專利名稱：提供提高的藥物濃度的藥物組合物的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及含有藥物和提高濃度聚合物(concentration-enhancing polymer)結(jié)合的組合物，相對于不含有所述提高濃度聚合物的對照組合物，其可以提高藥物在使用環(huán)境中的濃度。
低溶解度藥物常常表現(xiàn)出不良的生物利用度或不規(guī)則的吸收作用，不規(guī)則的程度受到多種因素影響，例如劑量水平、患者的飲食狀況和藥物的形式。增加低溶解度藥物的生物利用度是眾多研究的課題。生物利用度的提高依賴于藥物在溶液中濃度的增高，從而改善吸收作用。
已知許多低溶解度的藥物可以被配制從而提高藥物的最大濃度，其將溶于體外測試的水溶液中。當(dāng)使這樣的藥物最初以溶解度改進(jìn)形式溶解在使用的環(huán)境如胃液中時，相對于藥物的其他形式和藥物的平衡濃度來說，藥物的溶解度改進(jìn)形式首先在使用的環(huán)境中提供了較高濃度的已溶解藥物。此外，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)當(dāng)這些形式在體內(nèi)進(jìn)行測試時，它們可以提高藥物的相對生物利用度，人們推測是、至少暫時地是通過提高存在于胃腸(GI)道中的溶解藥物的濃度。然而，如下所述，獲得的高濃度經(jīng)常只是暫時性的，并且溶解度改進(jìn)的藥物形式在轉(zhuǎn)運(yùn)至使用環(huán)境之后迅速轉(zhuǎn)化為低溶解度形式。
例如，已知一些低溶解度藥物可以配制為非常易溶的鹽形式，相對于藥物的另一種鹽形式來說其可以暫時改善藥物在使用環(huán)境中的濃度。此類藥物的一個實例是舍曲林，其以乳酸鹽形式在pH3下具有比HCl鹽形式更高的水中溶解度。然而，當(dāng)將高溶解度的鹽形式如舍曲林乳酸鹽給藥至同時具有高水平的氯化物物質(zhì)以及控制pH的緩沖劑的水溶液(體外或體內(nèi))時，要么是舍曲林乳酸鹽溶解度的升高維持時間很短，要么根本無法達(dá)到，因為舍曲林可以迅速轉(zhuǎn)化為結(jié)晶或無定形HCl鹽或游離堿形式，它們具有比舍曲林乳酸鹽低的溶解度。
另一種已知可以、至少是暫時性地提供提高低溶解度藥物在溶液中濃度的藥物形式由該藥物的水合物或溶劑化物結(jié)晶形式組成。這些形式常常具有比最低溶解度結(jié)晶形式更高的水中溶解度，所以，提供了較高濃度的藥物。
已知盡管具有相同的化學(xué)組成，某些藥物能夠形成不止一種的晶體結(jié)構(gòu)。(這與具有不同化學(xué)組成的鹽形式、溶劑化物或水合物相反)。這些不同的晶體結(jié)構(gòu)經(jīng)常是指多晶型物。多晶型物含有另一種可以在溶液中暫時提供增加的濃度的藥物。某些多晶型在此還被稱作″高能結(jié)晶形式″，其具有較高的水中溶解度，因此可以提供比其他晶體結(jié)構(gòu)和平衡濃度提高的藥物的水中濃度。
另外還公認(rèn)，能夠以結(jié)晶形式或無定形形式存在的低溶解度藥物的無定形形式也可以在使用環(huán)境中暫時地提供比該藥物的平衡濃度更大的水中濃度?？梢韵嘈?，無定形形式的藥物比結(jié)晶形式的藥物溶解得更快，常常溶解得比可以從溶液中沉淀的藥物還快。所以，無定形形式可以暫時性提供比的平衡濃度更高的藥物。
另一種可以暫時性提供高于平衡藥物濃度的方法是在藥物劑型中引入增溶劑。所述的增溶劑可以促進(jìn)藥物的水中溶解度。利用增溶劑提高藥物的水中溶解度的一個實例是增溶劑與舍曲林的使用。如指定的PCT申請?zhí)?9/01120，現(xiàn)在是U.S.專利號＿＿所述，當(dāng)舍曲林與增溶劑如檸檬酸共溶于水溶液中時，舍曲林的溶解度顯著增高。如上所述，當(dāng)舍曲林HCl與檸檬酸一起加入至含氯緩沖溶液或GI道時，獲得的最大舍曲林濃度可以超過舍曲林HCl的溶解度。這種濃度的提高被認(rèn)為部分歸因于由于檸檬酸的存在而使使用環(huán)境中局部pH較低，同時部分歸因于檸檬酸抗衡離子的存在，因為舍曲林檸檬酸鹽比舍曲林氯化物更加易溶。然而，提高的濃度典型地非常短暫，因為舍曲林迅速轉(zhuǎn)化為低溶解度形式，根據(jù)使用的環(huán)境，其可以是固態(tài)結(jié)晶或無定形HCl鹽和/或結(jié)晶或無定形游離堿。
另一種在使用環(huán)境中暫時獲得高于藥物的平衡濃度的技術(shù)是將藥物配制為水或有機(jī)溶液。例如，可將藥物溶解在聚乙二醇(PEG)或PEG的水溶液中，可以向其中加入酸或堿，或者可將藥物溶解在酸或堿的水溶液中?；蛘?，可將藥物溶解在藥學(xué)可接受有機(jī)液體中，例如甘油，甘油單-、二-或三酯、脂肪或油。
雖然這些溶解度改進(jìn)了的藥物形式在使用環(huán)境中開始時表現(xiàn)出高濃度的藥物，但升高的濃度經(jīng)常是短暫的。一般地，開始升高的藥物濃度只是暫時的并且迅速恢復(fù)至較低的平衡濃度。例如，當(dāng)堿性藥物的一種特定鹽形式可以表現(xiàn)出改善的初始水中濃度時，該藥物經(jīng)常在胃液中迅速轉(zhuǎn)化為另一種鹽形式(一般是HCl鹽形式)，其具有非常低的平衡濃度。在其它情況中，藥物在低pH胃液中保持在可接受的溶解度，但通過pH較高的小腸時通常會沉淀出游離堿形式的藥物，小腸內(nèi)一般為4.4-7.5。由于藥物吸收作用主要發(fā)生在腸道中，因此此類無法在腸液內(nèi)維持藥物的高濃度的藥物劑型僅僅產(chǎn)生很小的生物利用度改善。同樣地，酸性藥物的高溶解度鹽形式可以迅速轉(zhuǎn)化為另一種鹽形式，其具有十分低的平衡濃度。即使對于兩性離子型藥物的高溶解度鹽形式來說也可以觀察到類似作用。同樣地，一旦藥物的高能結(jié)晶形式(例如多晶型)溶解，該藥物常常迅速沉淀或從溶液結(jié)晶出來，原因是其變化成為具有較低溶解度的低能結(jié)晶形式或無定形形式，其導(dǎo)致被溶解藥物的濃度接近較低的平衡濃度。
一種提高低溶解度藥物的生物利用度的途徑涉及形成藥物與聚合物的無定形分散體。嘗試通過形成藥物與聚合物的分散體來提高藥物濃度的實例包括Lahr等，美國專利5,368,864，Kanikanti等，美國專利號5,707,655，和Nakamichi等美國專利號No.5,456,923。
然而，生成藥物與聚合物(一種或多種)的無定形分散體也存在一些缺陷。危險在于在制備分散體的方法中，藥物將有所改變。例如，一些藥物可以在用于形成某些分散體的高溫下降解。一些方法使用了有機(jī)溶劑，其必須被徹底除去從而避免藥物降解。溶劑必須經(jīng)過挑選，其既可溶解藥物也可溶解聚合物。制備所述分散體的方法也耗時并且高成本。此外，分散體在某些情況中不穩(wěn)定，而且可以隨時間在中等溫度和濕度水平下發(fā)生化學(xué)降解，或者藥物可以轉(zhuǎn)化為低能和低溶解度的無定形或結(jié)晶形式。
通過使用藥物和聚合物的結(jié)合形式來提高藥物的溶解作用也已經(jīng)公開。例如，Martin等，美國專利號4,344,934把不易溶解的藥物與聚合物如羥丙基甲基纖維素(HPMC)混合并向藥物-聚合物混合物中加入表面活性劑水溶液。雖然這能夠增強(qiáng)溶解作用，但相對于平衡濃度來說藥物濃度只是略有提高。Piergiorgio等，美國專利號4,880,623采用溶劑處理來共沉淀硝苯地平和PEG并且它吸附在聚合物如HPMC上，或吸附在其它賦形劑上。盡管觀察到升高了的藥物生物利用度，但沒有在不同藥物形式之間進(jìn)行比較。Uedo等，美國專利號5,093,372把難溶藥物如腦復(fù)清與聚合物如HPMC混合以提高生物利用度。然而，相對于該藥物的松散結(jié)晶形式來說，其沒有導(dǎo)致藥物/聚合物混合物的藥物濃度產(chǎn)生任何升高。
而且，將藥物與增溶聚合物結(jié)合一般無法有效改善所有低溶解度藥物的生物利用度。藥物增溶作用通常非常依賴于具體藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)，因此可以增溶藥物的特定聚合物，若有的話，將由于藥物與藥物之間的差異而變化。挑選可以獲得改進(jìn)的增溶作用的聚合物常常困難且耗時，因為對藥物-聚合物的相互作用人們理解甚少。通常，聚合物的加入簡單加速藥物的溶解作用，與提供高濃度截然相反。
Usui等，水溶性聚合物對RS-8359的沉淀作用的抑制效應(yīng)”，Int’l J.of Pharmaceutics 154(1997)59-66，公開了三種聚合物也就是羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮抑制低溶解度藥物RS-8359沉淀的用途。藥物和聚合物溶解在0.5N HCl和甲醇的混合物中，并且隨后加入至磷酸鹽緩沖溶液。Usui等發(fā)現(xiàn)特定的聚合物可以抑制藥物的結(jié)晶。
所以，仍然需要含有藥物且在水溶液中提供比該藥物的平衡濃度更高濃度的藥物的組合物，其能長時間維持藥物在所述溶液中的濃度，或者至少減小藥物濃度從高濃度向平衡濃度的降低速率，其可以利用不改變或不降解藥物的方法來制備，其可以無需依賴于溶劑處理來制成，其在常規(guī)儲藏條件下保持穩(wěn)定，其可以容易且低廉地制得，并且其最終可以提高不易溶藥物的生物利用度。本發(fā)明滿足了這些要求和其它對于一名普通技術(shù)人員來說顯而易見的要求，其概括和描述在下文中。
發(fā)明簡述本發(fā)明通過提供一種組合物克服了現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，該組合物含有(1)溶解度改進(jìn)形式的藥物，和(2)提高濃度聚合物。
在本發(fā)明的第一方面中，所述的提高濃度聚合物與足夠量的藥物形式結(jié)合，使該組合物在使用環(huán)境中提供藥物的最大濃度，其至少是該藥物在不存在聚合物的使用環(huán)境中的平衡濃度的1.25倍。組合物還在該使用環(huán)境中提供了超過其平衡濃度的藥物濃度，其要比含有等量的溶解度改進(jìn)形式的藥物的對照組合物所為持續(xù)更長時間，該對照組合物不含有提高濃度聚合物。
在本發(fā)明的第二方面中，該提高濃度聚合物是以足夠的量存在，以使該組合物在引入到使用環(huán)境之后即時起1200分鐘的過程中，提供至少90分鐘時間的位于濃度-時間曲線(AUC)下的溶解面積，其至少是上述同一對照組合物所提供曲線下相應(yīng)面積的1.25倍。
在本發(fā)明的第三方面中，所述的提高濃度聚合物是以足夠的量存在，以使該組合物提供至少是1.25的相對生物利用度。
在本發(fā)明的第四方面中，提供了一種用于對需要藥物的患者合并給予(1)溶解度改進(jìn)形式的藥物和(2)提高濃度聚合物的方法。該提高濃度聚合物以足夠的量合并給藥，使之在患者的使用環(huán)境中提供藥物的最大濃度，其是該藥物在患者的使用環(huán)境中沒有聚合物存在下的平衡濃度的至少1.25倍。另外該方法在患者的使用環(huán)境中提供的超過平衡濃度的藥物濃度比上述對照組合物所為持續(xù)更長時間。
