專利名稱：酪氨酸激酶抑制劑的制作方法
相關申請按照35 U.S.C.§119(e)條款，本申請要求以在1999年9月10日提交的U.S.臨時申請60/153,348的優(yōu)先權。發(fā)明背景本發(fā)明涉及抑制、調節(jié)和/或調控酪氨酸激酶信號傳導的化合物，含有這些化合物的組合物，以及使用這些化合物來治療哺乳動物中酪氨酸激酶依賴性疾病和病癥，例如血管生成、癌癥、腫瘤生長、動脈粥樣硬化、老年黃斑變性、糖尿病性視網膜病、炎性疾病等的方法。
酪氨酸激酶是一類酶，其催化三磷酸腺苷的末端磷酸轉移到蛋白底物中的酪氨酸殘基上。據信，酪氨酸激酶通過底物磷酸化而在與多種細胞功能有關的信號傳導中起至關重要的作用。雖然信號傳導的確切機制尚不清楚，但是據表明酪氨酸激酶是細胞增殖、癌發(fā)生和細胞分化中的重要貢獻因子。
酪氨酸激酶可分為受體型或非受體型。受體型酪氨酸激酶具有細胞外、跨膜、和細胞內部分，而非受體型酪氨酸激酶完全是細胞內的。
受體型酪氨酸激酶由大量具有不同生物活性的跨膜受體構成。實際上，已經鑒定出了約20個不同的受體型酪氨酸激酶亞族。稱為HER亞族的一個酪氨酸激酶亞族由EGFR、HER2、HER3、和HER4組成。該亞族受體的配體包括上皮生長因子、TGF-α、兩棲調節(jié)素、HB-EGF、β-動物纖維素(betacellulin)和heregulin。這些受體型酪氨酸激酶的另一亞族是胰島素亞族，包括INS-R、IGF-IR、和IR-R。PDGF亞族包括PDGF-α和β受體、CSFIR、c-kit和FLK-II。FLK家族由激酶插入域受體(KDR)、胎兒肝臟激酶-1(FLK-1)、胎兒肝臟激酶-4(FLK4)和fms-類酪氨酸激酶-1(flt-1)組成。PDGF和FLK家族通常是在一起考慮，這是因為這兩組有類似性。關于受體型酪氨酸激酶的詳細討論，參見Plowman等人，DN&P 7(6)334-339，1994，該文獻引入本發(fā)明以作參考。
非受體型酪氨酸激酶也由多個亞族構成，包括Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack、和LIMK。這些亞族分別可進一步細分成不同受體。例如，Src亞族是其中一個最大的亞族，并包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr、和Yrk。Src亞族的酶已經與瘤形成聯系起來。關于非受體型酪氨酸激酶的更詳細討論，參見Bolen Oncogene，82025-2031(1993)，該文獻引入本發(fā)明以作參考。
受體型和非受體型酪氨酸激酶涉及導致多種致病病癥，包括癌癥、牛皮癬和超免疫反應的細胞信號傳導途徑。
據表明，幾種受體型酪氨酸激酶和與其結合的生長因子在血管生成中起作用，雖然某些激酶可能是間接促進血管生成(Mustonen和Alitalo，J.Cell Biol.129895-898，1995)。一種這樣的受體型酪氨酸激酶是胎兒肝臟激酶1或FLK-1。FLK-1的人類似物是含有激酶插入域的受體KDR，其還被稱為內皮細胞生長因子受體2或VEGFR-2，因為其以高親和力結合VEGF。最后，該受體的鼠變型還已被稱為NYK(Oelrichs等人，Oncogene 8(1)11-15，1993)。VEGF和KDR是配體-受體對，其在血管內皮細胞的增殖、以及血管形成和芽生(分別稱為血管發(fā)生和血管生成)中起重要作用。
血管生成的特征是血管內皮生長因子(VEGF)的過度活動。VEGF實際上由一族配體組成(Klagsburn和D′Amore，Cytokine & GrowthFactor Reviews 7259-270，1996)。VEGF與高親和性跨膜酪氨酸激酶受體KDR和相關的fms-樣酪氨酸激酶-1結合，后者也稱為Flt-1或者血管內皮生長因子受體1(VEGFR-1)。細胞培養(yǎng)和基因剔除實驗表明各種受體對血管生成的不同方面起著作用。KDR介導VEGF的致有絲分裂作用，而Flt-1似乎調節(jié)非致有絲分裂作用，例如與細胞粘附有關的那些作用。因此，抑制KDR調節(jié)致有絲分裂VEGF活性的水平。事實上，已經表明腫瘤生長容易受到VEGF受體拮抗劑的抗血管生成作用的影響(Kim等人，Nature 362，pp.841-844，1993)。
因此，實體瘤可用酪氨酸激酶抑制劑來治療，因為這些腫瘤取決于關于支持其生長所需的血管形成的血管生成。這些實體瘤包括組織細胞性淋巴瘤、腦癌、泌尿生殖道癌、淋巴系統癌、胃癌、喉癌和肺癌，包括肺腺癌和小細胞肺癌。其它實例包括其中觀察到Raf-激活性致癌基因(例如K-ras，erb-B)過度表達或激活的癌。這樣的癌包括胰腺癌和乳腺癌。因此，這些酪氨酸激酶的抑制劑可用于預防和治療取決于這些酶的增殖性疾病。
VEGF的血管生成活動不限于腫瘤。在糖尿病性視網膜病中，是VEGF導致了在視網膜中或接近視網膜處產生的大多數血管生成活動的原因。視網膜中的血管生成導致視力退化，這種視力退化在失明中達到頂點。在靈長目動物中，病癥例如視網膜靜脈閉塞增加了眼睛VEGFmRNA和蛋白，并降低了小鼠中可導致新血管生成的PO2水平。眼內注射抗-VEGF單克隆抗體或VEGF受體免疫輸注可抑制靈長目動物和嚙齒動物模型中的眼睛新血管生成。在人糖尿病性視網膜病中，不管誘導VEGF的原因是什么，抑制眼睛VEGF都可用于治療疾病。
在與壞死區(qū)域相鄰的動物和人腫瘤的低氧區(qū)域中，VEGF表達也顯著地增加。致癌基因ras、raf、src和突變型p53(所有這些致癌基因都與目標癌癥相關)的表達也上調VEGF。單克隆抗-VEGF抗體抑制裸鼠中人腫瘤的生長。雖然這些相同的腫瘤細胞繼續(xù)在培養(yǎng)物中表達VEGF，抗體并不減小它們的有絲分裂速度。因此，腫瘤衍生的VEGF并不起自分泌促有絲分裂因子的功能。因此，VEGF通過經由其旁分泌血管內皮細胞趨化性和致有絲分裂活性促進血管生成而有助于腫瘤在體內生長。這些單克隆抗體還抑制無胸腺小鼠中血管形成較差的人結腸癌的生長，并且降低了由接種細胞產生的腫瘤的數目。
將病毒表達的VEGF-結合的Flk-1、Flt-1(小鼠KDR受體類似物)截短以除去胞質酪氨酸激酶域但是保留膜錨，實質性地消除了小鼠中可移植的成膠質細胞瘤的生長，據假定這是通過與跨膜內皮細胞VEGF受體形成雜二聚體的陰性優(yōu)勢機制而實現的。如果將兩個VEGF等位基因都剔除，那么通常在裸鼠中作為實體瘤生長的胚胎干細胞不產生可檢測到的腫瘤。這些數據一起表明了VEGF在實體瘤生長中的作用。KDR或Flt-1的抑制涉及病理性血管生成，并且這些受體可用于治療其中血管生成是整個病理一部分的疾病，例如炎癥、糖尿病性視網膜血管形成、以及各種形式的腫瘤生長，因為已知腫瘤生長依賴血管生成(Weidner等人，N.Engl.J.Med.，324，pp.1-8，1991)。
因此，希望確定出能特異性地抑制、調節(jié)和/或調控酪氨酸激酶信號傳導的小分子化合物，并且這是本發(fā)明的目的。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及能抑制、調節(jié)和/或調控受體型和非受體型酪氨酸激酶信號傳導的化合物。一個本發(fā)明實施方案由式I化合物、其可藥用鹽和立體異構體構成 發(fā)明詳述本發(fā)明化合物可用于抑制激酶，并由式I化合物或其可藥用鹽或立體異構體闡明 其中X-W是C-C、N-C、或C-N；Y是O、S或N-R4；Z是N或C-R4；Q是O或不存在；R1和R2獨立地選自1) H，2) Or(C1-C6)全氟烷基，3) OH，4) CN，5) 鹵素，6) (C＝O)rOs(C1-C10)烷基，
7) (C＝O)rOs(C2-C8)環(huán)烷基，8) (C＝O)rOs(C2-C10)烯基，9) (C＝O)rOs(C2-C10)炔基，10) (C＝O)rOs芳基，11) (C＝O)rOs雜環(huán)基，或12) NRaRb，其中r和s獨立地為0或1，并且所述烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、和雜環(huán)基可任選被一個或多個選自R7的取代基取代；R4是H、芳基或(C1-C6)烷基；R5是1) H，2) SO2Rc，3) (C＝O)rRc，其中r是0或1，或4) CO2Rc；R6是1) 芳基，2) CN，3) (C＝O)NRaRb，4) (C3-C8)環(huán)烷基，5) (C1-C10)烷基，6) (C2-C8)烯基，7) (C2-C8)炔基，和8) 雜環(huán)基，其中r和s獨立地為0或1，并且所述芳基、環(huán)烷基、烷基、烯基、炔基、和雜環(huán)基可任選被一個或多個選自R7的取代基取代；R7是1) Or(C＝O)sNRaRb，2) (C＝O)rOs芳基，3) (C＝O)rOs-雜環(huán)基，4) 鹵素，5) OH，
6) 氧代基，7) O(C1-C3)全氟烷基，8) (C1-C3)全氟烷基，9) (C＝O)rOs(C1-C10)烷基，10) CHO，11) CO2H，12) CN，或13) (C3-C8)環(huán)烷基，其中r和s獨立地為0或1，并且所述芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基可任選被一個或多個選自Rd的取代基取代；Ra和Rb獨立地為1) H，2) (C＝O)r(C1-C10)烷基，3) (C＝O)r(C3-C6)環(huán)烷基，4) S(O)2Rc，5) (C＝O)r雜環(huán)基，6) (C＝O)r芳基，或7) CO2Rc，其中r是0或1，并且所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、和芳基可任選被一個或多個選自Rd的取代基取代；或者Ra和Rb與和它們所連接的氮一起形成單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，其中所述雜環(huán)的每個環(huán)是5-7元環(huán)，并且除了氮以外，所述雜環(huán)還任選含有一個或兩個另外的選自N、O和S的雜原子，所述單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)任選被一個或多個選自Rd的取代基取代；Rc是(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、芳基、或雜環(huán)基；且Rd選自1) (C＝O)rOs(C1-C10)烷基，其中r和s獨立地為0或1，所述基團可任選被最高達3個選自OH、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CN、氧代基、N(Re)2和S(O)2Rc的取代基取代，2) Or(C1-C3)全氟烷基，3) (C0-C6)亞烷基-S(O)mRc，其中m是0、1、或2，4) 氧代基，
5) OH，6) 鹵素，7) CN，8) (C3-C6)環(huán)烷基，所述基團可任選被最高達3個選自OH、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CN、氧代基、N(Re)2和S(O)2Rc的取代基取代，9) (C0-C6)亞烷基-芳基，所述基團可任選被最高達3個選自Re的取代基取代，10) (C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基，所述基團可任選被最高達3個選自Re的取代基取代，11) (C0-C6)亞烷基-N(Re)2，12) C(O)Rc，13) CO2Rc，14) C(O)H，和15) CO2H；且Re是H、(C1-C6)烷基、芳基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基或S(O)2Rc。
另一個本發(fā)明實施方案是如上所述的式I化合物、或其可藥用鹽或立體異構體，其中X-W是C-C、N-C、或C-N；Y是O、S或N-R4；Z是N或C-R4；Q是O或不存在；R1是1) Or(C1-C6)全氟烷基，2) OH，3) CN，4) 鹵素，5) (C＝O)rOs(C1-C10)烷基，6) (C＝O)rOs(C2-C8)環(huán)烷基，7) (C＝O)rOs(C2-C10)烯基，8) (C＝O)rOs(C2-C10)炔基，9) (C＝O)rOs芳基，
10) (C＝O)rOs雜環(huán)基，或11) NRaRb，其中r和s獨立地為0或1，并且所述烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、和雜環(huán)基可任選被一個或多個選自R7的取代基取代；R2是R1或H；R4是H、芳基或(C1-C6)烷基；R5是1) H，2) SO2Rc，3) (C＝O)rRc，其中r是0或1，或4) CO2Rc；R6是CN或(C＝O)NRaRb；R7是1) Or(C＝O)sNRaRb，2) (C＝O)rOs芳基，3) (C＝O)rOs-雜環(huán)基，4) 鹵素，5) OH，6) 氧代基，7) O(C1-C3)全氟烷基，8) (C1-C3)全氟烷基，9) (C＝O)rOs(C1-C10)烷基，10) CHO，11) CO2H，12) CN，或13) (C3-C8)環(huán)烷基，其中r和s獨立地為0或1，并且所述芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基可任選被一個或多個選自Rd的取代基取代；Ra和Rb獨立地為1) H，2) (C＝O)r(C1-C10)烷基，3) (C＝O)r(C3-C6)環(huán)烷基，
4) S(O)2Rc，5) (C＝O)r雜環(huán)基，6) (C＝O)r芳基，或7) CO2Rc，其中r是0或1，并且所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、和芳基可任選被一個或多個選自Rd的取代基取代；或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，其中所述雜環(huán)的每個環(huán)是5-7元環(huán)，并且除了該氮以外，所述雜環(huán)另外還任選含有一個或兩個選自N、O和S的雜原子，所述單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)任選被一個或多個選自Rd的取代基取代；Rc是(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、芳基、或雜環(huán)基；且Rd選自1) (C＝O)rOs(C1-C10)烷基，其中r和s獨立地為0或1，所述基團可任選被最高達3個選自OH、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CN、氧代基、N(Re)2和S(O)2Rc的取代基取代，2) Or(C1-C3)全氟烷基，3) (C0-C6)亞烷基-S(O)mRc，其中m是0、1、或2，4) 氧代基，5) OH，6) 鹵素，7) CN，8) (C3-C6)環(huán)烷基，所述基團可任選被最高達3個選自OH、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CN、氧代基、N(Re)2和S(O)2Rc的取代基取代，9) (C0-C6)亞烷基-芳基，所述基團可任選被最高達3個選自Re的取代基取代，10) (C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基，所述基團可任選被最高達3個選自Re的取代基取代，11) (C0-C6)亞烷基-N(Re)2，12) C(O)Rc，13) CO2Rc，14) C(O)H，和
15) CO2H；且Re是H、(C1-C6)烷基、芳基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基或S(O)2Rc。
另一個本發(fā)明實施方案是上面剛描述過的化合物，其中Z是C-R4，Y是S，X-W是C-C，且Q不存在。
還包括在本發(fā)明范圍內的是上述化合物，其中R1是1) Or(C1-C6)全氟烷基，2) OH，3) CN，4) 鹵素，5) (C＝O)rOs(C1-C6)烷基，6) (C＝O)rOs(C2-C6)環(huán)烷基，7) (C＝O)rOs(C2-C6)烯基，8) (C＝O)rOs(C2-C6)炔基，9) (C＝O)rOs芳基，10)(C＝O)rOs雜環(huán)基，或11)NRaRb，其中r和s獨立地為0或1，并且所述烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、和雜環(huán)基可任選被1、2或3個選自R7的取代基取代；R2是R1或H；R4是H或(C1-C6)烷基；R5是1) H，2) SO2Rc，3) (C＝O)rRc，其中r是0或1，或4) CO2Rc；R6是CN；R7是1) Or(C＝O)sNRaRb，2) (C＝O)rOs芳基，3) (C＝O)rOs-雜環(huán)基，4) 鹵素，
5) OH，6) 氧代基，7) O(C1-C3)全氟烷基，8) (C1-C3)全氟烷基，9) (C＝O)rOs(C1-C6)烷基，10)CHO，11)CO2H，12)CN，或13)(C3-C6)環(huán)烷基，其中r和s獨立地為0或1，并且所述芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基可任選被1、2或3個選自Rd的取代基取代；Ra和Rb獨立地為1) H，2) (C＝O)r(C1-C6)烷基，3) (C＝O)r(C3-C6)環(huán)烷基，4) S(O)2Rc，5) (C＝O)r雜環(huán)基，6) (C＝O)r芳基，或7) CO2Rc，其中r是0或1，并且所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、和芳基可任選被1、2或3個選自Rd的取代基取代；或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，其中所述雜環(huán)的每個環(huán)是5-7元環(huán)，并且除了該氮以外，所述雜環(huán)另外還任選含有一個或兩個選自N、O和S的雜原子，所述單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)任選被1、2或3個選自Rd的取代基取代；Rc是(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、或芳基；且Rd選自1) (C＝O)rOs(C1-C6)烷基，其中r和s獨立地為0或1，所述基團可任選被最高達3個選自OH、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CN、氧代基、N(Re)2和S(O)2Rc的取代基取代，2) Or(C1-C3)全氟烷基，3) (C0-C6)亞烷基-S(O)mRc，其中m是0、1、或2，
4) 氧代基，5) OH，6) 鹵素，7) CN，8) (C3-C6)環(huán)烷基，所述基團可任選被最高達3個選自OH、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CN、氧代基、和S(O)2Rc的取代基取代，9) (C0-C6)亞烷基-芳基，所述基團可任選被最高達3個選自Re的取代基取代，10)(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基，所述基團可任選被最高達3個選自Re的取代基取代，11)(C0-C6)亞烷基-N(Re)2，12)C(O)Rc，13)CO2Rc，14)C(O)H，和15)CO2H；且Re是H、(C1-C6)烷基、芳基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基或S(O)2Rc。
另一實施方案是上述化合物，其中R1是(C1-C10)亞烷基-NRaRb，所述基團可任選被1個或2個選自R7的取代基取代；R2是H、CN、鹵素、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)烷氧基；R4是H或(C1-C6)烷基；R5是H、(C1-C6)烷基、CO2(C1-C6)烷基、或CO(C1-C6)烷基；R6是CN；R7選自1) Or(C＝O)sNRaRb，2) (C＝O)rOs芳基，3) (C＝O)rOs-雜環(huán)基，4) 鹵素，5) OH，6) 氧代基，7) O(C1-C3)全氟烷基，8) (C1-C3)全氟烷基，9) (C＝O)rOs(C1-C6)烷基，
10) CHO，11) CO2H，12) CN，或13) (C3-C6)環(huán)烷基，其中r和s獨立地為0或1，并且所述芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基可任選被一個或兩個選自Rd的取代基取代；Ra和Rb獨立地為1) H，2) (C＝O)r(C1-C6)烷基，3) (C＝O)r(C3-C6)環(huán)烷基，4) S(O)2Rc，5) (C＝O)r雜環(huán)基，6) (C＝O)r芳基，或7) CO2Rc，其中r是0或1，并且所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、和芳基可任選被1-3個選自Rd的取代基取代；或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，其中所述雜環(huán)的每個環(huán)是5-7元環(huán)，并且除了該氮以外，所述雜環(huán)還另外任選含有一個選自N、O和S的雜原子，所述單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)任選被一個或兩個選自Rd的取代基取代；Rc是(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、或芳基；且Rd選自1) (C＝O)rOs(C1-C6)烷基，其中r和s獨立地為0或1，所述基團可任選被最高達3個選自OH、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CN、氧代基、N(Re)2和S(O)2Rc的取代基取代，2) Or(C1-C3)全氟烷基，3) (C0-C6)亞烷基-S(O)mRc，其中m是0、1、或2，4) 氧代基，5) OH，6) 鹵素，7) CN，8) (C3-C6)環(huán)烷基，所述基團可任選被最高達3個選自OH、(C1-C6)
烷氧基、鹵素、CN、氧代基、和S(O)2Rc的取代基取代，9) (C0-C6)亞烷基-芳基，所述基團可任選被最高達3個選自Re的取代基取代，10)(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基，所述基團可任選被最高達3個選自Re的取代基取代，11)(C0-C6)亞烷基-N(Re)2，12)C(O)Rc，13)CO2Rc，14)C(O)H，和15)CO2H；且Re是H、(C1-C6)烷基、芳基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基或S(O)2Rc。
另一個本發(fā)明實施方案是如上所述的式I化合物、或其可藥用鹽或立體異構體，其中X-W是C-C、N-C、或C-N；Y是O、S或N-R4；Z是N或C-R4；Q是O或不存在；R1是被Or(C＝O)sNRaRb取代的(C1-C10)烷基，其中r和s獨立地為0或1，并且所述基團可任選被一個或多個選自R7的取代基取代；R2選自1) H，2) Or(C1-C6)全氟烷基，3) OH，4) CN，5) 鹵素，6) (C＝O)rOs(C1-C10)烷基，7) (C＝O)rOs(C2-C8)環(huán)烷基，8) (C＝O)rOs(C2-C10)烯基，9) (C＝O)rOs(C2-C10)炔基，10)(C＝O)rOs芳基，11)(C＝O)rOs雜環(huán)基，和12)NRaRb，其中r和s獨立地為0或1，并且所述烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、和雜環(huán)基可任選被一個或多個選自R7的取代基取代；R4是H、芳基或(C1-C6)烷基；R5選自1) H，2) SO2Rc，3) (C＝O)rRc，其中r是0或1，或4) CO2Rc；R6選自1) 芳基，2) (C3-C8)環(huán)烷基，3) (C1-C10)烷基，4) (C2-C8)烯基，5) (C2-C8)炔基，和6) 雜環(huán)基，其中r和s獨立地為0或1，并且所述芳基、環(huán)烷基、烷基、烯基、炔基、和雜環(huán)基可任選被一個或多個選自R7的取代基取代；R7選自1) Or(C＝O)sNRaRb，2) (C＝O)rOs芳基，3) (C＝O)rOs-雜環(huán)基，4) 鹵素，5) OH，6) 氧代基，7) O(C1-C3)全氟烷基，8) (C1-C3)全氟烷基，9) (C＝O)rOs(C1-C10)烷基，10)CHO，11)CO2H，12) CN，13)(C3-C8)環(huán)烷基，
其中r和s獨立地為0或1，并且所述芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基可任選被一個或多個選自Rd的取代基取代；Ra和Rb獨立地為1) H，2) (C＝O)r(C1-C10)烷基，3) (C＝O)r(C3-C6)環(huán)烷基，4) S(O)2Rc，5) (C＝O)r雜環(huán)基，6) (C＝O)r芳基，或7) CO2Rc，其中r是0或1，并且所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、和芳基可任選被一個或多個選自Rd的取代基取代；或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，其中所述雜環(huán)的每個環(huán)是5-7元環(huán)，并且除了該氮以外，所述雜環(huán)還另外任選含有一個或兩個選自N、O和S的雜原子，所述單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)任選被一個或多個選自Rd的取代基取代；Rc是(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、芳基、或雜環(huán)基；且Rd選自1)(C＝O)rOs(C1-C10)烷基，其中r和s獨立地為0或1，所述基團可任選被最高達3個選自OH、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CN、氧代基、N(Re)2和S(O)2Rc的取代基取代，2)Or(C1-C3)全氟烷基，3)(C0-C6)亞烷基-S(O)mRc，其中m是0、1、或2，4)氧代基，5)OH，6)鹵素，7)CN，8)(C3-C6)環(huán)烷基，所述基團可任選被最高達3個選自OH、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CN、氧代基、N(Re)2和S(O)2Rc的取代基取代，9)(C0-C6)亞烷基-芳基，所述基團可任選被最高達3個選自Re的取代基取代，
10)(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基，所述基團可任選被最高達3個選自Re的取代基取代，11)(C0-C6)亞烷基-N(Re)2，12)C(O)Rc，13)CO2Rc，14)C(O)H，和15)CO2H；且Re是H、(C1-C6)烷基、芳基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基或S(O)2Rc。
另一個實施方案是上面剛描述過的式I化合物，其中Z是C-R4，Y是S，X-W是C-C，且Q不存在。
還在本發(fā)明范圍內的是上面剛描述過的化合物，其中R1是(C1-C10)亞烷基-NRaRb，所述基團可任選被一個或兩個選自R7的取代基取代；R2選自1) H，2) Or(C1-C3)全氟烷基，3) OH，4) CN，5) 鹵素，6) (C＝O)rOs(C1-C6)烷基，7) (C＝O)rOs(C2-C6)環(huán)烷基，8) (C＝O)rOs(C2-C6)烯基，9) (C＝O)rOs(C2-C6)炔基，10)(C＝O)rOs芳基，和11)NRaRb，其中r和s獨立地為0或1，并且所述烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、和芳基可任選被一個或兩個選自R7的取代基取代；R4是H或(C1-C6)烷基；R5選自1)H，2)SO2Rc，3)(C＝O)rRc，其中r是0或1，和
4) CO2Rc；R6選自1) 芳基，其中所述芳基定義為苯基或萘基，2) (C3-C6)環(huán)烷基，3) (C1-C6)烷基，4) (C2-C6)烯基，5) (C2-C6)炔基，和6) 雜環(huán)基，其中r和s獨立地為0或1，并且所述芳基、環(huán)烷基、烷基、烯基、炔基、和雜環(huán)基可任選被一個或兩個選自R7的取代基取代；R7選自1) Or(C＝O)sNRaRb，2) (C＝O)rOs芳基，3) (C＝O)rOs-雜環(huán)基，4) 鹵素，5) OH，6) 氧代基，7) O(C1-C3)全氟烷基，8) (C1-C3)全氟烷基，9) (C＝O)rOs(C1-C6)烷基，10)CHO，11)CO2H，12)CN，13)(C3-C6)環(huán)烷基，其中r和s獨立地為0或1，并且所述芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基可任選被1、2或3個選自Rd的取代基取代；Ra和Rb獨立地選自1)H，2)(C＝O)r(C1-C6)烷基，3)(C＝O)r(C3-C6)環(huán)烷基，4)S(O)2Rc，
5)(C＝O)r雜環(huán)基，6)(C＝O)r芳基，和7)CO2Rc，其中r是0或1，并且所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、和芳基可任選被1-3個選自Rd的取代基取代；或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，其中所述雜環(huán)的每個環(huán)是5-7元環(huán)，并且除了該氮以外，所述雜環(huán)還另外任選含有一個或兩個選自N、O和S的雜原子，所述單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)任選被1-3個選自Rd的取代基取代；Rc是(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、或芳基；且Rd選自1)(C＝O)rOs(C1-C6)烷基，其中r和s獨立地為0或1，所述基團可任選被最高達3個選自OH、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CN、氧代基、N(Re)2和S(O)2Rc的取代基取代，2)Or(C1-C3)全氟烷基，3)(C0-C6)亞烷基-S(O)mRc，其中m是0、1、或2，4)氧代基，5)OH，6)鹵素，7)CN，8)(C3-C6)環(huán)烷基，所述基團可任選被最高達3個選自OH、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CN、氧代基、N(Re)2和S(O)2Rc的取代基取代，9)(C0-C6)亞烷基-芳基，所述基團可任選被最高達3個選自Re的取代基取代，10)(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基，所述基團可任選被最高達3個選自Re的取代基取代，11)(C0-C6)亞烷基-N(Re)2，12)C(O)Rc，13)CO2Rc，14)C(O)H，和15)CO2H；且Re是H、(C1-C6)烷基、芳基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基或S(O)2Rc。
