的氨基甲?；籒-(N′，N′-二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基)氨基甲酰基；氰基；氰基C1-6烷基；硝基；巰基；苯氧基；被1-3個(gè)選自C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵原子的基團(tuán)取代的苯氧基；苯硫基；硝基苯硫基；C1-6烷基磺?；?；苯磺?；籆1-6烷硫基C1-6烷基；苯環(huán)被1-5個(gè)鹵原子取代的苯磺?；鵆1-6烷硫基；苯基；芐基；被1-3個(gè)選自氰基、鹵原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基團(tuán)取代的苯基；聯(lián)苯基；α-氰基芐基；被1-5個(gè)鹵原子取代的α-氰基芐基；被二環(huán)[2.2.1]-庚-5-烯-2，3-二羧基imidyl取代的芐基；苯甲?；槐揭蚁┗?；被1-5個(gè)選自C1-6烷氧基和二(C1-6烷基)氨基烷基的基團(tuán)取代的苯乙烯基；吡咯烷子基；哌啶子基；嗎啉代基；吡啶基；嘧啶基；被1-3個(gè)選自C1-6烷基和C1-6烷氧基的基團(tuán)取代的嘧啶基；鄰苯二甲酰亞氨基；被1-3個(gè)鹵原子取代的鄰苯二甲酰亞氨基；N-卡唑基；被1-3個(gè)C1-6烷基取代的二氧代哌啶基；苯磺酰氨基；被1-3個(gè)C1-6烷基取代的苯磺酰氨基；C1-6烷氨基磺酰基C1-6烷基；噻二唑基；噁二唑基；被1-3個(gè)選自鹵原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基團(tuán)取代的苯基取代的噁二唑基；吡咯烷基；吡唑基；被1-3個(gè)選自鹵原子、C1-6烷基和三氟甲基的基團(tuán)取代的吡唑基；呋喃基；被1-3個(gè)選自鹵原子、C1-6烷基和C2-6烷氧羰基的基團(tuán)取代的呋喃基；噻吩并嘧啶基硫基；被1-3個(gè)C1-6烷基取代的噻吩并嘧啶基硫基；噻吩并吡啶基硫基；被1-3個(gè)C1-6烷基取代的噻吩并吡啶基硫基；苯并噻唑基硫基；被1-3個(gè)鹵原子取代的苯并噻唑基硫基；通式-Y-(CR61R62)m-(CR63R64)n-R7所示的基團(tuán)，式中Y是氧原子或硫原子；R61、R62、R63和R64相同或不同，代表氫原子、鹵原子、C1-4烷基或三氟甲基；R7代表氫原子；鹵原子；C1-14烷基；C3-8環(huán)烷基；C3-8環(huán)烷氧基；C2-10鏈烯基；C2-6炔基；苯基；被1-3個(gè)選自硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、苯基、苯氧基、苯乙基、C2-6烷氧羰基和鹵原子的基團(tuán)取代的苯基；氰基；羧基；C1-6烷氧基；C1-6羥烷基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C2-6鏈烷酰氧基；C2-6鏈烷酰氧C1-6烷基；苯氧基；苯硫基；N-C1-6烷基甲苯氨基；吡咯烷子基；哌啶子基；嗎啉代基，吡啶基；被C1-6烷基取代的吡啶基；被C1-6烷基取代的哌啶子基；被C1-6烷氧基取代的吡啶基；被C1-6烷基取代的吡咯烷子基；被C1-6烷基取代的嗎啉代基；嗎啉基；被C1-6烷基取代的嗎啉基；高嗎啉基；硫代嗎啉代基；被C1-6烷基取代的硫代嗎啉代基；硫代嗎啉基，被C1-6烷基取代的硫代嗎啉基；哌嗪基；4-位被C1-6烷基取代的哌嗪-1-基；高哌啶基；被C1-6烷基取代的高哌啶基；吡啶基硫基；喹啉基；呋喃基；氧雜環(huán)丁基(oxetanyl)；氧雜環(huán)戊基(oxolanyl)；二氧戊環(huán)基；被C1-6烷基取代的二氧戊環(huán)基；氧雜環(huán)己基(oxanyl)；二噁烷基；被C1-6烷基取代的二噁烷基；苯并二噁烷基；吡咯烷酮-1-基；吡咯烷基；N-(C1-6烷基)吡咯烷基；哌啶基；N-(C1-6烷基)哌啶基；吡咯基；噻吩基；噻唑基；被1-3個(gè)C1-6烷基取代的噻唑基；被C1-6烷基取代的2，6-嘌呤二酮-7-基；糠基；二(C1-6烷基)氨基；C2-6烷氧羰基；或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基；m是1-6的整數(shù)；以及n是0-6的整數(shù)；或通式-SO2NR8R9所示的基團(tuán)，式中R8和R9相同或不同，代表氫原子、C1-10烷基、C2-6鏈烷?