在本發(fā)明的第五方面中，提供了一種用于對需要藥物的患者合并給予(1)溶解度改進(jìn)形式的藥物和(2)提高濃度聚合物的方法，該提高濃度聚合物是以足夠的量合并給藥，使之在引入到患者的使用環(huán)境之后即時起1200分鐘的過程中，在患者的使用環(huán)境中提供至少90分鐘時間的位于濃度-時間曲線(AUC)下的溶解面積，其至少是上述同一對照組合物所提供曲線下相應(yīng)面積的1.25倍。
在本發(fā)明的第六方面中，提出了一種用于對需要藥物的患者合并給予(1)以溶解度改進(jìn)形式的藥物，和(2)提高濃度聚合物的方法，所述的提高濃度聚合物是以足夠的量合并給藥，從而提供至少1.25倍的相對生物利用度。
在此所用的術(shù)語″溶解度改進(jìn)形式″是指相對于已知藥物的最小溶解形式來說具有升高了的溶解度的藥物的形式。所以，該術(shù)語暗示存在藥物的微溶形式并且其或者為人們已知或業(yè)已被測定，也就是，例如從科技或?qū)＠墨I(xiàn)可以獲知，或者對于研究人員來說可以測定或者公知?！迦芙舛雀倪M(jìn)形式″可以由藥物的非常易溶形式單獨組成，可以是含有藥物的非常易溶形式和惰性賦形劑的組合物，或可以是含有難溶或非常易溶形式的藥物以及一種或多種賦形劑的組合物，其具有提高藥物的溶解度的作用，而不考慮溶解度升高所需時間的長短。″溶解度改進(jìn)形式″的實例包括但不限于(1)藥物的結(jié)晶狀非常易溶形式，例如鹽；(2)藥物的高能結(jié)晶形式；(3)藥物的水合物或溶劑化物結(jié)晶形式；(4)藥物的無定形形式(對于藥物來說其可以以無定形或晶體形式存在)；(5)藥物(無定形或結(jié)晶)和增溶劑的混合物；或(6)藥物溶于水或有機(jī)液體中的溶液。
或者，術(shù)語″溶解度改進(jìn)形式″是指藥物單獨的形式或上述組合物，當(dāng)其被給予至體內(nèi)使用環(huán)境中(例如，哺乳動物的胃腸道)或生理相關(guān)性體外溶液中(例如磷酸鹽緩沖鹽水或下述模型禁食十二指腸溶液(Model Fasted Duodenal Solution))時，提供或能夠提供、至少暫時地，至少是該藥物在使用環(huán)境中的平衡濃度的1.25倍的藥物濃度。(在此所用的術(shù)語″平衡濃度″定義如下)。
藥物的溶解度改進(jìn)形式是符合至少一種上述定義的一種形式。
由于堿性藥物的結(jié)晶游離堿和結(jié)晶鹽酸鹽形式與其他藥物形式相比一般具有較低的溶解度，并且由于增溶藥物一般會從動物GI道的使用環(huán)境中沉淀出這些結(jié)晶形式中的一種(或它們的無定形相對物)，堿性藥物的優(yōu)選溶解度改進(jìn)形式是一種藥物的形式，其水中的溶解度至少是較易溶的結(jié)晶鹽酸鹽和結(jié)晶游離堿藥物形式的溶解度的2倍。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，提高濃度聚合物具有疏水部分和親水部分。在最優(yōu)選的實施方式中，提高濃度聚合物是可電離聚合物，當(dāng)在生理相關(guān)性pH下顯著電離時其溶解于該使用環(huán)境中。
本發(fā)明的固體組合物一般是含有所述的溶解度改進(jìn)形式和提高濃度聚合物的結(jié)合形式。在此所用的″結(jié)合形式″是指所述的溶解度改進(jìn)形式和提高濃度聚合物可以彼此以物理方式接觸，或者緊密接近但不一定物理混合。例如，固體組合物可以是多層片劑的形式，如所屬領(lǐng)域公知，其中一層或多層含有所述的溶解度改進(jìn)形式，并且一個或多個不同的層含有提高濃度聚合物。另一實施例可以由包衣片劑組成，其中藥物的溶解度改進(jìn)形式或提高濃度聚合物或這兩者可以存在于片芯中，并且包衣可以含有所述的溶解度改進(jìn)形式或提高濃度聚合物或這兩者。另外，結(jié)合形式可以是簡單的干燥物理混合物的形式，其中所述的溶解度改進(jìn)形式和提高濃度聚合物皆以微粒形式混合，并且其中各個微粒無論其尺寸如何各自保留著與它們呈松散狀(bulk)時所具有的相同的物理性質(zhì)。可以采用任何將所述的聚合物和藥物混合在一起的常規(guī)方法，例如物理混合和干法或濕法制粒，其基本上沒有使藥物和聚合物轉(zhuǎn)化為分子分散體。
而且，藥物和提高濃度聚合物可以合并施用給需要藥物的患者。藥物和提高濃度聚合物可在分開的或同一劑型中給藥，并且也可以根據(jù)需要同時或在不同時間給藥。
然而，含有上述藥物和聚合物的分散體、特別是其中分散體是在轉(zhuǎn)運(yùn)到使用環(huán)境之前形成的分子分散體的組合物不構(gòu)成本發(fā)明的組成部分并且從其中排除。通常，藥物和聚合物的分子分散體是這樣一種分散體，其中混合物的物理性質(zhì)(例如熔點或玻璃化轉(zhuǎn)變溫度)是由松散(即未分散的)聚合物和藥物的那些特性轉(zhuǎn)化而來。在本發(fā)明的組合物中，如上文公開，藥物和聚合物分別保留其各自的物理特性，例如熔點和/或玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。所以，通過把藥物和提高濃度聚合物溶解在溶劑中隨后除去溶劑干燥，或通過共研磨，或通過加熱擠壓，或通過混合聚合物的溶液與藥物的溶液來沉淀出聚合物和藥物沉淀的分散體，或通過其他形成藥物和提高濃度聚合物的分子分散體的方法制備的固體組合物不構(gòu)成本發(fā)明的組成部分。
其它不屬于本發(fā)明組成部分的是這樣的特定情況，其中具有高的胃內(nèi)(pH1-2)溶解度和低的腸道溶解度(pH6-8)的堿性藥物以其最低溶解度形式與提高濃度聚合物給藥。在這種情況中，獲得高的藥物濃度是由胃的天然酸性環(huán)境的作用導(dǎo)致的結(jié)果，而不是利用藥物的溶解度改進(jìn)形式的結(jié)果。由于本發(fā)明的關(guān)鍵發(fā)明部分是將溶解度改進(jìn)的藥物形式與提高濃度聚合物結(jié)合，所以那些其中僅僅是由胃的天然環(huán)境導(dǎo)致的獲得高藥物溶解度的結(jié)果的情況不構(gòu)成本發(fā)明的組成部分。
本發(fā)明的不同方面具有一種或多種下列優(yōu)越性。
當(dāng)溶于使用環(huán)境中時，藥物的溶解度改進(jìn)形式提供了藥物的初始濃度，其大于藥物的平衡濃度，同時提高濃度聚合物延遲了最初升高的藥物濃度降低至平衡濃度的速率。其結(jié)果是，本發(fā)明的組合物提供了改善的溶解曲線下面積(″AUC″)，其大于藥物單獨使用時所提供的面積。盡管在本發(fā)明的范圍內(nèi)不是必需的，在某些方面中，所述的溶解度改進(jìn)形式提供了最大藥物濃度，該最大藥物濃度超過藥物單獨使用時所獲得的最大藥物濃度。盡管如此，僅僅通過延遲升高了的藥物濃度降低至平衡濃度的速率就可以獲得本發(fā)明的優(yōu)越性，甚至無需增加相對于藥物單獨使用來說的最大藥物濃度。
在任何情況中，增大AUC意味著本發(fā)明的組合物也可以增加仍然溶解于使用環(huán)境中的藥物濃度來提供藥物的高生物利用度，特別是在GI道中。提高藥物在溶液中的濃度能夠獲得較高的血藥水平，在一些情況中能夠達(dá)到有效水平，或者在其他情況中，能夠在較低的藥物劑量水平下達(dá)到有效血藥水平，也就是減少了必需給予的藥物的劑量，減小血藥水平變異性，并且也減小了由所需聚合物的量決定的劑型的尺寸。所以，本發(fā)明的組合物確保具有低水中溶解度的藥物的有效應(yīng)用，否則此類藥物不具有足夠高的生物利用度而成為有效，而且提高的生物利用度還降低了所需劑量。
而且，由于本發(fā)明的組合物在使用環(huán)境中提供了較高的藥物濃度，并且因為一旦獲得了高的藥物濃度，該濃度傾向于保持在高水平，這歸因于藥物的沉淀或結(jié)晶受到抑制，它們減少了存在于使用環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì)如氯化物和氫離子或膽酸鹽對藥物吸收的不良影響。所以，在其中使用環(huán)境為GI道的情況中，本發(fā)明的組合物在進(jìn)食/禁食狀態(tài)的人體或動物之間表現(xiàn)出很小的變異性。
此外，對于其中藥物是以結(jié)晶狀態(tài)存在的那些形式來說，該藥物似乎很少通過，例如，多種降解反應(yīng)來改變其物理或化學(xué)狀態(tài)，并且因此不會在劑型的制備過程中或儲藏過程中改變其藥學(xué)特性，例如相對于相對于該藥物的固體無定形分散體而言，這樣的固體無定形分散體在儲藏時可以降解或結(jié)晶。除此之外，由于含結(jié)晶藥物的組合物是簡單的物理混合物(與分散體相反)，這樣的組合物不會存在許多分散體的儲藏穩(wěn)定性問題。由于具有固體混合物或簡單溶液的本質(zhì)，所述的組合物很容易利用常規(guī)混合技術(shù)來制備。
本發(fā)明的上述和其他的目的、特征和優(yōu)越性在考慮下列的本發(fā)明的下面描述后將更容易理解。
當(dāng)采用常規(guī)混合技術(shù)如混合和一起機(jī)械攪拌干燥組分或通過干法-或濕法制粒進(jìn)行混合時，溶解度改進(jìn)形式的固體藥物和提高濃度聚合物被稱作″簡單物理混合物″。所以，藥物和聚合物的簡單物理混合物是指在該混合物中，該藥物所具有的特性例如結(jié)晶藥物情況中的熔點或無定形藥物情況中的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度與藥物單獨時的那些性質(zhì)相配。這與藥物/聚合物的分子分散體相反，這種分散體觀察不到藥物熔點，而且觀察到玻璃化轉(zhuǎn)變溫度不同于單獨的聚合物和藥物，并且在分散體中對藥物/聚合物質(zhì)量比的呈函數(shù)變化。
也可以通過兩種組分向使用環(huán)境的合并給藥使溶解度改進(jìn)形式的藥物和提高濃度聚合物結(jié)合。所謂的合并給藥是指所述的溶解度改進(jìn)的藥物形式可以與所述的提高濃度聚合物分開給藥，但在相同的通用時間框架(general time frame)內(nèi)。例如，溶解度改進(jìn)的藥物形式可以以其自身的劑型在與提高濃度聚合物大致相同的時間給藥，其采取獨立劑型。溶解度改進(jìn)形式的藥物和提高濃度聚合物給藥之間的時間差異使它們進(jìn)入使用環(huán)境中進(jìn)行物理接觸。當(dāng)它們不是同時合并給藥時，一般優(yōu)選先給予提高濃度聚合物，隨后施用溶解度改進(jìn)形式的藥物。
