專利名稱：茚并一,萘并一和苯并環(huán)庚二氫噻唑衍生物,它們的制備以及它們作為降低食欲藥的用途的制作方法
在2位具有取代的烷基的多環(huán)二氫噻唑，其制備方法，及其作為藥物的用途。
本發(fā)明涉及多環(huán)二氫噻唑，其生理學(xué)上可接受的鹽，以及其生理學(xué)功能衍生物。
已在現(xiàn)有技術(shù)中描述了具有降低食欲活性的噻唑烷衍生物(奧地利專利365181)。
本發(fā)明基于進(jìn)一步得到表現(xiàn)出治療學(xué)上可用的降低食欲作用的化合物。
本發(fā)明涉及式I的化合物 其中，Y為直接的鍵，-CH2-，-CH2-CH2-；X為CH2，CH(CH3)，CH(C2H5)，CH(C3H7)，CH(C6H5)；R1，R1’彼此獨(dú)立地為H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，COOH，COO(C1-C6)烷基，CONH2，CONH(C1-C6)烷基，CON[(C1-C6)烷基]2，(C1-C6)-烷基，(C2-C6)-鏈烯基，(C2-C6)-炔基，O-(C1-C6)-烷基，有可能在烷基上有一個(gè)或多個(gè)，或者全部的氫被氟代替，或者有一個(gè)氫被以下基團(tuán)代替OH，OC(O)CH3，OC(O)H，O-CH2-Ph，NH2，NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2；SO2-NH2，SO2NH(C1-C6)-烷基，SO2N[(C1-C6)-烷基]2，S-(C1-C6)-烷基，S-(CH2)n-苯基，SO-(C1-C6)-烷基，SO-(CH2)n-苯基，SO2-(C1-C6)烷基，SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以為0-6，而苯基可以被以下基團(tuán)取代至多兩次F，Cl，Br，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基，NH2；NH2，NH-(C1-C6)-烷基，N((C1-C6)-烷基)2，NH(C1-C7)-?；?，苯基，聯(lián)苯，O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基，2-，3或4-吡啶基，2-或3-呋喃基或2-或3-噻吩基，其中，苯環(huán)，聯(lián)苯環(huán)，萘環(huán)，吡啶環(huán)，呋喃環(huán)或噻吩環(huán)每種可以被以下基團(tuán)取代1-3次F，Cl，Br，I，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基，NH2，NH(C1-C6)-烷基，N((C1-C6)-烷基)2，SO2-CH3，COOH，COO-(C1-C6)-烷基，CONH2；1，2，3-三唑-5-基，其中，此三唑環(huán)可以在1-，2-或3-位被甲基或芐基取代；四唑-5-基，其中，此四唑環(huán)可以在1-或2-位被甲基或芐基取代；R2為H，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基，(CH2)n-苯基，(CH2)n-噻吩基，(CH2)n-吡啶基，(CH2)n-呋喃基，C(O)-(C1-C6)-烷基，C(O)-(C3-C6)-環(huán)烷基，C(O)-(CH2)n-苯基，C(O)-(CH2)n-噻吩基，C(O)-(CH2)n吡啶基，C(O)-(CH2)n-呋喃基，其中，n可以是0-5，且其中的苯基，噻吩基，吡啶基，呋喃基每一種可以被以下基團(tuán)取代至多兩次Cl，F(xiàn)，CN，CF3，(C1-C3)-烷基，OH，O-(C1-C6)-烷基；R3為H，(C1-C6)-烷基，F(xiàn)，CN，N3，O-(C1-C6)-烷基，(CH2)n-苯基，(CH2)n-噻吩基，(CH2)n-吡啶基，(CH2)n-呋喃基，其中，n可以是0-5，且其中的苯基，噻吩基，吡啶基，呋喃基每種可以被以下基團(tuán)取代至多兩次Cl，F(xiàn)，CN，CF3，(C1-C3)-烷基，OH或O-(C1-C6)-烷基，(C2-C6)-炔基，(C2-C6)-鏈烯基，C(O)OCH3，C(O)OCH2CH3，C(O)OH，C(O)NH2，C(O)NHCH3，C(O)N(CH3)2，OC(O)CH3；R4為(C8-C16)-環(huán)烷基，其中，有可能在烷基中有一個(gè)或多個(gè)氫被氟代替，或有一個(gè)氫被以下基團(tuán)代替OH，OC(O)CH3，OC(O)H，O-CH2-Ph或O-(C1-C4)-烷基；(CH2)n-A-R8，其中，n可以是1-6，排除基團(tuán)-CH2-O-CH2-苯基，其中的苯基未被取代；(CH2)r-B-R9，其中，r可以為1-6；A為O，S，SO，SO2；B為NH，N-(C1-C6)-烷基，NCHO，N(CO-CH3)；R8為(C5-C24)-烷基，(C3-C10)-環(huán)烷基，有可能在烷基中有一個(gè)或多個(gè)氫被氟代替，或者有一個(gè)氫被以下基團(tuán)代替OH，OC(O)CH3，OC(O)H，O-CH2-Ph或O-(C1-C4)-烷基；(CH2)m-芳基，其中，m可以為0-6而芳基可以為苯基，萘基，聯(lián)苯，噻吩基或吡啶基；芳基部分可以被以下基團(tuán)取代至多兩次F，Cl，Br，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，S-(C1-C6)-烷基，SO-(C1-C6)-烷基，SO2-(C1-C6)-烷基，SO2-NH2，SO2-NH(C1-C8-烷基)，SO2-N(C1-C8-烷基)2，SO2-NH(C3-C8-環(huán)烷基)，SO2-N(C3-C8-環(huán)烷基)2，(CH2)m-SO2-NH2，(CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-烷基，(CH2)m-SO2-N((C1-C6)-烷基)2，其中，m可以為1-6，SO2-N(＝CH-N(CH3)2)，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基，COOH，COO(C1-C6)烷基，COO(C3-C6)環(huán)烷基，CONH2，CONH(C1-C6)烷基，CON[(C1-C6)烷基]2，CONH(C3-C6)環(huán)烷基，NH2，NH(C1-C6)-烷基，N(C1-C6-烷基)2，NH-CO-(C1-C6)-烷基，NH-CO-苯基，NH-SO2-(C1-C8-烷基)，N(C1-C6-烷基)-SO2-(C1-C8-烷基)，NH-SO2-苯基，其中，苯環(huán)可以被F，Cl，CN，OH，(C1-C6)-烷基，O-(C1-C6)-烷基，CF3，COOH，COO(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多兩次，吡咯烷-1-基，嗎啉-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，4-甲基-哌嗪-1-基，(CH2)p-苯基，O-(CH2)p-苯基，S-(CH2)p-苯基或SO2-(CH2)p-苯基，其中，p可以為0-3；R9為(CH2)m-芳基，其中，m可以為0-6，而芳基可以為苯基，萘基，聯(lián)苯，噻吩基或吡啶基；而芳基部分可以被以下基團(tuán)取代至多兩次F，Cl，Br，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，S-(C1-C6)-烷基，SO-(C1-C6)-烷基，SO2-(C1-C6)-烷基，SO2-NH2，SO2-NH(C1-C8-烷基)，SO2-N(C1-C8-烷基)2，SO2-NH(C3-C8-環(huán)烷基)，SO2-N(C3-C8-環(huán)烷基)2，(CH2)m-SO2-NH2，(CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-烷基，(CH2)m-SO2-N((C1-C6)-烷基)2，其中，m可以為1-6，SO2-N(＝CH-N(CH3)2)，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基，COOH，COO(C1-C6)烷基，COO(C3-C6)環(huán)烷基，CONH2，CONH(C1-C6)烷基，CON[(C1-C6)烷基]2，CONH(C3-C6)環(huán)烷基，NH2，NH(C1-C6)-烷基，N(C1-C6-烷基)2，NH-CO-(C1-C6)-烷基，NH-CO-苯基，NH-SO2-(C1-C8-烷基)，N(C1-C6-烷基)-SO2-(C1-C8-烷基)，NH-SO2-苯基，其中，苯環(huán)可以被F，Cl，CN，OH，(C1-C6)-烷基，O-(C1-C6)-烷基，CF3，COOH，COO(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多兩次，吡咯烷-1-基，嗎啉-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，4-甲基-哌嗪-1-基，(CH2)p-苯基，O-(CH2)p-苯基，S-(CH2)p-苯基或SO2-(CH2)p-苯基，其中，p可以為0-3；及其生理學(xué)上可接受的鹽。
在優(yōu)選的式I的化合物中，Y為直接的鍵；X為CH2；