；悋f唑基、被1-3個(gè)C1-6烷基取代的異噁唑基、噻二唑基、被1-3個(gè)C1-6烷基取代的噻二唑基、噻唑基、被1-3個(gè)C1-6烷基取代的噻唑基、吡啶基、被1-3個(gè)C1-6烷基取代的吡啶基、嘧啶基、被1-3個(gè)C1-6烷基取代的嘧啶基、被1-3個(gè)C1-6烷氧基取代的嘧啶基、噠嗪基、被1-3個(gè)C1-6烷氧基取代的噠嗪基、吲唑基或被C1-6烷基一或二取代的氨基甲酰基，或者替代地，與它們所連接的氮原子一起形成一個(gè)3，5-二氧代哌嗪-1-基(piperadino)、吡咯烷基、哌啶子基或嗎啉代基，或者，替代地，R1-R5中2個(gè)相鄰的基團(tuán)與它們所連接的苯環(huán)一起形成一個(gè)鄰苯二甲酰亞氨環(huán)；被C1-6烷基取代的鄰苯二甲酰亞氨環(huán)；吲哚環(huán)；1，2-二氫化茚環(huán)；吲唑環(huán)；苯并三唑環(huán)；S，S-二氧代苯并噻吩環(huán)；2，3-二氫化咪唑并[2，1-b]苯并噻唑環(huán)；二苯并呋喃環(huán)；被C1-6烷氧基取代的二苯并呋喃環(huán)；芴環(huán)；被鹵原子取代的芴環(huán)，芘環(huán)；喹諾酮(carbostyryl)環(huán)；被C1-6烷基取代的喹諾酮環(huán)；萘環(huán)；被1-3個(gè)選自氰基、鹵原子、硝基和C1-6烷基的基團(tuán)取代的萘環(huán)；1，2，3，4-四氫萘環(huán)；喹啉環(huán)；被C1-6烷基取代的喹啉環(huán)；異喹啉環(huán)；2-氧代-α-苯并二氫吡喃環(huán)；被1-3個(gè)選自C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基C1-6烷基的基團(tuán)取代的2-氧代-α-苯并二氫吡喃環(huán)；肉啉環(huán)；被C1-6烷基取代的肉啉環(huán)；2，3-二氮雜萘；苯并噻唑環(huán)；被C1-6烷基取代的苯并噻唑環(huán)；苯并二氧戊環(huán)環(huán)；或苯并丁內(nèi)酯環(huán)。
2.權(quán)利要求1記載的含有羥基甲脒衍生物及其藥物上可接受的鹽作為有效成分的20-羥基二十碳四烯酸合成抑制劑，其中R1-R5相同或不同，代表氫原子；羥基；羧基；鹵原子；C1-14烷基；被1-6個(gè)鹵原子取代的C1-14烷基；C2-6炔基；C3-8環(huán)烷基；C3-8環(huán)烷氧基；C2-10鏈烷?；籆1-6羥烷基；被1-6個(gè)鹵原子取代的C1-6羥烷基；C2-6烷氧羰基；3-苯基-2-丙烯氧羰基；C2-6烷氧羰基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基C2-6烷氧羰基；一或二-(C1-6烷基)氨基；C2-10鏈烷酰氨基；被C1-6烷基取代的C2-6鏈烷酰氨基；苯甲酰氨基；氨基甲酰基；被C1-6烷基或苯基一或二取代的氨基甲酰基；N-(N′，N′-二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基)氨基甲?；?；氰基；氰基C1-6烷基；硝基；巰基；苯氧基；被1-3個(gè)選自C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵原子的基團(tuán)取代的苯氧基；苯硫基；硝基苯硫基；C1-6烷基磺?；?；苯磺酰基；C1-6烷硫基C1-6烷基；苯環(huán)被1-5個(gè)鹵原子取代的苯磺酰基C1-6烷硫基；苯基；芐基；被1-3個(gè)選自氰基、鹵原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基團(tuán)取代的苯基；聯(lián)苯基；α-氰基芐基；被1-5個(gè)鹵原子取代的α-氰基芐基；被二環(huán)[2.2.1]-庚-5-烯-2，3-二羧基imidyl取代的芐基；苯甲?