已知許多藥物能夠以數(shù)種形式存在，并且可以配制為溶解度改進(jìn)形式，以便提供相對于藥物的最低溶解度形式的平衡濃度來說藥物的初始升高的水中濃度。然而，在不存在提高濃度聚合物時，初始升高的藥物濃度經(jīng)?？赡苎杆俳档椭两咏谒幬锏钠胶鉂舛?，因為藥物會從溶液中沉淀或結(jié)晶出來。這是通過不同的機(jī)理發(fā)生的。例如，由于使用環(huán)境中存在其他離子，非常易溶的鹽形式可以被轉(zhuǎn)化為另一種具有較低平衡濃度的鹽形式。溶解藥物也可以改變其離子狀態(tài)，例如通過質(zhì)子化或去質(zhì)子化導(dǎo)致以低溶解度形式從溶液中沉淀或結(jié)晶出來?；蛘撸谌芙鈺r高能結(jié)晶形式可能會迅速轉(zhuǎn)化為低能結(jié)晶形式，其具有較低的平衡濃度。同樣地，該藥物可以與增溶劑混合。例如，特別是當(dāng)該藥物是堿時，藥物可以在低pH下具有較高的水中溶解度。這樣的藥物可以與增溶劑如無機(jī)或有機(jī)酸混合。該酸可以通過降低劑型中的pH以及該劑型附近使用環(huán)境中的pH來發(fā)揮增溶劑的作用，由此提高藥物的局部溶解度。然而，由于藥物擴(kuò)散離開該劑型，使用環(huán)境的pH可能升高，這歸因于增溶性酸的濃度較低，由此降低藥物的溶解度并且造成藥物沉淀。所以，所述的溶解度改進(jìn)的藥物形式通過其自身一般在使生物利用度達(dá)到預(yù)期升高中具有有限的成就。在某些情況中，沉淀或結(jié)晶成為低溶解度形式是如此迅速，以致于甚至沒有達(dá)到溶解度改進(jìn)形式的最大溶解度。
本發(fā)明人認(rèn)識到本發(fā)明的關(guān)鍵是可以保持由溶解度改進(jìn)形式的藥物所提供的藥物在溶液內(nèi)的初始高濃度，并且在某些情況中，可以通過使用提高濃度聚合物借助延遲沉淀作用、結(jié)晶作用或藥物向低溶解度形式的轉(zhuǎn)化作用來提高藥物濃度。所以，無需暗示任何具體的作用機(jī)理，可以相信本發(fā)明的提高濃度聚合物可以被視作以結(jié)晶或沉淀抑制劑發(fā)揮作用。令人驚奇地，與形成藥物和聚合物的分散體相反，這可以通過把提高濃度聚合物與呈固體形式的藥物簡單結(jié)合來完成。或者，聚合物可以包衣在含藥物片劑或珠粒上，或者分開給藥但給藥到與溶解度改進(jìn)的藥物形式相同的使用環(huán)境，并且其仍然長時間起到維持大于平衡藥物濃度的功能，也就是較高的生物利用度。此外，當(dāng)藥物是存在于液體中的溶液形式時，聚合物可以與藥物共同溶解在該液體中，或者懸浮于該液體中，或者甚至包括含有該液體的膠囊壁或包衣。
由于藥物經(jīng)?？梢砸栽S多結(jié)晶或無定形形式的任何形式存在，同時由于這些形式之間的相互轉(zhuǎn)化常常不可預(yù)知，在水溶液中可能需要非常短直至非常長的時間使被溶解藥物濃度達(dá)到其平衡值。在任何情況中，提高濃度聚合物的存在可以增加藥物濃度降低至平衡濃度所需要的時間。事實上，當(dāng)本發(fā)明的組合物給藥至使用環(huán)境如GI道時，在其中被溶解藥物從GI液被吸收，大多數(shù)或全部的藥物在該藥物基本轉(zhuǎn)化為其最低溶解度形式之前就可以被吸收。通常，被溶解藥物的濃度比平衡藥物濃度提高了1.25倍-20倍的級別，并且在某些情況中是20倍-100倍。例如，對照組合物提供1mg/mL的平衡濃度，而所述的組合物提供1.25mg/mL的最大藥物濃度，該組合物提供了1.25倍的增量。
雖然不希望受到具體理論的約束，但可以相信本發(fā)明的提高濃度聚合物一般不具備顯著增溶不溶性藥物的能力(也就是，提高游離藥物的平衡溶解度)。取而代之的是，可以相信所述的提高濃度聚合物主要在減慢在藥物開始溶解后藥物的沉淀或結(jié)晶的速率方面發(fā)揮作用。提高濃度聚合物的存在能夠使藥物的溶解度改進(jìn)形式所提供的初始增高或升高的濃度至少部分地保持至少數(shù)分鐘，并且在某些情況中，保持?jǐn)?shù)小時。此外，在其中藥物的溶解度改進(jìn)形式的溶解作用被減慢而低溶解度藥物形式的沉淀作用在提高濃度聚合物不存在的條件下十分快速的情況中，提高濃度聚合物的存在可以導(dǎo)致該藥物的最大濃度，其大大高于聚合物不存在下所觀察到的濃度。
一種改進(jìn)藥物濃度的可能機(jī)理包括所述的提高濃度聚合物和被溶解藥物的關(guān)聯(lián)，形成了″聚合物/藥物組合件″。這樣的組合件可以構(gòu)成多種形式，包括聚合性膠束、尺寸范圍在數(shù)毫微米至1000毫微米的高能聚合物-藥物聚集體，聚合物穩(wěn)定化藥物膠體或聚合物/藥物復(fù)合物。另一種觀點是，被溶解物開始從溶液沉淀或結(jié)晶(例如，由于成核作用開始)，所述的聚合物吸附至這些藥物聚集體或核上，防止或者至少延遲成核作用或結(jié)晶生長過程。在任何情況中，所述的聚合物的存在能夠提高溶解或至少可吸收的藥物的量。存在于上述不同的藥物/聚合物組合件中的藥物顯然相當(dāng)不穩(wěn)定并且可能有助于藥物的吸收過程。
當(dāng)進(jìn)行溶解測試時，本發(fā)明的提高濃度聚合物在使用環(huán)境中提供的超過平衡濃度的藥物的高濃度與含有等量溶解度改進(jìn)形式的藥物的對照組合物相比時間更長。也就是說，雖然對照組合物可以在使用環(huán)境中提供高于平衡濃度的藥物的高濃度，但該對照組合物提供的時間要比本發(fā)明的含有升高藥物濃度聚合物的組合物短。更加優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物提供大于平衡濃度的高藥物濃度比不含有提高濃度聚合物的對照組合物所提供的藥物濃度在時間上長至少15分鐘，優(yōu)選至少60分鐘，并且更優(yōu)選至少90分鐘的時間。
在此所用的術(shù)語，在溶液或在使用環(huán)境中的″藥物的濃度″是指可以溶解為溶劑化單體分子形式的藥物，其被稱作″游離藥物″，或任何其他含有藥物的亞微米結(jié)構(gòu)、組合件(assembly)、聚集體、膠體或膠束。在此所用的″使用環(huán)境″可以是動物(例如哺乳動物且特別是人體)的GI道、皮下間隙、陰道、動脈和靜脈血管、肺道或肌肉內(nèi)組織的體內(nèi)環(huán)境，或者是測試溶液的體外環(huán)境，例如磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)或模型禁食十二指腸(MFD)溶液。一種適用的PBS溶液是一種含有20mM磷酸鈉、47mM磷酸鉀、87mM NaCl和0.2mM KCl的水溶液，調(diào)至pH 6.5。一種適用的MFD溶液是相同的PBS溶液其中附加存在7.3mM?；悄懰徕c和1.4mM的1-棕櫚酰基-2-油?；?sn-甘油-3-膽堿磷酸。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在某些情況中，當(dāng)本發(fā)明的組合物溶解在使用環(huán)境中時，藥物采取聚合物/藥物聚集體形式存在的強(qiáng)有力證據(jù)。特別是，業(yè)已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)溶解度改進(jìn)形式的藥物與提高濃度聚合物一起溶解在使用環(huán)境中達(dá)到超過其平衡溶解度值的水平時，溶液的光散射大大增加。動態(tài)光散射測量顯示出，當(dāng)只有聚合物(例如HMPCAS或CAP)溶解時，其中存在少數(shù)聚合物聚集體是在10nm-20nm的平均粒度范圍內(nèi)。當(dāng)把藥物加入到該溶液中，光散射信號一般變化很小，直至藥物的總濃度超過該藥物的平衡溶解度。在這些較高的藥物水平下，光散射信號顯著增加，并且動態(tài)光散射分析顯示出溶液中微粒的平均粒度具有非常大的尺寸，一般為50nm-1,000nm，并且在某些情況中是小于10且至多2,000nm。
此類溶液(由本發(fā)明的組合物生成)的NMR分析以及任何未溶解沉淀的化學(xué)分析顯示，使光散射信號增高的微粒是由聚合物和藥物組成。雖然這些聚合物/藥物聚集體的組成隨藥物和提高濃度聚合物的具體特性及其含量而變化，但所述的聚合物/藥物聚集體一般含有約5％(重量)-約90％(重量)的聚合物，其余的包括非結(jié)晶性藥物。此外，所述的聚合物/藥物聚集體還含有大量的水。一旦存在適當(dāng)?shù)臈l件，通常會在數(shù)分鐘內(nèi)迅速形成聚合物/藥物聚集體，并且相當(dāng)穩(wěn)定，含量和尺寸上在1至20小時的時間內(nèi)即生理有關(guān)的時間框架內(nèi)常常只有20％-50％或更小的變化。
此外，通過本發(fā)明的組合物溶解在使用環(huán)境中形成的此類溶液的NMR分析業(yè)已顯示出具有″游離藥物″濃度，其超過1.5倍-10倍或更多結(jié)晶藥物溶解度的濃度并且其甚至可以超過無定形藥物的溶解度。此類″超飽和″藥物濃度可以維持1小時至20小時或更長時間，超過了足夠使藥物吸收速率增高和從GI道吸收藥物的總量的時間。
本發(fā)明的組合物可以經(jīng)體內(nèi)測試、或者更常見地體外測試來確定是否屬于本發(fā)明的范圍。通過加入到PBS或MFD溶液中并且攪拌促進(jìn)溶解可以測試組合物的溶解作用。在PBS或MFD中符合至少一個或多個濃度標(biāo)準(zhǔn)的組合物或藥物施用的方法，或者當(dāng)口服給藥至動物(包括哺乳動物，例如人體)的GI道內(nèi)時符合一個或多個濃度或生物利用度標(biāo)準(zhǔn)的組合物或藥物施用的方法是本發(fā)明的組合物和方法。
一方面，本發(fā)明的含有與提高濃度聚合物結(jié)合的溶解度改進(jìn)形式的藥物的組合物在使用環(huán)境中提供最大藥物濃度，也就是說至少是不存在聚合物的對照組合物在該使用環(huán)境中所提供的藥物的平衡濃度的1.25倍。此外，所述的組合物可以在更長的時間內(nèi)提供超過平衡濃度的藥物濃度，其提供的時間要長于由常規(guī)對照組合物提供的該藥物濃度的時間。常規(guī)的或?qū)φ战M合物是單獨的溶解度改進(jìn)形式的藥物或與重量等于本發(fā)明組合物中升高藥物濃度聚合物重量的惰性稀釋劑結(jié)合的藥物。更加優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物所獲得的最大藥物濃度是對照組合物所提供平衡濃度的至少2倍且更優(yōu)選至少3倍。
在科學(xué)術(shù)語中，當(dāng)藥物在溶液中的濃度不隨時間變化時就是獲得該藥物的平衡濃度。此時，藥物業(yè)已轉(zhuǎn)化為其最低能量形式，它易受到其具體環(huán)境的影響。這種形式典型地是該藥物的最低溶解度結(jié)晶形式。在一些情況中，從體外或體內(nèi)溶液中形成藥物的最低能量、最低溶解度形式的速率可以非常緩慢，需要數(shù)天或數(shù)月。因為口服給藥在GI道中的保留時間一般僅僅是24小時的數(shù)量級，為了本發(fā)明的目的，平衡濃度可以被設(shè)計為在轉(zhuǎn)運(yùn)至使用環(huán)境后20小時后的藥物濃度。所以，在說明書和權(quán)利要求書中所用的″平衡濃度″是指由對照組合物在體外溶解測試中(例如PBS或MFD溶液)經(jīng)20小時后提供的藥物濃度，或利用體內(nèi)測試在20小時后由對照組合物產(chǎn)生的藥物濃度，其中對照中存在足夠量的藥物，以使對照組合物提供的最大理論藥物濃度大于該藥物的溶解度。雖然在某些情況中，該藥物濃度在20小時后仍然改變，但本發(fā)明的組合物的性能與20小時后測出的對照組合物在使用環(huán)境中的″平衡濃度″的比較能夠判斷出該組合物是否屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。
