專利名稱：(s)－2－乙氧基－3－[4－(2－{4－甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸的晶形的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及如以下式I所示的化合物(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸 或其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑合物的晶形。本發(fā)明也涉及治療一種或更多種代謝性疾病、特別是與胰島素抗性綜合征有關(guān)的那些代謝性疾病的方法，以及應(yīng)用所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物的晶形生產(chǎn)治療性應(yīng)用于一種或多種所述代謝性疾病的藥物。
本發(fā)明還涉及藥用組合物，所述藥用組合物包含作為有效成分的一種所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物的晶形，也涉及所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物的晶形的生產(chǎn)方法。
在藥物組合物的配制中，重要的是藥物應(yīng)為可以方便處理和加工的形式。不僅從獲得工業(yè)上適用的生產(chǎn)方法的觀點來看，而且從隨后生產(chǎn)包含所述活性化合物的藥用制劑的觀點來看，這都是重要的。
有效成分的化學(xué)穩(wěn)定性、固態(tài)穩(wěn)定性及其貯存期限也是非常重要的因素。所述藥物以及含有所述藥物的組合物應(yīng)該能夠在合理的時間內(nèi)有效地貯存，而不表現(xiàn)出所述有效成分物理化學(xué)特性(例如其化學(xué)組成、密度、吸濕性和溶解性)的顯著改變。
此外，能夠提供在化學(xué)上盡可能純形式的藥物也是重要的。
無定形物質(zhì)在該方面可能有相當大的問題。例如，這類物質(zhì)通常比結(jié)晶物質(zhì)更難以處理以及配制，提供不可靠的溶解性，并且通常發(fā)現(xiàn)它們不穩(wěn)定并且在化學(xué)上不純。
技術(shù)人員會認識到，如果可以容易地獲得穩(wěn)定晶形的藥物，則可以解決上述問題。
因此，在工業(yè)上適用并且在藥學(xué)上可接受的藥物組合物的生產(chǎn)方面，理想的是可能時提供基本上結(jié)晶且穩(wěn)定的形式的藥物。
然而，注意到這一目標不是總能夠達到。實際上，通常不可能僅僅根據(jù)分子結(jié)構(gòu)預(yù)測化合物的結(jié)晶行為，這通常僅能憑經(jīng)驗來確定。
計劃將上述化合物治療性應(yīng)用于胰島素抗性綜合征(IRS)，IRS是指一組臨床表現(xiàn)，包括伴有血胰島素過多的胰島素抗性、可能的2型糖尿病、動脈血壓過高、向心性(內(nèi)臟性)肥胖癥、觀察為脂蛋白水平紊亂，通常特征為VLDL(極低密度脂蛋白)濃度升高而HDL(高密度脂蛋白)濃度降低的血脂異常、以及血纖蛋白溶解作用降低。
最近的流行病學(xué)研究已經(jīng)證明患有胰島素抗性的個體心血管發(fā)病率和死亡率的風險大大增加，尤其是患心肌梗塞和中風的風險大大增加。在2型糖尿病中，動脈粥樣硬化相關(guān)病癥引起的死亡占高達所有死亡的80％。
在臨床醫(yī)學(xué)中，意識到需要提高IRS患者的胰島素敏感性，并因此糾正血脂異常，而血脂異常被認為引起動脈粥樣硬化加速進行。然而，目前這還不是被普遍嚴格定義的疾病。
本發(fā)明涉及式I化合物的結(jié)晶固體形式。當可以以晶形分離式I化合物時，例如在生產(chǎn)所述化合物至管理者批準以及易于配制和配制均一性所需的純度水平和均一性方面，可能產(chǎn)生明顯的優(yōu)勢。
我們已經(jīng)分離出作為結(jié)晶固體的式I化合物。所分離的具體晶形以大致或基本上無溶劑的形式(下文稱為“無水形式”)存在?；蛘?，可以產(chǎn)生溶劑化形式，例如水合形式。
作為本發(fā)明的一個特征，我們介紹一種式I化合物或其溶劑合物的晶形。在本發(fā)明的一個替代特征中，我們介紹一種式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物的晶形。
我們用術(shù)語“溶劑化的”也包括水化的。
關(guān)于術(shù)語“晶形”，我們是指式I化合物的每種可能的晶形，最好是無水形式。