；槐揭蚁┗?；被1-5個(gè)選自C1-6烷氧基和二(C1-6烷基)氨基烷基的基團(tuán)取代的苯乙烯基；吡咯烷子基；哌啶子基；嗎啉代基；吡啶基；嘧啶基；被1-3個(gè)選自C1-6烷基和C1-6烷氧基的基團(tuán)取代的嘧啶基；鄰苯二甲酰亞氨基；被1-3個(gè)鹵原子取代的鄰苯二甲酰亞氨基；N-卡唑基；被1-3個(gè)C1-6烷基取代的二氧代哌啶基；苯磺酰氨基；被1-3個(gè)C1-6烷基取代的苯磺酰氨基；C1-6烷氨基磺酰基C1-6烷基；噻二唑基；噁二唑基；被1-3個(gè)選自鹵原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基團(tuán)取代的苯基取代的噁二唑基；吡咯烷基；吡唑基；被1-3個(gè)選自鹵原子、C1-6烷基和三氟甲基的基團(tuán)取代的吡唑基；呋喃基；被1-3個(gè)選自鹵原子、C1-6烷基和C2-6烷氧羰基的基團(tuán)取代的呋喃基；噻吩并嘧啶基硫基；被1-3個(gè)C1-6烷基取代的噻吩并嘧啶基硫基；噻吩并吡啶基硫基；被1-3個(gè)C1-6烷基取代的噻吩并吡啶基硫基；苯并噻唑基硫基；被1-3個(gè)鹵原子取代的苯并噻唑基硫基；或通式-Y-(CR61R62)m-(CR63R64)n-R7所示的基團(tuán)，式中Y是氧原子或硫原子；R61、R62、R63和R64相同或不同，代表氫原子、鹵原子、C1-4烷基或三氟甲基；R7代表氫原子；鹵原子；C1-14烷基；C3-8環(huán)烷基；C3-8環(huán)烷氧基；C2-10鏈烯基；C2-6炔基；苯基；被1-3個(gè)選自硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、苯基、苯氧基、苯乙基、C2-6烷氧羰基和鹵原子的基團(tuán)取代的苯基；氰基；羧基；C1-6烷氧基；C1-6羥烷基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C2-6鏈烷酰氧基；C2-6鏈烷酰氧C1-6烷基；苯氧基；苯硫基；N-C1-6烷基甲苯氨基；吡咯烷子基；哌啶子基；嗎啉代基，吡啶基；被C1-6烷基取代的吡啶基；被C1-6烷基取代的哌啶子基；被C1-6烷氧基取代的吡啶基；被C1-6烷基取代的吡咯烷子基；被C1-6烷基取代的嗎啉代基；嗎啉基；被C1-6烷基取代的嗎啉基；高嗎啉基；硫代嗎啉代基；被C1-6烷基取代的硫代嗎啉代基；硫代嗎啉基，被C1-6烷基取代的硫代嗎啉基；哌嗪基；4-位被C1-6烷基取代的哌嗪-1-基；高哌啶基；被C1-6烷基取代的高哌啶基；吡啶基硫基；喹啉基；呋喃基；氧雜環(huán)丁基(oxetanyl)；氧雜環(huán)戊基(oxolanyl)；二氧戊環(huán)基；被C1-6烷基取代的二氧戊環(huán)基；氧雜環(huán)己基(oxanyl)；二噁烷基；被C1-6烷基取代的二噁烷基；苯并二噁烷基；吡咯烷酮-1-基；吡咯烷基；N-(C1-6烷基)吡咯烷基；哌啶基；N-(C1-6烷基)哌啶基；吡咯基；噻吩基；噻唑基；被1-3個(gè)C1-6烷基取代的噻唑基；被C1-6烷基取代的2，6-嘌呤二酮-7-基；糠基；二(C1-6烷基)氨基；C2-6烷氧羰基；或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基；m是1-6的整數(shù)；以及n是0-6的整數(shù)。
3.權(quán)利要求2記載的含有羥基甲脒衍生物及其藥物上可接受的鹽作為有效成分的20-羥基二十碳四烯酸合成抑制劑，其中R1、R2、R4和R5是氫原子。
4.權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)記載的20-羥基二十碳四烯酸合成抑制劑，它是腎臟疾病、腦血管疾病或循環(huán)器官疾病的治療劑。