或者，本發(fā)明的組合物在引入到使用環(huán)境即時起1200分鐘的過程內(nèi)提供至少90分鐘的溶解AUC，其是含有等量溶解度改進(jìn)形式的藥物但不含有提高濃度聚合物的對照組合物所提供的溶解AUC的1.25倍，溶解AUC是在指定時間內(nèi)藥物濃度相對于時間的圖形的積分。出于測定一種組合物或方法是否是本發(fā)明的組成部分的目的，在短至90分鐘的時間段、至多1200分鐘的時間段內(nèi)計算出溶解AUV。該時間段可以挑選在引入到使用環(huán)境的時間(時間＝0)和引入到使用環(huán)境內(nèi)后1200分鐘之間的任何時間段。所以，可接受的時間段包括，例如(1)從引入到使用環(huán)境內(nèi)的時間至引入到使用環(huán)境內(nèi)后90分鐘；(2)從引入到使用環(huán)境內(nèi)的時間至引入到使用環(huán)境內(nèi)后180分鐘；(3)從引入到使用環(huán)境內(nèi)后90分鐘至引入到使用環(huán)境內(nèi)后180分鐘；和(4)從引入到使用環(huán)境內(nèi)后300分鐘至引入到使用環(huán)境內(nèi)1200分鐘。如果它在至少一個可接受時間段內(nèi)符合溶解AUC標(biāo)準(zhǔn)，該組合物或方法是本發(fā)明的組成部分。AUC的體外測定可以通過將藥物組合物溶解在例如PBS或MFD溶液中后繪制藥物濃度對時間的曲線來進(jìn)行。其中使用環(huán)境例如是GI道的AUC的體內(nèi)測量非常復(fù)雜。這需要采集GI液樣本作為時間的函數(shù)，因此與體外溶解測試和體內(nèi)相對生物利用度測試相比是不優(yōu)選的。
在一個優(yōu)選實施方式中，含有混合物的所述組合物提供藥物的較高相對生物利用度。一般地，利用一種體外測試方法評估且發(fā)現(xiàn)是本發(fā)明的組成部分的組合物或方法將再進(jìn)行體內(nèi)測試。在本發(fā)明的組合物或方法中的藥物生物利用度可以利用進(jìn)行此類測定的常規(guī)方法在動物體內(nèi)測試，例如哺乳動物和人體中。體內(nèi)生物利用度的常規(guī)測量是″相對生物利用度″，其被定義為從用來測定本發(fā)明的組合物或方法的血漿或血清藥物濃度和時間的曲線測定得到的血漿或血清AUC與不含有提高濃度聚合物的對照組合物或方法的血漿或血清AUC的比例。
本發(fā)明的組合物獲得至少1.25的相對生物利用度。更加優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物所提供的相對生物利用度至少是1.5，更優(yōu)選是至少2，并更優(yōu)選至少為3。
本發(fā)明的組合物或方法通過一種或多種體外溶解測試或體內(nèi)相對生物利用度測試或體外和體內(nèi)測試兩者。
溶解的藥物在溶解測試中的濃度典型地是通過采集測試介質(zhì)樣本并分析被溶解藥物的濃度來測定的。為了避免造成錯誤測定的較大量藥物沉淀，過濾或離心該測試溶液。″溶解的藥物″典型地是指可以通過0.45μm注射過濾器的物質(zhì)，或者在離心后保留在上清液中的物質(zhì)。過濾可以利用13mm，0.45μm聚偏二氟乙烯(polyvinylidinedifluoride)注射過濾器進(jìn)行，其由Scientific Resources以商標(biāo)TITAN出售。離心一般是在聚丙烯微離心管中在約13,000G下進(jìn)行約60秒。可以采用其他類似的過濾或離心方法并且得到有用的結(jié)果。例如，利用其他種類的微型過濾器可以得到比用上述過濾器得到或高或低(±10-40％)的數(shù)值，但仍然能夠鑒定出優(yōu)選的組合物。所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)理解，″溶解的藥物″的這種定義不但包括溶劑化藥物分子，而且包括廣泛的品種，例如具有亞微米級尺寸的聚合物藥物組合件，如藥物聚集體、聚合物和藥物混合物的聚集體、膠束、聚合性膠束、膠體微?；蚝廖⒕w、聚合物/藥物復(fù)合物和其他含有此類藥物的物質(zhì)，其在所述溶解測試中存在于濾液或上清液中。
藥物本發(fā)明適用于任何能夠配制為溶解度改進(jìn)形式的藥物。術(shù)語″藥物″是常規(guī)術(shù)語，代表當(dāng)施用給動物、尤其是人體時具有有益的預(yù)防和/或治療特性的化合物。所述的藥物不一定是難溶從而獲益于本發(fā)明，雖然難溶藥物代表適用于本發(fā)明的一個優(yōu)選種類。雖然在所需使用環(huán)境中存在可察覺的溶解度，如果提高濃度聚合物的加入可以減小治療功效所需要的劑量的尺寸或在希望迅速啟動藥物的有效作用的情況中提高藥物吸收的速率時，該藥物也可以受益于本發(fā)明所產(chǎn)生的增加的溶解度/生物利用度。
本發(fā)明分析了當(dāng)藥物是″低溶解度藥物″時的特定效用，是指該藥物可以″基本上不溶于水″其意味著該藥物在生理相關(guān)性pH(例如pH1-8)下具有小于0.01mg/ml的最小水中溶解度，″難溶于水″是指水中溶解度至多約為1-2mg/mL，或甚至低于中等水中的溶解度，具有約1mg/mL至高達(dá)約20-40mg/mL的水中溶解度。通常，可以說藥物具有大于10ml的劑量-水中溶解度的比例，并且更典型地大于100mL，其中該藥物的溶解度是在任何生理相關(guān)性水溶液中可以觀察到的最小值(例如，pH至介于1-8的那些)，所述的水溶液包括USP模擬胃腸緩沖劑。
優(yōu)選種類的藥物包括但不限于抗高血壓藥、抗焦慮藥、抗凝血劑、抗驚厥藥、降血糖藥、減充血劑、抗組胺劑、鎮(zhèn)咳藥、抗腫瘤藥、β-阻斷劑、抗炎劑、抗精神病劑、認(rèn)知增強(qiáng)劑、降膽固醇劑、肥胖治療藥、自身免疫疾病藥物、陽痿治療藥、抗細(xì)菌和抗真菌劑、催眠藥、抗帕金森氏病劑、抗阿爾茨海默病劑、抗生素、抗抑郁藥和抗病毒藥。
可以通過本發(fā)明給藥的上述和其他種類的藥物和治療劑的具體實例如下文所述，但僅僅是舉例說明。各個提及的藥物應(yīng)理解為包括藥物的中性形式、藥學(xué)可接受鹽以及前藥?？垢哐獕核幍木唧w實例包括哌唑嗪、硝苯地平、曲馬唑嗪和多沙唑嗪；抗焦慮藥的具體實例是羥嗪；降血糖劑的具體實例是格列吡嗪；陽痿治療藥的具體實例是西地那非(sildenafil)檸檬酸鹽；抗腫瘤藥物的具體實例包括苯丁酸氮芥、洛莫司汀和棘霉素；咪唑類抗腫瘤藥物的具體實例是妥布氯唑；抗炎劑的具體實例包括倍他米松、潑尼松龍、阿斯匹林、氟比洛芬和(+)-N-{4-[3-(4-氟苯氧基)苯氧基]-2-環(huán)戊烯-1-基}-N-羥脲；巴比妥類藥物的具體實例是苯巴比妥；抗病毒藥的具體實例包括阿昔洛韋、奈非那韋(nelfinavir)和利巴韋林；維生素/營養(yǎng)劑的實例包括維生素A和維生素E；β阻斷劑的具體實例包括噻嗎洛爾和納多洛爾；催吐藥的具體實例是阿樸嗎啡；利尿劑的具體實例包括氯噻酮和螺內(nèi)酯；抗凝劑的具體實例是雙香豆素；強(qiáng)心劑的具體實例包括地高辛和洋地黃毒苷；雄激素的具體實例包括17-甲基睪酮和睪酮；腎上腺鹽皮質(zhì)激素的具體實例是脫氧皮質(zhì)酮；甾類催眠藥/麻醉劑的具體實例是阿法沙龍；合成代謝劑的具體實例包括氟甲睪酮和美雄酮(methanstenolone)；抗抑郁藥物的具體實例包括舒必利、[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-(1-乙基丙基)-胺、3，5-二甲基-4-(3’-戊氧基)-2-(2’，4’，6’-三甲基苯氧基)吡啶、匹西汀(pyroxidine)、氟西汀、帕羅西汀、文拉法辛(venlafaxine)和舍曲林；抗生素的具體實例包括氨芐青霉素和青霉素G；抗感染藥物的具體實例包括苯扎氯胺和氯己定；冠狀血管舒張藥的具體實例包括硝酸甘油和米氟嗪；催眠藥的具體實例是依托咪酯；碳酸酐酶抑制劑的具體實例包括乙酰唑胺和氯唑酰胺(chlorzolamide)；殺真菌劑的具體實例包括益康唑、特康唑、氟康唑、沃康唑(voriconazole)和灰黃霉素；抗原生動物劑的具體實例是甲硝唑；驅(qū)腸蟲劑的具體實例包括噻苯達(dá)唑和奧芬達(dá)唑和莫侖太爾；抗組胺藥的具體實例包括阿司咪唑、左卡巴斯汀、西替利嗪和桂利嗪；抗精神病劑的具體實例包括齊普多奈(ziprasidone)、氟司必林、利哌利酮和五氟利多；胃腸道藥物的具體實例包括洛派丁胺和西沙必利；5-羥色胺拮抗劑的具體實例包括酮舍林和米安舍林；麻醉劑的具體實例是利多卡因；降血糖劑的具體實例是醋磺環(huán)己脲；止吐劑的具體實例是茶苯海明；抗菌劑的具體實例是考曲阿唑(cotrimoxazole)；多巴胺能劑的具體實例是L-DOPA；抗阿爾茨海默病劑的具體實例是THA和多奈培齊(donepezil)；抗?jié)儎?H2拮抗劑的具體實例是法莫替?。绘?zhèn)靜劑/催眠藥的具體實例包括利眠寧和三唑侖；血管舒張藥的具體實例是前列地爾；血小板抑制劑的具體實例是前列腺環(huán)素；ACE抑制劑/抗高血壓藥的具體實例包括依那普利酸(enalaprilic acid)和賴諾普利；四環(huán)素類抗生素的具體實例包括土霉素和米諾環(huán)素；大環(huán)內(nèi)酯抗生素的具體實例包括紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素和螺旋霉素；糖原磷酸化酶抑制劑的具體實例包括[R-(R*S*)]-5-氯-N-[2-羥基-3-{甲氧基甲基氨基}-3-氧代-1-(苯基甲基)丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺和5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-芐基-(2R)-羥基-3-((3R，4S)-二羥基-吡咯烷-1-基-)-3-氧丙基]酰胺。
可由本發(fā)明給藥的藥物的其它實例是降糖藥物氯磺丙脲，抗真菌劑氟康唑，抗高膽固醇血癥劑阿托司汀(atorvastatin)鈣、抗精神病劑替沃噻頓鹽酸鹽、焦慮治療劑鹽酸羥嗪和鹽酸多塞平、抗高血壓藥物阿羅地平磺酸鹽、抗炎劑吡羅昔康、valdicoxib、卡布洛芬和celicoxib，和抗生素卡茚西林鈉、巴氨西林鹽酸鹽、醋竹桃霉素和鹽酸多希環(huán)素。
藥物是溶解度改進(jìn)形式，如本發(fā)明的概述中所述。然而，其它測試介質(zhì)也可以用來測定藥物是否是溶解度改進(jìn)形式，適用的介質(zhì)隨各個藥物而不同。一般地說，溶解度改進(jìn)的藥物形式將在該測試介質(zhì)內(nèi)提供最大濃度，該濃度大于該藥物的低溶解度形式在相同測試介質(zhì)中所提供的平衡濃度。此外，由于藥物在測試介質(zhì)中提供的最大濃度總是大于或等于同一藥物在相同測試介質(zhì)中所提供的平衡濃度，所以如果該藥物在測試介質(zhì)中提供的最大濃度大于藥物的低溶解度形式所提供的最大濃度，則該藥物被視為是溶解度改進(jìn)形式。