另一個實施方案是上述化合物，其中R1是(C1-C10)亞烷基-NRaRb，所述基團可任選被一個或兩個選自R7的取代基取代；R2是H、CN、鹵素、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)烷氧基；R4是H或(C1-C6)烷基；R5是H、CO2(C1-C6)烷基、或CO(C1-C6)烷基；R6是苯基、(C1-C6)烷基、噻吩基、萘基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、或吡啶基，所述基團可任選被一個或兩個選自CN、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、CF3、OH、OCF3和NRaRb的取代基取代；R7選自1) Or(C＝O)sNRaRb，2) (C＝O)rOs芳基，3) (C＝O)rOs-雜環(huán)基，4) 鹵素，5) OH，6) 氧代基，7) O(C1-C3)全氟烷基，8) (C1-C3)全氟烷基，9) (C＝O)rOs(C1-C6)烷基，10)CHO，11)CO2H，12)CN，13)(C3-C6)環(huán)烷基，其中r和s獨立地為0或1，并且所述芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基可任選被一個或兩個選自Rd的取代基取代；Ra和Rb獨立地選自1) H，2) (C＝O)r(C1-C6)烷基，3) (C＝O)r(C3-C6)環(huán)烷基，4) S(O)2Rc，5) (C＝O)r雜環(huán)基，6) (C＝O)r芳基，和
7) CO2Rc，其中r是0或1，并且所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、和芳基可任選被1-3個選自Rd的取代基取代；或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，其中所述雜環(huán)的每個環(huán)是5-7元環(huán)，并且除了該氮以外，所述雜環(huán)還另外任選含有一個選自N、O和S的雜原子，所述單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)任選被一個或兩個選自Rd的取代基取代；Rc是(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、或芳基；且Rd選自1) (C＝O)rOs(C1-C6)烷基，其中r和s獨立地為0或1，所述基團可任選被最高達3個選自OH、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CN、氧代基、N(Re)2和S(O)2Rc的取代基取代，2) Or(C1-C3)全氟烷基，3) (C0-C6)亞烷基-S(O)mRc，其中m是0、1、或2，4) 氧代基，5) OH，6) 鹵素，7) CN，8) (C3-C6)環(huán)烷基，所述基團可任選被最高達3個選自OH、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CN、氧代基、N(Re)2和S(O)2Rc的取代基取代，9) (C0-C6)亞烷基-芳基，所述基團可任選被一個或兩個選自Re的取代基取代，10)(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基，所述基團可任選被一個或兩個選自Re的取代基取代，11)(C0-C6)亞烷基-N(Re)2，12)C(O)Rc，13)CO2Rc，14)C(O)H，和15)CO2H；且Re是H、(C1-C6)烷基、芳基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基或S(O)2Rc。
另一實施方案是選自下列的化合物2-[4-(4-甲基-5-氧代-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-噻唑-5-甲腈；2-[4-(4-乙?；?哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-噻唑-5-甲腈；2-[4-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-噻唑-5-甲腈；2-[4-(1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-噻唑-5-甲腈；2-{4-[4-(2-羥基-乙?；?-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-2-基氨基}-噻唑-5-甲腈；N-{1-[2-(5-氰基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-吡咯烷-3-基}甲磺酰胺；4-({2-[(5-氰基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-4-吡啶基}甲基)-N，N-二甲基-1-哌嗪甲酰胺；2-[(4-{[(5-氧代-3-吡咯烷基)氨基]甲基}-2-吡啶基)氨基]-1，3-噻唑-5-甲腈；4-({2-[(5-氰基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-4-吡啶基}甲基)-1-哌嗪甲酰胺；2-[(4-{[3-(甲基磺?；?-1-吡咯烷基]甲基}-2-吡啶基)氨基]-1，3-噻唑-5-甲腈；2-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-噻唑-5-甲腈；2-(4-嗎啉-4-基甲基-吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲腈；2-(4-{[(哌啶-4-基甲基)-氨基]-甲基}-吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲腈；和2-(4-哌嗪-1-基甲基-吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲腈，或者其可藥用鹽或N-氧化物。
另一個實施方案是選自下列的化合物[4-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-苯基-噻唑-2-基)胺；1-甲基-4-[2-(5-苯基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-哌嗪-2-酮；1-{4-[2-(5-苯基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-哌嗪-1-基}-乙酮；1-乙基-4-[2-(5-苯基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-哌嗪-2，3-二酮；(5-苯基-噻唑-2-基)-(4-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基)-胺；(5-苯基-噻唑-2-基)-[5-(3-哌啶-1-基-丙基)-吡啶-2-基]-胺；1-[2-(5-苯基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-哌啶-4-甲酸；1-[2-(5-苯基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-哌啶-3-甲酸；和1-[2-(5-苯基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-哌啶-2-甲酸，或者其可藥用鹽或N-氧化物。
本發(fā)明還包括藥物組合物，該組合物包含上述式I化合物與可藥用載體。本發(fā)明還包括對需此治療的哺乳動物的治療或預防癌癥的方法，該方法包括給所述哺乳動物施用治療有效量的式I化合物?？捎糜谥委煹膬?yōu)選癌癥選自腦癌、泌尿生殖道癌、淋巴系統癌、胃癌、喉癌和肺癌。另一類優(yōu)選的癌癥形式是組織細胞性淋巴瘤、肺腺癌、小細胞肺癌、胰腺癌、gioblastomas和乳腺癌。
本發(fā)明還包括治療或預防其中涉及血管生成的疾病的方法，包括給需要此治療的哺乳動物施用治療有效量的式I化合物。涉及血管生成的疾病是眼睛疾病例如視網膜血管形成、糖尿病性視網膜病、老年黃斑變性等。
本發(fā)明還包括治療或預防炎性疾病的方法，包括給需要此治療的哺乳動物施用治療有效量的式I化合物。所述炎性疾病的實例有類風濕性關節(jié)炎、牛皮癬、接觸性皮炎、延遲的過敏反應等。
本發(fā)明還包括治療或預防酪氨酸激酶依賴性疾病或病癥的方法，包括給需要此治療的哺乳動物施用治療有效量的式I化合物。治療有效量隨著具體疾病而變，并且無需不適當的實驗即可由本領域技術人員確定。
本發(fā)明還包括治療或預防視網膜血管形成的方法，包括給需要此治療的哺乳動物施用治療有效量的式I化合物。治療或預防眼睛疾病例如糖尿病性視網膜病和老年黃斑變性的方法也是本發(fā)明一部分。本發(fā)明還包括治療或預防下列疾病的方法炎性疾病，例如類風濕性關節(jié)炎、牛皮癬、接觸性皮炎和延遲的過敏反應，以及選自骨肉瘤、骨關節(jié)炎和佝僂病的骨相關性疾病。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與選自下列的第二種化合物的聯合應用1)雌激素受體調節(jié)劑，2)雄激素受體調節(jié)劑，3)類維生素A受體調節(jié)劑，4)細胞毒性劑，5)抗增殖劑，6)異戊烯蛋白轉移酶抑制劑，7)HMG-CoA還原酶抑制劑，8)HIV蛋白酶抑制劑，9)逆轉錄酶抑制劑，和10)另一種血管生成抑制劑。
優(yōu)選的血管生成抑制劑選自酪氨酸激酶抑制劑、表皮衍生生長因子抑制劑、成纖維細胞衍生生長因子抑制劑、血小板衍生生長因子抑制劑、MMP(基質金屬蛋白酶)抑制劑、整聯蛋白阻斷劑、干擾素-α、白介素-12、戊聚糖多硫酸酯、環(huán)加氧酶抑制劑、羧基酰氨三唑、combretastatin A-4、角鯊胺、6-O-氯乙?；驶?-fumagillol、沙利度胺、angiostatin、肌鈣蛋白-1、和VEGF的抗體。優(yōu)選的雌激素受體調節(jié)劑是他莫昔芬和雷洛昔芬。
本發(fā)明還包括治療癌癥的方法，包括將治療有效量的式I化合物與放療聯合施用和/或與選自下列的化合物聯合施用1)雌激素受體調節(jié)劑，2)雄激素受體調節(jié)劑，3)類維生素A受體調節(jié)劑，4)細胞毒性劑，5)抗增殖劑，6)異戊烯蛋白轉移酶抑制劑，7)HMG-CoA還原酶抑制劑，8)HIV蛋白酶抑制劑，9)逆轉錄酶抑制劑，和10)另一種血管生成抑制劑。
另一個本發(fā)明實施方案是治療癌癥的方法，包括聯合施用治療有效量的式I化合物和紫杉醇或trastuzumab。
本發(fā)明還包括減輕或預防腦缺血事件后的組織損傷的方法，包括施用治療有效量的式I化合物。
通過本文所包含的描述，本發(fā)明的這些和其它方面將變得顯而易見。
“酪氨酸激酶依賴性疾病或病癥”是指依賴于一種或多種酪氨酸激酶活性的病癥。酪氨酸激酶可直接或間接參與多種細胞活動的信號傳導途徑，包括增殖、粘著和遷移、和分化。與酪氨酸激酶活性有關的疾病包括腫瘤細胞增殖、支持實體瘤生長的病理性新血管形成、眼睛新血管形成(糖尿病性視網膜病、老年黃斑變性等)和炎癥(牛皮癬、類風濕性關節(jié)炎等)。
本發(fā)明化合物可具有不對稱中心、手性軸、和手性平面(例如描述在E.L.Eliel和S.H.Wilen，Stereochemistry of CarbonCompounds，John Wiley & Sons，New York，1994，p.1119-1190)，并且可作為外消旋體、外消旋混合物、以及單獨的非對映體，所有可能的異構體及其混合物，包括旋光異構體都包括在本發(fā)明內。此外，本發(fā)明化合物可作為互變異構體存在，并且兩種互變異構形式都包括在本發(fā)明范圍內，雖然僅描述了一種互變異構結構。例如，應當理解，下面的任何化合物A包括互變異構結構B，反之亦然，以及它們的混合物。 當任何變量(例如Rd、Re、R7等)在任何結構中出現一次以上時，其在每次出現的定義相對于其它每次出現是獨立的。而且，取代基和變量的組合只有當這樣的組合導致穩(wěn)定的化合物時才是可允許的。從取代基引到環(huán)系中的線是指所顯示的鍵可連接到任何可取代的環(huán)碳原子上。如果環(huán)系是多環(huán)，該鍵僅可以連接在最鄰近環(huán)的合適的碳原子上。
應當理解，本領域技術人員可選擇本發(fā)明化合物上的取代基和取代模式來提供化學穩(wěn)定的，并易于通過本領域已知的技術以及下文所提出的方法由易得原料制得的化合物。應當理解，如果取代基自身被一個以上的基團取代，這些多個基團可在相同碳或不同碳上，只要形成穩(wěn)定的結構即可。術語“任選被一個或多個取代基取代”所表示的意思與“任選被至少一個取代基取代”相同，并且在這樣的情況下，優(yōu)選的實施方案具有0-3個取代基。
本文所用的“烷基”包括具有特定數目碳原子的支鏈、直鏈、和環(huán)狀飽和脂族烴基。例如，在“C1-C10烷基”中的C1-C10包括具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個呈直鏈、支鏈、或環(huán)狀排列的碳原子。例如“C1-C10烷基”特定地包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等，以及環(huán)烷基例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫萘、亞甲基環(huán)己基等?！巴檠趸贝砭哂兄付〝的刻荚拥慕浻裳鯓蜻B接的烷基。
如果沒有具體指出碳原子的數目，術語“烯基”是指非芳族直鏈、支鏈或環(huán)狀烴基，其中含有2-10個碳原子和至少一個碳碳雙鍵。優(yōu)選存在一個碳碳雙鍵，可存在最高達4個非芳族碳碳雙鍵。因此，“C2-C6烯基”是指具有2-6個碳原子的烯基。烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基和環(huán)己烯基。如上文關于烷基所述，烯基的直鏈、支鏈或環(huán)狀部分可含有雙鍵，并且如果所指出的是取代的烯基，其可以被取代。
術語“炔基”是指含有2-10個碳原子和至少一個碳碳三鍵的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴基?？纱嬖谧罡哌_3個碳碳三鍵。因此，“C2-C6炔基”是指具有2-6個碳原子的炔基。炔基包括乙炔基、丙炔基和丁炔基。如上文關于烷基所述，炔基的直鏈、支鏈或環(huán)狀部分可含有三鍵，并且如果所指出的是取代的炔基，其可以被取代。
在一些情況下，可能用包括0在內的碳數目范圍限定取代基，例如(C0-C6)亞烷基-芳基。如果芳基是苯基，該定義包括苯基自身以及-CH2Ph、-CH2CH2Ph、CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph等。
本文所用的“芳基”是指任何穩(wěn)定的單環(huán)或二環(huán)碳環(huán)，在每個環(huán)中具有最高達7個原子，其中至少一個環(huán)是芳環(huán)。芳基的實例包括苯基、萘基、四氫萘基、二氫茚基、聯苯基、菲基、蒽基或苊烯基。當芳基取代基是二環(huán)，并且有一個環(huán)是非芳環(huán)時，應當理解該取代基是經由芳環(huán)連接的。
本文所用的術語雜芳基代表穩(wěn)定的單環(huán)或二環(huán)，在每個環(huán)中具有最高達7個原子，其中至少一個環(huán)是芳環(huán)，并含有1-4個選自O、N和S的雜原子。在該定義范圍內的雜芳基包括但不限于吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噁唑基、異噁唑基、吲哚基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氫喹啉。當雜芳基取代基是二環(huán)，并且一個環(huán)是非芳環(huán)或者不含任何雜原子時，應當理解該取代基分別是經由芳環(huán)或含雜原子的環(huán)連接。
正如本領域技術人員所理解的那樣，本文所用的“鹵素”或“鹵素原子”包括氯、氟、溴和碘。本文所用的術語“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”是指5-10元芳族或非芳族雜環(huán)，其中含有1-4個選自O、N和S的雜原子，并包括二環(huán)基因。因此，“雜環(huán)基”包括上述雜芳基及其二氫和四氫類似物?！半s環(huán)基”的進一步實例包括但不限于下列基團苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、異噁唑啉、氧雜環(huán)丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并吡啶基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氫吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮雜環(huán)丁烷基、1，4-二氧雜環(huán)己烷基、六氫氮雜基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并噁唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異噁唑基、二氫異噻唑基、二氫噁二唑基、二氫噁唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫氮雜環(huán)丁烷基、亞甲二氧基苯甲酰基、四氫呋喃基、和四氫噻吩基、以及它們的N-氧化物。
除非另有說明，否則烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基取代基可未取代或者被取代。例如，(C1-C6)烷基可以被一個或多個選自下列的取代基取代OH、氧代基、鹵素、烷氧基、二烷基氨基、或雜環(huán)基例如嗎啉基、哌啶基等。對于二取代的烷基，例如取代基是氧代基和OH的二取代烷基，下列基團包括在該定義內-(C＝O)CH2CH(OH)CH3、-(C＝O)OH、-CH2(OH)CH2CH(O)等。
本發(fā)明化合物的可藥用鹽包括本發(fā)明化合物與例如無毒無機酸或有機酸形成的常規(guī)無毒鹽。例如，這樣的常規(guī)無毒鹽包括衍生自無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的鹽；和用有機酸制備的鹽，所述有機酸是例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羥乙磺酸、三氟乙酸等。
X-W的優(yōu)選定義是C-C。Y優(yōu)選為O或S。Y更優(yōu)選為S。Z優(yōu)選為C-H。Q優(yōu)選不存在。R1的優(yōu)選定義是(C1-C10)亞烷基-NRaRb。R2優(yōu)選為H、鹵素、或(C1-C6)烷基。R2更優(yōu)選為H。R4優(yōu)選為H或(C1-C6)烷基。R4更優(yōu)選為H。R5優(yōu)選為H。R6優(yōu)選為CN、(C＝O)NRaRb、苯基、(C1-C6)烷基、噻吩基、萘基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、或吡啶基。R6更優(yōu)選為CN。
在一些情況下，Ra和Rb是這樣定義的，二者與它們所連接的氮一起形成單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，其中所述的每個環(huán)是5-7元環(huán)，并且除了該氮以外，所述雜環(huán)還另外任選含有一個或兩個選自N、O和S的雜原子，所述單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)任選被一個或多個選自Rd的取代基取代?？捎纱诵纬傻碾s環(huán)的實例包括但不限于下列雜環(huán)，但是這些雜環(huán)可任選被一個或多個選自Rd的取代基取代 NRaRb優(yōu)選選自下列雜環(huán) NRaRb還優(yōu)選選自下列雜環(huán)
當Rd是雜環(huán)基時，優(yōu)選的定義包括吡啶基、吡咯烷基、吡咯基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、呋喃基、四氫呋喃基、和二氧基，其任選被1、2或3個選自Re的取代基取代。
本發(fā)明化合物的可藥用鹽可通過常規(guī)化學方法由含有堿性或酸性部分的本發(fā)明化合物合成得到。一般情況下，堿性化合物的鹽可通過離子交換色譜法或通過將游離堿與化學計算量或過量的形成所需鹽的無機酸或有機酸在合適的溶劑或不同的溶劑組合中反應而制得。類似地，酸性化合物的鹽可通過與適當無機堿或有機堿反應而制得。
除了文獻中已知的或者在實驗操作中舉例說明的其它標準方法以外，本發(fā)明化合物還可以通過采用在下述反應方案中表示的反應而制得。因此，這些反應方案不受所列出的化合物或者為了舉例說明所用的特定取代基的限制。在反應方案中顯示的取代基編號無需與在權利要求中使用的編號相關。
在本申請中使用下列化學縮寫NCSN-氯琥珀酰亞胺TBSCI 叔丁基二甲基甲硅烷基氯DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲亞砜TsOH 對甲苯磺酸TFA三氟乙酸EDC1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺BINAP 2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-聯萘THF四氫呋喃DCM二氯甲烷DTT二硫蘇糖醇EDTA 乙二胺四乙酸RT 室溫DCE二氯乙烷Fmoc 9-芴基甲氧基羰基PCC氯鉻酸吡啶鎓鹽pyr吡啶LAH氫化鋰鋁簡要合成方案制備本發(fā)明化合物所需的硫脲A-2可商購獲得，或者可通過反應方案A所示的三條不同路線制得。
反應方案A路線1 路線2 路線3 目標噻唑B-3和B-5可如反應方案B所示，通過將適當硫脲B-2與溴醛縮醇B-1或氯乙醛B-4反應而制得。類似的噁唑化合物可通過本領域眾所周知的方法合成。
反應方案B 如反應方案C所示，可將所得氨基噻唑B-5鹵化，和C-C偶聯以形成通式結構C-2加成物。
反應方案C 或者，可使用如在反應方案D中所示的N-C鍵形成方案來獲得式D-6化合物。
反應方案D 實用性本發(fā)明化合物可用作治療酪氨酸激酶依賴性疾病的哺乳動物用、尤其是人用藥物。這樣的疾病包括腫瘤細胞增殖、支持實體瘤生長的病理性新血管形成(或血管生成)、眼睛新血管形成(糖尿病性視網膜病、老年黃斑變性等)和炎癥(牛皮癬、類風濕性關節(jié)炎等)。
本發(fā)明化合物可施用給患者來治療癌癥。本發(fā)明化合物抑制腫瘤血管生成，由此影響腫瘤生長(J.Rak等人Cancer Research，554575-4580，1995)。本發(fā)明化合物的抗血管生成作用使得其還可用于治療一些形式的與視網膜血管生成有關的失明。
本發(fā)明化合物還可用于治療一些骨相關疾病，例如骨肉瘤、骨關節(jié)炎、和還稱為瘤形成性骨軟化的佝僂病(Hasegawa等人，SkeletalRadiol.，28，pp.41-45，1999；Gerber等人，Nature Medicine，Vol.5，No.6，pp.623-628，June 1999)。因為VEGF通過在成熟破骨細胞中表達的KDR/Flk-1直接促進骨破壞性再吸收(FEBS Let.473161-164(2000)；Endocrinology，1411667(2000))，所以本發(fā)明化合物也可用于治療和預防與骨再吸收有關的病癥例如骨質疏松和佩吉特氏疾病。
本發(fā)明化合物還可通過減輕腦水腫、組織損傷和缺血后的再灌注損傷而用于減輕或預防腦缺血事件例如中風后的組織損傷(Drug NewsPerspect 11265-270(1998)；J.Clin.Invest.1041613-1620(1999))。
本發(fā)明化合物可單獨，或者與可藥用載體或稀釋劑，任選與已知輔藥例如明礬一起在依據標準藥物實踐的藥物組合物中施用給哺乳動物、優(yōu)選人?；衔锟煽诜o藥或非胃腸道給藥，包括靜脈內、肌內、腹膜內、皮下、直腸和局部給藥途徑。
對于本發(fā)明化療化合物的口服應用，所選的化合物可例如以片劑或膠囊的形式或者作為水溶液或懸浮液施用。對于口服片劑，通常加入常用載體包括乳糖和玉米淀粉，以及潤滑劑例如硬脂酸鎂。對于以膠囊形式口服施用，可使用的稀釋劑包括乳糖和無水玉米淀粉。當需要口服使用的水懸浮液時，將活性組分與乳化劑和懸浮劑混合。如果需要的話，可加入一些甜味劑和/或矯味劑。對于肌內、腹膜內、皮下和靜脈內應用，通常制備活性組分的無菌溶液，并適當地調節(jié)和緩沖溶液的pH。對于靜脈內應用，應當控制溶質的總濃度以使得制劑等滲。
還可以將本發(fā)明化合物與為了抗所治療病癥的特定應用而選擇的其它眾所周知的治療劑聯合施用。例如，對于骨相關疾病，可使用的聯合施用包括與下列治療劑的聯合施用抗吸收雙膦酸酯，例如阿侖特羅和利塞膦酸鹽；整聯蛋白阻斷劑(下文進一步定義)，例如αVβ3拮抗劑；在激素替代治療中使用的綴合雌激素，例如PREMPRO、PREMARIN和ENDOMETRION；所選的雌激素受體調節(jié)劑(SERMs)，例如雷洛昔芬、屈洛昔芬、CP-336，156(Pfizer)和lasofoxifene；組織蛋白酶K抑制劑；和ATP質子泵抑制劑。
本發(fā)明化合物還可以與已知的抗癌劑聯合施用。已知的抗癌劑包括下列雌激素受體調節(jié)劑、雄激素受體調節(jié)劑、類維生素A受體調節(jié)劑、細胞毒性劑、抗增殖劑、異戊烯基-蛋白轉移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、逆轉錄酶抑制劑、和其它血管生成抑制劑。
“雌激素受體調節(jié)劑”是指干擾或抑制雌激素與受體結合(無論什么機制)的化合物。雌激素受體調節(jié)劑的實例包括但不限于他莫昔芬、雷洛昔芬、艾洛昔芬、LY353381、LY117081、托米芬、fulvestrant、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]苯基-2，2-二甲基丙酸酯、4，4′-二羥基二苯甲酮-2，4-二硝基苯基腙、和SH646。
“雄激素受體調節(jié)劑”是指干擾或抑制雄激素與受體結合(無論什么機制)的化合物。這樣的雄激素受體調節(jié)劑的實例包括芬甾酮和其它5α-還原酶抑制劑、尼魯米特、氟他胺、比卡魯胺、利阿唑、和abiraterone acetate。
“類維生素A受體調節(jié)劑”是指干擾或抑制類維生素A與受體結合(無論什么機制)的化合物。這樣的類維生素A受體調節(jié)劑的實例包括bexarotene、維A酸、13-順式視黃酸、9-順式視黃酸、α-二氟甲基鳥氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4′-羥基苯基)視黃酰胺、N-4-羧基苯基視黃酰胺。
“細胞毒性劑”是指主要通過直接干擾細胞功能或抑制或干擾細胞成熟分裂而引起細胞死亡的化合物，包括烷化劑、腫瘤壞死因子、嵌入劑、微管抑制劑、和拓撲異構酶抑制劑。
細胞毒性劑的實例包括但不限于替拉扎明、sertenef、cachectin、異環(huán)磷酰胺、tasonermin、氯尼達明、卡鉑、六甲蜜胺、潑尼莫司汀、二溴衛(wèi)矛醇、雷諾氮芥、福替目丁、奈達鉑、奧沙利鉑、替莫唑胺、heptaplatin、雌莫司汀、對甲苯磺酸英丙舒凡、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯銨、嘌嘧替哌、洛鉑、satraplatin、profiromycin、順鉑、irofulven、dexifosfamide、順式-胺二氯(2-甲基吡啶)鉑、芐基鳥嘌呤、glufosfamide、GPX100、(反式，反式，反式)二-mu-(己烷-1，6-二胺)-mu-[二胺鉑(II)]二[二胺(氯)鉑(II)]四氯化物、二氮雜環(huán)丙烷基精胺、三氧化砷、1-(11-月桂基氨基-10-羥基十一烷基)-3，7-二甲基黃嘌呤、佐柔比星、伊達比星、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、valrubicin、氨柔比星、antineoplaston、3 ′-去氨基-3′-嗎啉代-13-去氧-10-羥基洋紅霉素、annamycin、galarubicin、elinafide、MEN10755、和4-脫甲氧基-3-去氨基-3-氮雜環(huán)丙烷基-4-甲基磺酰基柔紅霉素。
微管蛋白抑制劑的實例包括紫杉醇、硫酸長春地辛、3′，4′-二去氫-4′-去氧-8′-去甲長春花堿、docetaxol、rhizoxin、dolastatin、mivobulin isethionate、auristatin、cemadotin、RPR109881、BMS184476、vinflunine、cryptophycin、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、脫水長春堿、N，N-二甲基-L-纈氨?；?L-纈氨?；?N-甲基-L-纈氨酰基-L-脯氨?；?L-脯氨酸叔丁基酰胺、TDX258、和BMS188797。
拓撲異構酶抑制劑的一些實例是托泊替堪、hycaptamine、伊立替康、rubitecan、6-乙氧基丙酰基-3′，4′-O-外-亞芐基教酒菌素、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-k1]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3′，4′b，7]吲嗪并[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)二酮、lurtotecan、7-[2-(N-異丙基氨基)乙基]-(20S)喜樹堿、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2′-二甲基氨基-2′-去氧依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羥基5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-甲酰胺、asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羥基-3，5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氫呋喃并(3′，4′6，7)萘并(2，3-d)-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-6-酮、2，3-(亞甲基二氧基)-5-甲基-7-羥基-8-甲氧基苯并[c]菲啶鎓、6，9-二[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]異喹啉-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羥基-2-(2-羥基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙基氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻噸-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羥基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮、和地美司鈉。