5.下式表示的羥基甲脒衍生物或其藥物上可接受的鹽 式中，R11-R55中至少1個(gè)代表C5-14烷基；C2-6鏈烯基；C3-8環(huán)烷基C1-6烷基；C2-6炔基；C3-8環(huán)烷基；C3-8環(huán)烷氧基；C2-10鏈烷?；?；C1-6羥烷基；被1-6個(gè)鹵原子取代的C1-6羥烷基；C2-6烷氧羰基；3-苯基-2-丙烯氧羰基；C2-6烷氧羰基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基C2-6烷氧羰基；一或二-(C1-6烷基)氨基；C2-10鏈烷酰氨基；被C1-6烷基取代的C2-6鏈烷酰氨基；苯甲酰氨基；氨基甲?；?；被C1-6烷基或苯基一或二取代的氨基甲?；?；N-(N′，N′-二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基)氨基甲酰基；氰基；氰基C1-6烷基；C1-6烷基磺?；槐交酋；?；C1-6烷硫基C1-6烷基；苯環(huán)被1-5個(gè)鹵原子取代的苯磺?；鵆1-6烷硫基；苯基；芐基；被1-3個(gè)選自氰基、鹵原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基團(tuán)取代的苯基；聯(lián)苯基；α-氰基芐基；被1-5個(gè)鹵原子取代的α-氰基芐基；被二環(huán)[2.2.1]-庚-5-烯-2，3-二羧基imidyl取代的芐基；苯甲?；?；苯乙烯基；被1-5個(gè)選自C1-6烷氧基和二(C1-6烷基)氨基烷基的基團(tuán)取代的苯乙烯基；吡咯烷子基；哌啶子基；嗎啉代基；吡啶基；嘧啶基；被1-3個(gè)選自C1-6烷基和C1-6烷氧基的基團(tuán)取代的嘧啶基；鄰苯二甲酰亞氨基；被1-3個(gè)鹵原子取代的鄰苯二甲酰亞氨基；N-卡唑基；被1-3個(gè)C1-6烷基取代的二氧代哌啶基；苯磺酰氨基；被1-3個(gè)C1-6烷基取代的苯磺酰氨基；C1-6烷氨基磺?；鵆1-6烷基；噻二唑基；噁二唑基；被1-3個(gè)選自鹵原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基團(tuán)取代的苯基取代的噁二唑基；吡咯烷基；吡唑基；被1-3個(gè)選自鹵原子、C1-6烷基和三氟甲基的基團(tuán)取代的吡唑基；呋喃基；被1-3個(gè)選自鹵原子、C1-6烷基和C2-6烷氧羰基的基團(tuán)取代的呋喃基；噻吩并嘧啶基硫基；被1-3個(gè)C1-6烷基取代的噻吩并嘧啶基硫基；噻吩并吡啶基硫基；被1-3個(gè)C1-6烷基取代的噻吩并吡啶基硫基；苯并噻唑基硫基；被1-3個(gè)鹵原子取代的苯并噻唑基硫基；通式-Y-(CR61R62)m-(CR63R64)n-R77所示的基團(tuán)，式中Y是氧原子或硫原子；R61、R62、R63和R64相同或不同，代表氫原子、鹵原子、C1-4烷基或三氟甲基；R77代表鹵原子；C4-14烷基；C3-8環(huán)烷基；C3-8環(huán)烷氧基；C2-10鏈烯基；C2-6炔基；苯基；被1-3個(gè)選自硝基、氰基、C1-4烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、苯基、苯氧基、苯乙基、C2-6烷氧羰基和鹵原子的基團(tuán)取代的苯基；氰基；羧基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷氧基；C1-6羥烷基；C3-8環(huán)烷氧基；C1-6烷硫基；C2-6鏈烷酰氧基；苯氧基；苯硫基；N-C1-6烷基甲苯氨基；吡咯烷子基；哌啶子基；嗎啉代基，吡啶基；被C1-6烷基取代的吡啶基；被C1-6烷基取代的哌啶子基；被C1-6烷氧基取代的吡啶基；被C1-6烷基取代的吡咯烷子基；被C1-6烷基取代的嗎啉代基；嗎啉基；被C1-6烷基取代的嗎啉基；高嗎啉基；硫代嗎啉代基；被C1-6烷基取代的硫代嗎啉代基；硫代嗎啉基，被C1-6烷基取代的硫代嗎啉基；哌嗪基；4-位被C1-6烷基取代的哌嗪-1-基；高哌啶基；被C1-6烷基取代的高哌啶基；吡啶基硫基；喹啉基；呋喃基；氧雜環(huán)丁基(oxetanyl)；氧雜環(huán)戊基(oxolanyl)；二氧戊環(huán)基；被C1-6烷基取