R1，R1’彼此獨(dú)立地為H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，COOH，COO(C1-C6)烷基，CONH2，CONH(C1-C6)烷基，CON[(C1-C6)烷基]2，(C1-C6)-烷基，(C2-C6)-鏈烯基，(C2-C6)-炔基，O-(C1-C6)-烷基，有可能在烷基上有一個(gè)或多個(gè)，或者全部的氫被氟代替，或者有一個(gè)氫被以下基團(tuán)代替OH，OC(O)CH3，OC(O)H，O-CH2-Ph，NH2，NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2；SO2-NH2，SO2NH(C1-C6)-烷基，SO2N[(C1-C6)-烷基]2，S-(C1-C6)-烷基，S-(CH2)n-苯基，SO-(C1-C6)-烷基，SO-(CH2)n-苯基，SO2-(C1-C6)烷基，SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以為0-6，而苯基可以被以下基團(tuán)取代至多兩次F，Cl，Br，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基，NH2；NH2，NH-(C1-C6)-烷基，N((C1-C6)-烷基)2，NH(C1-C7)-?；交?，聯(lián)苯，O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基，2-，3或4-吡啶基，2-或3-呋喃基或2-或3-噻吩基，其中，苯環(huán)，聯(lián)苯環(huán)，萘環(huán)，吡啶環(huán)，呋喃環(huán)或噻吩環(huán)每種可以被以下基團(tuán)取代1-3次F，Cl，Br，I，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基，NH2，NH(C1-C6)-烷基，N((C1-C6)-烷基)2，SO2-CH3，COOH，COO-(C1-C6)-烷基，CONH2；1，2，3-三唑-5-基，其中，此三唑環(huán)可以在1-，2-或3-位被甲基或芐基取代；四唑-5-基，其中，此四唑環(huán)可以在1-或2-位被甲基或芐基取代；R2為H，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基，(CH2)n-苯基，(CH2)n-噻吩基，(CH2)n-吡啶基，(CH2)n-呋喃基，C(O)-(C1-C6)-烷基，C(O)-(C3-C6)-環(huán)烷基，C(O)-(CH2)n-苯基，C(O)-(CH2)n-噻吩基，C(O)-(CH2)n吡啶基，C(O)-(CH2)n-呋喃基，其中，n可以是0-5，且其中的苯基，噻吩基，吡啶基，呋喃基每一種可以被以下基團(tuán)取代至多兩次Cl，F(xiàn)，CN，CF3，(C1-C3)-烷基，OH，O-(C1-C6)-烷基；
R3為H，(C1-C6)-烷基，F(xiàn)，CN，N3，O-(C1-C6)-烷基，(CH2)n-苯基，(CH2)n-噻吩基，(CH2)n-吡啶基，(CH2)n-呋喃基，其中，n可以是0-5，且其中的苯基，噻吩基，吡啶基，呋喃基每種可以被以下基團(tuán)取代至多兩次Cl，F(xiàn)，CN，CF3，(C1-C3)-烷基，OH，O-(C1-C6)-烷基；(C2-C6)-炔基，(C2-C6)-鏈烯基，C(O)OCH3，C(O)OCH2CH3，C(O)OH，C(O)NH2，C(O)NHCH3，C(O)N(CH3)2，OC(O)CH3；R4為(C8-C16)-環(huán)烷基，其中，有可能在烷基中有一個(gè)或多個(gè)氫被氟代替，或有一個(gè)氫被以下基團(tuán)代替OH，OC(O)CH3，OC(O)H，O-CH2-Ph或O-(C1-C4)-烷基；(CH2)n-A-R8，其中，n可以是1-6，排除基團(tuán)-CH2-O-CH2-苯基，其中的苯基未被取代；(CH2)r-B-R9，其中，r可以為1-6；A為O，S，SO，SO2；B為NH，N-(C1-C6)-烷基，NCHO，N(CO-CH3)；R8為(C5-C24)-烷基，(C3-C10)-環(huán)烷基，有可能在烷基中有一個(gè)或多個(gè)氫被氟代替，或者有一個(gè)氫被以下基團(tuán)代替OH，OC(O)CH3，OC(O)H，O-CH2-Ph或O-(C1-C4)-烷基；(CH2)m-芳基，其中，m可以為0-6而芳基可以為苯基，萘基，聯(lián)苯，噻吩基或吡啶基；芳基部分可以被以下基團(tuán)取代至多兩次F，Cl，Br，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，S-(C1-C6)-烷基，SO-(C1-C6)-烷基，SO2-(C1-C6)-烷基，SO2-NH2，SO2-NH(C1-C8-烷基)，SO2-N(C1-C8-烷基)2，SO2-NH(C3-C8-環(huán)烷基)，SO2-N(C3-C8-環(huán)烷基)2，(CH2)m-SO2-NH2，(CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-烷基，(CH2)m-SO2-N((C1-C6)-烷基)2，其中，m可以為1-6，SO2-N(＝CH-N(CH3)2)，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基，COOH，COO(C1-C6)烷基，COO(C3-C6)環(huán)烷基，CONH2，CONH(C1-C6)烷基，CON[(C1-C6)烷基]2，CONH(C3-C6)環(huán)烷基，NH2，NH(C1-C6)-烷基，N(C1-C6-烷基)2，NH-CO-(C1-C6)-烷基，NH-CO-苯基，NH-SO2-(C1-C8-烷基)，N(C1-C6-烷基)-SO2-(C1-C8-烷基)，NH-SO2-苯基，其中，苯環(huán)可以被以下基團(tuán)取代至多兩次F，Cl，CN，OH，(C1-C6)-烷基，O-(C1-C6)-烷基，CF3，COOH，COO(C1-C6)-烷基或CONH2；吡咯烷-1-基，嗎啉-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，4-甲基-哌嗪-1-基，(CH2)p-苯基，O-(CH2)p-苯基，S-(CH2)p-苯基或SO2-(CH2)p-苯基，其中，p可以為0-3；R9為(CH2)m-芳基，其中，m可以為0-6，而芳基可以為苯基，萘基，聯(lián)苯，噻吩基或吡啶基；而芳基部分可以被以下基團(tuán)取代至多兩次F，Cl，Br，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，S-(C1-C6)-烷基，SO-(C1-C6)-烷基，SO2-(C1-C6)-烷基，SO2-NH2，SO2-NH(C1-C8-烷基)，SO2-N(C1-C8-烷基)2，SO2-NH(C3-C8-環(huán)烷基)，SO2-N(C3-C8-環(huán)烷基)2，(CH2)m-SO2-NH2，(CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-烷基，(CH2)m-SO2-N((C1-C6)-烷基)2，其中，m可以為1-6，SO2-N(＝CH-N(CH3)2)，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基，COOH，COO(C1-C6)烷基，COO(C3-C6)環(huán)烷基，CONH2，CONH(C1-C6)烷基，CON[(C1-C6)烷基]2，CONH(C3-C6)環(huán)烷基，NH2，NH(C1-C6)-烷基，N(C1-C6-烷基)2，NH-CO-(C1-C6)-烷基，NH-CO-苯基，NH-SO2-(C1-C8-烷基)，N(C1-C6-烷基)-SO2-(C1-C8-烷基)，NH-SO2-苯基，其中，苯環(huán)可以被以下基團(tuán)取代至多兩次F，Cl，CN，OH，(C1-C6)-烷基，O-(C1-C6)-烷基，CF3，COOH，COO(C1-C6)-烷基或CONH2；吡咯烷-1-基，嗎啉-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，4-甲基-哌嗪-1-基，(CH2)p-苯基，O-(CH2)p-苯基，S-(CH2)p-苯基或SO2-(CH2)p-苯基，其中，p可以為O-3；及其生理學(xué)上可接受的鹽。
在特別優(yōu)選的式I的化合物中，Y為直接的鍵；X為CH2；R1，R1’彼此獨(dú)立地為H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，COOH，COO(C1-C6)烷基，CONH2，CONH(C1-C6)烷基，CON[(C1-C6)烷基]2，(C1-C6)-烷基，(C2-C6)-鏈烯基，(C2-C6)-炔基，O-(C1-C6)-烷基，有可能在烷基上有一個(gè)或多個(gè)，或者全部的氫被氟代替，或者有一個(gè)氫被以下基團(tuán)代替OH，OC(O)CH3，OC(O)H，O-CH2-Ph，NH2，NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2；SO2-NH2，SO2NH(C1-C6)-烷基，SO2N[(C1-C6)-烷基]2，S-(C1-C6)-烷基，S-(CH2)n-苯基，SO-(C1-C6)-烷基，SO-(CH2)n-苯基，SO2-(C1-C6)烷基，SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以為0-6，而苯基可以被以下基團(tuán)取代至多兩次F，Cl，Br，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基，NH2；NH2，NH-(C1-C6)-烷基，N((C1-C6)-烷基)2，NH(C1-C7)-酰基，苯基，聯(lián)苯，O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基，2-，3或4-吡啶基，2-或3-呋喃基或2-或3-噻吩基，其中，苯環(huán)，聯(lián)苯環(huán)，萘環(huán)，吡啶環(huán)，呋喃環(huán)或噻吩環(huán)每種可以被以下基團(tuán)取代1-3次F，Cl，Br，I，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基，NH2，NH(C1-C6)-烷基，N((C1-C6)-烷基)2，SO2-CH3，COOH，COO-(C1-C6)-烷基，CONH2；1，2，3-三唑-5-基，其中，此三唑環(huán)可以在1-，2-或3-位被甲基或芐基取代；四唑-5-基，其中，此四唑環(huán)可以在1-或2-位被甲基或芐基取代；