“抗增殖劑”包括反義RNA和DNA低聚核苷酸例如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231、和INX3001，以及抗代謝物例如依諾他濱、卡莫氟、替加氟、噴司他丁、去氧氟尿苷、曲美沙特、氟達拉濱、capecitabine、加洛他濱、阿糖孢苷ocfosfate、fosteabine sodiumhydrate、raltitrexed、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋林、地西他濱、nolatrexed、pemetrexed、nelzarabine、2′-去氧-2′-亞甲基胞苷、2′-氟亞甲基-2′-去氧胞苷、N-[5-(2，3-二氫苯并呋喃基)磺?；鵠-N′-(3，4-二氯苯基)脲、N6-[4-去氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四碳二烯?；鵠甘氨酰基氨基]-L-甘油-B-L-甘露庚吡喃糖基]腺嘌呤、aplidine、ecteinascidin、troxacitabine、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氫-3H-嘧啶并[5，4-b][1，4]三嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩甲酰基-L-谷氨酸、氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉諾新、11-乙?；?8-(氨基甲?；趸谆?-4-甲?；?6-甲氧基-14-氧雜-1，11-二氮雜四環(huán)(7.4.1.0.0)十四碳-2，4，6-三烯-9-基乙酸酯、swainsonine、洛美曲索、右雷佐生、methioninase、2 ′-氰基-2′-去氧-N4-棕櫚?；?1-B-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶、和3-氨基吡啶-2-甲醛縮氨基硫脲?！翱乖鲋硠边€包括除了在“抗血管生成抑制劑”下面列出的活性劑以外的生長因子的單克隆抗體，例如trastuzumab、腫瘤抑制基因，例如可通過重組病毒介導的基因轉移遞送的p53(參見例如U.S.專利6,069,134)。
“HMG-CoA還原酶抑制劑”是指3-羥基-3-甲基戊二酰-CoA還原酶的抑制劑。具有HMG-CoA還原酶抑制活性的化合物可易于通過使用本領域眾所周知的測定來鑒定。例如，參見在U.S.專利4,231,938第6欄和WO 84/02131第30-33頁中描述的或引用的方法。術語“HMG-CoA還原酶抑制劑”和“HMG-CoA還原酶的抑制劑”在使用時具有相同含義。
可使用的HMG-CoA還原酶抑制劑包括但不限于洛伐他丁(MEVACOR；參見US專利4,231,938；4,294,926；4,319,039)、辛伐他汀(ZOCOR；參見US專利4,444,784；4,820,850；4,916,239)、帕伐他汀(PRAVACHOL；參見US專利4,346,227；4,537,859；4,410,629；5,030,447和5,180,589)、氟伐他汀(LESCOL；參見US專利5,354,772；4,911,165；4,929,437；5,189,164；5,118,853；5,290,946；5,356,896)、atorvastatin(LIPITOR；參見US專利5,273,995；4,681,893；5,489,691；5,342,952)和cerivastatin(還稱為rivastatin和BAYCHOL；參見US專利5,177,080)。這些藥物以及可用于本發(fā)明方法的其它HMG-CoA還原酶抑制劑的結構描述在M.Yalpani，″降膽固醇藥″，Chemistry & Industry，pp.85-89(1996年2月5日)的第87頁和US專利4,782,084與4,885,314。本文所用的術語HMG-CoA還原酶抑制劑包括具有HMG-CoA還原酶抑制活性的所有可藥用內酯和開鏈酸形式(即內酯環(huán)打開以形成游離酸)以及鹽和酯形式，并且這些鹽、酯、開鏈酸和內酯形式的應用都包括在本發(fā)明范圍內。內酯部分及其相應的開鏈酸形式的實例如下面的結構I和II所示。 在可存在開鏈酸形式的HMG-CoA還原酶抑制劑中，鹽和酯形式可優(yōu)選由開鏈酸形成，并且所有這些形式都包括在本文所用術語“HMG-CoA還原酶抑制劑”的含義范圍內。HMG-CoA還原酶抑制劑優(yōu)選選自洛伐他汀和辛伐他汀，最優(yōu)選為辛伐他汀。在本文中，關于HMG-CoA還原酶抑制劑的術語“可藥用鹽”是指在本發(fā)明中使用的化合物的無毒鹽，其一般是通過將游離酸與合適的有機堿或無機堿反應而制得的，特別是由陽離子例如鈉離子、鉀離子、鋁離子、鈣離子、鋰離子、鎂離子、鋅離子和四甲基銨離子形成的鹽，以及由胺例如氨、乙二胺、N-甲基葡糖胺、賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、膽堿、N，N′-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-芐基苯乙胺、1-對氯芐基-2-吡咯烷-1′-基-甲基苯并咪唑、二乙胺、哌嗪、和三(羥基甲基)氨基甲烷形成的鹽。HMG-CoA還原酶抑制劑的鹽形式的其它實例包括但不限于乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣鹽、右旋樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、棒酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、edisylate、estolate、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇?；鶎Π被诫纤猁}、己基間苯二酚鹽、哈胺青霉素G、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、pamaote、棕櫚酸鹽、panthothenate、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶堿鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘、和戊酸鹽。
所述HMG-CoA還原酶抑制劑化合物的酯衍生物可起前藥作用，當吸收到溫血動物的血流中時，它們可裂解以釋放出藥物形式，并使得藥物達到改善的療效。
“異戊烯基-蛋白轉移酶抑制劑”是指抑制任意或任意組合的異戊烯基-蛋白轉移酶的化合物，所述異戊烯基-蛋白轉移酶包括法呢基-蛋白轉移酶(FPTase)、香葉基香葉草基-蛋白酶I型(GGPTase-1)、和香葉基香葉草基-蛋白酶II型(GGPTase-II，還稱為Rab GGPTase)。異戊烯基-蛋白轉移酶抑制化合物的實例包括(±)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、(-)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、(+)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、5(S)-正丁基-1-(2，3-二甲基苯基)-4-[1-(4-氰基芐基)-5-咪唑基甲基]-2-哌嗪酮、(S)-1-(3-氯苯基)-4-[1-(4-氰基芐基)-5-咪唑基甲基]-5-[2-(乙磺酰基)甲基)-2-哌嗪酮、5(S)-正丁基-1-(2-甲基苯基)-4-[1-(4-氰基芐基)-S-咪唑基甲基]-2-哌嗪酮、1-(3-氯苯基)-4-[1-(4-氰基芐基)-2-甲基-5-咪唑基甲基]-2-哌嗪酮、1-(2，2-二苯基乙基)-3-[N-(1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基乙基)氨基甲?；鵠哌啶、4-{5-[4-羥基甲基-4-(4-氯吡啶-2-基甲基)-哌啶-1-基甲基]-2-甲基咪唑-1-基甲基}芐腈、4-{5-[4-羥基甲基-4-(3-氯芐基)-哌啶-1-基甲基]-2-甲基咪唑-1-基甲基}芐腈、4-{3-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)芐基]-3H-咪唑-4-基甲基}芐腈、4-{3-[4-(5-氯-2-氧代-2H-[1，2′]聯吡啶-5′-基甲基]-3H-咪唑-4-基甲基}芐腈、4-{3-[4-(2-氧代-2H-[1，2′]聯吡啶-5′-基甲基]-3H-咪唑-4-基甲基}芐腈、4-[3-(2-氧代-1-苯基-1，2-二氫吡啶-4-基甲基)-3H-咪唑-4-基甲基}芐腈、18，19-二氫-19-氧代-5H，17H-6，1012，16-二甲橋-1H-咪唑并[4，3-c][1，11，4]二氧雜氮雜環(huán)十九碳炔-9-甲腈、(±)-19，20-二氫-19-氧代-5H-18，21-橋亞乙基-12，14-亞乙烯基-6，10-甲橋(metheno)-22H-苯并[d]咪唑并[4，3-k][1，6，9，12]氧雜三氮雜環(huán)十八碳炔-9-甲腈、19，20-二氫-19-氧代-5H，17H-18，21-橋亞乙基-6，1012，16-二甲橋-22H-咪唑并[3，4-h][1，8，11，14]氧雜三氮雜環(huán)二十碳炔-9-甲腈、和(±)-19，20-二氫-3-甲基-19-氧代-5H-18，21-橋亞乙基-12，14-亞乙烯基-6，10-甲橋-22H-苯并[d]咪唑并[4，3-k][1，6，9，12]氧雜三氮雜環(huán)十八碳炔-9-甲腈。
異戊烯基-蛋白轉移酶抑制劑的其它實例可參見下列公開物和專利WO 96/30343，WO 97/18813，WO 97/21701，WO9 7/23478，WO97/38665，WO 98/28980，WO 98/29119，WO 95/32987，U.S.專利5,420,245，U.S.專利5,523,430，U.S.專利5,532,359，U.S.專利5,510,510，U.S.專利5,589,485，U.S.專利5,602,098，歐洲專利公開0 618 221，歐洲專利公開0 675 112，歐洲專利公開0 604181，歐洲專利公開0 696 593，WO 94/19357，WO 95/08542，WO95/11917，WO 95/12612，WO 95/12572，WO 95/10514，U.S.專利5,661,152，WO 95/10515，WO 95/10516，WO 95/24612，WO 95/34535，WO 95/25086，WO 96/05529，WO 96/06138，WO 96/06193，WO96/16443，WO 96/21701，WO 96/21456，WO 96/22278，WO 96/24611，WO 96/24612，WO 96/05168，WO 96/05169，WO 96/00736，U.S.專利5,571,792，WO 96/17861，WO 96/33159，WO 96/34850，WO96/34851，WO 96/30017，WO 96/30018，WO 96/30362，WO 96/30363，WO 96/31111，WO 96/31477，WO 96/31478，WO 96/31501，WO97/00252，WO 97/03047，WO 97/03050，WO 97/04785，WO 97/02920，WO 97/17070，WO 97/23478，WO 97/26246，WO 97/30053，WO97/44350，WO 98/02436，和U.S.專利5,532,359。關于異戊烯基-蛋白轉移酶抑制劑對血管生成的作用的實例可參見European J.ofCancer，Vol.35，No.9，pp.1394-1401(1999)。
HI V蛋白酶抑制劑的實例包括amprenavir、abacavir、CGP-73547、CGP-61755、DMP-450、indinavir、nelfinavir、tipranavir、ritonavir、沙奎那韋、ABT-378、AG 1776和BMS-232,632。逆轉錄酶抑制劑的實例包括delaviridine、efavirenz、GS-840、HB Y097、lamivudine、奈韋拉平、AZT、3TC、ddC和ddI。
“血管生成抑制劑”是指抑制新血管形成的化合物(無論什么機制)。血管生成抑制劑的實例包括但不限于酪氨酸激酶抑制劑，例如酪氨酸激酶受體Flt-1(VEGFR1)和Flk-1/KDR(VEGFR20)的抑制劑，表皮衍生、成纖維細胞衍生、血小板衍生生長因子的抑制劑，MMP(基質金屬蛋白酶)抑制劑，整聯蛋白阻斷劑，干擾素-α，白介素-12，戊聚糖多硫酸酯，環(huán)加氧酶抑制劑，包括非甾族抗炎劑(NSAIDs)例如阿司匹林和布洛芬，以及選擇性的環(huán)加氧酶-2抑制劑例如celecoxib和rofecoxib(PNAS，Vol.89，p.7384(1992)；JNCI，Vol.69，p.475(1982)；Arch.Opthalmol.，Vol.108，p.573(1990)；Anat.Rec.，Vol.238，p.68(1994)；FEBS Letters，Vol.372，p.83(1995)；Clin，Orthop.Vol.313，p.76(1995)；J.Mol.Endocrinol.，Vol.16，p.107(1996)；Jpn.J.Pharmacol.，Vol.75，p.105(1997)；Cancer Res.，Vol.57，p.1625(1997)；Cell，Vol.93，p.705(1998)；Intl.J.Mol.Med.，Vol.2，p.715(1998)；J.Biol.Chem.，Vol.274，p.9116(1999))，羧基酰氨基三唑、combretastatin A-4、角鯊胺、6-O-氯乙?；驶?fumagillol、沙利度胺、angiostatin、肌鈣蛋白-1、血管緊張素II拮抗劑(參見Fernandez等人，J.Lab.Clin.Med.105141-145(1985))，和抗VEGF抗體(參見Nature Biotechnology，Vol.17，pp.963-968(1999年10月)；Kim等人，Nature，362，841-844(1993))。
血管生成抑制劑的其它實例包括但不限于endostation、ukrain、ranpirnase、IM862、5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-基(氯乙?；?氨基甲酸酯、acetyldinanaline、5-氨基-1-[[3，5-二氯-4-(4-氯苯甲?；?苯基]甲基]-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺、CM101、角鯊胺、combretastatin、RPI4610、NX31838、硫酸化甘露戊糖磷酸酯、7，7-(羰基-二[亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基[N-甲基-4，2-吡咯]-羰基亞氨基]-二-(1，3-萘二磺酸酯)、和3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亞甲基]-2-二氫吲哚酮(SU5416)。
本文所用的“整聯蛋白阻斷劑”是指能選擇性地拮抗、抑制或抵抗生理配體與αVβ3整聯蛋白結合的化合物，選擇性地拮抗、抑制或抵抗生理配體與αVβ5整聯蛋白結合的化合物，拮抗、抑制或抵抗生理配體與αVβ3整聯蛋白和αVβ5整聯蛋白結合的化合物，拮抗、抑制或抵抗在毛細管內皮細胞上表達的特定整聯蛋白的活性的化合物。該術語還指αVβ6、αVβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整聯蛋白的拮抗劑。該術語還指αVβ3、αVβ5、αVβ6、αVβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整聯蛋白的任意組合的拮抗劑。
酪氨酸激酶抑制劑的某些具體實例包括N-(三氟甲基苯基)-5-甲基異噁唑-4-甲酰胺、3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)次甲基)二氫吲哚-2-酮、17-(烯丙基氨基)-17-去甲氧基格爾德霉素、4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺、BIBX1382、2，3，9，10，11，12-六氫-10-(羥基甲基)-10-羥基-9-甲基-9，12-環(huán)氧-1H-二吲哚并[1，2，3-fg3′，2′，1′-k1]吡咯并[3，4-i][1，6]苯并二氮雜環(huán)辛間四烯-1-酮、SH268、金雀異黃素、STI571、CEP2563、4-(3-氯苯基氨基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶甲烷磺酸酯、4-(3-溴-4-羥基苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、4-(4′-羥基苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、SU6668、STI571A和N-4-氯苯基-4-(4-吡啶基甲基)-1-酞嗪胺、和EMD121974。
本發(fā)明化合物還可單獨或者與血小板血纖蛋白原受體(GPIIb/IIIa)拮抗劑例如tirofiban聯合用于抑制癌細胞轉移。腫瘤細胞可能主要是通過凝血酶生成來激活血小板。該激活作用與VEGF釋放有關。VEGF的釋放通過增加在與血管內皮粘著的位點上的外滲來促進轉移(Amirkhosravi，Platelets10，285-292，1999)。因此，本發(fā)明化合物可以單獨或者與GP(IIb/IIIa)拮抗劑聯合用于抑制轉移。其它血纖蛋白原受體拮抗劑的實例包括阿昔單抗、ptifibatide、sibrafiban、lamifiban、lotrafiban、cromofiban、和CT50352。
如果作為固定劑量配制，這樣的聯合用藥可采用劑量在下述劑量范圍內的本發(fā)明化合物和在其批準的劑量范圍內的其它藥物活性劑?；蛘撸斅摵现苿┎贿m當時，本發(fā)明化合物可以與已知的可藥用物質交替使用。
關于本發(fā)明化合物的“給藥”和其變型(例如“施用”化合物)是指將化合物或化合物的前藥引入到需要治療的動物系統內。當本發(fā)明化合物或其前藥與一種或多種其它活性劑(例如細胞毒性劑等)聯合提供時，“給藥”和其變型應當理解為包括同時和依次引入化合物或其前藥和其它活性劑。
本文所用的術語“組合物”是指包含特定量具體組分的產品，以及由特定量的具體組分的組合直接或間接產生的任何產品。
本文所用的術語“治療有效量”是指由研究人員、獸醫(yī)、治療醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師尋求的在組織、系統、動物或人體中引起生物或藥物反應的活性化合物或藥物的量。
術語“治療癌癥”或“癌癥的治療”是指對患有癌癥的哺乳動物給藥，并且是指通過殺死癌細胞來減輕癌癥的效果，以及抑制癌生長和/或轉移的效果。
本發(fā)明還包括可用于治療癌癥的藥物組合物，其中包含治療有效量的本發(fā)明化合物，并還含有或不含有可藥用載體或稀釋劑。合適的本發(fā)明組合物包括水溶液，其中含有本發(fā)明化合物和可藥用載體例如鹽水，并保持一定pH水平例如7.4。可通過局部快速濃注將溶液引入到患者血流內。
當將本發(fā)明化合物施用給人時，日劑量通常由處方醫(yī)生決定，并且劑量一般隨著個體患者的年齡、體重、反應，以及患者癥狀的嚴重程度而變。
在一個應用實例中，將適當量的化合物施用給進行癌癥治療的哺乳動物。給藥量為約0.1mg/kg體重-約60mg/kg體重/天，優(yōu)選為0.5mg/kg體重-約40mg/kg體重/天。
測定通過下文所述的測定法測試在實施例中描述的本發(fā)明化合物，并且發(fā)現其具有激酶抑制活性。其它測定是文獻中已知的，并且易于由本領域技術人員進行(參見例如Dhanabal等人，Cancer Res.59189-197；Xin等人，J.Biol.Chem.2749116-9121；Sheu等人，Anticancer Res.184435-4441；Ausprunk等人，Dev.Biol.38237-248；Gimbrone等人，J.Natl.Cancer Inst.52413-427；Nicosia等人，In Vitro 18538-549)。
I.VEGF受體激酶測定VEGF受體激酶活性是通過將放射標記的磷酸鹽摻入到聚谷氨酸、酪氨酸、4∶1(pEY)底物中來測定的。將磷?；痯EY產物捕集到濾器膜上，并通過閃爍計數定量測定引入的放射標記的磷酸鹽。
材料VEGF受體激酶將人KDR(Terman，B.I.等人Oncogene(1991) vol.6，pp.1677-1683.)和Flt-1(Shibuya，M.等人Oncogene(1990)vol.5，pp.519-524)的酪氨酸激酶結構域克隆作為谷胱甘肽S-轉移酶(GST)基因融合蛋白。這是通過在GST基因的羧基末端克隆作為結構融合的KDR激酶的胞質結構域來實現的。使用桿狀病毒表達載體(pAcG2T，Pharmingen)在Spodoptera frugiperda (Sf21)昆蟲細胞(Invitrogen)中表達可溶性重組GST-激酶結構域融合蛋白。所用的其它材料及其組成如下裂解緩沖液50mM Tris pH7.4，0.5M NaCl，5mM DTT，1mM EDTA，0.5％ triton X-100，10％甘油，各10mg/mL亮肽素、抑胃肽和抑肽酶，以及1mM苯基甲基磺酰氟(均得自Sigma)。洗滌緩沖液50mM Tris pH7.4，0.5M NaCl，5mM DTT，1mM EDTA，0.05％triton X-100，10％甘油，各10mg/mL亮肽素、抑胃肽和抑肽酶，以及1mM苯基甲基磺酰氟。透析緩沖液50mM Tris pH7.4，0.5M NaCl，5mM DTT，1mM EDTA，0.05％triton X-100，50％甘油，各10mg/mL亮肽素、抑胃肽和抑肽酶，以及1mM苯基甲基磺酰氟。10×反應緩沖液200mM Tris，pH 7.4，1.0M NaCl，50mM MnCl2，10mM DTT和5mg/mL牛血清白蛋白(Sigma)。酶稀釋緩沖液50mM Tris，pH7.4，0.1M NaCl，1mM DTT，10％甘油，100 mg/mL BSA。10×底物750μg/mL聚(谷氨酸，酪氨酸；4∶1)(Sigma)。終止溶液30％三氯乙酸，0.2M焦磷酸鈉(均得自Fisher)。洗滌溶液15％三氯乙酸，0.2M焦磷酸鈉。濾板Millipore #MAFC NOB，GF/C玻璃纖維96孔板。
方法A.蛋白純化1.用重組病毒以5個病毒顆粒/細胞的重復度將Sf21細胞感染，并在27℃生長48小時。
2.所有步驟都是在4℃進行。通過以1000×g離心來收獲感染的細胞，用1/10體積的裂解緩沖液在4℃裂解30分鐘，然后以100,000×g離心1小時。將上清液流過在裂解緩沖液中平衡的谷胱甘肽瓊脂糖柱(Pharmacia)，用5體積的相同緩沖液洗滌，然后用5體積的洗滌緩沖液洗滌。用洗滌緩沖液/10mM還原的谷胱甘肽(Sigma)將GST-KDR蛋白洗脫下來，并用透析緩沖液透析。B.VEGF受體激酶測定1.向在50％DMSO內的測定物中加入5μl抑制劑或對照。
2.加入含有5μl 10×反應緩沖液、5μl 25mM ATP/10μCi[33P]ATP(Amersham)、和5μl 10×底物的35μl反應混合物。
3.通過加入10μl在酶稀釋緩沖液中的KDR(25nM)。
4.混合并在室溫培養(yǎng)15分鐘。
5.通過加入50μl終止溶液來終止。
6.在4℃培養(yǎng)15分鐘。
7.將90μl等分試樣轉移到濾板上。
8.抽吸并用洗滌溶液洗滌3次。
9.加入30μl閃爍雞尾酒式混合物，將平板密封，并在WallacMicrobeta閃爍計數器中計數。
II.人臍靜脈內皮細胞致有絲分裂測定在培養(yǎng)物中的人臍靜脈內皮細胞(HUVECs)由于對VEGF處理起反應而增殖，并可用作測定體系來定量測定KDR激酶抑制劑對VEGF刺激的作用。在所述測定中，用載體或測試化合物將休眠的HUVEC單層處理2小時，然后加入VEGF或基本成纖維細胞生長因子(bFGF)。通過測定摻入到細胞DNA中的[3H]胸苷來確定對VEGF或bFGF的致有絲分裂反應。
材料HUVECs作為初始培養(yǎng)分離物冷凍的HUVECs得自Clonetics Corp。將細胞保持在內皮生長培養(yǎng)基(EGM；Clonetics)中，并在3-7代用于所述的致有絲分裂測定。培養(yǎng)平板NUNCLON 96-孔聚苯乙烯組織培養(yǎng)平板(NUNC#167008)。測定培養(yǎng)基Dulbecco′s改性的Eagle′s培養(yǎng)基，含有1g/mL葡萄糖(低葡萄糖DMEM；Mediatech)加10％(v/v)胎牛血清(Clonetics)。測試化合物將測試化合物的工作貯備液在100％二甲亞砜(DMSO)中系列稀釋至比所需的終濃度大400倍。在加入細胞前，直接在測定培養(yǎng)基中稀釋至1×濃度。10×生長因子在測定培養(yǎng)基中制備人VEGF165(500ng/mL；R&DSystems)和bFGF(10ng/mL；R&D Systems)的溶液。10×[3H]胸苷在低葡萄糖DMEM中將[甲基-3H]胸苷(20Ci/mmol；Dupont-NEN)稀釋至80μCi/mL。細胞洗滌培養(yǎng)基Hank′s平衡鹽溶液(Mediatech)，含有1mg/mL牛血清白蛋白(Boehringer-Mannheim)。細胞裂解溶液1N NaOH，2％(w/v)Na2CO3。
方法1.通過胰蛋白酶作用收集保持在EGM中的HUVEC單層，并以4000個細胞/100μL分析培養(yǎng)基/孔的密度鋪在96-孔平板上。將細胞在含有5％CO2的濕潤氣氛下于37℃生長捕獲24小時。
2.用100μl含有載體(0.25％[v/v]DMSO)或所需濃度測試化合物的測定培養(yǎng)基替換生長捕獲培養(yǎng)基。所有測定都是以一式三份進行。然后將細胞在5％CO2下于37℃培養(yǎng)2小時以使得測試化合物進入細胞中。
3.預處理2小時后，通過加入10μL/孔測定培養(yǎng)基、10×VEGF溶液或10×bFGF溶液來刺激細胞。然后將細胞在37℃和5％CO2下培養(yǎng)。
4.在生長因子存在下24小時后，加入10×[3H]胸苷(10μL/孔)。
5.加入[3H]胸苷3天后，通過抽吸除去培養(yǎng)基，并用細胞洗滌培養(yǎng)基洗滌2次(400μL/孔，然后是200μL/孔)。然后通過加入細胞裂解溶液(100μL/孔)將粘著的細胞溶解，溫熱至37℃并保持30分鐘。將細胞裂解產物轉移到含有150μL水的7-mL玻璃閃爍瓶中。加入閃爍雞尾酒式混合物(5mL/瓶)，并通過閃爍光譜法測定細胞所結合的放射性。
根據上述分析，式I化合物是VEGF抑制劑，因此可用于抑制血管生成，例如在眼睛疾病如糖尿病性視網膜病的治療和癌癥例如實體瘤的治療中抑制血管生成。本發(fā)明化合物以0.01-5.0μM的IC50值在培養(yǎng)物中抑制VEGF刺激的人血管內皮細胞的致有絲分裂作用。這些化合物對于相關酪氨酸激酶還表現出選擇性(例如FGFR1和Src族；關于Src激酶和VEGFR激酶之間的關系參見Eliceiri等人，MolecularCell，Vol.4，pp.915-924，1999年12月)。
實施例提供實施例以助于進一步理解本發(fā)明。使用的特定物質、種類和條件用于進一步說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明的合理范圍。
反應方案1 將1.26mM FMOC-NCS(芴基甲氧羰基異氰酸酯，Kearney，P.C.；Fernandez，M.；Flygare，J.A.J.Org.Chem 1998，63，196-200)溶于5mL CH2Cl2，在室溫下往其中緩慢地加入0.86mM胺。當FMOC試劑被消耗掉時，加入2.5mL 20％哌啶的甲醇溶液。該反應物在室溫攪拌3個多小時后，用水洗滌，用二氯甲烷萃取，用硫酸鈉干燥，并濃縮有機層。用己烷洗滌除去FMOC副產物，得到產物(6-甲基-吡啶-2-基)-硫脲，1-2，該產物無需進一步純化使用。M+1＝168.0。通過該途徑還制得(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-硫脲(1-3)。M+1＝222.0。
反應方案2 將胺溶于二氯甲烷，DCE(0.5M)。然后使燒瓶冷卻到0℃，加入2當量三乙胺，然后加入1.1當量硫光氣。一般反應混合物逐漸變得粘稠，于是再加入DCE。2小時后，加入過量濃氨水。使燒瓶溫熱到室溫，并在攪拌過夜。除去DCE，得到產物，將該產物過濾并用水洗滌。通過該途徑合成了下列硫脲(4-甲基-吡啶-2-基)-硫脲(2-2)，(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-硫脲(2-3)，(5-甲基-吡啶-2-基)-硫脲(2-4)，和(5-氯-吡啶-2-基)-硫脲(2-5)。
反應方案3 在包含無水二甲基甲酰胺、DMF(0.5M)的火焰干燥的燒瓶中混合一當量胺與一當量苯甲酰基異氰酸酯。在氬氣氛和室溫下，將該反應物攪拌過夜。然后除去DMF，將殘留的苯甲?；衔镌?∶1 THF(四氫呋喃)∶1M NaOH水溶液中回流。3小時后，除去THF，將水層調至pH8，可能時進行過濾，或者用二氯甲烷萃取。該二氯甲烷層經硫酸鈉干燥并濃縮，得到所需的產物。通過該途徑制得下列化合物(5-溴-吡啶-2-基)-硫脲(3-2)，6-硫脲基-吡啶-2-甲酸甲酯(3-3)，(6-羥基甲基-吡啶-2-基)-硫脲(3-4)，[5-(3-羥基-丙基)-吡啶-2-基]-硫脲(3-5)，(4-羥基甲基-吡啶-2-基)-硫脲(3-6)，嘧啶-2-基-硫脲(3-7)，(5-氯-吡啶-2-基)-硫脲(3-8)，(5-羥基甲基-吡啶-2-基)-硫脲(3-9)，(3-苯氧基甲基-吡啶-2-基)-硫脲(3-10)，(3-溴-5-甲基-吡啶-2-基)-硫脲(3-11)，和(3，5-二氯-吡啶-2-基)-硫脲(3-12)。
反應方案4 將(1-溴-2，2-二甲氧基-乙基)-苯4-2(Bellesia，F.；Boni，M.；Ghelfi，F.；Pagnoni，U.M.；Gazz.Chim.Ital.1993，123，629-632(1.2eq.)和適宜的硫脲(1eq.)溶于4∶1乙醇/HCl并在攪拌下加熱回流過夜。然后將反應混合物加到飽和碳酸氫鈉中。過濾所得沉淀并用乙酸乙酯洗滌，得到所需的噻唑。后處理，得到化合物4-3，(5-苯基-噻唑-2-基)-吡啶-2-基-胺，HPLC純度高于90％。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.36(1H，s)，8.35(1H，dd，J＝5.8，0.8Hz)，7.80(1H，s)，7.741-7.698(1H，m)，7.60(2H，d，J＝7.2Hz)7.39(2H，t，J＝7.6Hz)7.25(1H，t，J＝7.4Hz)7.08(1H，d，J＝8.3Hz)，6.95(1H，dd，J＝5.9，5.1Hz).MS[M+H]+＝254.08.mp＞200℃.