代的二氧戊環(huán)基；氧雜環(huán)己基(oxanyl)；二噁烷基；被C1-6烷基取代的二噁烷基；苯并二噁烷基；吡咯烷酮-1-基；吡咯烷基；N-(C1-6烷基)吡咯烷基；哌啶基；N-(C1-6烷基)哌啶基；吡咯基；噻吩基；噻唑基；被1-3個(gè)C1-6烷基取代的噻唑基；被至少一個(gè)C1-6烷基取代的2，6-嘌呤二酮-7-基；糠基；二(C1-6烷基)氨基；C2-6烷氧羰基；或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基；m是1-6的整數(shù)；以及n是0-6的整數(shù)；或通式-SO2NR8R9所示的基團(tuán)，式中R8和R9相同或不同，代表氫原子、C1-10烷基、C2-6鏈烷?；?、異噁唑基、被1-3個(gè)C1-6烷基取代的異噁唑基、噻二唑基、被1-3個(gè)C1-6烷基取代的噻二唑基、噻唑基、被1-3個(gè)C1-6烷基取代的噻唑基、吡啶基、被1-3個(gè)C1-6烷基取代的吡啶基、嘧啶基、被1-3個(gè)C1-6烷基取代的嘧啶基、被1-3個(gè)C1-6烷氧基取代的嘧啶基、噠嗪基、被1-3個(gè)C1-6烷氧基取代的噠嗪基、吲唑基或被C1-6烷基一或二取代的氨基甲?；?，或者替代地，與它們所連接的氮原子一起形成一個(gè)3，5-二氧代哌嗪-1-基(piperadino)、吡咯烷基、哌啶子基或嗎啉代基，或者，替代地，R11-R55中2個(gè)相鄰的基團(tuán)與它們所連接的苯環(huán)一起形成一個(gè)鄰苯二甲酰亞氨環(huán)；被C1-6烷基取代的鄰苯二甲酰亞氨環(huán)；吲哚環(huán)；1，2-二氫化茚環(huán)；吲唑環(huán)；苯并三唑環(huán)；S，S-二氧代苯并噻吩環(huán)；2，3-二氫化咪唑并[2，1-b]苯并噻唑環(huán)；二苯并呋喃環(huán)；被C1-6烷氧基取代的二苯并呋喃環(huán)；芴環(huán)；被鹵原子取代的芴環(huán)，芘環(huán)；喹諾酮(carbostyryl)環(huán)；被C1-6烷基取代的喹諾酮環(huán)；萘環(huán)；被1-3個(gè)選自氰基、鹵原子、硝基和C1-6烷基的基團(tuán)取代的萘環(huán)；1，2，3，4-四氫萘環(huán)；喹啉環(huán)；被C1-6烷基取代的喹啉環(huán)；異喹啉環(huán)；2-氧代-α-苯并二氫吡喃環(huán)；被1-3個(gè)選自C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基C1-6烷基的基團(tuán)取代的2-氧代-α-苯并二氫吡喃環(huán)；肉啉環(huán)；被C1-6烷基取代的肉啉環(huán)；2，3-二氮雜萘；苯并噻唑環(huán)；被C1-6烷基取代的苯并噻唑環(huán)；苯并二氧戊環(huán)環(huán)；或苯并丁內(nèi)酯環(huán)，而R11-R55中的其它基團(tuán)可以相同或不同，代表氫原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、硝基或鹵原子。
6.權(quán)利要求5記載的羥基甲脒衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中R11-R55中至少1個(gè)代表C5-14烷基；C2-6炔基；C3-8環(huán)烷基；C3-8環(huán)烷氧基；C2-10鏈烷?；?；C1-6羥烷基；被1-6個(gè)鹵原子取代的C1-6羥烷基；C2-6烷氧羰基；3-苯基-2-丙烯氧羰基；C2-6烷氧羰基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基C2-6烷氧羰基；一或二-(C1-6烷基)氨基；C2-10鏈烷酰氨基；被C1-6烷基取代的C2-6鏈烷酰氨基；苯甲酰氨基；氨基甲?；?；被C1-6烷基或苯基一或二取代的氨基甲?；籒-(N′，N′-二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基)氨基甲?；?；氰基；氰基C1-6烷基；C1-6烷基磺?