式I化合物的晶形可以參考其熔點、X射線粉末衍射圖和單晶X射線數(shù)據(jù)來確定。
式I化合物的晶形的熔點一般取決于純度水平，可以通過本領(lǐng)域眾所周知的常規(guī)方法，例如通過示差掃描量熱法(DSC)來測定。通常，無水形式的熔點范圍一般為82-92℃，例如約85-89℃。
無水形式的X射線粉末衍射圖于6.2、4.47和4.15有高強度的特征峰。于4.69、3.64、3.60和3.45有對于第一組峰而言強度相對較低的其它特征峰。
通過從合適的溶劑(包括有機溶劑、水溶液和它們的混合物)例如甲苯和乙酸乙酯、或溶劑的混合物例如乙醇/水、異丙醇/水或甲苯/異辛烷的混合物中結(jié)晶，可以由非結(jié)晶形式的I化合物獲得結(jié)晶形式的I化合物。為了誘發(fā)結(jié)晶，可能需要用結(jié)晶的式I化合物接晶種。通過達到過飽和，例如通過冷卻、溶劑蒸發(fā)和/或添加反溶劑(anti-solvent)(式I化合物在其中溶解性差的溶劑，合適的反溶劑的實例包括庚烷或異辛烷)，可以達到使所述化合物從合適的溶劑體系中結(jié)晶。結(jié)晶溫度和時間將隨溶液中式I化合物的濃度、所用的溶劑體系和所采用的結(jié)晶方法而改變。
采用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的技術(shù)，例如通過傾析、過濾或離心，可以分離出式I化合物的晶形。同樣，可以按照眾所周知的方法將所述晶形干燥。
可以用相同或不同的溶劑體系進行任選的重結(jié)晶步驟，以進一步減少雜質(zhì)，例如無定形物質(zhì)、化學(xué)雜質(zhì)，或?qū)⑺鼍无D(zhuǎn)變?yōu)槿軇┗?水合形式或無水形式。
結(jié)晶最好直接從反應(yīng)溶液中進行?；蛘撸梢詮碾S后的溶液中進行結(jié)晶。
本發(fā)明的再一特征是生產(chǎn)式I化合物的晶形的方法，所述方法包括使式I化合物結(jié)晶。
術(shù)語“無水形式”的應(yīng)用并不排除在晶體的晶格結(jié)構(gòu)中存在某些溶劑，包括水。包括水在內(nèi)的溶劑也可以存在于晶格結(jié)構(gòu)之外。
本發(fā)明的一個特征是如上所述的用于醫(yī)學(xué)療法中的式I化合物的晶形。
按照本發(fā)明的再一特征，提供一種藥用組合物，所述藥用組合物包含一種結(jié)合藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的如上所述的式I化合物的晶形。通過使式I化合物的晶形與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體結(jié)合，在藥用組合物的制備中應(yīng)用如上所述的式I化合物的晶形。
所述組合物可以為適用于口服應(yīng)用的形式，例如為片劑、膠囊、水溶液或油性溶液、懸浮劑或乳劑；適用于局部應(yīng)用的形式，例如乳膏、軟膏、凝膠或者水性或油性溶液或懸浮液；適用于鼻用藥的形式，例如嗅劑、鼻噴霧劑或滴鼻劑；適用于陰道或直腸用藥的形式，例如栓劑；適用于經(jīng)吸入給藥的形式，例如細微粉末諸如干粉、微晶形式或液態(tài)氣溶膠；適用于舌下或口含應(yīng)用的形式，例如片劑或膠囊；或適用于胃腸外應(yīng)用(包括靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、血管內(nèi)或輸注)的形式，例如無菌水性或油性溶液或懸浮液。
一般而言，上述組合物可以用常規(guī)賦形劑以常規(guī)方式制備。
與一種或更多種賦形劑結(jié)合以產(chǎn)生單一劑型的如上所述的式I化合物的晶形的量必定隨所治療的宿主以及具體的給藥途徑而變化。
例如，計劃用于人口服的制劑一般將含有例如0.001mg-50mg與合適的方便量的賦形劑混合的活性藥物，該賦形劑的量可以在總組合物重量的約10％至約99.9999％變動。
本發(fā)明也包括如上所述的結(jié)晶的本發(fā)明化合物在藥物生產(chǎn)中的應(yīng)用，所述藥物應(yīng)用于(i)治療血脂異常；(ii)治療2型糖尿?。?iii)治療高血糖癥；
(iv)治療血胰島素過多；(v)治療高脂血癥；(vi)治療動脈血壓過高；和/或(vii)治療腹部脂肪過多。
本發(fā)明也包括產(chǎn)生如前文定義的效應(yīng)或治療如前文定義的疾病或病癥的方法，所述方法包括給予需要這種治療的溫血動物、最好是人有效量的如上所述的式I化合物的晶形。
根據(jù)眾所周知的醫(yī)學(xué)原理，用于治療目的或預(yù)防目的的式I化合物的晶形的劑量大小，自然根據(jù)所述病癥的性質(zhì)和嚴重程度、待治療動物或患者的年齡和性別以及給藥途徑而改變。