通過上述合成4-3的途徑合成了下列化合物4-4至4-18。后處理后，獲得的大多數化合物純度高于90％。制備的未達到所需純度的化合物經柱色譜或制備性HPLC純化。 (5-溴-吡啶-2-基)-(5-苯基-噻唑-2-基)-胺(4-4)1H NMR(DMSO-d6)of HBr saltδ11.58(bs，1H)，8.45(d，1H，J＝2.5Hz)，7.93(dd，1H，J＝2.5，8.8)，7.83(s，1H)，7.59(d，2H，J＝7.4Hz)，7.40(t，2H，J＝7.6Hz)，7.27(t，1H，J＝7.2Hz)，7.09(d，1H，J＝8.9Hz).mp＞220℃. (5-苯基-吡啶-2-基)-(5-苯基-噻唑-2-基)-胺(4-5)1H NMR(CDCl3)δ8.67(d，1H，J＝1.6Hz)，7.76(dd，1H，J＝6.1Hz)，7.58(m，4H)，7.54(s，1H)，7.50(t，2H，J＝7.3Hz)，7.45(t，2H，J＝7.2Hz)，7.41(t，1H，J＝9.4Hz)，7.36(t，1H，J＝7.3Hz)，7.15(d，1H，J＝8.5Hz).C20H15N3S+.60分子TFA的計算值(MW＝397.84，堿MW＝329.43，鹽/堿比率＝1.208)C，64.00；H，3.95；N，10.56.實測值C，63.99；H，3.83；N，10.20.mp 231-233℃.MS[M+H]+＝330.0。 6-(5-苯基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-2-甲酸甲酯(4-6)1H NMR(DMSO-d6)δ11.62(bs，1H)，7.90(t，1H，J＝8.3Hz)，7.83(s，1H)，7.63(d，1H，J＝7.3Hz)，7.60(dd，2H，J＝1.3，8.4Hz)，7.43(t，2H，J＝7.8Hz)，7.32(d，1H，J＝8.3Hz)7.27(t，1H，J＝7.3Hz)，3.96(s，3H).Mp231-232℃.M+1312.1. (5-乙基-噻唑-2-基)-吡啶-2-基-胺(4-18)用2-溴-1，1-二甲氧基丁烷代替(1-溴-2，2-二甲氧基-乙基)-苯，進行上述方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.99(1H，s)8.25(1H，dd，J＝1.83，0.91Hz)7.67(1H t，J＝1.8Hz)7.05(1H，s)7.04(1H，d，J＝4.9Hz)6.88(1H，t，J＝4.94Hz)2.73(2H，q，J＝7.5Hz)，1.23(3H，t，J＝7.5Hz).mp＝113℃.MS[M+H]+＝206.1.反應方案5 吡啶-2-基-噻唑-2-基-胺(5-2)向燒瓶中加入2-吡啶基硫脲(5-1)(3.48g，22.7mmol)、30mL乙醇和50％重量的氯乙醛(14.4mL，113.5mol)。然后將燒瓶加熱至回流。當將該混合物加熱后，尿素緩慢地溶于溶液中。3小時后，減壓除去乙醇。然后往燒瓶中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，劇烈冒泡后，形成白色沉淀。將沉淀過濾并用水洗滌。然后在真空下，用P2O5將該白色固體干燥過夜。
1H NMR(CDCl3)δ10.95(bs，1H)，8.37(d，1H，J＝4.2Hz)，7.61(t，1H，J＝7.0Hz)，7.49(d，1H，J＝3.5Hz)，6.94(d，1H，J＝8.3Hz)，6.88(t，1H，J＝7.1Hz)，6.85(d，1H，J＝3.7Hz).(5-氯-噻唑-2-基)-吡啶-2-基-胺(5-3)在火焰干燥的燒瓶中，將吡啶-2-基-噻唑-2-基-胺(5-2)與1.2當量的N-氯琥珀酰亞胺混合，使其在氬氣氛下在無水二噁烷(0.25M)中攪拌過夜。然后用水稀釋該二噁烷溶液，并過濾所得產物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.463(1H，s)8.30(dd，1H，J＝4.9，0.9Hz)7.73(t，1H，J＝8.42Hz)7.38(s，1H)7.03(d，1H，J＝8.4Hz)6.96(t，1H，J＝5.9Hz).MS[M+H]+＝211.9.(5-溴-噻唑-2-基)-吡啶-2-基-胺(5-4)向包含吡啶-2-基-噻唑-2-基-胺(5-2，3.92g，0.0221mol)的燒瓶中加入乙酸。然后在室溫下，往攪拌的該溶液中滴加溴(1.14mL，0.0221mol)。攪拌該反應物15分鐘后，得到橙白色沉淀。15分鐘后，加入100mL H2O并加入固體碳酸氫鈉，同時產生大量泡沫。獲得黃褐色沉淀的產物，該產物用1.5L H2O洗滌并在高真空下干燥過夜。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.53(bs，1H)，8.31(d，1H，J＝3.3Hz)，7.73(t，1H，J＝7.6Hz)，7.45(s，1H)，7.05(d，1H，J＝8.4Hz)，6.96(t，1H，J＝5.5Hz).Mp210-212℃(分解).[M+H]+＝255.9.N-(5-溴-噻唑-2-基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺(5-5)向包含(5-溴-噻唑-2-基)-吡啶-2-基-胺(5-4，4.58g，17.9mmol)的燒瓶中加入30mL乙酸酐。然后將該懸浮液加熱到100℃。約1.5小時后，在將浴溫加熱到70℃的同時，減壓除去乙酸酐和乙酸。加入兩次70mL每份的甲苯，以進行共沸蒸餾。獲得黃褐色沉淀狀產物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.65(d，1H，J＝3.9Hz)，8.09(t，1H，J＝8.6Hz)，7.67(d，1H，J＝8Hz)，7.59(t，1H，J＝6.6Hz)，7.47(s，1H).mp 132-138℃.吡啶-2-基-(5-鄰甲苯基-噻唑-2-基)-胺(5-6)向火焰干燥的、預先用氬氣吹掃的圓底燒瓶中加入N-(5-溴-噻唑-2-基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺(5-5)(50mg，1.7mmol)、鄰甲苯基硼酸(2.6mmol)、磷酸鉀(108mg，5.1mmol)、四-三苯基膦鈀(20mg，0.2mmol)和3mL無水二噁烷。該容器用氬氣吹掃兩次并在氬氣氛下加熱到100℃。20小時后進行如下處理將反應物冷卻到室溫，并通過旋轉蒸發(fā)除去二噁烷。該混合物粗品用1.5mL二氯甲烷和2mL水稀釋，并將所得的兩相混合物轉移到Whatman 12mL IPS過濾管中。將兩層混合，將有機層排放到收集管中；用另外的2mL二氯甲烷重復萃取。濃縮有機層并將所得固體溶于DMSO。通過Gilson反相自動柱色譜進行純化。僅將純級分合并到反應容器中，棄去含雜質的級分。加入與混合樣品中存在的乙腈/水的體積等體積的甲醇。將LiOH一水合物(5.0eq.)加到該攪拌的溶液中。在10分鐘內或在加入LiOH后不久經MS使該反應完全。將反應物濃縮至幾乎完全干燥。獲得沉淀狀產物，將該產物過濾，用水洗滌并干燥。
1H NMR(CDCl3)δ 8.38(d，1H，J＝4.2Hz)，7.68(t，1H，J＝7.5Hz)，7.42(d，1H，J＝9.7Hz)，7.33(s，1H)，7.27-7.31(m，3H)，7.08(d，1H，J＝8.2Hz)，6.97(t，1H，J＝4.9Hz)，2.46(s，3H).Mp155-160℃.MS[M+H]+＝268.0.通過同樣的方法合成下列實施例 吡啶-2-基-(5-間甲苯基-噻唑-2-基)-胺(5-7)1H NMR(CDCl3)δ10.21(bs，1H)，8.42(d，1H，J＝4.6Hz)，7.64(s，1H)，7.64(t，1H，J＝7.3Hz)，7.43(s，1H)，7.42(d，1H，J＝7.0Hz)，7.29(t，1H，J＝7.6Hz)，7.09(d，1H，J＝7.7Hz)，6.93(d，1H，J＝8.3Hz)，6.92(t，1H，J＝8.3 Hz)，2.41(s，3H).Mp204-205℃.M+1268.0.Mp204-205℃. 吡啶-2-基-(5-對甲苯基-噻唑-2-基)-胺(5-8)1H NMR(CDCl3)δ9.87(bs，1H)，8.40(dd，1H，J＝5.3Hz)，7.63(td，1H，J＝8.1Hz)，7.60(s，1H)，7.49(d，2H，J＝8.1Hz)，7.20(d，2H，J＝7.8Hz)，6.89-6.92(m，2H)，2.38(s，3H).M+1268.0. (5-萘-1-基-噻唑-2-基)-吡啶-2-基-胺(5-9)1HNMR(CDCl3)δ10.88(bs，1H)，8.37(dd，1H，J＝4.9Hz)，8.32(dd，1H，J＝6.2Hz)，7.91(dd，1H，J＝8.5Hz)，7.87(d，1H，J＝8.2Hz)，7.60-7.65(m，2H)，7.61(s，1H)，7.50-7.55(m，3H)，6.99(d，1H，J＝8.3Hz)，6.89(td，1H，J＝7.3Hz).M+1304.2.Mp223.5-226℃. (5-萘-2-基-噻唑-2-基)-吡啶-2-基-胺(5-10)1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ8.42(dd，1H，J＝5Hz)，7.99(d，1H，J＝1.1Hz)，7.85(d，2H，J＝8.3Hz)，7.82(d，1H，J＝7.8Hz)，7.73(dd，1H，J＝8.5Hz)，7.68(s，1H)，7.64(td，1H，J＝7.0Hz)，7.50(td，1H，J＝6.6Hz)，7.45(td，1H，J＝6.6Hz)，6.95(d，1H，J＝8.3Hz)，6.93(td，1H，J＝6.6Hz).M+1304.2.Mp230-232.5℃. [5-(2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基1-吡啶-2-基-胺(5-11)1H NMR(CDCl3)δ 9.24(bs，1H)，8.40(dd，1H，J＝5.0Hz)，7.84(s，1H)，7.60-7.64(m，2H)，726(td，1H，J＝8.1Hz)，7.00(td，2H，J＝8.9Hz)，6.93(d，1H，J＝8.3Hz)，6.90(td，1H，J＝7.1Hz)，3.97(s，3H).MS[M+H]+＝284.2. [5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-吡啶-2-基-胺(5-12)1H NMR(CDCl3)δ 10.28(bs，1H)，8.41(dd，1H，J＝5.6Hz)，7.66(s，1H)，7.65(td，1H，J＝9.8Hz)，7.31(t，1H，J＝7.9Hz)，7.21(d，1H，J＝6.6Hz)，7.14(t，1H，J＝2.0Hz)，6.93(d，1H，J＝8.0Hz)，6.91(td，1H，J＝2.0Hz)，6.80(dd，1H，J＝8.0Hz)，3.88(s，3H).M+1284.2.Mp170-171.5℃ [5-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-吡啶-2-基-胺(5-13)1H NMR(DMSO-d6)δ11.26(bs，1H)，8.33(dd，1H，J＝0.9，5.0Hz)，7.69(dt，1H，J＝1.8，8.8Hz)，7.64(s，1H)，7.50(d，2H，J＝11.8Hz)，7.06(d，1H，8.3Hz)，6.979d，2H，J＝8.8Hz)，6.93(dd，1H，J＝5.1，6.3Hz)，3.78(s，3H).M+1284.0. 吡啶-2-基[5-(2-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-胺(5-14)1H NMR(CDCl3)δ10.13(bs，1H)，8.36(d，1H，J＝4.0Hz)，7.78(d，1H，J＝7.7Hz)，7.62(td，1H，J＝9.2Hz)，7.57(d，1H，J＝3.9Hz)，7.48(t，1H，J＝5.1Hz)，7.45(s，1H)，6.90(d，1H，J＝8.4Hz)，6.89(t，1H，J＝5.3Hz).M+1322.2.Mp195-203℃. 吡啶-2-基-[5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-胺(5-15)1H NMR(CDCl3)δ9.87(bs，1H)，8.44(dd，1H，J＝6.0Hz)，7.83(s，1H)，7.77(t，1H，J＝1.3Hz)，7.71(s，1H)，7.67(td，1H，J＝9.1Hz)，7.50-7.52(m，2H)，6.95(td，1H，J＝7.2Hz)，6.91(d，1H，J＝8.4Hz).M+1322.0.Mp242-244℃. 吡啶-2-基-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-胺(5-16)1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ8.40(dd，1H，J＝4.0Hz)，7.61-7.69(m，6H)，6.95(s，1H)，6.93(t，1H，J＝3.7Hz).M+1322.2.Mp＞250℃. N-{ 3-[(吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-基]-苯基}-乙酰胺(5-17)1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ8.36(dd，1H，J＝4.2Hz)，7.78(s，1H)，7.64(td，1H，J＝3.9Hz)，7.55(s，1H)，7.44-7.47(m，1H)，7.29-7.34(m，2H)，6.96(d，1H，J＝8.3Hz)，6.91(td，1H，J＝5.7Hz)，2.17(s，3H).M+1311.2. [5-(2-氟-苯基)-噻唑-2-基]-吡啶-2-基-胺(5-18)1H NMR(CDCl3)δ9.64(bs，1H)，8.42(d，1H，J＝4.1Hz)，7.83(d，1H，J＝1.6Hz)，7.65(td，1H，J＝7.5Hz)，7.63(td，1H，J＝9.1Hz)，7.13-7.26(m，3H)，6.90-6.94(m，2H).M+1272.2.Mp227-228℃. [5-(3-氟-苯基)-噻唑-2-基]-吡啶-2-基-胺(5-19)1H NMR(DMSO-d6)δ11.44(bs，1H)，8.35(dd，1H，J＝4.1Hz)，7.91(s，1H)，7.73(td，1H，J＝9.3Hz)，7.41-7.50(m，3H)，7.06-7.10(m，2H)，6.96(td，1H，J＝7.0Hz).M+1272.2.Mp＞250℃. [5-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-吡啶-2-基-胺(5-20)1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ 8.37(dd，1H，J＝5.2Hz)，7.64(td，1H，J＝8.3Hz)，7.51-7.56(m，2H)，7.47(s，1H)，7.06-7.11(m，2H)，6.90-6.96(m，2H).M+1272.2.Mp239-240℃. [5-(2-氯-苯基)-噻唑-2-基]-吡啶-2-基-胺(5-21)1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ8.37(dd，1H，J＝4.1Hz)，7.64(s，1H)，7.63(td，1H，J＝8.5Hz)，7.55(dd，1H，J＝7.5Hz)，7.48(dd，1H，J＝7.8Hz)，7.29(td，1H，J＝7.5Hz)，7.24(td，1H，J＝7.6Hz)，6.94(d，1H，J＝8.3Hz)，6.91(td，1H，J＝7.0Hz).M+1288.2.Mp213-215℃. [5-(3-氯-苯基)-噻唑-2-基]-吡啶-2-基-胺(5-22)1H NMR(DMSO-d6)δ11.45(s，1H)，8.35(dd，1H，J＝5.0Hz)，7.92(s，1H)，7.73(td，1H，J＝6.5Hz)，7.67(t，1H，J＝1.8Hz)，7.55(dd，1H，J＝8.4Hz)，7.41(t，1H，J＝7.9Hz)，7.30(dd，1H，J＝9.1Hz)，7.09(d，1H，J＝8.4Hz)，6.97(td，1H，J＝6.3Hz).M+1288.2.Mp242-243℃. [5-(4-氯-苯基)-噻唑-2-基]-吡啶-2-基-胺(5-23)1H NMR(DMSO-d6)δ11.40(bs，1H)，8.34(dd，1H，J＝4.9Hz)，7.84(s，1H)，7.72(td，1H，J＝6.8Hz)，7.62(d，2H，J＝8.6Hz)，7.44(d，2H，J＝8.6Hz)，7.08(d，1H，J＝8.4Hz)，6.96(td，1H，J＝5.9Hz).M+1322.0.Mp＞250℃. [5-(3，4-二氯-苯基)-噻唑-2-基]-吡啶-2-基-胺(5-24)1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ8.39(d，1H，J＝5.0Hz)，7.62-7.67(m，2H)，7.56(s，1H)，7.43(t，1H，J＝8.4Hz)，7.41(td，1H，J＝8.3Hz)，6.93(t，2H，J＝8.2Hz).M+1322.1.Mp＞250℃. 吡啶-2-基-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基)-胺(5-25)1H NMR(CDCl3)δ8.44(dd，1H，J＝4.2Hz)，7.77(td，1H，J＝7.4Hz)，7.47(dd，1H，J＝3.7Hz)，7.46(s，1H)，7.35(s，1H)，7.30(d，1H，J＝8.2Hz)，7.27(d，1H，J＝3.7Hz)，7.11(td，1H，J＝5.1Hz).M+1260.0.