R2為H，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基，(CH2)n-苯基，(CH2)n-噻吩基，(CH2)n-吡啶基，(CH2)n-呋喃基，C(O)-(C1-C6)-烷基，C(O)-(C3-C6)-環(huán)烷基，C(O)-(CH2)n-苯基，C(O)-(CH2)n-噻吩基，C(O)-(CH2)n吡啶基，C(O)-(CH2)n-呋喃基，其中，n可以是0-5，且其中的苯基，噻吩基，吡啶基，呋喃基每一種可以被以下基團(tuán)取代至多兩次Cl，F(xiàn)，CN，CF3，(C1-C3)-烷基，OH，O-(C1-C6)-烷基；R3為H，F(xiàn)；R4為(C8-C16)-環(huán)烷基，其中，有可能在烷基中有一個(gè)或多個(gè)氫被氟代替，或有一個(gè)氫被以下基團(tuán)代替OH，OC(O)CH3，OC(O)H，O-CH2-Ph或O-(C1-C4)-烷基；(CH2)n-A-R8，其中，n可以是1-6，排除基團(tuán)-CH2-O-CH2-苯基，其中的苯基未被取代；(CH2)r-B-R9，其中，r可以為1-6；A為O，S；B為NH，N-(C1-C6)-烷基，NCHO，N(CO-CH3)；R8為(C5-C24)-烷基，(C3-C10)-環(huán)烷基，有可能在烷基中有一個(gè)或多個(gè)氫被氟代替，或者有一個(gè)氫被以下基團(tuán)代替OH，OC(O)CH3，OC(O)H，O-CH2-Ph或O-(C1-C4)-烷基；(CH2)m-芳基，其中，m可以為0-6而芳基可以為苯基，萘基，聯(lián)苯，噻吩基或吡啶基；芳基部分可以被以下基團(tuán)取代至多兩次F，Cl，Br，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，S-(C1-C6)-烷基，SO-(C1-C6)-烷基，SO2-(C1-C6)-烷基，SO2-NH2，SO2-NH(C1-C8-烷基)，SO2-N(C1-C8-烷基)2，SO2-NH(C3-C8-環(huán)烷基)，SO2-N(C3-C8-環(huán)烷基)2，(CH2)m-SO2-NH2，(CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-烷基，(CH2)m-SO2-N((C1-C6)-烷基)2，其中，m可以為1-6，SO2-N(＝CH-N(CH3)2)，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基，COOH，COO(C1-C6)烷基，COO(C3-C6)環(huán)烷基，CONH2，CONH(C1-C6)烷基，CON[(C1-C6)烷基]2，CONH(C3-C6)環(huán)烷基，NH2，NH(C1-C6)-烷基，N(C1-C6-烷基)2，NH-CO-(C1-C6)-烷基，NH-CO-苯基，NH-SO2-(C1-C8-烷基)，N(C1-C6-烷基)-SO2-(C1-C8-烷基)，NH-SO2-苯基，其中，苯環(huán)可以被以下基團(tuán)取代至多兩次F，Cl，CN，OH，(C1-C6)-烷基，O-(C1-C6)-烷基，CF3，COOH，COO(C1-C6)-烷基或CONH2；吡咯烷-1-基，嗎啉-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，4-甲基-哌嗪-1-基，(CH2)p-苯基，O-(CH2)p-苯基，S-(CH2)p-苯基或SO2-(CH2)p-苯基，其中，p可以為0-3；R9為(CH2)m-芳基，其中，m可以為0-6，而芳基可以為苯基，萘基，聯(lián)苯，噻吩基或吡啶基；而芳基部分可以被以下基團(tuán)取代至多兩次F，Cl，Br，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，S-(C1-C6)-烷基，SO-(C1-C6)-烷基，SO2-(C1-C6)-烷基，SO2-NH2，SO2-NH(C1-C8-烷基)，SO2-N(C1-C8-烷基)2，SO2-NH(C3-C8-環(huán)烷基)，SO2-N(C3-C8-環(huán)烷基)2，(CH2)m-SO2-NH2，(CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-烷基，(CH2)m-SO2-N((C1-C6)-烷基)2，其中，m可以為1-6，SO2-N(＝CH-N(CH3)2)，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基，COOH，COO(C1-C6)烷基，COO(C3-C6)環(huán)烷基，CONH2，CONH(C1-C6)烷基，CON[(C1-C6)烷基]2，CONH(C3-C6)環(huán)烷基，NH2，NH(C1-C6)-烷基，N(C1-C6-烷基)2，NH-CO-(C1-C6)-烷基，NH-CO-苯基，NH-SO2-(C1-C8-烷基)，N(C1-C6-烷基)-SO2-(C1-C8-烷基)，NH-SO2-苯基，其中，苯環(huán)可以被以下基團(tuán)取代至多兩次F，Cl，CN，OH，(C1-C6)-烷基，O-(C1-C6)-烷基，CF3，COOH，COO(C1-C6)-烷基或CONH2；
吡咯烷-1-基，嗎啉-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，4-甲基-哌嗪-1-基，(CH2)p-苯基，O-(CH2)p-苯基，S-(CH2)p-苯基或SO2-(CH2)p-苯基，其中，p可以為0-3；及其生理學(xué)上可接受的鹽。
在非常特別優(yōu)選的式I的化合物中，Y為直接的鍵；X為CH2；R1，R1’彼此獨(dú)立地為H，F(xiàn)，Cl，Br，I，(C1-C6)-烷基；R2為H，(C1-C6)-烷基；R3為H，F(xiàn)；R4為(C8-C16)-環(huán)烷基或(CH2)n-A-R8，其中，n可以是1-6，排除基團(tuán)-CH2-O-CH2-苯基，其中的苯基未被取代；A為O，S；R8為(C5-C24)-烷基，或者(CH2)m-芳基，其中，m可以為0-6而芳基可以為苯基；芳基部分可以被以下基團(tuán)取代至多兩次F，Cl，Br，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，S-(C1-C6)-烷基，SO-(C1-C6)-烷基，SO2-(C1-C6)-烷基，SO2-NH2，SO2-NH(C1-C8-烷基)，SO2-N(C1-C8-烷基)2，SO2-NH(C3-C8-環(huán)烷基)，SO2-N(C3-C8-環(huán)烷基)2，(CH2)m-SO2-NH2，(CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-烷基，(CH2)m-SO2-N((C1-C6)-烷基)2，其中，m可以為1-6，SO2-N(＝CH-N(CH3)2)，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基，COOH，COO(C1-C6)烷基，COO(C3-C6)環(huán)烷基，CONH2，CONH(C1-C6)烷基，CON[(C1-C6)烷基]2，CONH(C3-C6)環(huán)烷基，NH2，NH(C1-C6)-烷基，N(C1-C6-烷基)2，NH-CO-(C1-C6)-烷基，NH-CO-苯基，NH-SO2-(C1-C8-烷基)，N(C1-C6-烷基)-SO2-(C1-C8-烷基)，NH-SO2-苯基，其中，苯環(huán)可以被以下基團(tuán)取代至多兩次F，Cl，CN，OH，(C1-C6)-烷基，O-(C1-C6)-烷基，CF3，COOH，COO(C1-C6)-烷基或CONH2；吡咯烷-1-基，嗎啉-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，4-甲基-哌嗪-1-基，(CH2)p-苯基，O-(CH2)p-苯基，S-(CH2)p-苯基或SO2-(CH2)p-苯基，其中，p可以為0-3；及其生理學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明涉及以其消旋體，消旋混合物和純對(duì)映體的形式存在的式I的化合物，并涉及非對(duì)映體以及它們的混合物。
取代基R1，R1’，R2，R3，R4，R8和A中的烷基，鏈烯基和炔基可以是直鏈或支鏈。
由于其更高的水溶性，藥學(xué)耐受鹽與起始和基本化合物相比特別適于藥學(xué)應(yīng)用。這些鹽必須具有藥學(xué)耐受的陰離子或陽(yáng)離子。本發(fā)明的化合物的適宜的藥學(xué)耐受酸加成鹽為無(wú)機(jī)酸鹽如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，偏磷酸鹽，硝酸鹽，磺酸鹽和硫酸鹽，和有機(jī)酸鹽如乙酸鹽，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，檸檬酸鹽，乙磺酸鹽，富馬酸鹽，葡糖酸鹽，乙醇酸鹽，羥乙磺酸鹽，乳酸鹽，乳糖酸鹽，馬來(lái)酸鹽，蘋果酸鹽，甲磺酸鹽，琥珀酸鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽，酒石酸鹽和三氟乙酸鹽。為了醫(yī)藥目的，特別優(yōu)選氯鹽。適宜的藥學(xué)耐受堿鹽為銨鹽，堿金屬鹽(如鈉和鉀鹽)和堿土金屬鹽(如鎂和鈣鹽)。
非藥學(xué)耐受陰離子的鹽同樣包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，作為用于生產(chǎn)和純化藥學(xué)耐受鹽和/或用于非治療性如體外應(yīng)用的有用藥物。