就人治療性治療而論，本發(fā)明化合物的合適日劑量約為0.001-50mg/kg體重，最好是0.01-10mg/kg體重。
式I化合物的晶形可以作為唯一的療法給予，或者它可以與其它藥理學(xué)活性藥物例如抗糖尿病藥、抗高血壓藥、利尿藥或抗血脂過多藥聯(lián)合給予。
按照以下實施例制備的晶形顯示出基本相同的X射線粉末衍射圖和/或DSC熱分析圖。當比較相關(guān)衍射圖/熱分析圖(允許實驗誤差)時，顯然已經(jīng)形成了相同的晶形。DSC開始溫度可以在±5℃(例如±2℃)范圍內(nèi)變動，X射線粉末衍射圖距離數(shù)值的小數(shù)點后最后一位可以在±5范圍內(nèi)變動?？s寫EtOAc＝乙酸乙酯HPLC＝高壓液相層析i-PrOAc＝乙酸異丙酯NMP＝N-甲基-2-吡咯烷酮THF＝四氫呋喃(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸的合成1)(S)-2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯a)2-乙氧基乙酸乙酯的制備將2-氯乙酸(50g，529mmol，1.0eq)的無水乙醇溶液(110ml，2.2vol.(其中vol.在下文中是指體積相當量)加入乙醇鈉的乙醇溶液(494ml，90g，1.32mol，2.5vol.)中。將加入期間的溫度保持在15-25℃。當加入完成時，溫度升至50℃。當達到＞95％的轉(zhuǎn)化率時，將反應(yīng)混合物冷卻至15℃。然后加入HCl(g)，直至混合物的pH＜1。當轉(zhuǎn)化率＞95％時，將漿液冷卻至15℃，并且用乙醇鈉溶液(約初始加入量的5-20％)中和至pH5-7。在中和后，將漿液冷卻至5℃，并加入乙酸乙酯(150ml，3vol.)。然后過濾出反應(yīng)中所生成的氯化鈉，用乙酸乙酯洗滌。然后蒸發(fā)溶液。最大殘余乙醇為20％(重量)。
小標題化合物的總收率為理論值的58％(在蒸發(fā)中有損失)。化學(xué)純度＞99％。b)2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯的制備在氮氣環(huán)境中，將4-甲氧基苯甲醛(100g，734mmol，1.0eq.)和2-乙氧基乙酸乙酯(116g，881mmol，1.2eq.)溶于THF(600ml，6vol.)中。將該溶液冷卻至-20℃。向所得溶液中緩慢加入叔丁醇鉀(98.8g，880mmol，1.2eq.)的THF(704ml，7.1vol.相對于叔丁醇鉀)溶液，同時將溫度保持低于-10℃。加入完成后，于-15℃至-10℃攪拌反應(yīng)混合物1小時。然后向該漿液中加入冰乙酸(53g，1.24mol，1.7eq.)，同時將溫度保持低于+5℃。然后蒸發(fā)THF，直至留下約1/3。加入甲苯(824ml，8.24vol.)，蒸發(fā)剩余的THF。將水(200ml，2vol.)和甲磺酸(50ml，0.5vol.)加入甲苯漿液中，使得水層的pH為2-3。分離出水層。然后蒸發(fā)甲苯層，以除去剩余的水。向甲苯溶液中加入甲磺酸(2.11g，22mmol，0.03eq)。用相連的Dean-Starke裝置使甲苯溶液回流，直至達到完全轉(zhuǎn)化。將溶液冷卻至25℃。然后用在水(15ml)中稀釋的氫氧化鈉(aq.，48％)(1.83g，22mmol，0.03eq.)洗滌所述溶液。
小標題化合物的總收率約為理論值的52％。c)2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸的制備將NaOH(aq.，48％)(122g，1.46mol，2.0eq.)、水(244ml，2.44vol.)和EtOH(90ml，0.9vol.)加入2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(約96g，382mmol，0.52eq.)的甲苯溶液中。將反應(yīng)混合物加熱至50℃，并攪拌直至達到完全轉(zhuǎn)化。反應(yīng)完成后，分離出甲苯層，然后水層用甲苯(100ml，1vol.)洗滌。分離后，將水層冷卻至+5℃，并用濃鹽酸(約173ml，2.1mol，2.9eq.)酸化。在加入酸期間將溫度保持低于10℃。將EtOAc(100ml，1vol.)加入該酸性水漿液中。萃取后分離各相。蒸發(fā)EtOAc溶液，并加入甲苯(288ml，3vol.)。