反應方案6 (6-氨基-吡啶-2-基)-甲醇(6-2)將6-氨基-吡啶-2-甲酸甲酯(6-1，Kelly，T.R.；Lang，F.J.Org.Chem.1996，61，4623-4633)2.37g(15.6mmol)溶解在16mL無水THF中，并將所得溶液冷卻至0℃。緩慢地加入LAH(15.6mL 1M溶液)。在加入LAH期間，加入8mL THF以使混合物不變得太粘稠。3小時后，通過依次加入0.59mL水、0.59mL 15％NaOH(水溶液)和1.77mL水來終止反應。攪拌1小時后，將該混合物經由硅藻土塞過濾，用THF洗滌。將濾液濃縮，獲得了1.6g黃色油狀物。通過閃式柱色譜純化，(用CH2Cl2-90∶10 CH2Cl2/MeOH進行梯度洗脫)，獲得了本標題化合物，為白色固體。
1HNMR(CDCl3)δ7.42(t，1H，J＝7.6Hz)，6.60(d，1H，J＝7.7Hz)，6.41(d，1H，J＝7.5Hz)，4.59(s，2H)，4.52(bs，2H).(6-羥基甲基-吡啶-2-基)-硫脲(6-3)在氮氣氛下將(6-氨基-吡啶-2-基)-甲醇(6-2，1.00g，8.06mmol)溶解在20mL無水CH2Cl2和5mL無水DMF中。加入苯甲酰基異硫氰酸酯(1.19mL，8.86mmol)，并將該反應在室溫攪拌16小時。將該反應真空濃縮，向所得殘余物中加入24mL 1M NaOH(水溶液)和24mLTHF。將所得混合物加熱回流3小時。真空除去THF，形成了白色沉淀。將該混合物過濾，用水洗滌，獲得了本標題化合物，為白色固體。
1HNMR(DMSO-d6)δ10.58(bs，1H)，10.48(bs，1H)，8.84(bs，1H)，7.74(t，1H，J＝8.1Hz)，7.06(d，1H，J＝7.5Hz)，7.01(d，1H，J＝8.1Hz)，5.47(t，1H，J＝5.9Hz)，4.47(d，2H，J＝5.7Hz).[2-(5-苯基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-6-基]-甲醇(6-4)將(6-羥基甲基-吡啶-2-基)-硫脲(6-3)1.05g(5.73mmol)和(1-溴-2，2-二甲氧基-乙基)-苯(2.11g，8.60mmol)在18mL EtOH中攪拌。加入濃鹽酸(水溶液)6mL，并將該混合物加熱回流。7小時后，再加入(1-溴-2，2-二甲氧基-乙基)-苯(1.05g，4.30mmol)和濃鹽酸(水溶液)3mL。然后將該反應再加熱回流14.5小時。將該反應物倒入120mL水中，用碳酸鈉(固體)將pH調節(jié)至7。過濾所形成的沉淀，并用水洗滌。用50mL乙醚將固體研制，過濾并用乙醚洗滌，獲得了本標題化合物，為白色固體。
1H NMR(CD3OD)δ7.72(t，1H，J＝7.7Hz)，7.58(s與d重疊，3H)，7.38(t，2H，7.5Hz)，7.25(t，1H，J＝7.3Hz)，7.07(d，1H，J＝7.5Hz)，6.90(d，1H，J＝8.3Hz)，4.76(s，2H).Mp196-198℃.M+1284.0.6-(5-苯基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-2-甲醛(6-5)將[2-(5-苯基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-6-基]-甲醇(6-4)、0.60g(2.1mmol)三氧化硫-吡啶(1.01g，6.36mmol)溶解在10mL無水DMSO中，并將所得溶液攪拌10分鐘。加入三乙胺(2.45mL，17.6mmol)，然后加入[2-(5-苯基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-6-基]-甲醇(6-4)(0.60g，2.1mmol)。30分鐘后，用水將該反應稀釋，過濾出所得沉淀，用水洗滌，獲得了本標題化合物。 (5-苯基-噻唑-2-基)-(6-哌啶-1-基甲基-吡啶-2-基)-胺(6-6)將6-(5-苯基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-2-甲醛(6-5，0.025g，0.088mmol)溶解在1mL二氯乙烷中。加入哌啶(0.014mL，0.14mmol)、乙酸(0.010mL)和NaBH(OAc)3(0.030g，0.14mmol)。將該反應在室溫攪拌1小時。然后用CH2Cl2將該反應稀釋，用水洗滌，并用CH2Cl2萃取一次。用硫酸鈉將合并的有機相干燥，過濾，濃縮。通過反相HPLC純化，獲得了本標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.94(bs，1H)，7.61(m，4H)，7.59(d，2H，J＝8.0Hz)，7.41(t，2H，J＝7.5Hz)，7.29(d，1H，J＝7.3Hz)，7.06(d，1H，J＝7.4Hz)，6.77(d，1H，J＝8.1Hz)，3.73(s，2H)，2.56(bs，4H)，1.64(m，4H)，1.26(m，2H).M+1351.1.通過相同方法制得了下列化合物6-7到6-15 (6-二甲基氨基甲基-吡啶-2-基)-(5-苯基-噻唑-2-基)-胺(6-7)1H NMR(DMSO-d6)δ11.34(1H，s)7.78(1H，s)，7.69(1H，t，J＝7.8)7.59(2H，d，J＝7.3)7.41(2H，t，J＝7.6)7.26(1H，t，J＝7.6)6.96(2H，dd，J＝11.0，7.3)3.59(2H，s)2.27(6H，s).MS[M+H]+＝311.1. 反應方案7 3-(6-氨基-吡啶-3-基)-丙-2-炔-1-醇(7-2)在火焰干燥過的圓底燒瓶內，將2-氨基-5-溴吡啶(7-1)10.0g(57.8mmol)在吡咯烷(96.5mL，1.16mol，20當量)中于氬氣氛下攪拌。加入炔丙醇(10.1mL，173mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(1.34g，1.16mmol)，通過交替的真空/Ar將溶液脫氣3次。加熱至80℃。18小時后，真空除去大部分吡咯烷，用水將殘余物稀釋。用CH2Cl2萃取3次，用硫酸鈉將萃取液干燥，過濾并濃縮，獲得了不純的產物。用CH2Cl2/nBuOH(95∶5)將水層進一步萃取10次。用硫酸鈉將萃取液干燥，過濾并濃縮。將兩個樣品合并，通過快速柱色譜分兩批純化(洗脫梯度CH2Cl2-CH2Cl2/MeOH，90∶10)。用冰冷的CH2Cl2將產物研制，過濾，并用冰冷的CH2Cl2洗滌。獲得了本標題化合物，為淺黃色固體。
1H NMR(CD3OD)δ7.96(d，1H，J＝2.2Hz)，7.45(dd，1H，J＝2.4，8.8Hz)，6.51(d，1H，J＝8.8Hz)，4.36(s，2H).3-(6-氨基-吡啶-3-基)-丙-1-醇(7-3)將3-(6-氨基-吡啶-3-基)-丙-2-炔-1-醇(7-2)、2.73g(18.4mmol)和Pd(OH)2(0.27g)在30mL EtOH中攪拌(氨基吡啶沒有完全溶解)。將該反應在氫氣氛下保持24小時。將該反應經由硅藻土塞過濾，用EtOH洗滌，濃縮，獲得了本標題化合物，為橙色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ7.90(d，1H，J＝2.3Hz)，7.31(dd，1H，J＝2.4，8.6Hz)，6.43(d，1H，J＝8.7Hz)，4.38(bs，2H)，3.63(t，2H，J＝7.5Hz)，2.58(t，2H，J＝7.2Hz)，1.97(bs，1H)，1.82(m，2H).[5-(3-羥基-丙基)-吡啶-2-基]-硫脲(7-4)在氬氣氛下將3-(6-氨基-吡啶-3-基)-丙-1-醇(7-3)，2.83g(19.5mmol)在15mL無水CH2Cl2中攪拌，加入5mL無水DMF，該溶液變得均勻。加入苯甲?；惲蚯杷狨?2.62mL，19.5mmol)，2小時后，將該溶液真空濃縮。向殘余物中加入60mL 1M NaOH和120mL THF，將所得混合物加熱至回流。2小時后，將該反應冷卻至室溫，并用水稀釋(pH9)。用乙酸乙酯將水相萃取3次。用硫酸鈉干燥合并的有機相，過濾并濃縮。通過快速柱色譜純化(洗脫梯度CH2Cl2-95∶5CH2Cl2/MeOH)，獲得了純的本標題化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ10.57(bs，1H)，10.43(bs，1H)，8.80(bs，1H)，8.05(d，1H，J＝2.3Hz)，7.62(dd，1H，J＝2.4，8.6Hz)，7.10(d，1H，J＝8.7Hz)，4.48(t，1H，J＝3.0Hz)，3.41(m，2H)，2.59(t，2H，J＝6.9Hz)，1.68(m，2H).3-[6-(5-苯基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-3-基]-丙-1-醇(7-5)將[5-(3-羥基-丙基)-吡啶-2-基]-硫脲(7-4)2.20g(10.4mmol)在20mL EtOH中攪拌。加入溶解在12mL EtOH中的(1-溴-2，2-二甲氧基-乙基)-苯(3.83g，15.6mmol)。將該反應加熱至回流，30分鐘后，加入8mL濃鹽酸(水溶液)。7小時后，將該反應冷卻至室溫，并用水稀釋。加入碳酸鈉(固體)以使pH為9。過濾所形成的沉淀，并用水洗滌。向固體中加入乙醚，將該混合物超聲處理并過濾，用乙醚洗滌。獲得了本標題化合物，為白色固體。
1HNMR(CDCl3)δ8.74(bs，1H)，8.25(d，1H，J＝2.2Hz)，7.57(dd，2H，J＝1.7，9.0Hz)7.49(dd，1H，J＝2.4，8.4Hz)，7.38(t，2H，J＝7.7Hz)，6.83(d，1H，J＝8.2Hz)，3.71(m，2H)，2.70(t，2H，J＝6.7Hz)，1.89(m，2H).Mp 153-154℃.MS[M+H]+＝312.2.5-苯基-噻唑-2-基)-[5-(3-二甲基氨基丙基)-吡啶-2-基]-胺(7-6)在火焰干燥過的燒瓶中，于氬氣氛下將3-[6-(5-苯基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-3-基]-丙-1-醇7-5(2.30g，7.39mmol)溶解在35mL無水DMSO中。加入三乙胺(10.3mL，73.9mmol)，并將該反應冷卻。加入Pyr-SO3(3.53g，22.2mmol)，并將該反應在室溫攪拌。1小時后，用水將該反應稀釋。過濾所形成的沉淀，獲得了黃色固體。通過快速色譜純化(將樣本溶解在9∶1 DCM/MeOH中，用DCM-9∶1DCM/MeOH洗脫)，獲得了醛縮一甲醇和少量醛。產物不用進一步純化直接在隨后的反應中使用。將該半縮醛溶解在2％(v/v)HOAc在DMF內的混合物中。加入仲胺(2當量)，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.2當量)。2小時后，通過加入碳酸氫鈉(飽和水溶液)來終止反應。用DCM萃取3次，將合并的有機相干燥(硫酸鈉)，過濾并濃縮。通過反相HPLC純化該反應，獲得了純的5-苯基-噻唑-2-基)-[5-(3-二甲基氨基丙基)-吡啶-2-基]-胺(7-6)。
1H NMR(CDCl3)δ10.99(bs，1H)，8.24(s，1H)，7.67(s，1H)，7.62(d，2H，J＝7.6Hz)，7.49(dd，1，J＝1.7，8.7Hz)，7.40(t，2H，J＝7.6Hz)，6.90(d，1H，J＝8.3Hz)，2.62(t，2H，J＝7.6Hz)，2.31(t，2H，J＝7.1Hz)，2.23(s，8H)，1.79(m，4H).M+1339.1.Mp 153-154℃.通過上文描述的關于制備7-6的方法合成下述化合物7-7和7-8。{5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-吡啶-2-基}-(5-苯基-噻唑-2-基)-胺(7-7) 1H NMR(CDCl3)δ9.96(bs，1H)，8.23(d，1H，J＝1.7Hz)，7.63(s，1H)，7.60(d，2H，J＝7.3Hz)，7.47(dd，1，J＝2.2，8.4Hz)，7.39(t，2H，J＝7.6Hz)，7.26(m，1H)，6.86(d，1H，J＝8.3Hz)，2.62(t，2H，J＝7.6Hz)，2.40(bs，4H)，2.38(t，2H，J＝7.2Hz)，2.29(s，3H)，1.83(m，2H)，1.65(bs，4H).MS[M+H]+＝394.3.Mp 167-169℃.(5-苯基-噻唑-2-基)-[5-(3-哌啶-1-基-丙基)-吡啶-2-基]-胺(7-8) 1H NMR(CDCl3)δ10.99(bs，1H)，8.24(s，1H)，7.67(s，1H)，7.62(d，2H，J＝7.6Hz)，7.49(dd，1，J＝1.7，8.7Hz)，7.40(t，2H，J＝7.6Hz)，6.90(d，1H，J＝8.3Hz)，2.62(t，2H，J＝7.6Hz)，2.31(t，2H，J＝7.1Hz)，2.23(s，8H)，1.79(m，4H).M+1339.1.Mp 153-154℃.
反應方案8 2-乙酰基氨基-異煙酸(8-2)將70g(466mmol)N-(4-甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺在400mL水中攪拌。將該混合物溫熱至80℃。用45分鐘加入溶解在水中的KMnO4(368g，2330mmol，5當量)。將該溶液加熱回流3小時。將該反應冷卻并過濾。將濾液真空濃縮，獲得了所需產物。
1H NMR(CD3OD)δ8.62(s，1H)，8.42(d，1H，J＝5.1Hz)，7.59(dd，1H，J＝5.1Hz)，2.19(s，3H).2-氨基-異煙酸甲酯(8-3)將2-乙?；被?異煙酸(3.10g，17.2mmol)在35mL MeOH中于0℃攪拌。向該溶液中通入10分鐘的HCl(氣體)，并將該反應加熱至回流。16小時后，將該反應真空濃縮。用水將殘余物稀釋，用碳酸鈉(固體)將殘余物的pH調節(jié)至7。過濾出所形成的白色沉淀，獲得了一部分純的所需產物。用955 DCM/nBuOH將水相萃取3次。用硫酸鈉將有機相干燥，過濾并濃縮，又獲得了一部分純的所需產物，為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ8.19(d，1H，J＝5.3Hz)，7.17(dd，1H，J＝1.4，5.3Hz)，7.07(d，1H，J＝1.3Hz)，4.64(bs，2H)，3.92(s，3H).MS[M+H]+＝153.0.(2-氨基-吡啶-4-基)-甲醇(8-4)在火焰干燥的圓底燒瓶內，在氮氣氛下將2-氨基-異煙酸甲酯(6.0g，39.4mmol)溶解在80mL無水THF中。將該溶液冷卻至-45℃，緩慢地加入LAH(39.4mL，1M THF溶液)。將該反應溫熱至0℃，通過加入15mL 1M NaOH(水溶液)來終止反應。過濾該溶液，并用THF洗滌固體。將濾液濃縮，獲得了純的產物。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.79(d，1H，J＝5.2Hz)，6.41(s，1H)，6.38(d，1H，J＝5.9Hz)，5.79(bs，2H)，5.19(t，2H，J＝5.7)，4.35(d，2H，J＝5.6Hz).4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡啶-2-基胺(8-5)在氮氣氛下，將(2-氨基-吡啶-4-基)-甲醇(4.68g，37.7mmol)溶解在40mL無水DMF中。加入咪唑(2.57g，37.7mmol，1當量)，然后加入TBSCI(5.68g，37.7mmol，1當量)。2小時后，加入水來終止反應。過濾出所形成的沉淀，獲得了純的所需產物。用EtOAc將水濾液萃取3次，用硫酸鈉干燥有機相，過濾并濃縮，獲得了另外一部分不純的產物。
1H NMR(CDCl3)δ7.99(d，1H，J＝5.8Hz)，6.57(d，1H，J＝5.1Hz)，6.51(s，1H)，4.64(s，2H)，4.40(bs，2H)，0.95(s，9H)，0.11(s，6H).[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡啶-2-基]-(5-苯基-噻唑-2-基)-胺(8-6)在室溫將4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡啶-2-基胺(8-5)1.00g(4.19mmol)溶解在20mL無水THF中，并加入NaH(60％分散體，0.670g，16.8mmol)。當停止冒泡時，加入2-氯-5-苯基噻唑(Hafez，E.A.A.；Abed，N.M.；Elsakka，I.A.；J.Heterocycl.Chem.1983；20，285-288)0.739g(3.78mmol)，并將該反應加熱至回流。2小時后，真空除去THF，用1M HCl(水溶液)將所得溶液調節(jié)至中性pH，并過濾。通過快速柱色譜純化殘余物，用20％EtOAc在己烷中的混合物洗脫。
1H NMR(CDCl3)δ 9.09(bs，1H)，8.32(d，1H，J＝5.2Hz)，7.62(s，1H)，7.56(d，2H，J＝7.4Hz)，7.38(t，2H，J＝7.6Hz)，7.26(與CHCl3重疊，1H)，6.90(s，1H)，6.82(d，1H，J＝5.2Hz)，4.75(s，2H)，0.96(s，9H)，0.14(s，6H).mp 207℃.[2-(5-苯基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-4-基]-甲醇(8-7)將[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡啶-2-基]-(5-苯基-噻唑-2-基)-胺(8-6)、0.805g(2.03mmol)溶解在10mL THF中，并將所得溶液冷卻至0℃。加入1.20mL氟化氫-吡啶(Aldrich，HF～70％，吡啶～30％)。1小時后，將該反應溫熱至室溫。真空除去THF，用飽和碳酸鈉(水溶液)將殘余物稀釋。過濾出所得沉淀，獲得了純的本標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ11.35(bs，1H)，8.25(d，1H，J＝5.2Hz)，7.79(s，1H)，7.59(d，2H，J＝7.4Hz)，7.39(t，2H，J＝7.6Hz)，7.25(t，1H，J＝7.3Hz)，7.08(s，1H)，6.86(d，1H，J＝5.2Hz)，5.42(bs，1H)，4.51(s，2H).Mp 236-237℃.M+1284.0.(4-氯甲基-吡啶-2-基)-(5-苯基-噻唑-2-基)-胺(8-8)在氮氣氛下將[2-(5-苯基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-4-基]-甲醇8-7(0.500g，1.77mmol)在無水CH2Cl2(5mL)中攪拌，加入N，N-二甲基甲酰胺(0.137mL，1.76mmol，1當量)，然后加入三氯氧化磷(0.165mL，1.76mmol)。1.5小時后，將該反應濃縮，并通過加入飽和碳酸氫鈉(水溶液)來終止反應。過濾出所形成的沉淀，用水洗滌，獲得了本標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.49(bs，1H)，8.34(d，1H，J＝5.2Hz)，7.81(s，1H)，7.60(d，2H，J＝7.7Hz)，7.39(t，2H，J＝7.6Hz)，7.26(t，1H，7.0Hz)，7.13(s，1H)，6.99(d，1H，J＝5.3Hz)，4.77(s，2H).N，N，N′-三甲基-N′-[2-(5-苯基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-丙-1，3-二胺(8-9)將(4-氯甲基-吡啶-2-基)-(5-苯基-噻唑-2-基)-胺8-8(0.050g，0.166mmol)溶解在0.50mL DMSO中。加入N，N，N′-三甲基-1，3-丙二胺，并將該反應在室溫攪拌。1小時后，形成了大量沉淀。加入飽和碳酸氫鈉(水溶液)，過濾出所形成的沉淀，用水洗滌，獲得了純的化合物8-9。
1H NMR(CDCl3)δ 9.16(bs，1H)，8.31(d，1H，J＝5.1Hz)，7.63(s，1H)，7.59(d，2H，J＝7.4Hz)，7.38(t，2H，J＝7.6Hz)，7.26(overlapping with CHCl3)，6.91(s，1H)，6.88(d，1H，J＝5.1Hz)，3.49(s，2H)，2.43(t，2H，J＝7.4Hz)，2.30(t，2H，J＝7.5Hz)，2.34(s，3H)，2.21(s，6H)，1.68(與水重疊).MS[M=H]+382.3.mp 190-193.以相同方法制得了下列實施例8-10至8-50 [4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-苯基-噻唑-2-基)-胺(8-10)TFA鹽1H NMR(CD3OD)δ8.51(d，1H，J＝5.5Hz)，7.79(s，1H)，7.63(d，2H，J＝7.8Hz)，7.45(t，2H，J＝7.3Hz)，7.36(t，1H，7.6Hz)，7.32(s，1H)，7.25(d，1H，J＝5.5Hz)，4.31(s，2H)，3.50(s，4H)，3.30(與MeOH重疊)，2.95(s，3H).mp183-184℃. 1-甲基-4-[2-(5-苯基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-哌嗪-2-酮(8-11)TFA鹽1H NMR(CDCl3)δ8.43(d，1H，J＝5.2Hz)，7.55(d，2H，J＝6.8Hz)，7.50-7.41(m，4H)，7.25(s，1H)，7.19(d，1H，J＝5.3Hz)，3.81(s，2H)，3.48(t，2H，5.2Hz)，3.37(s，2H)，2.94(t，2H，J＝5.6Hz)，2.72(s，3H).MS[M+H]+＝380.3. 反應方案9 2-氯-噻唑-5-甲腈(9-2)在氮氣氛下向火焰干燥過的圓底燒瓶中加入150mL無水MeCN。加入CuCl2(12.9g，95.9mmol，1.2當量)，并將該反應在室溫浴中保持。用10分鐘逐漸加入亞硝酸叔丁酯(14.3mL，120mmol，1.5當量)。10分鐘后，逐漸加入作為固體的2-氨基-噻唑-5-甲腈(9-1，10.0g，79.9mmol)。將該反應在室溫攪拌4小時。將該反應倒入400mL 0.5MHCl(水溶液)中。用EtOAc將該混合物萃取3次。用硫酸鈉將有機相干燥，過濾并濃縮，獲得了純的所需產物。1H NMR(CDCl3)δ8.04(s)。2-(吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲腈(9-3)在氬氣氛下向火焰干燥過的圓底燒瓶中加入NaH(60％分散體，0.037g，0.91mmol。加入2mL無水THF，然后加入2-氨基吡啶(0.032g，0.033mmol)。加入2-氯-噻唑-5-甲腈(9-2，0.044g，0.30mmol)，并將該反應加熱至回流。2小時后，將該反應冷卻，通過加入水終止反應。真空除去THF，過濾出所形成的沉淀，并用水洗滌。將固體從DMSO中重結晶，獲得了純的所需產物樣品。
1H NMR(DMSO-d6)d 12.23(s，1H)，8.40(m，1h)，8.27(s，1H)，7.82(m，1H)，7.15(d，1H，J＝8.3Hz)，7.08(m，1H).MS[M+H]+＝203.0.