本文所用的表述“生理學(xué)功能衍生物”涉及本發(fā)明的式I的化合物的任何生理學(xué)上耐受的衍生物，如酯，它在對(duì)哺乳動(dòng)物如人進(jìn)行給藥時(shí)，能夠(直接或間接地)形成式I的化合物或其活性代謝產(chǎn)物。
生理學(xué)功能衍生物還包括本發(fā)明化合物的前藥。這些前藥可以在體內(nèi)代謝成本發(fā)明的化合物。這些前藥本身可以具有活性或不具有活性。
本發(fā)明的化合物還以各種多晶型存在，如作為非晶形和結(jié)晶狀多晶型。本發(fā)明化合物的所有的多晶型包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，并且是本發(fā)明的另一方面。
以下所有關(guān)于“式(I)的化合物”的引述指上述式(I)的化合物，和它們的鹽，溶劑化物和本文所述的生理學(xué)功能衍生物。
實(shí)現(xiàn)期望的生理作用所需的式(I)的化合物的量取決于多種因素，如具體選擇的化合物，期望的用途，給藥方式和患者的臨床癥狀。一般來(lái)說(shuō)，日劑量的范圍約為0.3mg-100mg(典型為3mg-50mg)每天每千克體重，如3-10mg/kg/天。例如，靜脈內(nèi)劑量范圍可以是0.3mg-1.0mg/kg，它可以適于作為10ng-100ng每千克每分鐘的浸劑給藥。例如，為些目的的適宜的輸液可以含有0.1ng-10mg，典型為1ng-10mg每毫升。例如，單獨(dú)劑量可以含有51mg-10g活性化合物。因此，注射安瓿可以含有1-100mg，而口服單獨(dú)劑型，如片劑或膠囊可以含有1.0-1000mg，典型為10-600mg。在藥學(xué)耐受鹽的情況下，上述的重量的詳細(xì)數(shù)據(jù)與來(lái)自此鹽的二氫噻唑鎓離子的重量有關(guān)。為了預(yù)防和治療上述的病癥，式(I)的化合物本身可以用作此化合物，但它們優(yōu)選以含耐受賦形劑的藥物組合物的形式存在。賦形劑當(dāng)然必須是耐受的，其含義是它與與組合物的其它組分相容，并對(duì)患者的健康無(wú)害。賦形劑可以是固體或液體或者二者都有，并且優(yōu)選與此化合物制成單獨(dú)劑量，如作為片劑，含有約占0.05％-95％重量的活性化合物。還可以存在進(jìn)一步的藥學(xué)活性物質(zhì)，包括式(I)的進(jìn)一步的化合物。本發(fā)明的藥物組合物可以通過(guò)已知的制藥方法制備，這些方法基本上是將組分與藥理學(xué)耐受賦形劑和/或輔料混合。
本發(fā)明的藥物組合物適于口服，直腸，局部，經(jīng)口(如舌下)和腸道外(如皮下，肌內(nèi)，真皮內(nèi)或靜脈內(nèi))給藥，雖然大部分的各種個(gè)體情況下的給藥方式取決于治療癥狀的性質(zhì)和嚴(yán)重性，并取決于各種情況下所用的式(I)的化合物的性質(zhì)。糖包衣制劑和糖包衣緩釋制劑也包括在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。優(yōu)選耐酸和腸制劑。適宜的腸包衣包括乙酸鄰苯二甲酸纖維素，乙酸鄰苯二甲酸聚乙烯酯，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素以及甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物。
適于口服給藥的藥物化合物可以是單獨(dú)單元形式如膠囊、扁囊劑、錠劑或片劑，其每一種包含既定量的式(I)的化合物；作為散劑或顆粒劑；作為在含水或非水液體中的溶液或懸浮液；或作為水包油或者油包水乳劑。如前述，這些組合物可由適宜的制藥方法制備，該方法包括使活性成分和載體(它可能由一種或多種其它成分組成)接觸的步驟。一般來(lái)說(shuō)，該組合物通過(guò)以下方法生產(chǎn)均勻混合活性成分與液體和/或細(xì)分的固體載體，然后使產(chǎn)物成形，如果需要的話。因此，片劑可以通過(guò)壓縮或模壓其中適當(dāng)?shù)睾幸环N或多種其它成分的化合物的粉末或顆粒而生產(chǎn)。壓縮片可以通過(guò)對(duì)在適宜機(jī)器上任選地與粘合劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑和/或多數(shù)表面活性/分散劑適宜混合的自由流動(dòng)形式的化合物如粉末或顆粒壓片而生產(chǎn)?？梢酝ㄟ^(guò)在適宜的機(jī)器上模壓粉末形式的用惰性液體稀釋劑潤(rùn)濕的化合物而生產(chǎn)模壓片劑。
適于經(jīng)口(舌下)給藥的藥物組合物包括含有式(I)的化合物與調(diào)味劑，通常為蔗糖和阿拉伯樹(shù)膠或黃芪膠的錠劑，和包含處在惰性基體如凝膠和甘油或蔗糖和阿拉伯樹(shù)膠中的化合物的錠劑。
適于腸道外給的藥物組合物優(yōu)選包含式(I)化合物的無(wú)菌含水制劑，它優(yōu)選與接受者的血液等滲。這些制劑優(yōu)選靜脈內(nèi)給藥，雖然還可以通過(guò)皮下、肌內(nèi)或真皮內(nèi)注射給藥。優(yōu)選通過(guò)混合該化合物與水并使所得的溶液無(wú)菌和與血液等滲而生產(chǎn)這些制劑。本發(fā)明的注射組合物一般含有約0.1-5％重量的活性化合物。
用于直腸給藥的適宜的藥物組合物優(yōu)選以單獨(dú)劑量栓劑存在。這些劑型的制備可以通過(guò)混合式(I)的化合物與一種或多種常規(guī)固體賦形劑如可可油，并使所得的混合物成形。
適宜的皮膚局部應(yīng)用藥物組合物優(yōu)選以軟膏，乳膏，洗液，糊劑，噴霧，氣霧劑或油的形式存在?？梢允褂玫馁x形劑為石油凝膠，羊毛脂，聚乙二醇，醇和兩種或更多種這些物質(zhì)的組合。此活性化合物一般以占組合物的0.1-15％，例如0.5-2％的濃度存在。
透皮給藥也是可能的。用于透皮給藥的適宜的藥物組合物可以單獨(dú)的藥片存在，它適于長(zhǎng)期與患者的表皮緊密接觸。這種藥片適于含有處在可選擇的緩沖水溶液中，溶于和/或分散于粘合劑或分散于聚合物中的活性化合物。適宜的活性化合物的濃度約為1％-35％，優(yōu)選約為3％-15％?？赡艿氖牵嘶钚曰衔锟梢酝ㄟ^(guò)電轉(zhuǎn)運(yùn)或電離子滲入療法釋放，如在Pharmaceutical Research(藥學(xué)研究)，2(6)318(1986)中所述。
本發(fā)明還涉及式I的化合物的制備方法，它包括通過(guò)以下方法得到式I的化合物，這種方法根據(jù)以下的反應(yīng)路線 為此，將式II的化合物 式II其中，R1，R1’，R3和X與Y具有所示的含義，活化并轉(zhuǎn)化成式III的化合物，其中Z為無(wú)機(jī)或有機(jī)酸的活化酯的基團(tuán)。
再將式III的化合物與式VI的硫酰胺反應(yīng) 其中，R4具有指示的含義，以得到式VII或I’的化合物，其中，如果合適的話，用有機(jī)或無(wú)機(jī)酸將式I’的化合物轉(zhuǎn)化為式VII的其酸加成鹽，或者用有機(jī)或無(wú)機(jī)堿將得到式VII的鹽轉(zhuǎn)化成式I’的游離堿化合物。
例如適宜的無(wú)機(jī)酸為氫鹵酸如氫氯酸和氫溴酸，以及硫酸，磷酸和酰胺磺酸。
可能涉及的有機(jī)酸為甲酸，乙酸，苯甲酸，對(duì)甲苯磺酸，苯磺酸，琥珀酸，富馬酸，馬來(lái)酸，乳酸，酒石酸，檸檬酸，L-抗壞血酸，水楊酸，羥乙磺酸，甲磺酸，三氟甲磺酸，1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮，6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4(3H)-酮-2，2-二氧化物。
有利地進(jìn)行上述的方法以使化合物III與硫酰胺VI以1∶1-1∶1.5的摩爾比反應(yīng)。反應(yīng)有利地在惰性溶劑中進(jìn)行，例如在極性有機(jī)溶劑如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，二噁烷，四氫呋喃，乙腈，硝基甲烷或二甘醇二甲基醚中進(jìn)行。但是特別有利的溶劑已證明是乙酸甲酯和乙酸乙酯，短鏈醇如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，和低二烷基酮如丙酮，丁-2-酮或己-2-酮。還可以使用所述的反應(yīng)介質(zhì)的混合物；且所述的溶劑混合物還可以與本身較不宜使用的溶劑一起使用，例如甲醇和苯，乙醇與甲苯，甲醇與二乙醚或叔丁基甲基醚，乙醇與四氯化碳，丙酮與氯仿，二氯甲烷或1，2-二氯乙烷的混合物，其中各種情況下應(yīng)該過(guò)量使用更大極性的溶劑。反應(yīng)組分可以懸浮或溶解于各反應(yīng)介質(zhì)中?；旧?，反應(yīng)組分還可以在不存在溶劑下反應(yīng)，特別是如果各硫酰胺的熔點(diǎn)盡可能低。反應(yīng)僅以輕微的放熱方式進(jìn)行，且可以在-10℃和150℃之間，優(yōu)選在30℃和100℃之間進(jìn)行。一般說(shuō)來(lái)，50℃和90℃之間的溫度范圍證明是特別有利的。
反應(yīng)時(shí)間主要取決于反應(yīng)溫度，且分別在較高和較低溫度處為2分鐘和3天之間。在有利的溫度范圍內(nèi)，反應(yīng)時(shí)間一般在5分鐘和48小時(shí)之間。