在甲苯溶液中放入2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸晶種，并冷卻至0℃。結(jié)晶后過濾出所述物質(zhì)。所述濕物質(zhì)不用干燥用于隨后的步驟中。
步驟b)和步驟c)一起的小標題化合物的總收率為理論值的42％?；瘜W(xué)純度為99.7％。d)2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸的制備在氮氣環(huán)境中，將披鈀木炭(5％，60％水，濕的)(13.2g，0.26gPd，2.44mmolPd，0.0054eq.)加入2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸(100g，450mmol，1.0eq.)的乙醇(800ml，8vol.)溶液中。用氫氣對該容器加壓至4巴的總壓力。繼續(xù)氫化直到達到完全轉(zhuǎn)化。濾出催化劑并真空蒸發(fā)乙醇。加入甲苯(500ml，5vol.)，然后將其蒸發(fā)掉。將殘余物溶于甲苯(500ml，5vol.)中，并蒸發(fā)至260ml的體積。將溶液加熱至50℃，加入異辛烷(800ml，8vol.)。將溶液冷卻至35℃，然后放入2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸晶種。將溫度在35℃保持30分鐘。然后以10℃/小時的速率，將稀漿液冷卻至+5℃，并在該溫度下保持過夜。然后濾出晶體，用異辛烷(220ml，2.2vol.)洗滌。將晶體于30℃真空干燥。
小標題化合物的收率為理論值的88％?；瘜W(xué)純度為99.8％。e)(2S)-2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(1S)-1-(1-萘基)-1-乙銨的制備將2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(100g，446mmol，1.0eq.)的i-PrOAc(2000ml，20vol.)溶液在氮氣環(huán)境中于0-5℃攪拌。將(S)-1-(1-萘基)乙胺(45.8g，268mmol，0.6eq.)加入所得溶液中。將所得懸浮液加熱至75-80℃，以溶解所有的顆粒，由此得到溶液。然后冷卻該溶液，并放入(2S)-2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(1S)-1-(1-萘基)乙胺鹽晶種。通過過濾收集所需的非對映體鹽。晶體用i-PrOAc洗滌。
通過在i-PrOAc(1340ml，20vol.)中加熱至75-80℃，溶解所獲得的(2S)-2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(1S)-1-(1-萘基)乙胺鹽(67g，169mmol，1.0eq.)。通過過濾收集所獲得的產(chǎn)物，用i-PrOAc洗滌并于40℃真空干燥至恒重。
所述兩個結(jié)晶步驟的總收率為理論值的74％?；瘜W(xué)純度＞99％。所述對映體過量(e.e.)為97.8％。f)(S)-2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸的制備將(2S)-2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(1S)-1-(1-萘基)乙胺鹽(100g，253mmol，1.0eq.)懸浮于甲苯中。然后用NaOH(11.1g，278mmol，1.1eq.)的水(280ml，5vol.)溶液處理該混合物。分離含有手性胺的上層甲苯層。下層水層再用2份甲苯(280ml，5vol.)洗滌。用37％HCl水溶液(30g，304mmol，1.2eq.)將下層水層酸化至pH＝1。含有(S)-2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸的水溶液用2份EtOAc(280ml，5vol.)萃取。合并的EtOAc萃取液用1份水(280ml，5vol.)洗滌。在減壓下用NMP置換所述溶劑。
在氮氣環(huán)境中，將NaOH(珠粒)(45.5g，1.14mol，4.5eq.)和辛硫醇(129g，154ml，884mmol，3.5eq.)加入(S)-2-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(約56.6g，253mmol，1.0eq.)的NMP(680ml，12vol.)溶液中。將反應(yīng)混合物加熱至120℃，并于115-125℃保持直至通過HPLC測定反應(yīng)完成。