當(dāng)進(jìn)行測定藥物是否是溶解度改進(jìn)形式的測試時必須小心，因為如上所述，溶解度改進(jìn)的藥物轉(zhuǎn)化為其最低能量狀態(tài)(例如低溶解度形式)的速率將由于藥物和藥物的不同以及測試介質(zhì)與測試介質(zhì)的差異而變化很大。如上所述，溶解度改進(jìn)形式的藥物轉(zhuǎn)化為其最低能量形式的速率將因藥物與藥物的差異而有很大改變，并且將高度依賴于評估該藥物形式的使用的環(huán)境。所以，較理想的是在體外測試中評估具體藥物形式的溶解度改進(jìn)，其中可以小心地控制所述的使用環(huán)境。溶解度改進(jìn)形式的藥物將在體外測試介質(zhì)中提供、至少暫時地提供溶解的藥物濃度，所述的介質(zhì)例如是蒸餾水，或具有生理相關(guān)性pH(例如1-8)的PBS或MFD溶液，該濃度大于低溶解度形式的藥物所提供的平衡濃度。業(yè)已發(fā)現(xiàn)37℃的蒸餾水是用于測試藥物形式的溶解度改進(jìn)以判定該藥物形式是否是溶解度改進(jìn)形式的常規(guī)使用環(huán)境。
在本發(fā)明的一個方面中，藥物的溶解度改進(jìn)形式是結(jié)晶并且藥物的非常易溶鹽形式。在此所用的″非常易溶鹽形式″是指該藥物是一種鹽形式，其在至少一種體外測試介質(zhì)中提供藥物的最大濃度，該濃度大于該藥物的最低溶解度形式所提供的平衡濃度。該藥物可以是符合這個標(biāo)準(zhǔn)的堿性、酸性或兩性離子型藥物的任意藥學(xué)可接受鹽形式。堿性藥物的鹽形式的實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氯化物、溴化物、乙酸鹽、碘化物、甲磺酸鹽、磷酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽等。酸性藥物的鹽形式的實例包括鈉、鈣、鉀、鋅、鎂、鋰、鋁、葡甲胺、二乙醇胺、苯乍生(benzathine)、膽堿和普魯卡因鹽等。這些鹽也可以用于兩性離子藥物。
雖然實質(zhì)上具體堿性藥物的任何鹽形式可以在使用環(huán)境中提供比已知低溶解度鹽形式更高的藥物濃度，但事實上通常是堿性藥物的游離堿或鹽酸鹽形式比相同藥物的其它鹽形式具有更低的水中溶解度。此外，在哺乳動物的GI道的使用環(huán)境中，堿性藥物的游離堿和鹽酸鹽形式一般是與增溶藥物保持平衡的藥物形式。所以，當(dāng)藥物的溶解度改進(jìn)形式僅僅由堿性藥物組成時，該溶解度改進(jìn)形式必須在使用環(huán)境中提供比該藥物的游離堿和鹽酸鹽形式升高的藥物濃度。
優(yōu)選的非常易溶鹽形式是那些鹽形式，它們的水中溶解度是較易溶的結(jié)晶游離堿和結(jié)晶鹽酸鹽形式的水中溶解度的至少1.25倍、優(yōu)選至少2倍、和更優(yōu)選至少5倍。然而如下所述，當(dāng)所述溶解度改進(jìn)形式由與增溶劑結(jié)合的藥物組成時，可以采用該藥物的低溶解度鹽形式或甚至游離堿形式。
還應(yīng)該注意到對于低溶解度堿性藥物而言，它們一般在低pH的胃環(huán)境中所具有的溶解度高于在pH一般約為6-8的腸道或結(jié)腸中的溶解度。所以，即使把此類藥物的最低溶解度的已知藥物形式給藥至胃環(huán)境中也可以產(chǎn)生被溶解藥物的高濃度，這樣的組合物和方法不構(gòu)成本發(fā)明的組成部分。
更加優(yōu)選地，當(dāng)藥物的溶解度改進(jìn)形式僅僅由堿性藥物的結(jié)晶鹽形式組成時，該藥物的溶解度改進(jìn)形式在胃液或模擬胃液中提供藥物濃度，該濃度大于該藥物的游離堿或鹽酸鹽鹽形式在相同流體中所提供的最大藥物濃度。此外，當(dāng)藥物的溶解度改進(jìn)形式僅僅由結(jié)晶堿性藥物組成時，其在胃液的存在下增溶(即在胃液中比在腸液中更加易溶)，含有該堿性藥物的溶解度改進(jìn)形式和提高濃度聚合物的組合物優(yōu)選地提供比對照改善的相對生物利用度，所述對照含有等量的但采取低溶解度形式(例如鹽酸鹽鹽形式)的同一藥物和等量的提高濃度聚合物。
具有結(jié)晶性非常易溶鹽形式的堿性藥物的實例是舍曲林。在pH3下，舍曲林乳酸鹽在蒸餾水中具有256mg/mL的溶解度(用游離堿表示)，然而，用游離堿表示，HCl鹽形式僅僅具有3mg/mL的溶解度。在舍曲林乳酸鹽給藥到模擬或真實胃液中時，藥物將乳酸鹽抗衡離子與胃液中存在的氯離子交換，并且沉淀或結(jié)晶出氯化物鹽和/或游離堿直至達(dá)到平衡濃度。平衡濃度低于舍曲林乳酸鹽所提供的最大濃度。藥物溶解度也隨著周圍液體的pH的增高而降低，這是因為藥物向游離堿形式的轉(zhuǎn)化作用增強(qiáng)，游離堿形式在pH 7下具有0.2mg/mL的溶解度，其低于氯化物鹽形式的溶解度。所以，相對于舍曲林的結(jié)晶鹽酸鹽和結(jié)晶游離堿形式來說，結(jié)晶舍曲林乳酸鹽是溶解度改進(jìn)形式。
應(yīng)該注意到，雖然蒸餾水可以用作評估藥物是否是溶解度改進(jìn)形式的測試介質(zhì)，它一般不適宜用作體外使用環(huán)境，因為其pH和氯化物含量不能反映出典型的體內(nèi)使用環(huán)境。所以，溶解度改進(jìn)形式適宜在氯化物含量接近于預(yù)期體內(nèi)使用環(huán)境且pH介于約6-8的體外使用環(huán)境中提供比平衡濃度高的藥物濃度。
或者，在本發(fā)明的另一方面中，藥物以高能結(jié)晶形式存在，其具有比低能結(jié)晶形式提高的溶解度。已知一些藥物可以結(jié)晶成為幾種不同結(jié)晶形式的一種。此類結(jié)晶形式常常稱作″多晶型″。在此所用的″高能結(jié)晶形式″是指藥物成為一種結(jié)晶形式，其至少在體外測試介質(zhì)中提供了藥物的最大濃度，該濃度大于另一種低能結(jié)晶形式所提供的藥物的平衡濃度。
所述藥物的一個實例是″A1″形式的5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-芐基-3-((3R，4S)-二羥基吡咯烷-1-基)-(2R)-羥基-3-氧丙基]酰胺，其在PBS中具有約480μg/mL的溶解度，而″A2″形式在PBS中僅僅具有87μg/mL的溶解度。
在本發(fā)明的另一方面中，雖然所述的藥物可以能夠以無定形或結(jié)晶形式存在，但在組合物中其呈無定形形式。藥物以其無定形形式在至少體外測試介質(zhì)中提供藥物的最大濃度，其大于該藥物以結(jié)晶形式所提供的藥物的平衡濃度。所述藥物的一個實例是5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-芐基-3-((3R，4S)-二羥基吡咯烷-1-基-)(2R)-羥基-3-氧丙基]酰胺，其無定形形式的Cmax是270μg/mL，而其結(jié)晶形式的Cmax僅僅為160μg/mL，兩種結(jié)果均在pH 6.5的MFD溶液中測定。
在本發(fā)明的另一方面中，藥物的溶解度改進(jìn)形式是藥物與增溶劑的混合物。該藥物/增溶劑混合物在至少體外測試介質(zhì)中至少暫時地提供藥物的最大濃度，其大于不含有增溶劑的藥物所提供的藥物的平衡濃度。此類藥物/增溶劑混合物的一個實例是與檸檬酸混合的舍曲林鹽酸鹽，與舍曲林鹽酸鹽的3mg/ml相比，其平衡溶解度是28mg/mL，兩者均在pH 3下測量。
增溶劑的實例包括表面活性劑；pH控制劑，例如緩沖劑、有機(jī)酸、有機(jī)酸鹽、有機(jī)和無機(jī)堿，以及有機(jī)和無機(jī)堿鹽；甘油酯；偏甘油酯；甘油酯衍生物；聚氧乙烯和聚氧丙烯醚及其共聚物；脫水山梨糖醇酯；聚氧乙烯山梨糖醇酐酯；碳酸鹽；磺酸烷基酯；和環(huán)糊精。在這方面中，藥物和增溶劑均優(yōu)選是固體。
當(dāng)為藥物選擇適當(dāng)?shù)脑鋈軇r需要考慮多種因素。所述的增溶劑應(yīng)該不與藥物發(fā)生不利的相互作用。此外，所述的增溶劑應(yīng)該非常有效，只需要少量就可以產(chǎn)生改善的溶解度。還希望所述的增溶劑在使用環(huán)境具有高溶解度。對于酸性、堿性和兩性離子性藥物來說，有機(jī)酸和有機(jī)酸鹽，有機(jī)和無機(jī)堿，以及有機(jī)和無機(jī)堿鹽已知是有效的增溶劑。一般希望這些化合物每克具有高數(shù)目的酸或堿的當(dāng)量。此外，一般希望挑選酸或堿增溶劑以使藥物的離子形式與增溶劑的相應(yīng)的共軛酸或堿鹽形成的鹽具有高溶解度。因此增溶劑的選擇高度依賴于該藥物的性質(zhì)。
在本發(fā)明的另一方面中，所述的藥物的溶解度改進(jìn)形式是該藥物基本上溶解或懸浮在液體中的溶液或混懸液，其濃度是該藥物在使用環(huán)境中的平衡濃度的至少10倍。適合這種藥物的溶解度改進(jìn)形式的實例包括水不可混溶的甘油三酯植物油，例如紅花油、芝麻油、玉米油、蓖麻油、椰子油、棉籽油、大豆油、橄欖油等；水不可混溶的精制和合成和半合成油，例如礦物油、稱作MIGLYOL的甘油三酯，包括辛酸/癸酸的甘油三酯和辛酸/癸酸/亞油酸的甘油三酯，長鏈甘油三酯油，例如三油精，其它室溫下為液體的混合鏈甘油三酯，甘油單酯，甘油二酯，和甘油單-、二-和三酯的混合物；脂肪酸和酯；水混溶醇，甘油和丙二醇；和水混溶聚乙二醇類(PEGs)，其在使用環(huán)境的溫度下為液體(其一般是約35-40℃)，例如PEG-400。此類可以商購的物質(zhì)的實例包括玉米油、丙二醇、CREMOPHOR RH-40(聚烴氧基(polyoxyl)-40氫化蓖麻油)，LABRAFIL M 2125(亞油酰基(linoleoyl)聚烴氧基(polyoxyl)-6甘油酯類)，和1944(油?；蹮N氧基-6甘油酯類)，乙醇，PEG 400，吐溫80，甘油，薄荷油，大豆油(長鏈甘油三酯)，芝麻油(長鏈甘油三酯)，碳酸丙烯酯，和生育酚基TPGS。其它關(guān)鍵的市售原料包括MIGLYOL 812(辛酸/癸酸甘油三酯類)，油酸，橄欖油(長鏈甘油三酯)，CAPMUL MCM(中鏈甘油單酯)，CAPMUL PG-8(丙二醇辛酰甘油單和二酯)，CREMOPHOR EL(聚烴氧基35蓖麻油)，LABRASOL(辛?；乎；蹮N氧基-8甘油酯)，三醋精(乙酰基甘油三酯)，MAISINE 35-1(甘油基一亞油酸酯)，OLICINE(甘油一油酸/亞油酸酯)，PECEOL(甘油一油酸酯)，TRANSCUTOL P(二甘醇一乙基醚)，PLUROL Oleique CC(聚甘油基-6二油酸酯)，LAUROGLYCOL 90(丙二醇一月桂酸酯)，CAPRYOL 90(丙二醇一辛酸酯)，MYVACETS(乙酰基化一甘油酯類)，ARLACELS(脫水山梨糖醇脂肪酸酯)，PLURONICS(氧化丙烯和環(huán)氧乙烷的共聚物)，BRIJ30(聚氧乙烯4月桂基醚)，GELUCIRE 44/14(月桂酰基聚烴氧基-32甘油酯)，和GELUCIRE 33/01(脂肪酸的甘油酯)。這些和其它有關(guān)物質(zhì)的混合物是可接受的，只要它們在其通常約35-40℃的使用環(huán)境的溫度下為液體。