通常，化合物VII在反應(yīng)期間分離成為其難溶解的酸加成鹽，有利的是還隨后加入適宜的沉淀劑。例如，使用烴如苯，甲苯，環(huán)己烷或庚烷或四氯化碳；特別地，乙酸烷基酯如乙酸乙酯或乙酸叔丁酯或二烷基醚如二乙醚，二異丙醚，二正丁醚或叔丁基甲基醚證明特別適宜。如果反應(yīng)混合物在反應(yīng)結(jié)束后保留在溶液中，則在合適的情況下，可以在反應(yīng)溶液濃縮后，使用所述的一種沉淀劑將化合物VII的化合物的鹽沉淀。而且，反應(yīng)混合物溶液還可以通過(guò)攪拌而有利地被過(guò)濾進(jìn)入上述一種沉淀劑的溶液中。由于化合物III與硫酰胺VI的反應(yīng)基本上定量地進(jìn)行，因此所得的粗產(chǎn)物通常已是分析純的。還可以處理反應(yīng)混合物，從而加入有機(jī)堿如三乙胺或二異丁基胺或銨或嗎啉或哌啶或1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，而使反應(yīng)混合物成堿性，而對(duì)粗反應(yīng)產(chǎn)物在濃縮后進(jìn)行色譜純化，如在硅膠柱上進(jìn)行。用于此的適宜的洗脫介質(zhì)證明是乙酸乙酯與甲醇的混合物，二氯甲烷與甲醇的混合物，甲苯與甲醇或乙酸乙酯的混合物，或者乙酸乙酯與烴如庚烷的混合物。如果粗產(chǎn)物的純化以最后所述的方式進(jìn)行，則可以從式I’的純凈堿中得到式VII的酸加成產(chǎn)物，該式VII的酸加成產(chǎn)物是如此得到的將此堿溶于或懸浮于有機(jī)質(zhì)子溶劑如甲醇，乙醇，丙醇或異丙醇中，或溶于或懸浮于有機(jī)質(zhì)子惰性溶劑如乙酸乙酯，二乙醚，二異丙醚，叔丁基甲基醚，二噁烷，四氫呋喃，丙酮或丁-2-酮中，然后用至少等摩爾量的溶于惰性溶劑如二乙醚或乙醇的無(wú)機(jī)酸如氫氯酸，或另外一種以上進(jìn)一步描述的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸處理該混合物。
式I’的化合物可以從惰性，適宜的溶劑中重結(jié)晶，這些溶劑如丙酮，丁-2-酮，乙腈，硝基甲烷。但是，特別有利地是從以下溶劑中重結(jié)晶二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，硝基甲烷，乙腈，優(yōu)選甲醇或乙醇。
還可以如下進(jìn)行式II的化合物與式VI的硫酰胺的反應(yīng)將至少等摩爾量的堿，如三乙胺加到反應(yīng)混合物，然后可選擇將如此得到的化合物I’轉(zhuǎn)化成它們的酸加成產(chǎn)物VII。
式III的化合物中的活化酯Z的可能基團(tuán)如Cl，Br，I，O-C(O)-(C6H4)-4-NO2，O-SO2-CH3，O-SO2-CF3，O-SO2(C6H4)-4-CH3，O-SO2-C6H4。
可以通過(guò)堿的處理而使酸加成產(chǎn)物VII和Ix HZ反應(yīng)得到式I和I’的化合物。可能的堿如無(wú)機(jī)氫氧化物溶液，如氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈣或氫氧化鋇；碳酸鹽或碳酸氫鹽如碳酸鈉或鉀，碳酸氫鈉或鉀；氨和胺，如三乙胺，二異丙基胺，二環(huán)己胺，哌啶，嗎啉，甲基二環(huán)己胺。
式VI的硫酰胺可商購(gòu)得到，或者可以通過(guò)對(duì)應(yīng)的羧酰胺V與以下物質(zhì)反應(yīng)得到在吡啶中的五硫化磷(R.N.Hurd，G.Delameter，Chem.Rev.61，45(1961))，或在甲苯，吡啶，六甲基磷酸三酰胺中，優(yōu)選在四氫呋喃和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮或1，3-二甲基-2-咪唑啉酮的混合物中的Lawesson試劑[Scheibye，Pedersen和LawessonBull.Soc.Chim.Belges 87，229(1978)]。在這種情況下，可以使用可除去的保護(hù)官能團(tuán)如芐基，叔丁氧基羰基或芐氧基羰基有利地保護(hù)羥基，氨基或額外的羰基官能團(tuán)，或者將其轉(zhuǎn)化成可選擇的環(huán)縮醛。
在以下文獻(xiàn)中描述了這些方法，如Th.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基)，第二版，1991，John Wiley & Sons，New York。式VI的硫酰胺還可以通過(guò)式IV的腈
式IV與硫化氫(Houben-Weyl IX，762)或硫乙酰胺(E.C.Taylor，J.A.Zoltewicz，J.Am.Chem.Soc.82，2656(1960))，或O，O-二乙基-二硫代磷酸反應(yīng)而得到。與硫化氫的反應(yīng)優(yōu)選在有機(jī)溶劑如甲醇或乙醇中進(jìn)行，與硫乙酰胺的反應(yīng)在溶劑如二甲基甲酰胺中，在加入氫氯酸的條件下進(jìn)行，而與O，O-二乙基二硫代磷酸的反應(yīng)在溶劑如乙酸乙酯中，在酸如HCl條件下進(jìn)行，這些反應(yīng)在室溫或加熱下進(jìn)行。
以下所列的實(shí)施例用于舉例說(shuō)明本發(fā)明，而不是對(duì)其進(jìn)行限定。所測(cè)得的熔點(diǎn)或分解點(diǎn)(m.p.)未校正，并一般取決于加熱速率。
表1實(shí)施例
式I
式I的化合物的優(yōu)點(diǎn)在于對(duì)脂類代謝的有利影響，特別是它們適于作為降低食欲物質(zhì)。此化合物可以獨(dú)立地使用或與進(jìn)一步的降低食欲物質(zhì)組合。這些其它的降食欲物質(zhì)如在Roten Liste，under slimmingpreparations/appetite suppressants的第01章所述。這些化合物適于預(yù)防，特別是治療肥胖。這些化合物還適于預(yù)防，特別是治療II型糖尿病。
如下測(cè)試這些化合物的效力生物試驗(yàn)?zāi)Ｐ驮谛坌曰虼菩訬MRI小鼠上測(cè)試降低食欲作用。在禁食24小時(shí)后，通過(guò)胃管施用受試制劑。使這些動(dòng)物保持單獨(dú)存在并自由地獲取飲水，在給予制劑30分鐘給它們提供煉乳。每半小時(shí)測(cè)定煉乳的消耗，持續(xù)7小時(shí)，并觀察動(dòng)物的整體狀況。將測(cè)得的乳消耗與未治療的對(duì)照動(dòng)物進(jìn)行比較。
表2降低食欲作用，測(cè)定為與未治療的動(dòng)物相比的治療動(dòng)物的累積乳消耗量的減少 從表中可以推斷式I的化合物表現(xiàn)出非常好的降低食欲作用。
以下詳細(xì)描述了某些實(shí)施例的制備；其它式I的化合物類似地得以實(shí)施例1(化合物1)6-氯-2-苯氧基甲基-8，8a-二氫吲哚并[1，2-d]噻唑-3a-醇a)2-溴-5-氯二氫茚-1-酮
室溫下，用120ml冰醋酸攪拌溶解10g(0.06Mol)5-氯二氫茚-1-酮。滴加在水中的0.05ml 48％濃度的HBr溶液，然后滴加溶于25ml冰醋酸中的3.074ml(0.06mol)溴。室溫下攪拌2小時(shí)后，結(jié)束反應(yīng)(TLC監(jiān)測(cè))。攪拌下將粗產(chǎn)物溶液緩慢滴加至300ml冰水中。抽濾去沉淀的粗產(chǎn)物并用水充分洗滌。用乙酸乙酯從過(guò)濾器中除去濕殘余物，并分離濾液的相。用硫酸鈉干燥有機(jī)相，過(guò)濾并減壓濃縮。將殘余物溶于120ml的熱庚烷；通過(guò)折疊過(guò)濾器過(guò)濾熱溶液，然后使溶液在0℃下結(jié)晶。抽濾出結(jié)晶產(chǎn)物并減壓干燥。
m.p.94-96℃b)6-氯-2-苯氧基甲基8，8a-二氫吲哚[1，2-d]噻唑-3a-醇室溫下，將0.49g 2-溴-5-氯二氫茚-1-酮溶于10ml干丙酮，并與335mg 2-苯氧基-硫代乙酰胺混合。室溫下將混合物攪拌6小時(shí)，抽濾出結(jié)晶的氫溴化物產(chǎn)物，用丙酮洗滌殘余物并減壓干燥。將此鹽加到30ml乙酸乙酯和20ml飽和碳酸氫鈉溶液的混合物中，并攪拌20分鐘，從而得到游離堿。分離出有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，并用硫酸鎂干燥。過(guò)濾混合物，并減壓濃縮濾液。如此得到6-氯-2-苯氧基甲基-8，8a-二氫吲哚[1，2-d]噻唑-3a-醇，熔點(diǎn)121℃。
實(shí)施例2(化合物6)6-氯-2-(2，4-二氯苯氧基甲基)-8，8a-二氫吲哚[1，2-d]噻唑-3a-醇?xì)滗寤锸覝叵?，?.25g 2-溴-5-氯二氫茚-1-酮和0.24g 2-(2，4-二氯苯氧基)-硫代乙酰胺溶于5ml無(wú)水丙酮，并在室溫下攪拌此混合物12小時(shí)。抽濾出所得的沉淀，用丙酮洗滌并在高度真空下干燥。如此得到6-氯-2-(2，4-二氯苯氧基甲基)-8，8a-二氫吲哚[1，2-d]噻唑-3a-醇的氫溴化物，熔點(diǎn)170℃(分解)。
實(shí)施例3(化合物9)
2-(4-叔丁基苯氧基甲基)-6-氯-8，8a-二氫吲哚[1，2-d]噻唑-3a-醇室溫下，將0.49g 2-溴-5-氯二茚氫-1-酮和0.45g 2-(4-叔丁基苯氧基)-硫代乙酰胺溶于10ml無(wú)水丙酮，并在室溫下攪拌此混合物12小時(shí)。抽濾出沉淀的氫溴化物并用丙酮洗滌。將殘余物懸浮在少量的乙酸乙酯中，并用飽和碳酸氫鈉溶液處理。分離出有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。如此得到2-(4-叔丁基苯氧基甲基)-6-氯-8，8a-二氫吲哚[1，2-d]噻唑-3a-醇，熔點(diǎn)122-124℃。
實(shí)施例4(化合物12)2-芐基磺?；?sulfanyl)甲基-6-氯-8，8a-二氫吲哚[1，2-d]噻唑-3a-醇a)2-芐基磺?；?硫代乙酰胺室溫下，將1.2g芐基磺?；译嫒苡?0ml無(wú)水乙醇，并與1.25ml二硫代磷酸二乙酯混合，并在回流下攪拌混合物6小時(shí)。減壓濃縮冷卻的反應(yīng)溶液，并在硅膠上用乙酸乙酯/正庚烷1/2進(jìn)行色譜純化。所得的2-芐基磺?；?硫代乙酰胺用于下一步驟。
b)2-芐基磺酰基甲基-6-氯-8，8a-二氫吲哚[1，2-d]噻唑-3a-醇室溫下，將0.54g 2-芐基磺?；?硫代乙酰胺溶于10ml無(wú)水丙酮中，并與0.67g 2-溴-5-氯二氫茚-1-酮混合，室溫下攪拌此混合物4小時(shí)。抽濾出所得的沉淀，用丙酮洗滌，在乙酸乙酯中處理，與飽和碳酸氫鈉溶液混合，并萃取兩次。用硫酸鎂干燥有機(jī)相，過(guò)濾并減壓濃縮。如此得到2-芐基磺酰基甲基-6-氯-8，8a-二氫吲哚[1，2-d]噻唑-3a-醇，熔點(diǎn)102-104℃。