將反應(yīng)混合物冷卻至60℃，然后用水猝滅。然后用濃鹽酸將pH調(diào)至2-3。將溫度維持在60-70℃。形成2層，上層主要含有辛硫醇和相應(yīng)的甲醚(在反應(yīng)中生成的)。分離各層，將含有水和NMP的層于80-100℃的內(nèi)部溫度真空濃縮至3-4倍體積。
殘余物用水∶EtOAc的混合物萃取。EtOAc溶液隨后用15％NaCl溶液洗滌3次。
蒸發(fā)EtOAc，將殘余物直接用于隨后的步驟中，或者也可以從甲苯中結(jié)晶，得到白色固體。
采用結(jié)晶的收率是52％，僅采用蒸發(fā)的收率是90％?；瘜W(xué)純度為99.8％。對映體過量(e.e.)為97.8％。g)(S)-2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯的制備將(S)-2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸(874g，4.16mol，1.0eq.)溶于EtOAc(1250ml)中。向該溶液中加入乙醇(3000ml)和HCl(37％，aq.)(40ml，0.48mol，0.12eq.)。將溶液加熱至沸騰(約72℃)，蒸餾出水/EtOAc/EtOH(2000ml)。再加入1份EtOH(2000ml)，再蒸餾出2000ml。再重復(fù)該過程一次。此時約達到95％的轉(zhuǎn)化率。加入EtOH(99.5％，1000ml)并將其蒸發(fā)出。重復(fù)此過程直至達到＞97.5％的轉(zhuǎn)化率。然后將溶液真空濃縮至1700-2000ml的體積，然后冷卻至20℃。
在劇烈攪拌下，將含有(S)-2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯的EtOAc溶液緩慢(30-40分鐘)加入到碳酸氫鈉溶液(7％w/w，3500ml)中。數(shù)分鐘后發(fā)生結(jié)晶。加入后，將漿液冷卻至0-5℃，然后于0-5℃攪拌至少1小時。然后濾出晶體并真空干燥。
收率約為93％?；瘜W(xué)純度超過99％。對映體過量(e.e.)超過97.8％。2)甲磺酸2-(4-(甲磺酰氧基苯基)乙酯將2-(4-羥基苯基)乙醇(356g，2.58mol，1.0eq.)溶于二氯甲烷(3500ml)和三乙胺(653g，6.44mol，2.5eq.)中。將混合物冷卻至-20℃。然后加入甲磺酰氯(657g，5.74mol，2.2eq.)，同時將溫度保持在-25℃和-15℃之間。當轉(zhuǎn)化率超過95％時，濾出反應(yīng)期間生成的鹽，用二氯甲烷(600ml)洗滌。有機層首先用飽和碳酸氫鈉溶液(700ml)于20℃洗滌，然后用水(700ml)洗滌。蒸發(fā)二氯甲烷，用乙腈置換。然后所述乙腈溶液用于隨后的步驟中。3)(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸乙酯將(S)-2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(325g，1.34mol，1.0eq.)溶于乙腈(2600ml)中。當形成均相溶液時，加入碳酸鉀(560g，4.05mol，3.0eq)和硫酸鎂(110g，(0.2g/gK2CO3))。將甲磺酸2-(4-(甲磺酰氧基苯基)乙酯(總體積約為2050ml(0.3g/ml，2.21mol，1.65eq))加入反應(yīng)容器中，在劇烈攪拌下讓混合物于82℃回流下反應(yīng)24小時，同時通過分次加入乙腈保持體積恒定。當達到超過98％的轉(zhuǎn)化率時，將反應(yīng)物冷卻至室溫。濾出殘留的鹽，用乙腈(800ml)洗滌。將濾液蒸發(fā)至干。然后將殘余物用于隨后的步驟中。4)(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸向(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸乙酯(723g，(71.2％分析)，1.18mol，1.0eq)的油狀物中加入THF(3900ml)。當形成均相溶液時，加入水(900ml)。將混合物冷卻至+10℃。在1小時內(nèi)加入氫氧化鋰溶液(390ml，4M，1.32eq)。然后讓溫度升至+30℃，讓反應(yīng)在該溫度下進行2-3小時。當轉(zhuǎn)化率超過99％時終止反應(yīng)。加入乙酸乙酯(500ml)并將混合物冷卻至室溫。將溶液攪拌約30分鐘，蒸發(fā)出THF。當蒸發(fā)約80-90％的THF時，加入水(1900ml)。