提高濃度聚合物適合本發(fā)明多個方面使用的提高濃度聚合物應(yīng)該是惰性的，也就是它們在化學(xué)上不與藥物以不利方式發(fā)生反應(yīng)，并且應(yīng)該在水溶液中在生理相關(guān)性pH(例如1-8)下具有至少一定的溶解度。幾乎任何在至少部分的1-8的pH范圍內(nèi)具有至少0.1mg/mL的溶解度的中性或可電離聚合物是適用的。
優(yōu)選種類的提高濃度聚合物包括可電離和非電離纖維素聚合物(包括帶有醚或酯或者酯和醚取代基的混合物的那些聚合物及其共聚物，包括所謂的″腸溶″和″非腸溶″聚合物)；以及乙烯基聚合物和具有羥基、烷基酰氧基和環(huán)酰氨基的取代基的共聚物。還優(yōu)選所述的提高濃度聚合物在性質(zhì)上是″兩親性″，這意味著該聚合物具有疏水和親水部分。
優(yōu)選兩親性和/或可電離聚合物，因為可以相信此類聚合物傾向于與藥物之間具有較強(qiáng)的相互作用，并且可以促進(jìn)多種上述聚合物/藥物組合件的形成。此外，此類聚合物的離子化基團(tuán)的同性電荷之間的排斥作用可以發(fā)揮限制聚合物/藥物組合件的尺寸尺寸達(dá)到毫微米或亞微米規(guī)模的作用。例如，雖然不希望受到具體理論的約束，但此類聚合物/藥物組合件可以含有疏水性藥物簇，其被提高濃度聚合物包圍，該聚合物的疏水性區(qū)域轉(zhuǎn)向內(nèi)指向藥物同時該聚合物的親水性區(qū)域轉(zhuǎn)向外為朝向水環(huán)境?；蛘撸鶕?jù)藥物的特定化學(xué)本質(zhì)，聚合物的離子化官能團(tuán)可以，例如，經(jīng)離子對或氫鍵與藥物的離子或極性基團(tuán)關(guān)聯(lián)。在可電離聚合物的情況中，聚合物的親水性區(qū)域應(yīng)含有離子化官能團(tuán)。此類藥物/提高濃度聚合物的組合件在溶液中可以是非常相似的帶電聚合膠束樣結(jié)構(gòu)。在任何情況中，不管作用機(jī)制如何，發(fā)明人已經(jīng)觀察到這樣的兩親性聚合物、特別是可電離纖維素聚合物，例如下列那些聚合物業(yè)已表現(xiàn)出與藥物之間的相互作用，由此抑制其結(jié)晶作用。
可以通過用至少一種相對疏水的基團(tuán)來取代各糖重復(fù)單元上存在的3個羥基取代基的任何一個或全部羥基來制備兩親性纖維素。疏水性取代基基本上可以是任何取代基，如果其取代達(dá)到足夠高水平或程度的取代，其可以使得該纖維素聚合物基本上的不溶于水。聚合物的親水區(qū)域可以是那些相對未取代的部分，因為未取代羥基本身就較親水，或那些被親水取代基取代的區(qū)域。疏水取代基的實例包括醚連接的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基等；或酯連接的烷基，例如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯等；和醚-和/或酯連接的芳基，例如苯基、苯甲酸酯或苯醚。親水基團(tuán)包括醚-或酯-連接非電離基團(tuán)，例如羥基烷基取代基羥乙基、羥丙基和烷基醚基，例如乙氧基乙氧基或甲氧基乙氧基。特別優(yōu)選的親水取代基是那些醚-或酯-連接的纖維素，下列取代具有可電離基團(tuán)例如羧酸、硫代羧酸、取代的苯氧基、胺、磷酸酯或磺酸酯。具體取代基包括，琥珀酸、檸檬酸、鄰苯二甲酸、1，2，4-苯三酸、羥基苯氧基、氨基乙氧基、硫代琥珀酸、二乙基氨基乙氧基、三甲基氨基乙氧基、磺酸乙氧基(sulphonate ethox)和磷酸乙氧基(phosphate ethoxy)。
應(yīng)該注意到，聚合物名稱，例如″纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯″(CAP)是指纖維素聚合物家族的任意成員，其具有經(jīng)過酯基連接在纖維素聚合物羥基的明顯片段上的乙酸酯和鄰苯二甲酸酯基團(tuán)。通常，各取代基的取代的程度可以在0.1-2.9的范圍內(nèi)，只要符合該聚合物的其它標(biāo)準(zhǔn)?！迦〈某潭取迨侵咐w維素鏈上的每個糖重復(fù)單元的3個羥基被取代的平均數(shù)目。例如，如果纖維素鏈的所有羥基被鄰苯二甲酸取代，鄰苯二甲酸的取代的程度是3。各個聚合物家族類型中還包括具有相對少量的附加取代基的纖維素聚合物，這些附加取代基基本上不改變該聚合物的性能。
應(yīng)該注意到，在此的聚合物命名法中，醚連接的取代基在“纖維素”之前作為連接在醚基的部分來描述；例如″乙基苯甲酸纖維素″具有乙氧基苯甲酸取代基。同樣地，酯連接的取代基在“纖維素”之后作為羧酸酯來描述；例如″纖維素鄰苯二甲酸酯″的各鄰苯二甲酸酯的一個羧酸經(jīng)酯鍵與該聚合物連接并且其余的羧酸未反應(yīng)。
符合兩親性的定義、具有親水和疏水區(qū)域的纖維素聚合物的具體實例包括聚合物，例如CAP和纖維素乙酸酯1，2，4-苯三酸酯(CAT)，其中具有一個或多個乙酸酯取代基的纖維素重復(fù)單元相對于沒有乙酸酯取代基或具有一個或多個離子化鄰苯二甲酸酯或1，2，4-苯三酸酯取代基的那些來說是疏水的；和聚合物，例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)或羥丙基纖維素乙酸酯(HPCA)，其中具有的甲氧基或乙酸取代基的數(shù)目比未取代的羥基或羥丙基取代基的高的纖維素重復(fù)單元相對于該聚合物的其它重復(fù)單元來說構(gòu)成疏水區(qū)域。
符合兩親性定義的非纖維素聚合物是相對親水性和相對疏水性單體的共聚物。實例包括丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物。此類共聚物的商購等級的實例包括EUDRAGITS，其是甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯的共聚物，由Rohm Tech Inc.，Malden，Massachusetts生產(chǎn)。
在生理相關(guān)性pH下至少部分電離的可以用作提高濃度聚合物的可電離聚合物實例包括羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯，羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，羥乙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯，羥乙基甲基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯，羧乙基纖維素，羧甲基纖維素，羧甲基乙基纖維素和羧酸官能化聚甲基丙烯酸酯。
可以用作提高濃度聚合物的非電離聚合物的聚合物包括羥丙基甲基纖維素乙酸酯，羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，甲基纖維素，羥乙基甲基纖維素，羥乙基纖維素乙酸酯，羥乙基乙基纖維素，具有至少一部分的其未水解(乙酸乙烯酯)形式的重復(fù)單元的聚乙烯醇，聚乙烯醇聚乙烯乙酸酯共聚物，聚乙二醇，聚乙二醇聚丙二醇共聚物，聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯聚乙烯醇共聚物以及chitan。
一類符合本發(fā)明的要求的聚合物包括具有酯-或醚-連接的芳族取代基的纖維素聚合物，其中該聚合物具有至少0.1的取代程度。芳族取代基的實例包括苯甲酸酯、苯氧基和乙氧基苯基。為了使該芳族取代的聚合物也具有必要的水中溶解度，還希望足夠的親水基團(tuán)如羥丙基或羧酸官能團(tuán)連接在該聚合物上。此類羧酸基團(tuán)可以以醚的方式連接在該聚合物上，這可以是例如羧乙基，或者它們可以經(jīng)酯基連接，例如琥珀酸酯基。羧酸和芳族基團(tuán)可以結(jié)合為一個取代基，這可例如是羧酸取代的芳族基團(tuán)，其可以經(jīng)酯基連接，其中包括鄰苯二甲酸酯、1，2，4-苯三酸酯，吡啶二甲酸的不同異構(gòu)體，對苯二甲酸酯，間苯二甲酸酯和這些基團(tuán)的烷基取代衍生物。可以經(jīng)過醚基連接的羧酸取代的芳族基團(tuán)的實例包括水楊酸，烷氧基苯甲酸，如乙氧基苯甲酸或丙氧基苯甲酸，烷氧基鄰苯二甲酸的不同異構(gòu)體，例如乙氧基鄰苯二甲酸和乙氧基間苯二甲酸，和烷氧基煙酸的不同異構(gòu)體，例如乙氧基煙酸和乙氧基吡啶甲酸。
特別優(yōu)選的纖維素的可電離聚合物的集合是那些具有羧酸官能芳族取代基和烷基化取代基的聚合物。示例聚合物包括纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯琥珀酸酯、纖維素丙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素丁酸酯鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯1，2，4-苯三酸酯、甲基纖維素乙酸酯1，2，4-苯三酸酯、乙基纖維素乙酸酯1，2，4-苯三酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯1，2，4-苯三酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯1，2，4-苯三酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯1，2，4-苯三酸酯琥珀酸酯、纖維素丙酸酯1，2，4-苯三酸酯、纖維素丁酸酯1，2，4-苯三酸酯、纖維素乙酸酯對苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯間苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯吡啶二甲酸酯、水楊酸纖維素乙酸酯、羥丙基水楊酸纖維素乙酸酯、乙基苯甲酸纖維素乙酸酯、羥丙基乙基苯甲酸纖維素乙酸酯、乙基鄰苯二甲酸纖維素乙酸酯、乙基煙酸纖維素乙酸酯和乙基吡啶甲酸纖維素乙酸酯。
另一特別優(yōu)選的纖維素的可電離聚合物的集合是那些具有非芳族羧酸酯取代基的聚合物。示例聚合物包括羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥乙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥乙基甲基纖維素琥珀酸酯和羥乙基纖維素乙酸酯琥珀酸酯。
更優(yōu)選的聚合物是羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯1，2，4-苯三酸酯、纖維素乙酸酯對苯二甲酸酯和纖維素乙酸酯間苯二甲酸酯。最優(yōu)選的聚合物是羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯和纖維素乙酸酯1，2，4-苯三酸酯。