以類似方法制得了化合物9-4至9-20。 反應方案10 2-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡啶-2-基氨基]-噻唑-5-甲腈(10-1)在氮氣氛下，將4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡啶-2-基胺(8-5，5.94g，24.9mmol)溶解在50mL無水THF中。加入NaH(60％分散體，2.99g，74.8mmol，3當量)(劇烈地冒泡)，并將所得混合物攪拌15分鐘。加入2-氯-噻唑-5-甲腈(4.32g，29.9mmol)，并將該反應加熱至回流。2小時后，將該反應冷卻，并通過加入水來終止反應。真空除去THF，通過加入1M HCl(水溶液)將所得水溶液調節(jié)至pH＝7。過濾出所形成的沉淀，用水洗滌，獲得了適當純度的所需產物。
1H NMR(CDCl3)δ10.32(bs，1H)，8.33(d，1H，J＝5.3Hz)，7.99(s，1H)，6.96(s，1H)，6.91(d，1H，J＝5.3Hz)，4.78(s，2H)，0.98(s，9H)，0.16(s，6H).2-(4-羥基甲基-吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲腈(10-2)將2-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡啶-2-基氨基]-噻唑-5-甲腈(1.30g，3.75mmol)溶解在10mL無水THF中。加入氟化氫(Aldrich，5.0mL)，將該反應攪拌20分鐘。真空除去大部分溶劑，用半飽和碳酸氫鈉(水溶液)將所得殘余物稀釋，過濾并用水洗滌，獲得了本標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.23(bs，1H)，8.30(d，1H，J＝5.3Hz)，8.26(s，1H)，7.15(s，1H)，6.99(d，1H，J＝5.3Hz)，5.49(t，1H，J＝5.7Hz)4.54(d，2H，J＝5.7Hz).2-(4-氯甲基-吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲腈(10-3)將2-(4-羥基甲基-吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲腈(0.883g，3.80mmol)在無水CH2Cl2(12mL)中于氮氣氛下攪拌。加入二甲基甲酰胺(0.354mL，3.80mmol，1當量)，然后加入三氯氧化磷(0.294mL，3.80mmol)。4小時后，將該反應濃縮，通過加入飽和碳酸氫鈉(水溶液)來終止反應。過濾出所形成的沉淀，用水洗滌，獲得了本標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.35(bs，1H)，8.40(d，1H，J＝5.3Hz)，8.28(s，1H)，7.20(s，1H)，7.12(d，1H，J＝5.3Hz)，4.82(s，2H).2-[4-(4-甲基-5-氧代-[1.4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-噻唑-5-甲腈(10-4)將4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮鹽酸鹽(0.394g，2.39mmol)溶解在3mL DMSO中。加入三乙胺(0.33mL，2.4mmol)，然后加入2-(4-氯甲基-吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲腈(0.200g，0.798mmol)。將該溶液攪拌20小時。通過將該溶液負載到反相制備柱上來直接純化該反應混合物。將含有純產物的級分濃縮，獲得了作為TFA鹽的白色固體。
1H NMR(CD3OD)δ8.47(d，1H，J＝5.1Hz)，8.02(s，1H)，7.09(s，1H)，7.07(d，1H，J＝5.0Hz)，3.78(bs，2H)，3.61(bs，2H)，2.98(s，3H)，2.83-2.67(bs，6H).[M+H]+＝343.2. 2-[4-(4-乙?；?哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-噻唑-5-甲腈(10-5)將1-乙?；哙?0.767g，5.98mmol)溶解在4mL無水DMF中。加入2-(4-氯甲基-吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲腈(0.500g，1.99mmol)，并將該溶液攪拌4小時。用飽和碳酸氫鈉(水溶液)將該反應稀釋，過濾出所形成的沉淀，并用水洗滌。通過反相色譜(C18)純化該固體。將含有所需化合物的級分濃縮至干，獲得了TFA鹽。元素分析計算值(1.00TFA)C 47.36％，H 4.20％，N 18.41％；實測值C 47.41％，H，4.21％，N 18.49％。
1H NMR(游離堿，CDCl3)δ 9.94(bs，1H)，8.35(d，1H，J＝5.1Hz)，7.99(s，1H)，7.00(d，1H，J＝5.4Hz)，6.95(s.1)，3.66(t，2H，4.8Hz)，3.56(s，2H)，3.52(t，2H，J＝4.9Hz)，2.50(t，2H，J＝5.0Hz)，2.45(t，2H，J＝5.0hz)，2.11(s，3H).[M+H]+＝343.0.dec 241-245℃. 2-[4-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-噻唑-5-甲腈(10-6)將1-甲磺?；?哌嗪(0.065g，0.40mmol)溶解在0.8mL無水DMF中。加入2-(4-氯甲基-吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲腈(0.050g，0.199mmol)，并將該溶液攪拌過夜。用飽和碳酸氫鈉(水溶液)將該反應稀釋，過濾出所形成的沉淀，并用水洗滌。通過反相色譜(C18)純化該固體。將含有所需化合物的級分濃縮至干，獲得了TFA鹽。
1H NMR(TFA salt，DMSO-d6)δ12.26(bs，1H)，8.39(bs，1H)，8.28(s，1H)，7.13(s，1H)，7.10(bs，1H)，3.65(s，2H)，3.10(s，4H)，3.00(s，4H).[M+H]+＝379.2. 2-[4-(1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-噻唑-5-甲腈(10-7)將硫代嗎啉1，1-二氧化物(0.058g，0.43mmol)和三乙胺(0.090mL，0.65mmol)溶于0.8mL無水DMF中。加入2-(4-氯甲基-吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲腈(0.054g，0.215mmol)，將該溶液在室溫攪拌過夜，然后在40℃溫熱3小時。加入1mL DMSO，通過反相色譜(C18)直接純化該固體。將含有所需化合物的級分濃縮至干，獲得了TFA鹽。TFA鹽1H NMR(DMSO-d6)δ12.26(bs，1H)，8.35(d，1H，J＝5.3Hz)，8.27(s，1H)，7.15(s，1H)，7.07(d，1H，J＝5.3Hz)，3.78(s，2)，3.16(s，4H)，2.95(s，4H).[M+H]+＝350.1. 2-{4-[4-(2-羥基-乙酰基)-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-2-基氨基}-噻唑-5-甲腈(10-8)將2-{[4-(氯甲基)吡啶-2-基]氨基}-1，3-噻唑-5-甲腈(180mg，0.72mmole)和1-乙醇?；哙蝴}酸鹽(259mg，1.44mmole)在DMSO(2mL)中合并。在室溫向該混合物中加入二異丙基乙基胺(0.38mL，2.15mmole)。3小時后，用水將該混合物稀釋，并用EtOAc(3×)萃取。將合并的有機層干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮。通過快速柱色譜純化(梯度5-15％EtOH/EtOAc，然后是5-10％MeOH/CHCl3)，獲得了本標題化合物，為淺黃色固體。
1H NMR(d6-DMSO)δ12.19(s，1H)，8.33(d，1H，J＝5.1Hz)，8.32(s，1H)，7.14(s，1H)，7.04(d，1H，J＝5.2Hz)，4.54(t，1H，J＝5.6Hz)，4.08(d，2H，J＝5.6Hz)，3.55(s，2H)，3.49(s，2H)，3.36(s，2H)，2.38(s，4H)；MS[M+H]+＝359.1285. N-{1-[2-(5-氰基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-吡咯烷-3-基}-甲磺酰胺(10-9)將2-(4-氯甲基-吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲腈(0.055g，0.22mmol)溶解在1mL DMSO中。加入3-[(甲基磺酰基)氨基]吡咯烷乙酸鎓鹽(0.098g，0.44mmol)和三乙胺(0.061mL，0.44mmol)，并將該溶液攪拌5小時。通過反相色譜(C18)純化該溶液。將含有所需化合物的級分濃縮至干，獲得了TFA鹽。TFA鹽1H NMR(CD3OD)δ 8.52(d，1H，J＝5.0Hz)，8.06(s，1H)，7.16(m，2H)，4.45(s，2H)，4.23(bs，2H)，3.53(bs，1H)，3.01(s，3H)，2.51(bs，2H)，2.12(bs，2H).MS[M+H]+＝379.1011. 4-{2-[(5-氰基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-4-吡啶基}甲基)-N，N-二甲基-1-哌嗪甲酰胺(10-10)將2-(4-氯甲基-吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲腈(0.119g，0.47mmol)溶解在1mL DMSO中。加入N，N-二甲基-1-哌嗪甲酰胺(0.149g，0.95mmol)，并將所得溶液攪拌3.5小時。再加入N，N-二甲基-1-哌嗪甲酰胺(0.149g，0.95mmol)，并將該溶液攪拌1.5小時。用水將該反應稀釋，并通過過濾收集所形成的沉淀。用水和己烷將固體洗滌，然后干燥過夜，獲得了游離堿。游離堿1H NMR(CD3OD)δ8.33(d，1H，J＝5.0Hz)，8.03(s，1H)，7.08(s，1H)，7.04(d，1H，J＝5.0Hz)，3.58(s，1H)，3.29(t，4H，J＝6.0Hz)，2.84(s，6H)，2.49(t，4H，J＝Hz).MS[M+H]+＝372.1611. 2-[(4-{[(5-氧代-3-吡咯烷基)氨基]甲基}-2-吡啶基)氨基]-1，3-噻唑-5-甲腈(10-11)將2-(4-氯甲基-吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲腈(0.092g，0.37mmol)溶解在1mL DMSO中。加入4-氨基-2-吡咯烷酮(0.074g，0.74mmol)，并將該溶液攪拌24小時。加入二異丙基乙基胺(0.129mL，0.74mmol)，并將該溶液在35℃加熱20小時。將該溶液冷卻至室溫，通過反相色譜(C18)純化。將含有所需化合物的級分濃縮至干，獲得了TFA鹽。將TFA鹽置于飽和碳酸氫鈉(水溶液)中，用5％正丁醇/DCM萃取。將合并的有機層干燥(硫酸鈉)，過濾并濃縮，獲得了游離堿。游離堿1H NMR(CD3OD)δ8.32(d，1H，J＝5.0Hz)，8.02(s，1H)，7.06(m，2H)，3.80(d，1H，J＝5.0Hz)，3.59(m，1H)，2.56(m，1H)，2.23(m，1H)，1.54(m，1H)，1.39(m，1H).MS[M+H]+＝315.1017. 4-({2-[5-氰基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-4-吡啶基}甲基)-1-哌嗪甲酰胺(10-12)將1-哌嗪甲酰胺(0.144g，1.12mmol)溶解在1mL DMSO中。加入2-(4-氯甲基-吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲腈(0.070g，0.28mmol)，并將該反應攪拌4.75小時。用水將該反應稀釋，通過過濾收集所形成的沉淀，并用水洗滌。通過反相色譜(C18)純化該固體，將含有所需化合物的級分濃縮至干，獲得了TFA鹽。TFA鹽1H NMR(CD3OD)δ8.49(d，1H，J＝5.0Hz)，8.06(s，1H)，7.15(m，2H)，4.25(s，2H)，3.64(bs，4H)，3.15(s，4H).MS[M+H]+＝344.1250. 2-[(4-{[3-(甲基磺?；?-1-吡咯烷基]甲基}-2-吡啶基)氨基]-1，3-噻唑-5-甲腈(10-13)將2-(4-氯甲基-吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲腈(0.078g，0.31mmol)溶解在1mL DMSO中。加入3-(甲基磺?；?吡啶鹽酸鹽(0.232g，1.25mmol)和三乙胺(0.174mL，1.25mmol)，并將該溶液攪拌5.25小時。用水將該反應稀釋，通過過濾收集所形成的沉淀，并用水洗滌。通過反相色譜(C18)純化該固體。將含有所需化合物的級分濃縮至干，獲得了TFA鹽。將TFA置于飽和碳酸氫鈉(水溶液)中，并用5％正丁醇/CH2Cl2萃取。將合并的有機層干燥(硫酸鈉)，過濾并濃縮，獲得了游離堿。游離堿
1H NMR(CD3OD)δ8.32(d，1H，J＝5.0Hz)，8.01(s，1H)，7.07(s，1H)，7.04(d，1H，J＝5.0Hz)，3.78(m，1H)，3.71(d，2H，J＝6.0Hz)，3.04(m，1H)，2.93(s，3H)，2.91(m，1H)，2.81(m，1H)，2.64(m，1H)，2.27(m，2H).MS[M+H]+＝364.0913.
按照相同方法制得了下列化合物10-14至10-34 反應方案11 6-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡啶-2-基胺(11-1)在氮氣氛下將(6-氨基-吡啶-2-基)-甲醇(1.45g，11.7mmol)、TBSCI(1.94g，12.9mmol)和咪唑(0.954g，14.0mmol)溶于23mL無水DMF中。5小時后，還該反應用水稀釋，并用EtOAc萃取3次。用硫酸鈉將合并的有機萃取液干燥，過濾并濃縮。通過快速柱色譜純化(用98∶2 DCM/MeOH洗脫)，獲得了純的本標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.45(t，1H，J＝7.7Hz)，6.86(d，1H，J＝8.6Hz)，6.36(d，1H，J＝8.2Hz)，4.65(s，2H)，4.35(bs，2H)，0.95(s，9H)，0.10(s，6H).2-(6-羥基甲基-吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲腈(11-2)向烘箱干燥的燒瓶中加入6-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡啶-2-基胺(1.27g，5.33mmol)和10mL無水THF。將該溶液冷卻至0℃，并加入NaH(60分散體，0.43g，11mmol)。將該反應溫熱至室溫，并加入2-氯-噻唑-5-甲腈(0.924g，6.39mmol)。將該反應在50℃加熱4小時。再加入0.200g(1.38mmol)2-氯-噻唑-5-甲腈，并將該反應加熱過夜?？偣?8小時后，將該反應冷卻，并用水終止反應。用1M HCl將pH調節(jié)至7。過濾出所形成的沉淀，并用水洗滌。通過快速柱色譜分兩批純化(在5g二氧化硅上的懸浮物質，用DCM-97∶3 DCM/MeOH洗脫)，獲得了氨基噻唑和原料氨基吡啶的混合物。將該氨基噻唑(0.710g，2.05mmol)溶解在10mL無水THF中，并將所得溶液冷卻至0℃。加入2.4mL HF-pyr，并將該溶液溫至室溫。1小時后，通過加入飽和碳酸氫鈉(水溶液)來終止反應，并真空除去THF。過濾出所形成的沉淀，并用水洗滌，獲得了本標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.18(s，1H)，8.22(s，1H)，7.78(t，1H，J＝7.6Hz)，7.10(d，1H，J＝7.5Hz)，6.96(d，1H，J＝8.2Hz)，5.45(t，1H，J＝5.7Hz)，4.59(d，2H，J＝5.9Hz).2-(6-氯甲基-吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲腈(11-3)將2-(6-羥基甲基-吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲腈(0.300g，.29mmol)在5mL無水DCM中于氮氣氛下攪拌。加入無水DMF(0.100mL，1.29mmol)和POCl3(0.120mL，1.29mmol)。15小時后，用水將該反應稀釋，并用飽和碳酸氫鈉(水溶液)將pH調節(jié)至9。真空除去dCM，過濾出所形成的沉淀，并用水洗滌，獲得了本標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.35(s，1H)，8.29(s，1H)，7.85(t，1H，J＝7.8Hz)，7.21(d，1H，7.3Hz)，7.11(d，1H，8.2Hz)，4.85(s，2H).2-[6-(4-甲基-5-氧代-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-噻唑-5-甲腈(11-4)將4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮鹽酸鹽(0.092g，0.028mmol)溶解在1mL DMSO中。加入三乙胺(0.12mL，0.84mmol)，然后加入2-(6-氯甲基-吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲腈(0.070g，0.28mmol)。將該溶液攪拌2小時。通過將該溶液負載到反相制備柱上來直接純化該反應混合物。將含有純產物的級分濃縮，獲得了作為TFA鹽的白色固體。
1H NMR(CD3OD)δ 8.07(s，1H)，7.91(dd，1H，J＝7.5，8.2Hz)，7.30(d，1H，J＝7.3Hz)，7.19(d，1H，J＝8.4Hz)，4.56(s，2H)，3.83(bs，2H)，3.64(bs，4H)，3.01(s，3H)，2.93(bs，2H).MS[M+H]+＝343.2.
通過相同方法制得了下列實施例化合物 2-[6-(4-乙?；?哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-噻唑-5-甲腈(11-5)TFA鹽1H NMR(DMSO-d6)δ12.41(s，1H)，10.20(s，1H)，8.32(s，1H)，7.95(t，1H，J＝7.6Hz)，7.30(d，1H，J＝7.0Hz)，7.21(d，1H，J＝7.8Hz)，4.46(bs，3H)，4.03(bs，3H)，3.39-3.12(m，4H)，2.03(s，3H).MS[M+H]+＝343.0.
反應方案12 2-氯-N-甲基-異煙酰胺(12-2)在氮氣氛下將2-氯-異煙酸(12-1，5.15g，32.7mmol)在65mL無水THF中攪拌。將該反應(非均相)冷卻至0℃，加入草酰氯(2.85mL，32.7mmol)，然后加入一滴無水DMF。發(fā)生了輕微的冒泡。將該反應溫熱至室溫。4小時后，反應呈均相，5小時后，通過吸移管將該反應迅速加到甲基胺(7.11g，228mmol)在EtOH(20mL)內的溶液中。將所得溶液真空濃縮，并用飽和碳酸氫鈉(水溶液)稀釋。用EtOAc將該溶液萃取3次，用硫酸鈉將有機萃取液干燥，過濾并濃縮，獲得了本標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.50(d，1H，J＝5.1Hz)，7.66(s，1H)，7.53(d，1H，J＝5.1Hz)，6.36(bs，1H)，3.04(d，2H，J＝5.0Hz).2-氯-3，N-二甲基-異煙酰胺(12-3)將2-氯-N-甲基-異煙酰胺(12-2，1.03g，6.04mmol)溶解在12mL無水THF中，并將所得溶液冷卻至-78℃。緩慢地加入nBuLi(1.6M己烷溶液，7.55mL，12.1mmol)。20分鐘后，緩慢地加入MeI(0.375mL，6.04mmol)。在該加入的大約中途時間，在混合物中迅速地形成了棕色膠狀物。加入余下的MeI，并將該反應溫熱至0℃，然后溫熱至室溫。在室溫30分鐘后，用水終止反應。用EtOAc將該混合物萃取3次，用硫酸鈉將有機萃取液干燥，過濾并濃縮。1HNMR表明所需產物∶二甲基化產物∶原料比例為2∶1∶1。通過快速柱色譜純化(98∶2DCM/MeOH)，獲得了本標題化合物與2-氯-3，N二甲基-異煙酰胺比例為2∶1的混合物。(2-氯-3-甲基-吡啶-4-基)-甲醇(12-4)將2-氯-3，N-二甲基-異煙酰胺(12-3，不純的，0.160g)在3mL 2∶1HOAc/Ac2O中攪拌。將該溶液冷卻至0℃，并加入NaNO2(0.120g，1.73mmol)。30分鐘后，將該反應溫熱至室溫。6小時后，再加入60mg(0.87mmol)NaNO2，并將該反應攪拌過夜。用飽和碳酸氫鈉(水溶液)將該反應稀釋，并用水/EtOAc萃取3次。用硫酸鈉將合并的有機相干燥，過濾并濃縮。通過快速柱色譜純化殘余物(4∶1己烷/EA)，使用少量DCM以將樣本溶解在流動相中，產生了亞硝基酰胺，仍然作為含有副產物的3∶1混合物。將該混合物樣本(0.227g)溶解在4mL THF中。加入NaBH4(0.120g，3.17mmol)，將所得反應物在室溫攪拌1小時。用1M HCl終止該反應。然后用飽和碳酸氫鈉(水溶液)將該溶液堿化，并用EtOAc萃取3次。用硫酸鈉將合并的有機相干燥，過濾并濃縮，獲得了本標題化合物，為無色油狀物，仍然含有副產物。1-[4-(2-氯-3-甲基-吡啶-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮(12-5)在氮氣氛下將(2-氯-3-甲基-吡啶-4-基)-甲醇(12-4，不純的，0.200g)溶解在5mL無水DCM中。加入無水DMF(0.098mL，1.3mmol)和POCl3(0.118mL，1.27mmol)，并將該反應在室溫攪拌17小時。用飽和碳酸氫鈉(水溶液)終止該反應，并用DCM萃取3次。用硫酸鈉將有機相干燥，過濾并濃縮，獲得了仍然含有大量副產物的2-氯-4-氯甲基-3-甲基-吡啶。將2-氯-4-氯甲基-3-甲基-吡啶(不純的，0.215g)在3mL DMSO中攪拌。加入1-乙酰基哌嗪(0.626g，4.88mmol)，并將該反應在室溫攪拌過夜。通過直接負載在制備反相柱上來純化該溶液，獲得了緩慢結晶的油狀物。TFA鹽1H NMR(CD3OD)δ8.30(d，1H，J＝5.0Hz)，7.53(d，1H，J＝5.0Hz)，4.48(s，2H)，3.84(bs，4H)，3.39-3.30(m，4H)，2.14(s，3H).1-[4-(2-氨基-3-甲基-吡啶-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮(12-6)在氮氣氛下將1-[4-(2-氯-3-甲基-吡啶-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮(游離堿，0.040g，0.15mmol)、NaOtBu(0.020g，0.21mmol)、BINAP(0.014g，0.020mmol)和Pd2dba3(0.0068g，0.010mmol)在1mL無水甲苯中攪拌。加入二苯甲酮亞胺(0.030mL，0.18mmol)，并將該反應加熱至80℃。3小時后，將該反應冷卻至室溫，用乙醚稀釋，經由硅藻土過濾，并真空濃縮。向殘余物中加入1∶1 THF/1M HCl。將該混合物攪拌2小時，然后用水/EtOAc洗滌2次。用碳酸鈉(固體)將水相調節(jié)至pH 10。用DCM/nBuOH(95∶5)將該溶液萃取3次，用硫酸鈉將合并的有機萃取液干燥，過濾，濃縮。通過快速柱色譜純化殘余物(95∶5-90∶10 DCM/MeOH)，獲得了純的本標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.89(d，1H，J＝5.1Hz)，6.65(d，1H，J＝5.1Hz)，4.45(bs，2H)，3.61(t，2H，J＝4.9Hz)，3.43(m，4H)，2.41(t，4H，J＝5.2Hz)，2.12(s，3H)，2.08(s，3H).2-[4-(4-乙?；?哌嗪-1-基甲基)-3-甲基-吡啶-2-基氨基]-噻唑-5-甲腈(12-7)將NaH(60％分散體，14mg，0.35mmo l)在1mL無水THF中攪拌。加入1-[4-(2-氨基-3-甲基-吡啶-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮(0.039g，0.157mmol)，10分鐘后加入2-氯-噻唑-5-甲腈(0.027g，0.19mmol)。將該反應在室溫攪拌30分鐘，然后加熱至回流。2小時后，再加入0.010g NaH(0.25mmol)。1小時后，將該反應冷卻至室溫，并用水終止反應。用1M HCl將pH調節(jié)至7，并用EtOAc萃取3次。用硫酸鈉將合并的有機相干燥，過濾并濃縮。通過反相HPLC純化殘余物，獲得了純的本標題化合物。TFA鹽
1H NMR(CD3OD)δ 8.37(d，1H，J＝5.1Hz)，8.08(s，1H)，7.19(d，1H，J＝5.1Hz)，4.45(s，2H)，3.81(bs，4H)，3.35(s，4H)，2.47(s，3H)，2.15(s，3H).MS[M+H]+＝357.3.
反應方案13 2，3-二氯-N-甲基-異煙酰胺(13-1)將2-氯-N-甲基-異煙酰胺(12-2，1.19g，6.98mmol)溶解在20mL無水THF中，并將該溶液冷卻至-78℃。滴加LDA(2M，7.33mL，14.7mmol)，該反應變成了橙色。15分鐘后，加入NCS(1.02g，7.67mmol)，將該反應溫熱至室溫。在室溫1小時后，HPLC表明～3∶1原料/產物。用水終止該反應，用水/EtOAc萃取3次，用硫酸鈉將有機相干燥，過濾并濃縮。通過制備反相HPLC純化殘余物，獲得了純的本標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.36(d，1H，J＝4.8Hz)，7.41(d，1H，J＝4.8Hz)，6.10(bs，1H)，3.05(d，3H，J＝4.9Hz).(2，3-二氯-吡啶-4-基)-甲醇(13-2)將2，3-二氯-N-甲基-異煙酰胺(0.353g，1.72mmol)在6mL DCM中攪拌(不十分均勻)。加入tBuONO(0.412mL，3.44mmol)，然后2滴TFA。3小時后，加入0.600mL tBuONO(5.00mmol)和3滴TFA。將所得溶液攪拌16小時。再加入0.400mL tBuONO(3.34mmol)和2滴TFA。4.5小時后，加入0.600mL tBuONO(5.00mmol)和3滴TFA。將該反應攪拌3天，用半飽和碳酸氫鈉(水溶液)終止反應。用DCM將該混合物萃取3次。用硫酸鈉將有機相干燥，過濾并濃縮。將稍微不純的N-亞硝基酰胺(0.425g，1.82mmol)在5mL THF中攪拌。加入NaBH4(0.137g，3.63mmol)，2小時后，用1M HCl緩慢地終止反應直至不再有氣泡產生。用碳酸鈉(固體)將pH調節(jié)至9。用EtOAc將該混合物萃取3次。用硫酸鈉將有機相干燥，過濾并濃縮，獲得了具有良好純度的本標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.32(d，1H，J＝4.8Hz)，7.51(d，1H，J＝5.0Hz)，4.82(s，2H)，2.34(bs，1H).2，3-二氯-4-氯甲基-吡啶(13-3)在氮氣氛下將(2，3-二氯-吡啶-4-基)-甲醇(0.256g，1.44mmol)溶解在5mL無水中。加入無水DMF(0.111mL，1.44mmol)，然后滴加POCl3(0.134mL，1.44mmol)。將該反應在室溫攪拌過夜。16小時后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液來終止反應。用DCM將該混合物萃取3次。用硫酸鈉將有機相干燥，過濾并濃縮，獲得了純的本標題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ8.33(d，1H，J＝4.9Hz)，7.44(d，1H，J＝4.9Hz)，4.68(s，2H).1-(2-氨基-3-氯-吡啶-4-基甲基)-4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮(13-4)將2，3-二氯-4-氯甲基-吡啶(0.272g，1.39mmol)溶解在4mL DMSO中。加入Et3N(0.386mL，2.77mmol)，然后加入4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮鹽酸鹽(0.456g，2.77mmol)。將該混合物攪拌16小時，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋。過濾出所形成的沉淀，并用水洗滌。獲得了主要為目的產物但具有少量氯甲基吡啶原料的固體。用EtOAc將濾液萃取3次。用飽和氯化鈉水溶液將有機相洗滌2次，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，又獲得了一部分所需化合物。將未純化的1-(2-氨基-3-氯-吡啶-4-基甲基)-4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮(0.100g，0.347mmol)、NaOtBu(0.047g，0.49mmol)、BINAP(0.032g，0.050mmol)和Pd2dba3(0.016g，0.020mmol)在2mL無水甲苯中于氮氣氛下攪拌。加入二苯甲酮亞胺(0.070mL，0.42mmol)，并將該反應加熱至80℃。3小時后，將該反應冷卻至室溫，并真空濃縮。向殘余物中加入1∶1 THF/1M HCl。將該混合物攪拌1小時，然后用碳酸鈉(固體)調節(jié)至pH 10。用EtOAc將該溶液萃取3次，用硫酸鈉將合并的有機萃取液干燥，過濾，濃縮。通過快速柱色譜純化殘余物(DCM-95∶5 DCM/MeOH)，獲得了純的本標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ 7.96(d，1H，J＝5.1Hz)，6.82(d，1H，J＝5.1Hz)，4.95(bs，2H)，3.61(s，2H)，3.43(m，2H)，3.00(s，3H)，2.65(m，6H).2-[3-氯-4-(4-甲基-5-氧代-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-噻唑-5-甲腈(13-5)在氮氣氛下將NaH(0.016g，0.40mmol)在1.5mL無水THF中攪拌。加入1-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基甲基)-4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮(0.045g，0.17mmol)，10分鐘后加入2-氯-噻唑-5-甲腈(0.034g，0.23mmol)，并將該反應加熱至回流。4小時后，將該反應冷卻至室溫，并用水終止反應。用1M HCl將pH調節(jié)至7，并用EtOAc萃取3次。用硫酸鈉將合并的有機萃取液干燥，過濾并濃縮。通過反相HPLC純化殘余物，獲得了無色油狀物。用甲醇與殘余物共沸3次，將所得殘余物溶解在最小必需量的MeOH中。將溶劑緩慢地蒸發(fā)，獲得了白色固體，將其在真空下進一步干燥。TFA鹽1H NMR(CD3OD)δ8.46(d，1H，J＝5.1Hz)，8.12(s，1H)，7.34(d，1H，J＝5.1Hz)，4.43(s，2H)，3.75(m，2H)，3.36(m，4H)，3.02(s，3H)，2.88(m，2H).MS[M+H]+＝377.2.