繼續(xù)蒸發(fā)，直至混合物中無殘留的THF。然后，所述堿性水溶液用EtOAc(1000ml，2×1250ml，和950ml)洗滌。用HCl(aq)(550ml，3.0M)將(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸水溶液的pH調(diào)至2.0-2.5。加入乙酸乙酯(2500ml)，然后分離各相。然后用水(700ml)洗滌(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸的乙酸乙酯溶液，分離后蒸發(fā)至干。然后將殘留的油狀物用于以下的結(jié)晶過程。(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸的結(jié)晶將含有EtOAc(500ml)的得自3批(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸的粗制材料(總重量1871g，1262g化合物，3.09mol，1.0eq)于50℃溶于甲苯(5000ml)中。當?shù)玫匠吻宓娜芤簳r，蒸發(fā)溶液以減少EtOAc的存在量。蒸發(fā)前的體積為6750ml。再加入1份甲苯(2500ml)，加入后的體積為7750ml，繼續(xù)蒸發(fā)。然后將第3份甲苯(2500ml)加入該溶液中，加入前的體積是6300ml，加入后的體積是8800ml。繼續(xù)蒸發(fā)直到形成不透明的溶液，體積為8200ml。將異辛烷(1000ml)加入到已經(jīng)加熱至40℃的所述溶液中。通過于40℃放入晶種誘發(fā)結(jié)晶。劇烈攪拌混合物直至形成漿液。然后降低攪拌速率。讓漿液結(jié)晶過夜。然后過濾漿液，用甲苯∶異辛烷5∶1(1800ml)洗滌。然后于40℃減壓干燥晶體。(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸的重結(jié)晶將(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸(1040g(96.4％分析)，2.45mol，1.0eq)于60的溫度溶于甲苯(7000ml)中。當?shù)玫匠吻迦芤簳r，將異辛烷(1720ml)加入該溶液中。通過Silica60硅膠過濾該溶液。然后將溶液由50℃冷卻至45℃，在此溫度下開始結(jié)晶。將該漿液冷卻至20℃。然后過濾出固體，用甲苯∶異辛烷5∶1(1500ml)洗滌。晶體于40℃減壓干燥。熔點的測定用Mettler DSC820儀器，按照標準方法，例如在Hhne，G.W.等(1996)，Difierential Scanning Calorimetry，Springer，Berlin中描述的那些方法，進行示差掃描量熱法(DSC)。無水形式的DSC顯示出外推開始溫度約為87℃的吸熱(約102J/g)X射線粉束衍射圖的測定用Siemens D5000 X射線衍射儀和/或Philips X’Pert MPD X射線衍射儀，測定X射線粉末衍射圖(XRPD)。對按照標準方法，例如在以下文獻中描述的方法制備的樣品進行XRPDGiacovazzo，C.等(1995)，F(xiàn)undamentals of Crystallography，Oxford University Press；Jenkins，R.和Snyder，R.L.(1996)，Introduction to X-Ray Powder Dffractometry，JohnWiley and Sons，New York；Bunn，C.W.(1948)，ChemicalCrystallography，Clarendon Press，London；或Klug，H.P.和Alexander，L.E.(1974)，X-Ray Diffraction Procedures，John Wiley and Sons，NewYork。
式I化合物無水晶形的典型樣品的X射線粉末衍射圖示于

圖1中。