；?；苯磺?；?；C1-6烷硫基C1-6烷基；苯環(huán)被1-5個(gè)鹵原子取代的苯磺?；鵆1-6烷硫基；苯基；芐基；被1-3個(gè)選自氰基、鹵原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基團(tuán)取代的苯基；聯(lián)苯基；α-氰基芐基；被1-5個(gè)鹵原子取代的α-氰基芐基；被二環(huán)[2.2.1]-庚-5-烯-2，3-二羧基imidyl取代的芐基；苯甲?；槐揭蚁┗?；被1-5個(gè)選自C1-6烷氧基和二(C1-6烷基)氨基烷基的基團(tuán)取代的苯乙烯基；吡咯烷子基；哌啶子基；嗎啉代基；吡啶基；嘧啶基；被1-3個(gè)選自C1-6烷基和C1-6烷氧基的基團(tuán)取代的嘧啶基；鄰苯二甲酰亞氨基；被1-3個(gè)鹵原子取代的鄰苯二甲酰亞氨基；N-卡唑基；被1-3個(gè)C1-6烷基取代的二氧代哌啶基；苯磺酰氨基；被1-3個(gè)C1-6烷基取代的苯磺酰氨基；C1-6烷氨基磺?；鵆1-6烷基；噻二唑基；噁二唑基；被1-3個(gè)選自鹵原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基團(tuán)取代的苯基取代的噁二唑基；吡咯烷基；吡唑基；被1-3個(gè)選自鹵原子、C1-6烷基和三氟甲基的基團(tuán)取代的吡唑基；呋喃基；被1-3個(gè)選自鹵原子、C1-6烷基和C2-6烷氧羰基的基團(tuán)取代的呋喃基；噻吩并嘧啶基硫基；被1-3個(gè)C1-6烷基取代的噻吩并嘧啶基硫基；噻吩并吡啶基硫基；被1-3個(gè)C1-6烷基取代的噻吩并吡啶基硫基；苯并噻唑基硫基；被1-3個(gè)鹵原子取代的苯并噻唑基硫基；或通式-SO2NR8R9所示的基團(tuán)，式中R8和R9相同或不同，代表氫原子、C1-10烷基、C2-6鏈烷酰基、異噁唑基、被1-3個(gè)C1-6烷基取代的異噁唑基、噻二唑基、被1-3個(gè)C1-6烷基取代的噻二唑基、噻唑基、被1-3個(gè)C1-6烷基取代的噻唑基、吡啶基、被1-3個(gè)C1-6烷基取代的吡啶基、嘧啶基、被1-3個(gè)C1-6烷基取代的嘧啶基、被1-3個(gè)C1-6烷氧基取代的嘧啶基、噠嗪基、被1-3個(gè)C1-6烷氧基取代的噠嗪基、吲唑基或被C1-6烷基一或二取代的氨基甲酰基，或者替代地，與它們所連接的氮原子一起形成一個(gè)3，5-二氧代哌嗪-1-基(piperadino)、吡咯烷基、哌啶子基或嗎啉代基，或者，替代地，R11-R55中2個(gè)相鄰的基團(tuán)與它們所連接的苯環(huán)一起形成一個(gè)鄰苯二甲酰亞氨環(huán)；被C1-6烷基取代的鄰苯二甲酰亞氨環(huán)；吲哚環(huán)；1，2-二氫化茚環(huán)；吲唑環(huán)；苯并三唑環(huán)；S，S-二氧代苯并噻吩環(huán)；2，3-二氫化咪唑并[2，1-b]苯并噻唑環(huán)；二苯并呋喃環(huán)；被C1-6烷氧基取代的二苯并呋喃環(huán)；芴環(huán)；被鹵原子取代的芴環(huán)，芘環(huán)；喹諾酮(carbostyryl)環(huán)；被C1-6烷基取代的喹諾酮環(huán)；萘環(huán)；被1-3個(gè)選自氰基、鹵原子、硝基和C1-6烷基的基團(tuán)取代的萘環(huán)；1，2，3，4-四氫萘環(huán)；喹啉環(huán)；被C1-6烷基取代的喹啉環(huán)；異喹啉環(huán)；2-氧代-α-苯并二氫吡喃環(huán)；被1-3個(gè)選自C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基C1-6烷基的基團(tuán)取代的2-氧代-α-苯并二氫吡喃環(huán)；肉啉環(huán)；被C1-6烷基取代的肉啉環(huán)；2，3-二氮雜萘；苯并噻唑環(huán)；被C1-6烷基取代的苯并噻唑環(huán)；苯并二氧戊環(huán)環(huán)；或苯并丁內(nèi)酯環(huán)，而R11-R55中的其它基團(tuán)可以相同或不同，代表氫原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、硝基或鹵原子。