權(quán)利要求
1.式I的化合物 其中，Y為直接的鍵，-CH2-，-CH2-CH2-；X為CH2，CH(CH3)，CH(C2H5)，CH(C3H7)，CH(C6H5)；R1，R1’彼此獨(dú)立地為H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，COOH，COO(C1-C6)烷基，CONH2，CONH(C1-C6)烷基，CON[(C1-C6)烷基]2，(C1-C6)-烷基，(C2-C6)-鏈烯基，(C2-C6)-炔基，O-(C1-C6)-烷基，有可能在烷基上有一個(gè)或多個(gè)，或者全部的氫被氟代替，或者有一個(gè)氫被以下基團(tuán)代替OH，OC(O)CH3，OC(O)H，O-CH2-Ph，NH2，NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2；SO2-NH2，SO2NH(C1-C6)-烷基，SO2N[(C1-C6)-烷基]2，S-(C1-C6)-烷基，S-(CH2)n-苯基，SO-(C1-C6)-烷基，SO-(CH2)n-苯基，SO2-(C1-C6)烷基，SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以為0-6，而苯基可以被F，Cl，Br，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基，NH2取代至多兩次；NH2，NH-(C1-C6)-烷基，N((C1-C6)-烷基)2，NH(C1-C7)-?；?，苯基，聯(lián)苯基，O-(CH2)n-苯基，其中n可以是O-6，1-或2-萘基，2-，3或4-吡啶基，2-或3-呋喃基或2-或3-噻吩基，其中，苯環(huán)，聯(lián)苯環(huán)，萘環(huán)，吡啶環(huán)，呋喃環(huán)或噻吩環(huán)每種可以被以下基團(tuán)取代1-3次F，Cl，Br，I，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基，NH2，NH(C1-C6)-烷基，N((C1-C6)-烷基)2，SO2-CH3，COOH，COO-(C1-C6)-烷基，CONH2；1，2，3-三唑-5-基，其中，此三唑環(huán)可以在1-，2-或3-位被甲基或芐基取代；四唑-5-基，其中，此四唑環(huán)可以在1-或2-位被甲基或芐基取代；R2為H，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基，(CH2)n-苯基，(CH2)n-噻吩基，(CH2)n-吡啶基，(CH2)n-呋喃基，C(O)-(C1-C6)-烷基，C(O)-(C3-C6)-環(huán)烷基，C(O)-(CH2)n-苯基，C(O)-(CH2)n-噻吩基，C(O)-(CH2)n吡啶基，C(O)-(CH2)n-呋喃基，其中，n可以是0-5，且其中的苯基，噻吩基，吡啶基，呋喃基每一種可以被以下基團(tuán)取代至多兩次Cl，F(xiàn)，CN，CF3，(C1-C3)-烷基，OH，O-(C1-C6)-烷基；R3為H，(C1-C6)-烷基，F(xiàn)，CN，N3，O-(C1-C6)-烷基，(CH2)n-苯基，(CH2)n-噻吩基，(CH2)n-吡啶基，(CH2)n-呋喃基，其中，n可以是0-5，且其中的苯基，噻吩基，吡啶基，呋喃基每種可以被Cl，F(xiàn)，CN，CF3，(C1-C3)-烷基，OH或O-(C1-C6)-烷基取代至多兩次，(C2-C6)-炔基，(C2-C6)-鏈烯基，C(O)OCH3，C(O)OCH2CH3，C(O)OH，C(O)NH2，C(O)NHCH3，C(O)N(CH3)2，OC(O)CH3；R4為(C8-C16)-環(huán)烷基，其中，有可能在烷基中有一個(gè)或多個(gè)氫被氟代替，或有一個(gè)氫被以下基團(tuán)代替OH，OC(O)CH3，OC(O)H，O-CH2-Ph或O-(C1-C4)-烷基；(CoH2)n-A-R8，其中，n可以是1-6，排除基團(tuán)-CH2-O-CH2-苯基，其中的苯基未被取代；(CH2)r-B-R9，其中，r可以為1-6；A為O，S，SO，SO2；B為NH，N-(C1-C6)-烷基，NCHO，N(CO-CH3)；R8為(C5-C24)-烷基，(C3-C10)-環(huán)烷基，有可能在烷基中有一個(gè)或多個(gè)氫被氟代替，或者有一個(gè)氫被以下基團(tuán)代替OH，OC(O)CH3，OC(O)H，O-CH2-Ph或O-(C1-C4)-烷基；(CH2)m-芳基，其中，m可以為0-6而芳基可以為苯基，萘基，聯(lián)苯，噻吩基或吡啶基；芳基部分可以被以下基團(tuán)取代至多兩次F，Cl，Br，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，S-(C1-C6)-烷基，SO-(C1-C6)-烷基，SO2-(C1-C6)-烷基，SO2-NH2，SO2-NH(C1-C8-烷基)，SO2-N(C1-C8-烷基)2，SO2-NH(C3-C8-環(huán)烷基)，SO2-N(C3-C8-環(huán)烷基)2，(CH2)m-SO2-NH2，(CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-烷基，(CH2)m-SO2-N((C1-C6)-烷基)2，其中，m可以為1-6，SO2-N(＝CH-N(CH3)2)，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基，COOH，COO(C1-C6)烷基，COO(C3-C6)環(huán)烷基，CONH2，CONH(C1-C6)烷基，CON[(C1-C6)烷基]2，CONH(C3-C6)環(huán)烷基，NH2，NH(C1-C6)-烷基，N(C1-C6-烷基)2，NH-CO-(C1-C6)-烷基，NH-CO-苯基，NH-SO2-(C1-C8-烷基)，N(C1-C6-烷基)-SO2-(C1-C8-烷基)，NH-SO2-苯基，其中，苯環(huán)可以被F，Cl，CN，OH，(C1-C6)-烷基，O-(C1-C6)-烷基，CF3，COOH，COO(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多兩次，吡咯烷-1-基，嗎啉-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，4-甲基-哌嗪-1-基，(CH2)p-苯基，O-(CH2)p-苯基，S-(CH2)p-苯基或SO2-(CH2)p-苯基，其中，p可以為0-3；R9為(CH2)m-芳基，其中，m可以為0-6，而芳基可以為苯基，萘基，聯(lián)苯，噻吩基或吡啶基；而芳基部分可以被以下基團(tuán)取代至多兩次F，Cl，Br，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，S-(C1-C6)-烷基，SO-(C1-C6)-烷基，SO2-(C1-C6)-烷基，SO2-NH2，SO2-NH(C1-C8-烷基)，SO2-N(C1-C8-烷基)2，SO2-NH(C3-C8-環(huán)烷基)，SO2-N(C3-C8-環(huán)烷基)2，(CH2)m-SO2-NH2，(CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-烷基，(CH2)m-SO2-N((C1-C6)-烷基)2，其中，m可以為1-6，SO2-N(＝CH-N(CH3)2)，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基，COOH，COO(C1-C6)烷基，COO(C3-C6)環(huán)烷基，CONH2，CONH(C1-C6)烷基，CON[(C1-C6)烷基]2，CONH(C3-C6)環(huán)烷基，NH2，NH(C1-C6)-烷基，N(C1-C6-烷基)2，NH-CO-(C1-C6)-烷基，NH-CO-苯基，NH-SO2-(C1-C8-烷基)，N(C1-C6-烷基)-SO2-(C1-C8-烷基)，NH-SO2-苯基，其中，苯環(huán)可以被F，Cl，CN，OH，(C1-C6)-烷基，O-(C1-C6)-烷基，CF3，COOH，COO(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多兩次，吡咯烷-1-基，嗎啉-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，4-甲基-哌嗪-1-基，(CH2)p-苯基，O-(CH2)p-苯基，S-(CH2)p-苯基或SO2-(CH2)p-苯基，其中，p可以為0-3；及其生理學(xué)上可接受的鹽。