雖然已經(jīng)討論了的適合本發(fā)明的混合物使用的特定聚合物，但這些聚合物的混合物也適用。所以術(shù)語″提高濃度聚合物″除了單一種類的所述聚合物以外還包括所述聚合物的混合物。
組合物的制備可以通過干法-或濕法-混合將藥物或藥物混合物與提高濃度聚合物混合形成組合物來制備本發(fā)明的組合物?；旌戏椒òㄎ锢砑庸ひ约皾穹ㄖ屏：桶路椒āＨ魏螌嵸|(zhì)上不會使藥物和聚合物轉(zhuǎn)化為分子分散體的常規(guī)混合方法均可以采用。
例如，混合方法包括對流混合、剪切混合或擴(kuò)散混合。對流混合包括通過葉片或平槳的方式、旋轉(zhuǎn)螺旋或倒置該粉末床使較大量的物質(zhì)從粉末床的一個部分移動到另一部分。剪切混合是當(dāng)被混合物料中形成滑動平面時進(jìn)行。擴(kuò)散混合包括單個微粒位置的交換。這些混合方法可以利用間歇式或連續(xù)型設(shè)備完成。轉(zhuǎn)鼓混合器(例如雙殼)是間歇式加工的常用設(shè)備。連續(xù)混合可以用來改善組合物的均勻性。
也可以利用研磨來制備本發(fā)明的組合物。研磨是減小固體的粒度的機(jī)械加工方法(粉碎)。由于在某些情況中研磨可以改變結(jié)晶結(jié)構(gòu)并且引起一些物料的化學(xué)變化，所以研磨條件選擇為不改變藥物的物理形式，也就是藥物和聚合物不在分子水平下混合形成聚合物和藥物的分散體。最常用的研磨設(shè)備是旋轉(zhuǎn)剪切機(jī)、錘、滾筒和流能磨。設(shè)備的選擇取決于藥物形式中的組分的特性(例如柔軟的、磨耗的或易碎的)。也可以選擇濕法-或干法-研磨技術(shù)用于這些方法中的幾種，同樣取決于組分的特性(例如藥物在溶劑中的穩(wěn)定性)。如果投放的物料不均勻的話，研磨過程可以與混合過程同時進(jìn)行。適合本發(fā)明使用的常規(guī)混合和研磨方法在Lachman，等，The Theory and Practice ofIndustrial Pharmacy(3d Ed，1986)中作了全面探討。本發(fā)明的組合物的組分也可以通過干法-或濕法-制粒法來結(jié)合，只要制粒條件選擇為不會使實質(zhì)部分的藥物轉(zhuǎn)化為聚合物和藥物的分子分散體。
除了上述物理混合物之外，本發(fā)明的組合物可以構(gòu)成任何裝置(device)或裝置的集合，它們可以實施將溶解度改進(jìn)形式的藥物和提高濃度聚合物兩者轉(zhuǎn)運(yùn)到使用環(huán)境的目標(biāo)。所以，在口服施用給哺乳動物的情況中，劑型可以構(gòu)成層疊片劑，其中一層或多層含有藥物的溶解度改進(jìn)形式并且一個或多個其它層含有提高濃度聚合物?；蛘?，劑型可以是包衣片劑，其中片芯含有所述的溶解度改進(jìn)的藥物形式并且包衣含有所述的提高濃度聚合物。此外，所述的溶解度改進(jìn)的藥物形式和提高濃度聚合物甚至可以存在于不同的劑型中，例如片劑或珠粒，并且可以同時或分開給藥，只要所述的溶解度改進(jìn)的藥物形式和提高濃度聚合物兩者以這種方式給藥可以使藥物和聚合物在使用環(huán)境中達(dá)到接觸。當(dāng)所述的溶解度改進(jìn)的藥物形式和提高濃度聚合物分開給藥時，一般優(yōu)選聚合物在藥物之前施用。
相對于存在于本發(fā)明的混合物中的藥物的量而言，提高濃度聚合物的量取決于該藥物和提高濃度聚合物，并且可以在0.01至5的藥物聚合物重量比的范圍內(nèi)變化。然而，在大多數(shù)情況中，優(yōu)選該藥物聚合物的比例大于0.05并小于2.5，并且藥物濃度或相對生物利用度的提高常常在藥物聚合物的比例為1或小于1時觀察到。對于某些藥物來說甚至等于0.2或小于0.2。產(chǎn)生滿意結(jié)果的最小藥物∶聚合物比例根據(jù)藥物和藥物的不同而變化，而且最好在體外和/或體內(nèi)溶解測試中測定。
通常，為了使藥物的藥物濃度或相對生物利用度最大化，優(yōu)選降低該藥物∶聚合物的比例。在低的藥物聚合物比例下，溶液中存在足夠的可利用的提高濃度聚合物，從而確保藥物從溶液的沉淀作用或結(jié)晶作用被抑制，由此藥物的平均濃度非常高。對于高藥物/聚合物比例，溶液中不存在足夠的提高濃度聚合物，并且可以更容易發(fā)生藥物的沉淀作用或結(jié)晶作用。然而，劑型中可使用的提高濃度聚合物的量常常受到劑型的總量條件的限制。例如，當(dāng)希望口服給予人體時，在低的藥物/聚合物比例下，單個片劑或膠囊中的藥物和聚合物的總量對于預(yù)期的給藥劑量來說可能是不可接受地大。所以，在特定劑型中常常需要采用比最佳值低的藥物/聚合物比例，從而在該劑型中提供足夠的藥物劑量，所述劑型足夠的小以利于轉(zhuǎn)運(yùn)到使用環(huán)境中。
賦形劑和劑型雖然本發(fā)明的組合物中的關(guān)鍵成分僅是以其溶解度改進(jìn)形式給藥的藥物和提高濃度聚合物，但組合物中可以含有其他賦形劑。這些賦形劑可以與藥物/聚合物混合物一起使用以把混合物配制為片劑、膠囊、混懸液、混懸液用粉末劑、霜劑、經(jīng)皮貼劑、儲庫劑等。藥物和提高濃度聚合物可以以任何實質(zhì)上不改變藥物的方式加入到其他劑型組分中。此外，如上所述，以其溶解度改進(jìn)形式的藥物和提高濃度聚合物可以分別與賦形劑混合形成不同的珠粒，或?qū)?，或包衣，或片芯或甚至分開的劑型。
一種非常有用的賦形劑是表面活性劑。適用的表面活性劑包括脂肪酸和烷基磺酸酯；商購的表面活性劑例如苯扎氯銨(HYAMINE1622，購自Lonza，Inc.，F(xiàn)airlawn，N.J.)；DOCUSATE SODIUM(購自Mallinckrodt Spec.Chem.，St.Louis，MO)；聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(TWEEN；購自ICI Americas Inc.，Wilmington，DE)；LIPOSORBP-20(購自Lipochem Inc.，Patterson NJ)；CAPMULPOE-0(購自Abitec Corp.，Janesville，WI)；和天然表面活性劑，例如?；悄懰徕c，1-棕櫚?；?2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸膽堿，卵磷脂，和其他磷脂類化合物和甘油單-和二酯?？梢杂欣厥褂么祟愇镔|(zhì)通過促進(jìn)潤濕來提高溶解的速率，由此提高最大溶解濃度，并且也可以抑制藥物通過與被溶解藥物的相互作用通過下列機(jī)制發(fā)生結(jié)晶作用或沉淀作用，所述機(jī)制例如絡(luò)合作用、包合復(fù)合物的形成、膠束的形成或吸附在固體藥物、結(jié)晶或無定形的表面上。這些表面活性劑可以占到該組合物重量的至多5％(重量)。
加入pH改性劑也是有益的，例如酸、堿或緩沖劑，它們延遲組合物的溶解作用(例如，當(dāng)聚合物是陰離子型時加入酸，如檸檬酸或琥珀酸)，或者提高該組合物的溶解速率(例如，當(dāng)聚合物是陰離子型時加入堿，如乙酸鈉或胺類化合物)。
常規(guī)的基質(zhì)物質(zhì)、絡(luò)合劑、增溶劑、填充劑、崩解劑或粘合劑也可以加入成為組合物自身的組成部分，或者通過濕法或機(jī)械制粒或其他方式加入。這些物質(zhì)可以占到該組合物的至多90％(重量)。
基質(zhì)物質(zhì)、填充劑或稀釋劑的實例包括乳糖、甘露糖醇、木糖醇、微晶纖維素、二堿價二磷酸鈣和淀粉。
崩解劑的實例包括淀粉羥乙酸鈉、藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)。
粘合劑的實例包括甲基纖維素、微晶纖維素、淀粉和樹膠，如瓜耳膠和黃芪膠。
潤滑劑的實例包括硬脂酸鎂和硬脂酸鈣。
其他常規(guī)形式的賦形劑可以用于本發(fā)明的組合物中，包括那些所屬領(lǐng)域熟知的賦形劑。通常，賦形劑如顏料、潤滑劑、矯味劑等可以按照常規(guī)目的并以不損害本發(fā)明組合物的特性的典型量使用?？梢允褂眠@些賦形劑把組合物配制為片劑、膠囊、混懸液、混懸液用粉末劑、霜劑、經(jīng)皮貼劑等。
本發(fā)明的組合物可以用于多種給藥的劑型中。劑型的實例是可以經(jīng)口服攝取的粉末劑或顆粒劑，它們或是干燥，或通過加入水重構(gòu)形成糊劑、漿液、混懸液或溶液；片劑；膠囊；復(fù)合微粒；和丸劑。可以將多種添加劑與本發(fā)明的組合物混合、研磨或制粒，形成適合上述劑型的原料。
在某些情況中，如果用腸溶聚合物進(jìn)行包衣以防止或延遲溶解作用直至該劑型離開胃為止時，總的劑型或構(gòu)成該劑型的微粒、顆?；蛑榱？梢跃哂袃?yōu)越的性能。腸溶包衣材料實例包括HPMCAS、HPMCP、CAP、CAT、羧酸官能化聚甲基丙烯酸酯和羧酸官能化聚丙烯酸酯。
本發(fā)明的組合物可以以控釋劑型給藥。在一種這樣的劑型中，所述溶解度改進(jìn)形式的藥物和提高濃度聚合物的組合物被摻混在可侵蝕聚合物基體裝置中。所謂的可侵蝕基體是指水可侵蝕或水可溶脹或水可溶解，也就是在純水中可侵蝕或可溶脹或可溶解，或者需要酸或堿的存在來充分離子化該聚合基體以引起侵蝕作用或溶解作用。當(dāng)與含水使用環(huán)境接觸時，可侵蝕聚合基體吸取水并且形成水溶脹的凝膠或“基體”，其可以捕獲溶解度改進(jìn)的藥物和提高濃度聚合物的混合物。水溶脹的基體逐漸被侵蝕，溶脹，崩解或溶解在該使用環(huán)境中，由此控制藥物混合物向使用環(huán)境的釋放。
或者，本發(fā)明的組合物可以通過非侵蝕基體裝置給藥或混合在非侵蝕基體裝置中。
或者，本發(fā)明的藥物混合物可以利用包衣滲透控釋劑型給藥。這種劑型具有兩個組成部分(a)核芯，其含有滲透劑和溶解度改進(jìn)形式的藥物以及提高濃度聚合物，它們或是混合的或者在核芯的分開區(qū)域中；和(b)包圍在該核芯四周的非溶解和非侵蝕包衣，包衣控制水從含水使用環(huán)境向核芯的流量，由此通過部分或全部核芯的擠壓引發(fā)藥物釋放到使用環(huán)境中。含在這種裝置的核芯內(nèi)的滲透劑可以是水可溶脹親水性聚合物、酶原或osmagent。該包衣優(yōu)選是聚合物，水可滲透的，并且具有至少一個轉(zhuǎn)運(yùn)出口(port)。
或者，本發(fā)明的藥物混合物可以經(jīng)包衣水凝膠控釋劑型給藥，其具有三個組成部分(a)含有所述溶解度改進(jìn)形式的藥物的組合物，(b)水可溶脹的組合物，其中該水可溶脹組合物是在核芯內(nèi)的分開區(qū)域中，該核芯由含藥物組合物和水可溶脹組合物形成，和(c)包圍該核芯的包衣，其是水可滲透、水可溶解的、并且具有至少一個轉(zhuǎn)運(yùn)出口。在使用中，核芯經(jīng)包衣吸取水，水可溶脹的組合物發(fā)生溶脹并且升高了核芯內(nèi)的壓力，使含藥物組合物流化。由于包衣保持完整，含藥物的組合物從轉(zhuǎn)運(yùn)出口擠出到使用環(huán)境中。提高濃度聚合物可以以分開的劑型給藥，可以含在含藥物組合物中，或者可以構(gòu)成該劑型所用包衣的全部或部分。