反應方案14 2-氯-3-氟-吡啶-4-甲醛(14-2)將2-氯-3-氟-吡啶(14-1，0.300g，2.28mmol)溶解在6mL無水THF中，并將該溶液冷卻至-78℃。滴加nBuLi(2.5M，1.00mL，2.50mmol)。20分鐘后，向該反應中加入無水DMF(0.212mL，2.74mmol)。15分鐘后，將該反應溫熱至室溫。用水終止該混合物的反應，用DCM萃取3次，用硫酸鈉將有機相干燥，過濾并濃縮。通過快速柱色譜純化殘余物(10g柱，1∶1 DCM/己烷)，獲得了所需的醛。
1H NMR(CDCl3)δ10.42(s，1H)，8.41(d，1H，J＝4.1Hz)，7.65(t，1H，J＝4.6Hz).1-[4-(2-氯-3-氟-吡啶-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮(14-3)將1-乙?；哙?0.164g，1.28mmol)溶解在5mL DCE中，并將所得溶液加到2-氯-3-氟-吡啶-4-甲醛(14-2，0.170g，1.07mmol)中。加入NaBH(OAc)3(0.248g，1.17mmol)，然后加入0.100mL HOAc。45分鐘后，用飽和碳酸氫鈉(水溶液)終止該反應。用DCM將該混合物萃取3次，用硫酸鈉將有機萃取液干燥，過濾并濃縮。通過快速柱色譜純化殘余物(10g柱，用DCM洗脫(4分鐘)然后用DCM-95∶5梯度洗脫DCM/MeOH(8分鐘))，95∶5洗脫后不久即洗脫出了所需化合物(13分鐘)，與在所需化合物之前的靠近的峰有良好的分離。獲得了純的本標題化合物。
1HNMR(CDCl3)δ8.18(d，1H，J＝4.9Hz)，7.38(t，1H，J＝4.6Hz)，3.66(m，4H)，3.50-3.48(m，2H)，2.50-2.46(m，4H)，2.09(s，3H).4-[(4-乙?；哙?1-基)甲基]-2-氨基-3-氟吡啶(14-4)向4-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-2-氯-3-氟吡啶(14-3，85mg，0.31mmol)在無水甲苯(2mL)內的溶液中加入NaOtBu(42mg，0.44mmol)、外消旋BINAP(29mg，0.05mmol)、Pd2(dba)3(14mg，0.02mmol)和二苯甲酮亞胺(0.06mL，0.38mmol)，然后將該混合物加熱至80℃。18小時后，將該混合物冷卻至室溫。加入1N HCl∶THF(1∶1，10mL)，并將該混合物攪拌1小時。將該混合物用EtOAc洗滌(2×)。用飽和碳酸氫鈉將水層堿化，然后用EtOAc萃取(3×)。將合并的有機層干燥(硫酸鈉)，過濾并濃縮。通過快速柱色譜純化(梯度，0-5％MeOH/CH2Cl2)，獲得了本標題化合物，為淺黃色固體。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.81(d，1H，J＝5.12Hz)，6.71(t，1H，J＝4.88Hz)，4.56(bs，2H)，3.63(t，2H，J＝5.13Hz)，3.56(s，2H)，3.10(t，2H，J＝5.13Hz)，2.46(m，2H)，2.08(s，3H)；MS(ES)(M+H)+253.2-(4-[(4-乙?；哙?1-基)甲基]-3-氟吡啶-2-基}氨基)-1，3-噻唑-5-甲腈(14-5)在室溫向4-[(4-乙?；哙?1-基)甲基]-2-氨基-3-氟吡啶(14-4，39mg，0.155mmol)和2-氯-5-氰基-1，3-噻唑(31mg，0.22mmol)在無水THF(2mL)內的溶液中加入NaH(14mg，60％礦物油分散體，0.37mmol)。停止釋放出氣體后，將該混合物加熱至回流。3小時后，再加入2-氯-5-氰基-1，3-噻唑(10mg)，并繼續(xù)加熱。1.5小時后，將其冷卻至室溫，用飽和氯化銨終止反應，并用EtOAc萃取(3×)。將合并的有機層干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮。通過反相HPLC純化(5-100％CH3CN/H2O+0.1％TFA)，獲得了本標題化合物的TFA鹽，為黃色固體。
1H-NMR(500MHz，d4-MeOH)δ8.30(d，1H，J＝5.13Hz)，8.09(s，1H)，7.21(t，1H，J＝4.88Hz)，4.30(s，2H)，3.76(bs，4H)，3.18(bs，2H)，3.12(bs，2H)，2.13(s，3H)；MS(ES)(M+H)+361.
反應方案15 (2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)甲醇向(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)甲酸甲酯(15-1，2.0g，9.92mmol)在無水THF(40mL)內的溶液中加入LiBH4(7.4mL，2M THF溶液，14.88mmol)，然后將該混合物加熱至回流。18小時后，將該混合物冷卻至室溫，并通過緩慢地加入H2O來終止反應。分離各層，并用EtOAc萃取水層(2×)。將合并的有機層干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮，獲得了本標題化合物，為白色固體，其純度足以用于下一步驟。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ6.90(s，1H)，6.65(s，1H)，4.67(m，2H)，3.94(s，3H).2-氯-6-甲氧基異煙堿醛(15-2)在室溫向上面剛制得的(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)甲醇(1.73g，9.97mmol)在CH2Cl2(40mL)內的溶液中一次性加入PCC(2.58g，11.96mmol)。60小時后，用乙醚將該混合物稀釋，并經由硅藻土塞過濾。將濾液濃縮，獲得了本標題化合物，為黃褐色-黃色固體，其純度足以用于下一步驟。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ9.96(s，1H)，7.32(s，1H)，7.06(s，1H)，4.00(s，3H).4-甲?；?6-甲氧基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(15-3)向2-氯-6-甲氧基異煙堿醛(15-2,500mg，2.91mmol)在無水二氧雜環(huán)己烷(5mL)內的溶液中加入Cs2CO3(1.42g，4.37mmol)、Xanthphos(253mg，0.44mmol)、Pd2(dba)3(133mg，0.15mmol)和氨基甲酸叔丁酯(410mg，3.5mmol)，然后將該混合物加熱至回流。18小時后，將該混合物冷卻至室溫，用水稀釋，并用EtOAc萃取(3×)。將合并的有機層干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮。通過快速柱色譜純化(梯度，0-10％EtOAc/己烷)，獲得了本標題化合物，為橙色固體。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ9.98(s，1H)，7.91(s，1H)，6.82(s，1H)，3.88(s，3H)，1.54(s，9H)；MS(ES)(M+H)+253.4-[(4-乙?；哙?1-基)甲基]-6-甲氧基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(15-4)在室溫向4-甲?；?6-甲氧基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(15-3，292mg，1.16mmol)和1-乙酰基哌嗪(178mg，1.39mmol)在2％冰醋酸CH2Cl2溶液(5mL)內的溶液中加入NaBH(OAc)3(270mg，1.27mmol)。1.5小時后，用飽和碳酸氫鈉終止該混合物的反應，并用CH2Cl2萃取(3×)。將合并的有機層干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮。通過快速柱色譜純化(梯度，0-5％EtOH/EtOAc)，獲得了本標題化合物，為白色泡沫狀物。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.41(s，1H)，7.00(bs，1H)，6.43(s，1H)，3.83(s，3H)，3.63(bs，2H)，3.46(bs，4H)，2.41(m，4H)，2.08(s，3H)，1.52(s，9H)；MS(ES)(M+H)+365.2-({4-[(4-乙?；哙?1-基)甲基]-6-甲氧基吡啶-2-基}氨基)-1，3-噻唑-5-甲腈(15-5)在室溫將4-[(4-乙?；哙?1-基)甲基]-6-甲氧基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(15-4，310mg，0.85mmol)置于4M HCl二氧雜環(huán)己烷溶液(15mL)中。4小時后，用水將該混合物稀釋，并用固體碳酸氫鈉中和。用CH2Cl2(3×)萃取所得混合物。將合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。將殘余物置于無水THF(5mL)中。向其中加入NaH(90mg，60％礦物油分散體，2.13mmol)。不再有氣體放出后，加入2-氯-5-氰基-1，3-噻唑(185mg，1.28mmol)，并將該混合物加熱至回流。2.5小時后，將該混合物冷卻至室溫，并用飽和NH4Cl終止反應。分離各層，并用CH2Cl2(4×)萃取水層。將合并的有機層干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮。通過快速柱色譜純化(梯度，0-15％EtOH/EtOAc)，獲得了本標題化合物，為褐色固體。
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ8.26(s，1H)，6.70(s，1H)，6.43(s，1H)，4.04(s，3H)，3.47(s，2H)，3.43(m，4H)，2.38(m，2H)，2.31(m，2H)，1.98(s，3H)；MS(ES)(M+H)+373.
反應方案16 2-氯-N-甲氧基-N-甲基異煙酰胺(16-1)將2-氯異煙酸(12-2，2.0g，12.7mmol)、N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(3.71g，38.1mmol)、EDC(2.92g，15.2mmol)和HOBt(2.06g，15.2mmol)在無水DMF(40mL)中合并。在室溫向其中加入Et3N(8.9mL，63.47mmol)。60小時后，用水將該混合物稀釋，并用EtOAc萃取(4×)。用水、鹽水將合并的有機層洗滌，然后干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮，獲得了本標題化合物，為琥珀色油狀物，其在靜置時固化。該產物的純度足以進行下一反應。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.47(d，1H，J＝5.13Hz)，7.57(s，1H)，7.45(m，1H)，3.56(s，3H)，3.38(s，3H).4-{[甲氧基(甲基)氨基]羰基}吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(16-2)向2-氯-N-甲氧基-N-甲基異煙酰胺(16-1，500mg，2.49mmol)在無水二氧雜環(huán)己烷(5mL)內的溶液中加入Cs2CO3(1.22g，3.74mmol)、Xanthphos(216mg，0.37mmol(Kranenburg，M.等人.Organometallics 1995，14，3081-3089))、Pd2(dba)3(114mg，0.12mmol)和氨基甲酸叔丁酯(350mg，2.99mmol)，然后將該混合物加熱至回流。18小時后，將該混合物冷卻至室溫，用水稀釋，并用EtOAc萃取(3×)。將合并的有機層干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮。通過快速柱色譜純化(50％EtOAc/己烷)，獲得了本標題化合物，為淺黃色固體。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.31(d，1H，J＝5.13Hz)，8.16(bs，1H)，7.74(s，1H)，7.12(d，1H，J＝5.13Hz)，3.61(s，3H)，3.34(s，3H)，1.53(s，9H)；MS(ES)(M+H)+282.4-乙?；拎?2-基氨基甲酸叔丁酯(16-3)在-20℃向4-{[甲氧基(甲基)氨基]羰基}吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(16-2，224mg，0.8mmol)在無水THF(5mL)內的溶液中加入MeMgBr(0.6mL，3M乙醚溶液，1.75mmol)。30分鐘后，將該混合物溫熱至室溫。30分鐘后，再加入MeMgBr(0.3mL)。1小時后，用飽和氯化銨終止該混合物的反應，并用EtOAc萃取(3×)。將合并的有機層干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮，獲得了本標題化合物，為黃白色固體，其純度足以用于下一步驟。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.44(s，1H)，8.40(d，1H，J＝5.13Hz)，8.02(bs，1H)，7.41(d，1H，J＝5.13Hz)，2.64(s，3H)，1.56(s，9H).4-[1-(4-乙?；哙?1-基)乙基1吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(16-4)向4-乙?；拎?2-基氨基甲酸叔丁酯(16-3，187mg，0.79mmol)在MeOH(3mL)內的懸浮液中加入1-乙?；哙?304mg，2.37mmol)、冰醋酸(0.14mL，2.37mmol)和NaBH3CN(149mg，2.37mmol)，然后將該混合物加熱至50℃。6小時后，再加入NaBH3CN(149mg，2.37mmol)，并繼續(xù)加熱。18小時后，將該混合物冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉稀釋，并用CH2Cl2萃取(3×)。將合并的有機層干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮。通過快速柱色譜純化(梯度，0-10％EtOH/EtOAc)，獲得了本標題化合物，為油狀物1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ 8.17(d，1H，J＝5.13Hz)，7.87(s，1H)，7.52(bs，1H)，6.97(d，1H，J＝5.13Hz)，3.64-3.57(m，2H)，3.45-3.39(m，3H)，2.49-2.35(m，4H)，2.06(s，3 H)，1.54(s，9H)，1.35(d，3H，J＝6.59Hz).2-{4-[1-(4-乙?；哙?1-基)乙基]吡啶-2-基}氨基)-1，3-噻唑-5-甲腈(16-5)在室溫將4-[1-(4-乙?；哙?1-基)乙基]吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(16-4，137mg，0.39mmol)置于4M HCl的二氧雜環(huán)己烷溶液(10mL)中。60小時后，用水將該混合物稀釋，并用固體碳酸氫鈉中和。用CH2Cl2(3×)萃取所得混合物。將合并的有機層干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮。將殘余物置于無水THF(2mL)中。向其中加入NaH(40mg，60％礦物油分散體，0.98mmol)。不再有氣體放出后，加入2-氯-5-氰基-1，3-噻唑(85mg，0.59mmol)，并將該混合物加熱至回流。3小時后，將該混合物冷卻至室溫，并用飽和氯化銨終止反應。分離各層，用EtOAc(4×)萃取水層。將合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。通過快速柱色譜純化(梯度，0-15％EtOH/EtOAc)，獲得了本標題化合物，為黃褐色固體。
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ12.18(s，1H)，8.34(d，1H，J＝5.13Hz)，8.26(s，1H)，7.12(s，1H)，7.05(d，1H，J＝5.13Hz)，3.52-3.41(m，5H)，2.44-2.03(m，4H)，1.96(m，3H)，1.28(d，3H，J＝6.59Hz)；MS(ES)(M+H)+357.
反應方案17 4-(2-氯異煙?；?哌嗪-1-甲酸叔丁酯(17-1)將2-氯異煙酸(12-2，250mg，1.59mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(355mg，1.9mmol)、EDC(365mg，1.9mmol)和HOBt(257mg，1.9mmol)在無水DMF(10mL)中合并。在室溫向其中加入Et3N(0.55mL，3.97mmol)。18小時后，用水將該混合物稀釋，并用EtOAc萃取(4×)。將合并的有機層用水、鹽水洗滌；然后干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮，獲得了本標題化合物，為琥珀色油狀物，將其立即用于下一步驟。4-(2-氨基異煙?；?哌嗪-1-甲酸叔丁酯(17-2)向4-(2-氯異煙?；?哌嗪-1-甲酸叔丁酯(17-1，524mg)在無水甲苯(10mL)內的溶液中加入NaOtBu(216mg，2.25mmol)、外消旋BINAP(150mg，0.24mmol)、Pd2(dba)3(74mg，0.08mmol)和二苯甲酮亞胺(0.32mL，1.93mmol)，然后將該混合物加熱至80℃。18小時后，將該混合物冷卻至室溫。加入1N HCl∶THF(1∶1)，并繼續(xù)攪拌。4小時后，用飽和碳酸氫鈉將該混合物中和，并用EtOAc萃取(3×)。將合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。通過快速柱色譜純化(梯度，50-100％EtOAc/己烷，然后是0-10％MeOH/CH2Cl2)，獲得了本標題化合物，為黃色固體。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.12(d，1H，J＝5.13Hz)，6.58(d，1H，J＝5.13Hz)，6.47(s，1H)，4.55(bs，2H)，3.72-3.36(m，4H)，1.47(s，9H)；MS(ES)(M+H)+307.2-{[4-(哌嗪-1-基羰基)吡啶-2-基]氨基}-1，3-噻唑-5-甲腈(17-3)向4-(2-氨基異煙酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(17-2，89mg，0.29mmol)在無水THF(3mL)內的懸浮液中加入NaH(30mg，60％礦物油分散體，0.73mmol)。不再有氣體放出后，加入2-氯-5-氰基-1，3-噻唑(63mg，0.44mmol)，并將該混合物加熱至回流。18小時后，將該混合物濃縮至干。將殘余物置于4M HCl的二氧雜環(huán)己烷溶液(10mL)中。4小時后，用飽和碳酸氫鈉將該混合物中和，并用CH2Cl2萃取(3×)。將合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。通過反相HPLC純化(5-100％CH3CN/H2O+0.1％TFA)，獲得了本標題化合物的TFA鹽，為白色固體。
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ12.45(s，1H)，8.85(bs，2H)，8.47(m，1H)，8.16(s，1H)，7.18(m，2H)，3.82(bs，2H)，3.55(bs，2H)，3.24(bs，2 H)，3.15(bs，2H)；MS(ES)(M+H)+315.
反應方案18 4-(2-乙氧基-乙烯基)-2-甲硫基嘧啶(18-2)在氮氣氛下將乙基乙炔基醚(2.50g，35.7mmol)溶解在50mL無水THF中。將該溶液冷卻至0℃，并滴加BH3-THF(1.0M THF溶液，11.9mL，11.9mmol)。將該反應溫熱至室溫，2小時后，將生成的三-(2-乙氧基-乙烯基)硼烷用于下一步驟。在氮氣氛下，向火焰干燥的燒瓶中加入4-氯-2-(甲硫基)嘧啶(0.200g，1.25mmol)、Pd(OAc)2(0.003g，0.01mmol)、PPh3(0.010g，0.040mmol)、NaOH(0.149g，3.73mmol)。加入2mL無水THF，然后加入上述生成的0.700mL(0.50mmol)三-(2-乙氧基-乙烯基)硼烷。將該反應加熱回流16小時，然后冷卻至室溫，并用飽和碳酸氫鈉(水溶液)終止反應。用EtOAc將該混合物萃取3次，用硫酸鈉將合并的有機萃取液干燥，過濾并濃縮。通過快速柱色譜將產物純化至適當純度，并用于下一步驟。4-(1-溴-2，2-二乙氧基-乙基)-2-甲硫基嘧啶(18-3)將4-(2-乙氧基-乙烯基)-2-甲硫基嘧啶(18-2，0.236g，1.20mmol)溶解在5mL EtOH中，并將所得溶液冷卻至0℃。以少量多次的方式加入NBS(0.214g，1.20mmol)。2小時后，將該反應真空濃縮。通過快速柱色譜純化(用98∶2 DCM/MeOH洗脫)，獲得了本標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.50(d，1H，J＝5.0Hz)，7.09(d，1H，J＝5.1Hz)，5.05(d，1H，J＝6.8Hz)，4.81(d，1H，J＝6.9Hz)，3.77(m，2H)，3.53(m，2H)，2.57(s，3H)，1.26(t，3H，J＝7.0Hz)，1.08t，3H，J＝7.1Hz).[5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-吡啶-2-基-胺(18-4)將4-(1-溴-2，2-二乙氧基-乙基)-2-甲硫基嘧啶(18-3，0.050g，0.156mmol)和2-吡啶基硫脲(0.024g，0.16mmol)在1mL EtOH和0.10mL水中攪拌。加入對甲苯磺酸一水合物(5mg，0.03mmol)，并將該反應加熱至回流。8小時后，再加入30mg(0.156mmol)對甲苯磺酸一水合物，并將該反應再回流16小時。將該反應濃縮，并通過快速柱色譜純化(用3-6％MeOH在DCM中的混合物進行梯度洗脫)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.75(s，1H)，8.50(d，1H，J＝5.4Hz)，8.49(m，2H)，7.77(t，1H，J＝6.7Hz)，7.60d，1H，J＝5.5Hz)，7.13(d，1H，8.2Hz)，7.02(t，1H，J＝6.6Hz)，2.55(s，3H).
反應方案19 1-(2，2-二甲氧基-2-吡啶-4-基-乙基)-3-(3-甲基-吡啶-2-基)-硫脲(19-2)將2-氨基-3-甲基吡啶(19-1，0.281g，2.60mmol)在6mL無水DCM中于氮氣氛下攪拌。加入硫光氣(0.198mL，2.60mmol)，然后加入三乙胺(1.09mL，7.79mmol)和另外4mL無水DCM。30分鐘后，加入作為在2mL無水DCM中的溶液的2，2-二甲氧基-2-吡啶-4-基-乙基胺(0.430g，2.36mmol，Ganellin，C.R.；Hosseini，S.K.；Khalaf，Y.S.；Tertiuk，W.；Arrang，J.-M.；等人.J.Med.Chem.1995，38，3342-3350)。16小時后，用飽和碳酸氫鈉(水溶液)終止該反應，并用DCM萃取3次。用硫酸鈉將合并的有機萃取液干燥，過濾并濃縮，獲得了本標題化合物，為黃褐色固體。
1H NMR(CDCl3)δ11.88(s，1H)，8.65(d，2H，J＝6.0Hz)，7.76(m，2H)，7.50(d，2H，J＝6.2Hz)，7.44(m，1H)，6.87(dd，1H，J＝5.1，7.3Hz)，4.22(d，2H，J＝5.0Hz)，3.29(s，6H)，2.22(s，3H).(3-甲基-吡啶-2-基)-(5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-胺(19-3)將1-(2，2-二甲氧基-2-吡啶-4-基-乙基)-3-(3-甲基-吡啶-2-基)-硫脲(19-2，0.050g，0.16mmol)和對甲苯磺酸一水合物(0.003g，0.02mmol)合并，并加熱至140℃。在部分轉化時終止該反應，并通過反相HPLC純化，獲得了本標題化合物。1H NMR(CD3OD)δ8.61(d，2H，J＝7.1Hz)，8.48(s，1H)，8.30(dd，1H，J＝1.0，4.8Hz)，8.15(d，2H，J＝7.3Hz)，7.74(dd，1H，J＝0.7，7.3Hz)，7.10(dd，1H，J＝5.1，7.3Hz)，2.43(s，3H).