2.如權(quán)利要求1所要求的式I的化合物，其中Y為直接的鍵；X為CH2；R1，R1’彼此獨(dú)立地為H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，COOH，COO(C1-C6)烷基，CONH2，CONH(C1-C6)烷基，CON[(C1-C6)烷基]2，(C1-C6)-烷基，(C2-C6)-鏈烯基，(C2-C6)-炔基，O-(C1-C6)-烷基，有可能在烷基上有一個(gè)或多個(gè)，或者全部的氫被氟代替，或者有一個(gè)氫被以下基團(tuán)代替OH，OC(O)CH3，OC(O)H，O-CH2-Ph，NH2，NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2；SO2-NH2，SO2NH(C1-C6)-烷基，SO2N[(C1-C6)-烷基]2，S-(C1-C6)-烷基，S-(CH2)n-苯基，SO-(C1-C6)-烷基，SO-(CH2)n-苯基，SO2-(C1-C6)烷基，SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以為0-6，而苯基可以被F，Cl，Br，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基，NH2以下基團(tuán)取代至多兩次；NH2，NH-(C1-C6)-烷基，N((C1-C6)-烷基)2，NH(C1-C7)-?；?，苯基，聯(lián)苯基，O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基，2-，3或4-吡啶基，2-或3-呋喃基或2-或3-噻吩基，其中，苯環(huán)，聯(lián)苯環(huán)，萘環(huán)，吡啶環(huán)，呋喃環(huán)或噻吩環(huán)每種可以被以下基團(tuán)取代1-3次F，Cl，Br，I，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基，NH2，NH(C1-C6)-烷基，N((C1-C6)-烷基)2，SO2-CH3，COOH，COO-(C1-C6)-烷基，CONH2；1，2，3-三唑-5-基，其中，此三唑環(huán)可以在1-，2-或3-位被甲基或芐基取代；四唑-5-基，其中，此四唑環(huán)可以在1-或2-位被甲基或芐基取代；R2為H，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基，(CH2)n-苯基，(CH2)n-噻吩基，(CH2)n-吡啶基，(CH2)n-呋喃基，C(O)-(C1-C6)-烷基，C(O)-(C3-C6)-環(huán)烷基，C(O)-(CH2)n-苯基，C(O)-(CH2)n-噻吩基，C(O)-(CH2)n吡啶基，C(O)-(CH2)n-呋喃基，其中，n可以是0-5，且其中的苯基，噻吩基，吡啶基，呋喃基每一種可以被以下基團(tuán)取代至多兩次Cl，F(xiàn)，CN，CF3，(C1-C3)-烷基，OH，O-(C1-C6)-烷基；R3為H，(C1-C6)-烷基，F(xiàn)，CN，N3，O-(C1-C6)-烷基，(CH2)n-苯基，(CH2)n-噻吩基，(CH2)n-吡啶基，(CH2)n-呋喃基，其中，n可以是0-5，且其中的苯基，噻吩基，吡啶基，呋喃基每種可以被以下基團(tuán)取代至多兩次Cl，F(xiàn)，CN，CF3，(C1-C3)-烷基，OH，O-(C1-C6)-烷基；(C2-C6)-炔基，(C2-C6)-鏈烯基，C(O)OCH3，C(O)OCH2CH3，C(O)OH，C(O)NH2，C(O)NHCH3，C(O)N(CH3)2，OC(O)CH3；R4為(C8-C16)-環(huán)烷基，其中，有可能在烷基中有一個(gè)或多個(gè)氫被氟代替，或有一個(gè)氫被以下基團(tuán)代替OH，OC(O)CH3，OC(O)H，O-CH2-Ph或O-(C1-C4)-烷基；(CH2)n-A-R8，其中，n可以是1-6，排除基團(tuán)-CH2-O-CH2-苯基，其中的苯基未被取代；(CH2)r-B-R9，其中，r可以為1-6；A為O，S，SO，SO2；B為NH，N-(C1-C6)-烷基，NCHO，N(CO-CH3)；R8為(C5-C24)-烷基，(C3-C10)-環(huán)烷基，有可能在烷基中有一個(gè)或多個(gè)氫被氟代替，或者有一個(gè)氫被以下基團(tuán)代替OH，OC(O)CH3，OC(O)H，O-CH2-Ph或O-(C1-C4)-烷基；(CH2)m-芳基，其中，m可以為0-6而芳基可以為苯基，萘基，聯(lián)苯，噻吩基或吡啶基；芳基部分可以被以下基團(tuán)取代至多兩次F，Cl，Br，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，S-(C1-C6)-烷基，SO-(C1-C6)-烷基，SO2-(C1-C6)-烷基，SO2-NH2，SO2-NH(C1-C8-烷基)，SO2-N(C1-C8-烷基)2，SO2-NH(C3-C8-環(huán)烷基)，SO2-N(C3-C8-環(huán)烷基)2，(CH2)m-SO2-NH2，(CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-烷基，(CH2)m-SO2-N((C1-C6)-烷基)2，其中，m可以為1-6，SO2-N(＝CH-N(CH3)2)，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基，COOH，COO(C1-C6)烷基，COO(C3-C6)環(huán)烷基，CONH2，CONH(C1-C6)烷基，CON[(C1-C6)烷基]2，CONH(C3-C6)環(huán)烷基，NH2，NH(C1-C6)-烷基，N(C1-C6-烷基)2，NH-CO-(C1-C6)-烷基，NH-CO-苯基，NH-SO2-(C1-C8-烷基)，N(C1-C6-烷基)-SO2-(C1-C8-烷基)，NH-SO2-苯基，其中，苯環(huán)可以被以下基團(tuán)取代至多兩次F，Cl，CN，OH，(C1-C6)-烷基，O-(C1-C6)-烷基，CF3，COOH，COO(C1-C6)-烷基或CONH2；吡咯烷-1-基，嗎啉-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，4-甲基-哌嗪-1-基，(CH2)p-苯基，O-(CH2)p-苯基，S-(CH2)p-苯基或SO2-(CH2)p-苯基，其中，p可以為0-3；R9為(CH2)m-芳基，其中，m可以為0-6，而芳基可以為苯基，萘基，聯(lián)苯，噻吩基或吡啶基；而芳基部分可以被以下基團(tuán)取代至多兩次F，Cl，Br，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，S-(C1-C6)-烷基，SO-(C1-C6)-烷基，SO2-(C1-C6)-烷基，SO2-NH2，SO2-NH(C1-C8-烷基)，SO2-N(C1-C8-烷基)2，SO2-NH(C3-C8-環(huán)烷基)，SO2-N(C3-C8-環(huán)烷基)2，(CH2)m-SO2-NH2，(CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-烷基，(CH2)m-SO2-N((C1-C6)-烷基)2，其中，m可以為1-6，SO2-N(＝CH-N(CH3)2)，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基，COOH，COO(C1-C6)烷基，COO(C3-C6)環(huán)烷基，CONH2，CONH(C1-C6)烷基，CON[(C1-C6)烷基]2，CONH(C3-C6)環(huán)烷基，NH2，NH(C1-C6)-烷基，N(C1-C6-烷基)2，NH-CO-(C1-C6)-烷基，NH-CO-苯基，NH-SO2-(C1-C8-烷基)，N(C1-C6-烷基)-SO2-(C1-C8-烷基)，NH-SO2-苯基，其中，苯環(huán)可以被以下基團(tuán)取代至多兩次F，Cl，CN，OH，(C1-C6)-烷基，O-(C1-C6)-烷基，CF3，COOH，COO(C1-C6)-烷基或CONH2；吡咯烷-1-基，嗎啉-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，4-甲基-哌嗪-1-基，(CH2)p-苯基，O-(CH2)p-苯基，S-(CH2)p-苯基或SO2-(CH2)p-苯基，其中，p可以為0-3；及其生理學(xué)上可接受的鹽。
3.如權(quán)利要求1或2所要求的式I的化合物，其中Y為直接的鍵；X為CH2；R1，R1’彼此獨(dú)立地為H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，NO2，CN，COOH，COO(C1-C6)烷基，CONH2，CONH(C1-C6)烷基，CON[(C1-C6)烷基]2，(C1-C6)-烷基，(C2-C6)-鏈烯基，(C2-C6)-炔基，O-(C1-C6)-烷基，有可能在烷基上有一個(gè)或多個(gè)，或者全部的氫被氟代替，或者有一個(gè)氫被以下基團(tuán)代替OH，OC(O)CH3，OC(O)H，O-CH2-Ph，NH2，NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2；SO2-NH2，SO2NH(C1-C6)-烷基，SO2N[(C1-C6)-烷基]2，S-(C1-C6)-烷基，S-(CH2)n-苯基，SO-(C1-C6)-烷基，SO-(CH2)n-苯基，SO2-(C1-C6)烷基，SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以為0-6，而苯基可以被以下基團(tuán)取代至多兩次F，Cl，Br，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基，NH2；NH2，NH-(C1-C6)-烷基，N((C1-C6)-烷基)2，NH(C1-C7)-?；交?