7.權(quán)利要求6記載的羥基甲脒衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中R11-R55中至少1個(gè)代表C5-14烷基；C2-6炔基；C3-8環(huán)烷基；C3-8環(huán)烷氧基；C2-10鏈烷?；?；C1-6羥烷基；被1-6個(gè)鹵原子取代的C1-6羥烷基；C2-6烷氧羰基；3-苯基-2-丙烯氧羰基；C2-6烷氧羰基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基C2-6烷氧羰基；一或二-(C1-6烷基)氨基；C2-10鏈烷酰氨基；被C1-6烷基取代的C2-6鏈烷酰氨基；氨基甲酰基；被C1-6烷基或苯基一或二取代的氨基甲?；?；N-(N′，N′-二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基)氨基甲?；磺杌?；氰基C1-6烷基；C1-6烷基磺?；槐交酋；?；C1-6烷硫基C1-6烷基；苯基；芐基；被1-3個(gè)選自氰基、鹵原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基團(tuán)取代的苯基；聯(lián)苯基；α-氰基芐基；被1-5個(gè)鹵原子取代的α-氰基芐基；苯甲?；贿量┩樽踊?；哌啶子基；嗎啉代基；吡啶基；嘧啶基；被1-3個(gè)選自C1-6烷基和C1-6烷氧基的基團(tuán)取代的嘧啶基；吡咯烷基；吡唑基；被1-3個(gè)選自鹵原子、C1-6烷基的三氟甲基的基團(tuán)取代的吡唑基；呋喃基；被1-3個(gè)選自鹵原子、C1-6烷基和C2-6烷氧羰基的基團(tuán)取代的呋喃基；或通式-SO2NR8R9所示的基團(tuán)，式中R8和R9相同或不同，代表氫原子、C1-10烷基、C2-6鏈烷酰基、異噁唑基、被1-3個(gè)C1-6烷基取代的異噁唑基、噻二唑基、被1-3個(gè)C1-6烷基取代的噻二唑基、噻唑基、被1-3個(gè)C1-6烷基取代的噻唑基、吡啶基、被1-3個(gè)C1-6烷基取代的吡啶基、嘧啶基、被1-3個(gè)C1-6烷基取代的嘧啶基、被1-3個(gè)C1-6烷氧基取代的嘧啶基、噠嗪基、被1-3個(gè)C1-6烷氧基取代的噠嗪基、吲唑基或被C1-6烷基一或二取代的氨基甲?；?，或者替代地，與它們所連接的氮原子一起形成一個(gè)3，5-二氧代哌嗪-1-基(piperadino)、吡咯烷基、哌啶子基或嗎啉代基，而R11-R55中的其它基團(tuán)可以相同或不同，代表氫原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、硝基或鹵原子。
8.權(quán)利要求5記載的羥基甲脒衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中R11-R55中至少1個(gè)代表通式-T-(CR61R62)m-(CR63R64)n-R77所示的基團(tuán)，式中Y是氧原子或硫原子；R61、R62、R63和R64相同或不同，代表氫原子、鹵原子、C1-4烷基或三氟甲基；R77代表鹵原子；C4-14烷基；C3-8環(huán)烷基；C3-8環(huán)烷氧基；C2-10鏈烯基；C2-6炔基；苯基；被1-3個(gè)選自硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、苯基、苯氧基、苯乙基、C2-6烷氧羰基和鹵原子的基團(tuán)取代的苯基；氰基；羧基；C1-6烷氧基；C1-6羥烷基；C3-8環(huán)烷氧基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；C2-6鏈烷酰氧基；C2-6鏈烷酰氧C1-6烷基；苯氧基；苯硫基；N-C1-6烷基甲苯氨基；吡咯烷子基；哌啶子基；嗎啉代基，吡啶基；被C1-6烷基取代的吡啶基；被C1-6烷基取代的哌啶子基；被C1-6烷氧基取代的吡啶基；被C1-6烷基取代的吡咯