權利要求
1.式I化合物 或其可藥用鹽或立體異構體，其中X-W是C-C、N-C、或C-N；Y是O、S或N-R4；Z是N或C-R4；Q是O或不存在；R1和R2獨立地選自1)H，2)Or(C1-C6)全氟烷基，3)OH，4)CN，5)鹵素，6)(C＝O)rOs(C1-C10)烷基，7)(C＝O)rOs(C2-C8)環(huán)烷基，8)(C＝O)rOs(C2-C10)烯基，9)(C＝O)rOs(C2-C10)炔基，10) (C＝O)rOs芳基，11) (C＝O)rOs雜環(huán)基，或12)NRaRb，其中r和s獨立地為0或1，并且所述烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、和雜環(huán)基可任選被一個或多個選自R7的取代基取代；R4是H、芳基或(C1-C6)烷基；R5是1)H，2)SO2Rc，3)(C＝O)rRc，其中r是0或1，或4)CO2Rc；R6是1)芳基，2)CN，3)(C＝O)NRaRb，4)(C3-C8)環(huán)烷基，5)(C1-C10)烷基，6)(C2-C8)烯基，7)(C2-C8)炔基，和8)雜環(huán)基，其中r和s獨立地為0或1，并且所述芳基、環(huán)烷基、烷基、烯基、炔基、和雜環(huán)基可任選被一個或多個選自R7的取代基取代；R7是1) Or(C＝O)sNRaRb，2) (C＝O)rOs芳基，3) (C＝O)rOs-雜環(huán)基，4) 鹵素，5) OH，6) 氧代基，7) O(C1-C3)全氟烷基，8) (C1-C3)全氟烷基，9) (C＝O)rOs(C1-C10)烷基，10) CHO，11) CO2H，12) CN，或13) (C3-C8)環(huán)烷基，其中r和s獨立地為0或1，并且所述芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基可任選被一個或多個選自Rd的取代基取代；Ra和Rb獨立地為1)H，2) (C＝O)r(C1-C10)烷基，3) (C＝O)r(C3-C6)環(huán)烷基，4)S(O)2Rc，5) (C＝O)r雜環(huán)基，6) (C＝O)r芳基，或7)CO2Rc，其中r是0或1，并且所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、和芳基可任選被一個或多個選自Rd的取代基取代；或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，其中所述雜環(huán)的每個環(huán)是5-7元環(huán)，并且除了該氮以外，所述雜環(huán)還另外任選含有一個或兩個選自N、O和S的雜原子，所述單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)任選被一個或多個選自Rd的取代基取代；Rc是(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、芳基、或雜環(huán)基；且Rd選自1) (C＝O)rOs(C1-C10)烷基，其中r和s獨立地為0或1，所述基團可任選被最高達3個選自OH、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CN、氧代基、N(Re)2和S(O)2Rc的取代基取代，2) Or(C1-C3)全氟烷基，3) (C0-C6)亞烷基-S(O)mRc，其中m是0、1、或2，4) 氧代基，5) OH，6) 鹵素，7) CN，8) (C3-C6)環(huán)烷基，所述基團可任選被最高達3個選自OH、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CN、氧代基、N(Re)2和S(O)2Rc的取代基取代，9) (C0-C6)亞烷基-芳基，所述基團可任選被最高達3個選自Re的取代基取代，10) (C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基，所述基團可任選被最高達3個選自Re的取代基取代，11) (C0-C6)亞烷基-N(Re)2，12) C(O)Rc，13) CO2Rc，14) C(O)H，和15) CO2H；且Re是H、(C1-C6)烷基、芳基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基或S(O)2Rc。
2.式I化合物 或其可藥用鹽或立體異構體，其中X-W是C-C、N-C、或C-N；Y是O、S或N-R4；Z是N或C-R4；Q是O或不存在；R1是1)Or(C1-C6)全氟烷基，2)OH，3)CN，4)鹵素，5)(C＝O)rOs(C1-C10)烷基，6)(C＝O)rOs(C2-C8)環(huán)烷基，7)(C＝O)rOs(C2-C10)烯基，8)(C＝O)rOs(C2-C10)炔基，9)(C＝O)rOs芳基，10) (C＝O)rOs雜環(huán)基，或11) NRaRb，其中r和s獨立地為0或1，并且所述烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、和雜環(huán)基可任選被一個或多個選自R7的取代基取代；R2是R1或H；R4是H、芳基或(C1-C6)烷基；R5是1)H，2)SO2Rc，3)(C＝O)rRc，其中r是0或1，或4)CO2Rc；R6是CN或(C＝O)NRaRb；R7是1)Or(C＝O)sNRaRb，2)(C＝O)rOs芳基，3)(C＝O)rOs-雜環(huán)基，4)鹵素，5)OH，6)氧代基，7)O(C1-C3)全氟烷基，8)(C1-C3)全氟烷基，9)(C＝O)rOs(C1-C10)烷基，10) CHO，11) CO2H，12) CN，或13) (C3-C8)環(huán)烷基，其中r和s獨立地為0或1，并且所述芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基可任選被一個或多個選自Rd的取代基取代；Ra和Rb獨立地為1)H，2) (C＝O)r(C1-C10)烷基，3) (C＝O)r(C3-C6)環(huán)烷基，4) S(O)2Rc，5) (C＝O)r雜環(huán)基，6) (C＝O)r芳基，或7) CO2Rc，其中r是0或1，并且所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、和芳基可任選被一個或多個選自Rd的取代基取代；或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，其中所述雜環(huán)的每個環(huán)是5-7元環(huán)，并且除了該氮以外，所述雜環(huán)還另外任選含有一個或兩個選自N、O和S的雜原子，所述單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)任選被一個或多個選自Rd的取代基取代；Rc是(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、芳基、或雜環(huán)基；且Rd選自1) (C＝O)rOs(C1-C10)烷基，其中r和s獨立地為0或1，所述基團可任選被最高達3個選自OH、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CN、氧代基、N(Re)2和S(O)2Rc的取代基取代，2) Or(C1-C3)全氟烷基，3) (C0-C6)亞烷基-S(O)mRc，其中m是0、1、或2，4) 氧代基，5) OH，6) 鹵素，7) CN，8) (C3-C6)環(huán)烷基，所述基團可任選被最高達3個選自OH、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CN、氧代基、N(Re)2和S(O)2Rc的取代基取代，9) (C0-C6)亞烷基-芳基，所述基團可任選被最高達3個選自Re的取代基取代，10) (C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基，所述基團可任選被最高達3個選自Re的取代基取代，11) (C0-C6)亞烷基-N(Re)2，12) C(O)Rc，13) CO2Rc，14) C(O)H，和15) CO2H；且Re是H、(C1-C6)烷基、芳基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基或S(O)2Rc。
3.式I化合物 或其可藥用鹽或立體異構體，其中X-W是C-C、N-C、或C-N；Y是O、S或N-R4；Z是N或C-R4；Q是O或不存在；R1是被Or(C＝O)sNRaRb取代的(C1-C10)烷基，其中r和s獨立地為0或1，并且所述基團可任選被一個或多個選自R7的取代基取代；R2選自1)H，2)Or(C1-C6)全氟烷基，3)OH，4)CN，5)鹵素，6)(C＝O)rOs(C1-C10)烷基，7)(C＝O)rOs(C2-C8)環(huán)烷基，8)(C＝O)rOs(C2-C10)烯基，9)(C＝O)rOs(C2-C10)炔基，10) (C＝O)rOs芳基，11) (C＝O)rOs雜環(huán)基，和12) NRaRb，其中r和s獨立地為0或1，并且所述烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、和雜環(huán)基可任選被一個或多個選自R7的取代基取代；R4是H、芳基或(C1-C6)烷基；R5是1)H，2)SO2Rc，3)(C＝O)rRc，其中r是0或1，或4)CO2Rc；R6選自1)芳基，2)(C3-C8)環(huán)烷基，3)(C1-C10)烷基，4)(C2-C8)烯基，5)(C2-C8)炔基，和6)雜環(huán)基，其中r和s獨立地為0或1，并且所述芳基、環(huán)烷基、烷基、烯基、炔基、和雜環(huán)基可任選被一個或多個選自R7的取代基取代；R7選自1)Or(C＝O)sNRaRb，2)(C＝O)rOs芳基，3)(C＝O)rOs-雜環(huán)基，4)鹵素，5)OH，6)氧代基，7)O(C1-C3)全氟烷基，8)(C1-C3)全氟烷基，和9)(C＝O)rOs(C1-C10)烷基，10) CHO，11) CO2H，12) CN，13) (C3-C8)環(huán)烷基，其中r和s獨立地為0或1，并且所述芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基可任選被一個或多個選自Rd的取代基取代；Ra和Rb獨立地為1) H，2) (C＝O)r(C1-C10)烷基，3) (C＝O)r(C3-C6)環(huán)烷基，4) S(O)2Rc，5) (C＝O)r雜環(huán)基，6) (C＝O)r芳基，或7) CO2Rc，其中r是0或1，并且所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、和芳基可任選被一個或多個選自Rd的取代基取代；或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，其中所述雜環(huán)的每個環(huán)是5-7元環(huán)，并且除了該氮以外，所述雜環(huán)還另外任選含有一個或兩個選自N、O和S的雜原子，所述單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)任選被一個或多個選自Rd的取代基取代；Rc是(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、芳基、或雜環(huán)基；且Rd選自1) (C＝O)rOs(C1-C10)烷基，其中r和s獨立地為0或1，所述基團可任選被最高達3個選自OH、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CN、氧代基、N(Re)2和S(O)2Rc的取代基取代，2) Or(C1-C3)全氟烷基，3) (C0-C6)亞烷基-S(O)mRc，其中m是0、1、或2，4) 氧代基，5) OH，6) 鹵素，7) CN，8) (C3-C6)環(huán)烷基，所述基團可任選被最高達3個選自OH、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CN、氧代基、N(Re)2和S(O)2Rc的取代基取代，9) (C0-C6)亞烷基-芳基，所述基團可任選被最高達3個選自Re的取代基取代，10) (C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基，所述基團可任選被最高達3個選自Re的取代基取代，11) (C0-C6)亞烷基-N(Re)2，12) C(O)Rc，13) CO2Rc，14) C(O)H，和15) CO2H；且Re是H、(C1-C6)烷基、芳基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基或S(O)2Rc。
4.權利要求2的化合物，其中Z是C-R4，Y是S，X-W是C-C，且Q不存在。
5.權利要求3的化合物，其中Z是C-R4，Y是S，X-W是C-C，且Q不存在。
6.權利要求4的化合物，其中R1是1) Or(C1-C6)全氟烷基，2) OH，3) CN，4) 鹵素，5) (C＝O)rOs(C1-C6)烷基，6) (C＝O)rOs(C2-C6)環(huán)烷基，7) (C＝O)rOs(C2-C6)烯基，8) (C＝O)rOs(C2-C6)炔基，9) (C＝O)rOs芳基，10) (C＝O)rOs雜環(huán)基，或11) NRaRb，其中r和s獨立地為0或1，并且所述烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、和雜環(huán)基可任選被1、2或3個選自R7的取代基取代；R2是R1或H；R4是H或(C1-C6)烷基；R5是1) H，2) SO2Rc，3) (C＝O)rRc，其中r是0或1，或4) CO2Rc；R6是CN；R7是1) Or(C＝O)sNRaRb，2) (C＝O)rOs芳基，3) (C＝O)rOs-雜環(huán)基，4) 鹵素，5) OH，6) 氧代基，7) O(C1-C3)全氟烷基，8) (C1-C3)全氟烷基，9) (C＝O)rOs(C1-C6)烷基，10) CHO，11) CO2H，12) CN，或13) (C3-C6)環(huán)烷基，其中r和s獨立地為0或1，并且所述芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基可任選被1、2或3個選自Rd的取代基取代；Ra和Rb獨立地為1) H，2) (C＝O)r(C1-C6)烷基，3) (C＝O)r(C3-C6)環(huán)烷基，4) S(O)2Rc，5) (C＝O)r雜環(huán)基，6) (C＝O)r芳基，或7) CO2Rc，其中r是0或1，并且所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、和芳基可任選被1、2或3個選自Rd的取代基取代；或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，其中所述雜環(huán)的每個環(huán)是5-7元環(huán)，并且除了該氮以外，所述雜環(huán)還另外任選含有一個或兩個選自N、O和S的雜原子，所述單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)任選被1、2或3個選自Rd的取代基取代；Rc是(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、或芳基；且Rd選自1) (C＝O)rOs(C1-C6)烷基，其中r和s獨立地為0或1，所述基團可任選被最高達3個選自OH、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CN、氧代基、N(Re)2和S(O)2Rc的取代基取代，2) Or(C1-C3)全氟烷基，3) (C0-C6)亞烷基-S(O)mRc，其中m是0、1、或2，4) 氧代基，5) OH，6) 鹵素，7) CN，8) (C3-C6)環(huán)烷基，所述基團可任選被最高達3個選自OH、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CN、氧代基、和S(O)2Rc的取代基取代，9) (C0-C6)亞烷基-芳基，所述基團可任選被最高達3個選自Re的取代基取代，10) (C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基，所述基團可任選被最高達3個選自Re的取代基取代，11) (C0-C6)亞烷基-N(Re)2，12) C(O)Rc，13) CO2Rc，14) C(O)H，和15) CO2H；且Re是H、(C1-C6)烷基、芳基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基或S(O)2Rc。
7.權利要求5的化合物，其中R1是(C1-C10)亞烷基-NRaRb，所述基團可任選被一個或兩個選自R7的取代基取代；R2選自1) H，2) Or(C1-C3)全氟烷基，3) OH，4) CN，5) 鹵素，6) (C＝O)rOs(C1-C6)烷基，7) (C＝O)rOs(C2-C6)環(huán)烷基，8) (C＝O)rOs(C2-C6)烯基，9) (C＝O)rOs(C2-C6)炔基，10) (C＝O)rOs芳基，和11) NRaRb，其中r和s獨立地為0或1，并且所述烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、和芳基可任選被一個或兩個選自R7的取代基取代；R4是H或(C1-C6)烷基；R5選自1) H，2) SO2Rc，3) (C＝O)rRc，其中r是0或1，和4) CO2Rc；R6選自1) 芳基，其中所述芳基定義為苯基或萘基，2) (C3-C6)環(huán)烷基，3) (C1-C6)烷基，4) (C2-C6)烯基，5) (C2-C6)炔基，和6) 雜環(huán)基，其中r和s獨立地為0或1，并且所述芳基、環(huán)烷基、烷基、烯基、炔基、和雜環(huán)基可任選被一個或兩個選自R7的取代基取代；R7選自1) Or(C＝O)sNRaRb，2) (C＝O)rOs芳基，3) (C＝O)rOs-雜環(huán)基，4) 鹵素，5) OH，6) 氧代基，7) O(C1-C3)全氟烷基，8) (C1-C3)全氟烷基，9) (C＝O)rOs(C1-C6)烷基，10) CHO，11) CO2H，12) CN，13) (C3-C6)環(huán)烷基，其中r和s獨立地為0或1，并且所述芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基可任選被1、2或3個選自Rd的取代基取代；Ra和Rb獨立地選自1) H，2) (C＝O)r(C1-C6)烷基，3) (C＝O)r(C3-C6)環(huán)烷基，4) S(O)2Rc，5) (C＝O)r雜環(huán)基，6) (C＝O)r芳基，和7) CO2Rc，其中r是0或1，并且所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、和芳基可任選被1-3個選自Rd的取代基取代；或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，其中所述雜環(huán)的每個環(huán)是5-7元環(huán)，并且除了該氮以外，所述雜環(huán)還另外任選含有一個或兩個選自N、O和S的雜原子，所述單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)任選被1-3個選自Rd的取代基取代；Rc是(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、或芳基；且Rd選自1) (C＝O)rOs(C1-C6)烷基，其中r和s獨立地為0或1，所述基團可任選被最高達3個選自OH、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CN、氧代基、N(Re)2和S(O)2Rc的取代基取代，2) Or(C1-C3)全氟烷基，3) (C0-C6)亞烷基-S(O)mRc，其中m是0、1、或2，4) 氧代基，5) OH，6) 鹵素，7) CN，8) (C3-C6)環(huán)烷基，所述基團可任選被最高達3個選自OH、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CN、氧代基、N(Re)2和S(O)2Rc的取代基取代，9) (C0-C6)亞烷基-芳基，所述基團可任選被最高達3個選自Re的取代基取代，10) (C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基，所述基團可任選被最高達3個選自Re的取代基取代，11) (C0-C6)亞烷基-N(Re)2，12) C(O)Rc，13) CO2Rc，14) C(O)H，和15) CO2H；且Re是H、(C1-C6)烷基、芳基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基或S(O)2Rc。
8.權利要求4的化合物，其中R1是(C1-C10)亞烷基-NRaRb，所述基團可任選被1個或2個選自R7的取代基取代；R2是H、CN、鹵素、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)烷氧基；R4是H或(C1-C6)烷基；R5是H、(C1-C6)烷基、CO2(C1-C6)烷基、或CO(C1-C6)烷基；R6是CN；R7選自1) Or(C＝O)sNRaRb，2) (C＝O)rOs芳基，3) (C＝O)rOs-雜環(huán)基，4) 鹵素，5) OH，6) 氧代基，7) O(C1-C3)全氟烷基，8) (C1-C3)全氟烷基，9) (C＝O)rOs(C1-C6)烷基，10) CHO，11) CO2H，12) CN，和13) (C3-C6)環(huán)烷基，其中r和s獨立地為0或1，并且所述芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基可任選被一個或兩個選自Rd的取代基取代；Ra和Rb獨立地選自1) H，2) (C＝O)r(C1-C6)烷基，3) (C＝O)r(C3-C6)環(huán)烷基，4) S(O)2Rc，5) (C＝O)r雜環(huán)基，6) (C＝O)r芳基，和7) CO2Rc，其中r是0或1，并且所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、和芳基可任選被1-3個選自Rd的取代基取代；或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，其中所述雜環(huán)的每個環(huán)是5-7元環(huán)，并且除了該氮以外，所述雜環(huán)還另外任選含有一個選自N、O和S的雜原子，所述單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)任選被一個或兩個選自Rd的取代基取代；Rc是(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、或芳基；且Rd選自1) (C＝O)rOs(C1-C6)烷基，其中r和s獨立地為0或1，所述基團可任選被最高達3個選自OH、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CN、氧代基、N(Re)2和S(O)2Rc的取代基取代，2) Or(C1-C3)全氟烷基，3) (C0-C6)亞烷基-S(O)mRc，其中m是0、1、或2，4) 氧代基，5) OH，6) 鹵素，7) CN，8) (C3-C6)環(huán)烷基，所述基團可任選被最高達3個選自OH、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CN、氧代基、N(Re)2和S(O)2Rc的取代基取代，9) (C0-C6)亞烷基-芳基，所述基團可任選被1或2個選自Re的取代基取代，10) (C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基，所述基團可任選被最高達1或2個選自Re的取代基取代，11) (C0-C6)亞烷基-N(Re)2，12) C(O)Rc，13) CO2Rc，14) C(O)H，和15) CO2H；且Re是H、(C1-C6)烷基、芳基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基或S(O)2Rc。
9.權利要求5的化合物，其中R1是(C1-C10)亞烷基-NRaRb，所述基團可任選被一個或兩個選自R7的取代基取代；R2是H、CN、鹵素、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)烷氧基；R4是H或(C1-C6)烷基；R5是H、(C1-C6)烷基、CO2(C1-C6)烷基、或CO(C1-C6)烷基；R6是苯基、(C1-C6)烷基、噻吩基、萘基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、或吡啶基，所述基團可任選被一個或兩個選自CN、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、CF3、OH、OCF3和NRaRb的取代基取代；R7選自1) Or(C＝O)sNRaRb，2) (C＝O)rOs芳基，3) (C＝O)rOs-雜環(huán)基，4) 鹵素，5) OH，6) 氧代基，7) O(C1-C3)全氟烷基，8) (C1-C3)全氟烷基，9) (C＝O)rOs(C1-C6)烷基，10) CHO，11) CO2H，12) CN，13) (C3-C6)環(huán)烷基，其中r和s獨立地為0或1，并且所述芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基可任選被一個或兩個選自Rd的取代基取代；Ra和Rb獨立地選自1) H，2) (C＝O)r(C1-C6)烷基，3) (C＝O)r(C3-C6)環(huán)烷基，4) S(O)2Rc，5) (C＝O)r雜環(huán)基，6) (C＝O)r芳基，和7) CO2Rc，其中r是0或1，并且所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、和芳基可任選被1-3個選自Rd的取代基取代；或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，其中所述雜環(huán)的每個環(huán)是5-7元環(huán)，并且除了該氮以外，所述雜環(huán)還另外任選含有一個選自N、O和S的雜原子，所述單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)任選被一個或兩個選自Rd的取代基取代；Rc是(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、或芳基；且Rd選自1) (C＝O)rOs(C1-C6)烷基，其中r和s獨立地為0或1，所述基團可任選被最高達3個選自OH、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CN、氧代基、N(Re)2和S(O)2Rc的取代基取代，2) Or(C1-C3)全氟烷基，3) (C0-C6)亞烷基-S(O)mRc，其中m是0、1、或2，4) 氧代基，5) OH，6) 鹵素，7) CN，8) (C3-C6)環(huán)烷基，所述基團可任選被最高達3個選自OH、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CN、氧代基、N(Re)2和S(O)2Rc的取代基取代，9) (C0-C6)亞烷基-芳基，所述基團可任選被一個或兩個選自Re的取代基取代，10) (C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基，所述基團可任選被一個或兩個選自Re的取代基取代，11) (C0-C6)亞烷基-N(Re)2，12) C(O)Rc，13) CO2Rc，14) C(O)H，和15) CO2H；且Re是H、(C1-C6)烷基、芳基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基或S(O)2Rc。
10.選自下列的化合物2-[4-(4-甲基-5-氧代-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-噻唑-5-甲腈；2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-噻唑-5-甲腈；2-[4-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-噻唑-5-甲腈；2-[4-(1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-噻唑-5-甲腈；2-{4-[4-(2-羥基-乙?；?-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-2-基氨基}-噻唑-5-甲腈；N-{1-[2-(5-氰基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-吡咯烷-3-基}甲磺酰胺；4-({2-[(5-氰基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-4-吡啶基}甲基)-N，N-二甲基-1-哌嗪甲酰胺；2-[(4-{[(5-氧代-3-吡咯烷基)氨基]甲基}-2-吡啶基)氨基]-1，3-噻唑-5-甲腈；4-({2-[(5-氰基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-4-吡啶基}甲基)-1-哌嗪甲酰胺；2-[(4-{[3-(甲基磺?；?-1-吡咯烷基]甲基}-2-吡啶基)氨基]-1，3-噻唑-5-甲腈；2-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-噻唑-5-甲腈；2-(4-嗎啉-4-基甲基-吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲腈；2-(4-{[(哌啶-4-基甲基)-氨基]-甲基}-吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲腈；和2-(4-哌嗪-1-基甲基-吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲腈，或者其可藥用鹽或N-氧化物。
11.選自下列的化合物[4-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-苯基-噻唑-2-基)胺；1-甲基-4-[2-(5-苯基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-哌嗪-2-酮；1-{4-[2-(5-苯基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-哌嗪-1-基}-乙酮；1-乙基-4-[2-(5-苯基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-哌嗪-2，3-二酮；(5-苯基-噻唑-2-基)-(4-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基)-胺；(5-苯基-噻唑-2-基)-[5-(3-哌啶-1-基-丙基)-吡啶-2-基]-胺；1-[2-(5-苯基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-哌啶-4-甲酸；1-[2-(5-苯基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-哌啶-3-甲酸；和1-[2-(5-苯基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-哌啶-2-甲酸，或者其可藥用鹽或N-氧化物。
12.包含權利要求1的化合物和可藥用載體的藥物組合物。
13.治療或預防需要此治療的哺乳動物中癌癥的方法，包括給所述哺乳動物施用治療有效量的權利要求1的化合物。
14.權利要求13的治療或預防癌癥的方法，其中所述癌癥選自腦癌、泌尿生殖道癌、淋巴系統癌、胃癌、喉癌和肺癌。
15.權利要求13的治療或預防癌癥的方法，其中所述癌癥選自組織細胞性淋巴瘤、肺腺癌、小細胞肺癌、胰腺癌、gioblastomas和乳腺癌。
16.治療或預防其中涉及血管生成的疾病的方法，包括給需要此治療的哺乳動物施用治療有效量的權利要求1的化合物。
17.權利要求19的方法，其中所述疾病是眼睛疾病。
18.治療或預防視網膜血管形成的方法，包括給需要此治療的哺乳動物施用治療有效量的權利要求1的化合物。
19.治療或預防糖尿病性視網膜病的方法，包括給需要此治療的哺乳動物施用治療有效量的權利要求1的化合物。
20.治療或預防老年黃斑變性的方法，包括給需要此治療的哺乳動物施用治療有效量的權利要求1的化合物。
21.治療或預防炎性疾病的方法，包括給需要此治療的哺乳動物施用治療有效量的權利要求1的化合物。
22.權利要求21的方法，其中所述炎性疾病選自類風濕性關節(jié)炎、牛皮癬、接觸性皮炎、和延遲的過敏反應。
23.治療或預防酪氨酸激酶依賴性疾病或病癥的方法，包括施用治療有效量的權利要求1的化合物。
24.通過將權利要求1的化合物與可藥用載體混合而制得的藥物組合物。
25.制備藥物組合物的方法，包括將權利要求1的化合物與可藥用載體混合。
26.治療或預防選自骨肉瘤、骨關節(jié)炎和佝僂病的骨相關性疾病的方法，包括施用治療有效量的權利要求1的化合物。
27.權利要求12的組合物，其中還包含選自下列的第二種化合物1)雌激素受體調節(jié)劑，2)雄激素受體調節(jié)劑，3)類維生素A受體受體調節(jié)劑，4)細胞毒性劑，5)抗增殖劑，6)異戊烯基-蛋白轉移酶抑制劑，7)HMG-CoA還原酶抑制劑，8)HIV蛋白酶抑制劑，9)逆轉錄酶抑制劑，和10)另一種血管生成抑制劑。
28.權利要求27的組合物，其中所述第二種化合物是選自下列的另一種血管生成抑制劑酪氨酸激酶抑制劑、表皮衍生生長因子抑制劑、成纖維細胞衍生生長因子抑制劑、血小板衍生生長因子抑制劑、MMP抑制劑、整聯蛋白阻斷劑、干擾素-α、白介素-12、戊聚糖多硫酸酯、環(huán)加氧酶抑制劑、羧基酰氨基三唑、combretastatin A-4、角鯊胺、6-O-氯乙?；驶?-fumagillol、沙利度胺、angiostatin、肌鈣蛋白-1、和抗VEGF抗體。
29.權利要求27的組合物，其中所述的第二種化合物是選自他莫昔芬和雷洛昔芬的雌激素受體調節(jié)劑。
30.治療癌癥的方法，包括聯合施用治療有效量的權利要求1的化合物與放療。
31.治療或預防癌癥的方法，包括聯合施用治療有效量的權利要求1的化合物與選自下列的化合物1)雌激素受體調節(jié)劑，2)雄激素受體調節(jié)劑，3)類維生素A受體調節(jié)劑，4)細胞毒性劑，5)抗增殖劑，6)異戊烯基-蛋白轉移酶抑制劑，7)HMG-CoA還原酶抑制劑，8)HIV蛋白酶抑制劑，9)逆轉錄酶抑制劑，和10)另一種血管生成抑制劑。
32.治療癌癥的方法，包括聯合施用治療有效量的權利要求1的化合物與放療和選自下列的化合物1)雌激素受體調節(jié)劑，2)雄激素受體調節(jié)劑，3)類維生素A受體調節(jié)劑，4)細胞毒性劑，5)抗增殖劑，6)異戊烯基-蛋白轉移酶抑制劑，7)HMG-CoA還原酶抑制劑，8)HIV蛋白酶抑制劑，9)逆轉錄酶抑制劑，和10)另一種血管生成抑制劑。
33.治療或預防癌癥的方法，包括施用治療有效量的權利要求1的化合物和紫杉醇或trastuzumab。
34.治療或預防癌癥的方法，包括施用治療有效量的權利要求1的化合物和GPIIb/IIIa拮抗劑。
35.權利要求34的方法，其中所述GPIIb/IIIa拮抗劑是tirofiban。
36.減輕或預防腦缺血事件后的組織損傷的方法，包括施用治療有效量的權利要求1的化合物。
全文摘要
本申請涉及抑制、調節(jié)和/或調控酪氨酸激酶信號傳導的化合物,含有這些化合物的組合物,以及使用這些化合物來治療哺乳動物中酪氨酸激酶介導的疾病和病癥,例如血管生成、癌癥、腫瘤生長、動脈粥樣硬化、老年黃斑變性、糖尿病性視網膜病、炎性疾病等的方法。
文檔編號A61K38/00GK1390215SQ00815561
公開日2003年1月8日 申請日期2000年9月6日 優(yōu)先權日1999年9月10日
發(fā)明者M·T·比洛德奧, R·W·亨加特, L·羅德曼, G·D·哈特曼, P·J·曼利 申請人:麥克公司