，聯(lián)苯，O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基，2-，3或4-吡啶基，2-或3-呋喃基或2-或3-噻吩基，其中，苯環(huán)，聯(lián)苯環(huán)，萘環(huán)，吡啶環(huán)，呋喃環(huán)或噻吩環(huán)每種可以被以下基團(tuán)取代1-3次F，Cl，Br，I，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基，NH2，NH(C1-C6)-烷基，N((C1-C6)-烷基)2，SO2-CH3，COOH，COO-(C1-C6)-烷基，CONH2；1，2，3-三唑-5-基，其中，此三唑環(huán)可以在1-，2-或3-位被甲基或芐基取代；四唑-5-基，其中，此四唑環(huán)可以在1-或2-位被甲基或芐基取代；R2為H，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基，(CH2)n-苯基，(CH2)n-噻吩基，(CH2)n-吡啶基，(CH2)n-呋喃基，C(O)-(C1-C6)-烷基，C(O)-(C3-C6)-環(huán)烷基，C(O)-(CH2)n-苯基，C(O)-(CH2)n-噻吩基，C(O)-(CH2)n吡啶基，C(O)-(CH2)n-呋喃基，其中，n可以是0-5，且其中的苯基，噻吩基，吡啶基，呋喃基每一種可以被以下基團(tuán)取代至多兩次Cl，F(xiàn)，CN，CF3，(C1-C3)-烷基，OH，O-(C1-C6)-烷基；R3為H，F(xiàn)；R4為(C8-C16)-環(huán)烷基，其中，有可能在烷基中有一個(gè)或多個(gè)氫被氟代替，或有一個(gè)氫被以下基團(tuán)代替OH，OC(O)CH3，OC(O)H，O-CH2-Ph或O-(C1-C4)-烷基；(CH2)n-A-R8，其中，n可以是1-6，排除基團(tuán)-CH2-O-CH2-苯基，其中的苯基未被取代；(CH2)r-B-R9，其中，r可以為1-6；A為O，S；B為NH，N-(C1-C6)-烷基，NCHO，N(CO-CH3)；R8為(C5-C24)-烷基，(C3-C10)-環(huán)烷基，有可能在烷基中有一個(gè)或多個(gè)氫被氟代替，或者有一個(gè)氫被以下基團(tuán)代替OH，OC(O)CH3，OC(O)H，O-CH2-Ph或O-(C1-C4)-烷基；(CH2)m-芳基，其中，m可以為0-6而芳基可以為苯基，萘基，聯(lián)苯，噻吩基或吡啶基；芳基部分可以被以下基團(tuán)取代至多兩次F，Cl，Br，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，S-(C1-C6)-烷基，SO-(C1-C6)-烷基，SO2-(C1-C6)-烷基，SO2-NH2，SO2-NH(C1-C8-烷基)，SO2-N(C1-C8-烷基)2，SO2-NH(C3-C8-環(huán)烷基)，SO2-N(C3-C8-環(huán)烷基)2，(CH2)m-SO2-NH2，(CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-烷基，(CH2)m-SO2-N((C1-C6)-烷基)2，其中，m可以為1-6，SO2-N(＝CH-N(CH3)2)，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基，COOH，COO(C1-C6)烷基，COO(C3-C6)環(huán)烷基，CONH2，CONH(C1-C6)烷基，CON[(C1-C6)烷基]2，CONH(C3-C6)環(huán)烷基，NH2，NH(C1-C6)-烷基，N(C1-C6-烷基)2，NH-CO-(C1-C6)-烷基，NH-CO-苯基，NH-SO2-(C1-C8-烷基)，N(C1-C6-烷基)-SO2-(C1-C8-烷基)，NH-SO2-苯基，其中，苯環(huán)可以被以下基團(tuán)取代至多兩次F，Cl，CN，OH，(C1-C6)-烷基，O-(C1-C6)-烷基，CF3，COOH，COO(C1-C6)-烷基或CONH2；吡咯烷-1-基，嗎啉-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，4-甲基-哌嗪-1-基，(CH2)p-苯基，O-(CH2)p-苯基，S-(CH2)p-苯基或SO2-(CH2)p-苯基，其中，p可以為0-3；R9為(CH2)m-芳基，其中，m可以為0-6，而芳基可以為苯基，萘基，聯(lián)苯，噻吩基或吡啶基；而芳基部分可以被以下基團(tuán)取代至多兩次F，Cl，Br，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，S-(C1-C6)-烷基，SO-(C1-C6)-烷基，SO2-(C1-C6)-烷基，SO2-NH2，SO2-NH(C1-C8-烷基)，SO2-N(C1-C8-烷基)2，SO2-NH(C3-C8-環(huán)烷基)，SO2-N(C3-C8-環(huán)烷基)2，(CH2)m-SO2-NH2，(CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-烷基，(CH2)m-SO2-N((C1-C6)-烷基)2，其中，m可以為1-6，SO2-N(＝CH-N(CH3)2)，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基，COOH，COO(C1-C6)烷基，COO(C3-C6)環(huán)烷基，CONH2，CONH(C1-C6)烷基，CON[(C1-C6)烷基]2，CONH(C3-C6)環(huán)烷基，NH2，NH(C1-C6)-烷基，N(C1-C6-烷基)2，NH-CO-(C1-C6)-烷基，NH-CO-苯基，NH-SO2-(C1-C8-烷基)，N(C1-C6-烷基)-SO2-(C1-C8-烷基)，NH-SO2-苯基，其中，苯環(huán)可以被以下基團(tuán)取代至多兩次F，Cl，CN，OH，(C1-C6)-烷基，O-(C1-C6)-烷基，CF3，COOH，COO(C1-C6)-烷基或CONH2；吡咯烷-1-基，嗎啉-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，4-甲基-哌嗪-1-基，(CH2)p-苯基，O-(CH2)p-苯基，S-(CH2)p-苯基或SO2-(CH2)p-苯基，其中，p可以為0-3；及其生理學(xué)上可接受的鹽。
4.如權(quán)利要求1-3之一或多項(xiàng)所要求的式I的化合物，其中Y為直接的鍵；X為CH2；R1，R1’彼此獨(dú)立地為H，F(xiàn)，Cl，Br，I，(C1-C6)-烷基；R2為H，(C1-C6)-烷基；R3為H，F(xiàn)；R4為(C8-C16)-環(huán)烷基或(CH2)n-A-R8，其中，n可以是1-6，排除基團(tuán)-CH2-O-CH2-苯基，其中的苯基未被取代；A為O，S；R8為(C5-C24)-烷基，或者(CH2)m-芳基，其中，m可以為0-6而芳基可以為苯基；芳基部分可以被以下基團(tuán)取代至多兩次F，Cl，Br，OH，CF3，NO2，CN，OCF3，O-(C1-C6)-烷基，S-(C1-C6)-烷基，SO-(C1-C6)-烷基，SO2-(C1-C6)-烷基，SO2-NH2，SO2-NH(C1-C8-烷基)，SO2-N(C1-C8-烷基)2，SO2-NH(C3-C8-環(huán)烷基)，SO2-N(C3-C8-環(huán)烷基)2，(CH2)m-SO2-NH2，(CH2)m-SO2-NH-(C1-C6)-烷基，(CH2)m-SO2-N((C1-C6)-烷基)2，其中，m可以為1-6，SO2-N(＝CH-N(CH3)2)，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基，COOH，COO(C1-C6)烷基，COO(C3-C6)環(huán)烷基，CONH2，CONH(C1-C6)烷基，CON[(C1-C6)烷基]2，CONH(C3-C6)環(huán)烷基，NH2，NH(C1-C6)-烷基，N(C1-C6-烷基)2，NH-CO-(C1-C6)-烷基，NH-CO-苯基，NH-SO2-(C1-C8-烷基)，N(C1-C6-烷基)-SO2-(C1-C8-烷基)，NH-SO2-苯基，其中，苯環(huán)可以被以下基團(tuán)取代至多兩次F，Cl，CN，OH，(C1-C6)-烷基，O-(C1-C6)-烷基，CF3，COOH，COO(C1-C6)-烷基或CONH2；吡咯烷-1-基，嗎啉-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，4-甲基-哌嗪-1-基，(CH2)p-苯基，O-(CH2)p-苯基，S-(CH2)p-苯基或SO2-(CH2)p-苯基，其中，p可以為0-3；及其生理學(xué)上可接受的鹽。
5.一種藥物，包含權(quán)利要求1-4之一或多項(xiàng)所要求的一種或多種化合物。
6.一種藥物，包含權(quán)利要求1-4之一或多項(xiàng)所要求的一種或多種化合物，和一種或多種降低食欲活性制劑。
7.權(quán)利要求1-4之一或多項(xiàng)所要求的化合物用作預(yù)防和治療肥胖的藥物。
8.權(quán)利要求1-4之一或多項(xiàng)所要求的化合物用作預(yù)防和治療II型糖尿病的藥物。
9.權(quán)利要求1-4之一或多項(xiàng)所要求的化合物與至少一種其它的降低食欲活性化合物組合用于預(yù)防和治療肥胖的藥物。
10.權(quán)利要求1-4之一或多項(xiàng)所要求的化合物與至少一種其它的降低食欲活性化合物組合用于預(yù)防和治療II型糖尿病的藥物。
11.一種包含權(quán)利要求1-4之一或多項(xiàng)所要求的一種或多種化合物的藥物的制備方法，包括將活性化合物與藥學(xué)上適宜的賦形劑混合，并將此混合物制成適于給藥的劑型。
12.權(quán)利要求1-4之一或多項(xiàng)所要求的化合物用于制備預(yù)防和治療肥胖的藥物的用途。
13.權(quán)利要求1-4之一或多項(xiàng)所要求的化合物用于制備預(yù)防和治療II型糖尿病的藥物的用途。
14.權(quán)利要求1-4之一或多項(xiàng)所要求的化合物的制備方法，包括根據(jù)以下公式路線 使式VII的化合物與堿反應(yīng)得到化合物I’，在式VII的化合物中，X，Y，R1，R1’，R3和R4如式I定義，而在化合物I’中，R2為氫；或者與化合物R2-OH，R2-O-R2或R2-Cl之-反應(yīng)得到式IxHZ的化合物，然后將此化合物再與堿反應(yīng)得到式I的化合物，其中的R2如式I定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物,其中Y為直接的鍵,－CH
文檔編號(hào)A61K31/425GK1384827SQ00814889
公開(kāi)日2002年12月11日 申請(qǐng)日期2000年10月21日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月5日
發(fā)明者G·加恩, M·格塞爾, H－J·蘭格, M·比克爾 申請(qǐng)人:阿文蒂斯藥物德國(guó)有限公司