通過XRPD分析無水形式的晶體，結(jié)果列于下表1中(其中RI代表相對強度)，并示于圖1中。不用內(nèi)標，用可變狹縫測量衍射圖。強度基于在無本底扣除的可變狹縫測量中觀察到的強度。所述相對強度的可靠性較低，因此不用數(shù)值，而使用以下定義相對強度％ 定義25-100vs(非常強)1-25 s(強)3-10 m(中等)1-3 w(弱)表1中略去了在衍射圖中發(fā)現(xiàn)的一些其它弱峰或非常弱的峰。表1.示于圖1中的式I化合物的晶形的無水形式的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)d值/RI d值/ RI d值/ RI12.3 w 3.64 s 2.74w9.4 m 3.60 s 2.72m7.2 m 3.56 m 2.67w6.9 m 3.45 s 2.60w6.2 vs 3.43 m 2.45w5.3 m 3.35 w 2.35w5.2 w 3.29 w 2.31w4.90 w 3.26 m 2.20w4.69 s 3.17 w 2.18w4.47 vs 3.12 m 2.11w4.42 m 3.10 w 2.08w4.22 m 3.03 w 2.02w4.15 vs 2.95 w 1.99w4.08 w 2.85 w 1.93w3.95 w 2.80 m3.79 w 2.78 w人們會理解，X射線粉末衍射圖的d值可能在儀器之間略有不同，因此，所引用的數(shù)值不能解釋為是絕對的。合理的推定是，如果d值的小數(shù)點后最后一位在±5內(nèi)，尤其是在±2內(nèi)，則式I化合物的晶形就是本文描述的式I化合物的晶形。單晶X射線衍射圖的測定根據(jù)所述無水形式的單晶X射線數(shù)據(jù)確定晶胞。它是斜方晶胞，P212121對稱，Z＝4，及以下量綱a＝5.762，b＝14.426，c＝24.785，α＝β＝γ＝90°，而V＝2060.23。
權(quán)利要求
1.示于以下式I的化合物(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物的晶形。
2.權(quán)利要求1的晶形，所述晶形大致或基本上無溶劑。
3.權(quán)利要求2的晶形，其特征為所述晶形的熔點在82℃和92℃之間。
4.權(quán)利要求2的晶形，其特征為其X射線粉末衍射圖于6.2、4.47和4.15有高強度的特征峰。
5.權(quán)利要求4的晶形，其特征為其X射線粉末衍射圖于4.69、3.64、3.60和3.45有對于第一組峰而言強度相對較低的其它特征峰。
6.用作藥物的權(quán)利要求1-5中任一項的式I化合物的晶形。
7.一種藥用組合物，所述藥用組合物包含權(quán)利要求1-5中任一項的式I化合物的晶形和藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體。
8.權(quán)利要求1-5中任一項的式I化合物的晶形用于制備與對胰島素敏感性降低的患者相關(guān)的疾病的治療或預(yù)防的藥物的用途。
9.權(quán)利要求1-5中任一項的物質(zhì)用于生產(chǎn)用于治療代謝性疾病的藥物的用途。
10.一種治療或預(yù)防與對胰島素敏感性降低相關(guān)病癥的方法，所述方法包括給予有這類對胰島素敏感性降低的患者治療有效量的權(quán)利要求1-5中任一項的化合物。
11.一種治療或預(yù)防血脂異常、2型糖尿病、高血糖癥、血胰島素過多、動脈血壓過高和/或腹部脂肪過多的方法，所述方法包括給予需要這種治療或預(yù)防的患者治療有效量的權(quán)利要求1-5中任一項的化合物。
12.一種制備式I化合物的晶形的方法，所述方法包括使式I化合物結(jié)晶。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I所示的化合物(S)－2－乙氧基－3－[4－(2－{4－甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑合物的新的晶形。本發(fā)明也涉及治療一種或多種代謝性疾病、尤其是與胰島素抗性綜合征相關(guān)的那些疾病的方法，涉及應(yīng)用所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物的晶形生產(chǎn)用于一種或多種所述疾病的藥物。本發(fā)明還涉及包含作為有效成分的所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物的晶形的藥用組合物，以及涉及生產(chǎn)所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物的晶形的方法。
文檔編號A61K31/21GK1409701SQ00816380
公開日2003年4月9日 申請日期2000年11月29日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月3日
發(fā)明者M·博杰, K·霍爾瓦斯, T·恩格哈德特 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司