烷子基；被C1-6烷基取代的嗎啉代基；嗎啉基；被C1-6烷基取代的嗎啉基；高嗎啉基；硫代嗎啉代基；被C1-6烷基取代的硫代嗎啉代基；硫代嗎啉基，被C1-6烷基取代的硫代嗎啉基；哌嗪基；4-位被C1-6烷基取代的哌嗪-1-基；高哌啶基；被C1-6烷基取代的高哌啶基；吡啶基硫基；喹啉基；呋喃基；氧雜環(huán)丁基(oxetanyl)；氧雜環(huán)戊基(oxolanyl)；二氧戊環(huán)基；被C1-6烷基取代的二氧戊環(huán)基；氧雜環(huán)己基(oxanyl)；二噁烷基；被C1-6烷基取代的二噁烷基；苯并二噁烷基；吡咯烷酮-1-基；吡咯烷基；N-(C1-6烷基)吡咯烷基；哌啶基；N-(C1-6烷基)哌啶基；吡咯基；噻吩基；噻唑基；被1-3個(gè)C1-6烷基取代的噻唑基；被C1-6烷基取代的2，6-嘌呤二酮-7-基；糠基；二(C1-6烷基)氨基；C2-6烷氧羰基；或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基；m是1-6的整數(shù)；以及n是0-6的整數(shù)，而R11-R55中的其它基團(tuán)可以相同或不同，代表氫原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、硝基或鹵原子。
9.權(quán)利要求8記載的羥基甲脒衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中R11-R55中至少1個(gè)代表通式-O-(CR61R62)m-(CR63R64)n-R77所示的基團(tuán)，式中R61、R62、R63和R64相同或不同，代表氫原子、鹵原子、C1-4烷基或三氟甲基；R77代表二(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷氧基；哌啶基；被C1-6烷基取代的哌啶基；哌啶子基；被C1-6烷基取代的哌啶子基；吡啶基；被C1-6烷基取代的吡啶基；被C1-6烷氧基取代的吡啶基；吡啶基硫基；吡咯烷子基；被C1-6烷基取代的吡咯烷子基；吡咯烷酮-1-基；吡咯烷基；被C1-6烷基取代的吡咯烷基；吡咯基；噻吩基；噻唑基；嗎啉代基；被C1-6烷基取代的嗎啉代基；嗎啉基；被C1-6烷基取代的嗎啉基；高嗎啉基；硫代嗎啉代基；被C1-6烷基取代的硫代嗎啉代基；硫代嗎啉基；被C1-6烷基取代的硫代嗎啉基；哌嗪基；4位被C1-6烷基取代的哌嗪-1-基；高哌啶基；或被C1-6烷基取代的高哌啶基，m是1-6的整數(shù)；以及n是0-6的整數(shù)，而R11-R55中的其它基團(tuán)可以相同或不同，代表氫原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、硝基或鹵原子。
10.權(quán)利要求7-9中任何一項(xiàng)記載的羥基甲脒衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中R11、R22、R44和R55是氫原子。
11. 20-羥基二十碳四烯酸合成抑制劑，其中含有權(quán)利要求5-10中任何一項(xiàng)記載的羥基甲脒衍生物或其藥物上可接受的鹽作為有效成分的。
12.權(quán)利要求11記載的20-羥基二十碳四烯酸合成抑制劑，它是腎臟疾病、腦血管疾病或循環(huán)器官疾病的治療劑。
全文摘要
本發(fā)明是以特定的羥基甲脒衍生物及其藥物上可接受的鹽作為有效成分的20－羥基二十碳四烯酸合成抑制劑。本發(fā)明的化合物特別可用作腎疾病、腦血管疾病或循環(huán)器官疾病的治療劑。此外,本發(fā)明還提供新的羥基甲脒衍生物或其藥物上可接受的鹽。
文檔編號(hào)A61K31/502GK1382045SQ00814856
公開(kāi)日2002年11月27日 申請(qǐng)日期2000年11月1日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月1日
發(fā)明者佐藤正和, 宮田則之, 石井孝明, 小林結(jié)子, 天田英明 申請(qǐng)人:大正制藥株式會(huì)社