當(dāng)溶解度改進(jìn)的藥物形式是該藥物在水或有機(jī)液體中的溶液或混懸液時，該組合物可以經(jīng)軟明膠或硬明膠膠囊給藥，這是所屬領(lǐng)域已知和容易理解的。這些劑型含有水可溶的軟或硬明膠外殼，其包封了已經(jīng)溶解和/或懸浮了藥物的載體。適合這個目的的載體的實例如上所述。在此，提高濃度聚合物可以溶解或懸浮在水或有機(jī)液體中?；蛘?，該軟或硬明膠外殼可以用提高濃度聚合物包衣或由提高濃度聚合物制成。
或者，本發(fā)明的組合物可以合并給藥，是指溶解度改進(jìn)形式的藥物可以與提高濃度聚合物分開給藥，但給藥在相同的通用時間框架中進(jìn)行。所以，溶解度改進(jìn)形式的藥物可以例如以其自身的劑型在與提高濃度聚合物大致相同的時間給藥，所述聚合物在一個分開的劑型中。如果分開給藥，一般優(yōu)選在60分鐘的間隔內(nèi)施用溶解度改進(jìn)形式的藥物和提高濃度聚合物，使兩者共同存在于使用環(huán)境中。當(dāng)不同時給藥時，提高濃度聚合物優(yōu)選在藥物的溶解度改進(jìn)形式之前給藥。
除了上述添加劑或賦形劑，可以利用本發(fā)明的組合物采用所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何常規(guī)物質(zhì)和方法制備適當(dāng)?shù)膭┬汀?br> 本發(fā)明的其他特征和實施方式將根據(jù)下列實施例變得更加顯而易見，這些實施例舉例說明本發(fā)明但不限定其范圍。
實施例1-3這些實施例示范了含無定形藥物和提高濃度聚合物的混合物的組合物，以及被稱作“微量離心”方法的體外溶解測試。該方法用來測試MF級的羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯混合物的溶解作用(HPMCAS-MF，含有23.4％甲氧基，7.2％羥丙氧基，9.4％乙?；?1.0％琥珀?；黄骄肿恿?0,000-20,000，由Shin Etsu制造)和無定形5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-芐基-3-((3R，4S)-二羥基吡咯烷-1-基-)-(2R)-羥基-3-氧丙基]酰胺(一種糖原磷酸化酶抑制劑)(藥物1)。藥物1的最大濃度Cmax對于存在于pH 6.5 MFD溶液中的無定形形式來說是270μg/mL，而結(jié)晶形式的Cmax僅為160μg/mL。
通過把10g的藥物1加入到118g的丙酮和6.2g水中制得無定形藥物(在此是溶解度改進(jìn)形式)。利用噴霧干燥快速除去該溶液中的溶劑。在噴霧干燥過程中，將該藥物溶液置于加壓容器中，該加壓容器以受控速率把藥物溶液傳遞到市售噴霧干燥器(Mobile Minor Hi-TecNon-Aqueous Feed Spray Dryer，由Niro A/S制造，Soburg，Denmark)。Niro噴霧干燥器由兩液噴嘴霧化器構(gòu)成，該霧化器固定到干燥室的頂部。氮霧化氣以2.7bar傳遞到噴嘴，并且藥物溶液是以197g/分鐘的流速傳遞。干燥氣體(被加熱至197℃的氮氣)經(jīng)入口導(dǎo)管傳遞到干燥室中，該入口導(dǎo)管圍繞在兩液噴嘴周圍。存在于該室內(nèi)的噴霧干燥物質(zhì)與干燥氣體一起經(jīng)過轉(zhuǎn)運(yùn)導(dǎo)管并進(jìn)入到旋風(fēng)分離器中。在旋風(fēng)分離器的頂部，排出口排出氮氣并蒸發(fā)使溶劑逸出。噴霧干燥的物質(zhì)收集在罐中。該物質(zhì)是干燥、白色、基本上無定形的粉末。無定形藥物的收率為43％。
在37℃的溫度控制箱中，將3.6mg的無定形藥物1精確稱量到8個空的微量離心管(聚丙烯，Sorenson Bioscience，Inc.)。該化合物在溶液中的理論最大過飽和濃度為2000μg/mL(3.6mg藥物[1000μg/1mg]/1.8mL＝2000g/mL)。(簡稱為理論Cmax的理論最大過度飽和濃度是指如果全部化合物溶劑時的濃度)。測試按一式兩份進(jìn)行。
僅僅由無定形藥物1組成的對照1存在于管1和2中。對于實施例1，將1.2mg的HPMCAS-MF加入至管3和4中。對于實施例2，將3.6mg的HPMCAS-MF加入到管5和6中。對于實施例3，將10.8mg的HPMCAS-MF加入到管7和8中。這四組的樣品代表無定形藥物1的對照1和組合物1、2和3，它們的藥物∶聚合物比例分別為3∶1、1∶1和1∶3。
當(dāng)時間等于0時，將1.8mL的37℃PBS溶液(8.2mM NaCl，1.1mMNa2HPO4，4.7mM KH2PO4，pH 6.5，290mOsm/kg)加入到各管中。封閉離心管并開始計時。隨后將離心管在Fisher Vortex Genie 2混合器的最高速下連續(xù)混合60秒。取出離心管轉(zhuǎn)移至離心機(jī)(Marathon，Model Micro A)，隨后在13,000G下離心60秒。4分鐘時，從離心管中的無固體上清液中經(jīng)吸量管轉(zhuǎn)移出50μL樣品。通過在渦旋混合器中連續(xù)混合該樣品30秒使該固體重新懸浮在離心管中。將離心管再次置于離心機(jī)中并且靜置直至采集下一個樣品。將各個樣品離心，取樣，并且按照上述方法重新懸浮。通過把50μL的上清液加入到250μL的甲醇中來稀釋各個樣品，通過高效液體色譜(HPLC)測定化合物的濃度(Hewlett Packard 1100，Zorbax SB C18柱，35％乙腈(ACN)/65％ H2O，吸光度是在297nm下用二極管數(shù)組分光光度計(diode arrayspectrophotometer)測量)。
按照上述方法在4，10，20，40，90，180和1200分鐘后采集樣品，分析，并且計算出化合物的濃度。數(shù)據(jù)概括在表1.1中。實施例1-3分別在超過20小時的時間內(nèi)持續(xù)使溶液中的藥物濃度高于對照1所提供的平衡濃度(1200分鐘)。
表1.1
得到藥物的最大濃度(Cmax)，計算并在表1.2中列出了根據(jù)藥物1對時間所繪制的曲線下從0至90分鐘的溶解下面積(AUC90)及20小時或1200分鐘后的濃度(C1200)，以及理論Cmax。理論Cmax是如果全部藥物1溶解時得到的藥物濃度。也就是說，加入到測試溶液中的以μg計的活性藥物的總量除以以mL計的測試溶液的總體積。很顯然，實施例1、2和3的Cmax分別是單獨無定形藥物(對照1)的Cmax的1.28倍、1.6倍和2.4倍，而實施例1、2和3的AUC是無定形單獨(對照1)的AUC的2.7倍、3.0倍和4.2倍。
表1.2
實施例4本實施例示范了無定形藥物1和提高濃度聚合物的另一個組合物。按照實施例1所述的內(nèi)容制備無定形藥物1，并且在被稱作“胃緩沖液至PBS的轉(zhuǎn)移測試(gastric buffer to PBS transfer test)”的體外測試中測定構(gòu)建用口服粉末劑(OPC)混懸液的溶解作用。該測試通過與小體積的酸液(胃緩沖液)接觸30分鐘隨后與PBS溶液(腸緩沖液)接觸來模擬OPC劑型的口服給藥。
為了進(jìn)行這些測試，將40mL的胃緩沖液(0.084 M HCl，0.058 MNaCl，7.0atm，pH 1.2)在37℃下加入到500mL dissoette燒瓶中。對照2由0.6g的無定形藥物1組成。實施例4由0.6g的無定形藥物1和1.8g的HPMCAS-MF組成。分別將對照2和實施例4的組分稱重至OPC瓶內(nèi)，向各瓶中加入15mL的2％(重量)吐溫80。混合各個溶液2分鐘。向各個OPC瓶中加入去離子水(105mL)，把各瓶反轉(zhuǎn)2次，將內(nèi)容物加入到各自的dissoette燒瓶中。漂洗各個OPC瓶2次加入至相應(yīng)的dissoette燒瓶內(nèi)，每次用60mL的去離子水。在100rpm下攪拌各個dissoette燒瓶30分鐘；25分鐘后從各瓶取樣。攪拌30分鐘后，向各個dissoette瓶中加入0.55mL的10％NaOH和200mL的2.5×PBS(PBS溶液具有2.5倍的標(biāo)準(zhǔn)緩沖鹽濃度)。各瓶內(nèi)的溶液的pH用10％NaOH調(diào)節(jié)至6.5。
在使pH調(diào)節(jié)至6.5之后，在4，10，20，40，90，180和1200分鐘時采集樣品。這通過從各dissoette燒瓶轉(zhuǎn)移出4滴并且將液滴置于各自的微量離心管中來完成。樣品在13,000G下離心1分鐘。取上清液(50μl)并且加入到存在于HPLC小瓶內(nèi)的250μl甲醇中。用HPLC測定藥物的濃度。結(jié)果如表2.1所示。
表2.1
Cmax、AUC180(從0至180分鐘計算的AUC)、the C1200和理論Cmax如表2.2所示。
表2.2
如數(shù)據(jù)顯示，由無定形藥物和HPMCAS-MF聚合物組成的實施例4的Cmax是僅由無定形藥物組成的對照2的1.28倍，同時實施例4的AUC180是對照2的AUC180的3倍。
實施例5-9這些實施例示范了與不同比例的提高濃度聚合物混合的無定形藥物1的組合物。把無定形藥物1(15mg)加入至含有1.5mL的PBS溶液和不同濃度的HPMCAS-MF的微量離心管中。在37℃下利用實施例1所述的微量離心法測定溶解性能。對于各種聚合物的濃度在1.5小時和20小時時測定藥物的濃度。結(jié)果如表3所示.
表3
表3中的數(shù)據(jù)顯示，即使在低聚合物濃度下，也可以觀察到一定的濃度升高效應(yīng)。然而，該效應(yīng)隨著藥物∶聚合物的重量比的降低而升高。這表明為使?jié)舛壬咝?yīng)最大化，組合物中必須存在足夠量的聚合物。
實施例10-11這些實施例示范了非常易溶鹽形式(溶解度改進(jìn)形式)的藥物和提高濃度聚合物的組合物。如描述溶解度改進(jìn)的藥物部分中所討論的，舍曲林乳酸鹽(藥物2)是抗抑郁藥舍曲林的可溶性鹽。舍曲林乳酸鹽的溶解度是256mg/mL(用游離堿306g/mol的分子量計算)，而其鹽酸鹽的溶解度僅為3mg/mL(用游離堿的分子量計算)，兩者均在pH 3下測定。
為了進(jìn)行這些測試，把1.8mg舍曲林乳酸鹽加入到存在于6個微量離心管各管內(nèi)的0.9mL HPLC水中，對于對照4，把調(diào)至pH 8.0的0.9mL 2×PBS(PBS溶液具有2倍的標(biāo)準(zhǔn)緩沖鹽濃度)加入到管1和2中。對于實施例10，將0.9mL的含有3.6mg的HPMCAS-MF的2×PBS(pH 8.0)加入到管3和4。對于實施例11，將含有3.6mg的CAT的0.9mL 2×PBS(pH 8.0)加入到管5和6中。對照4不含有提高濃度聚合物。
利用實施例1所述的微量離心法在37℃下測量溶解性能。按照實施例1所述在4，10，20，40，90和180分鐘后采集樣品。樣品在35％H2O/65％ACN(體積/體積)中稀釋并和通過HPLC分析。流動相是35％(體積)帶有存在于ACN中的0.05M乙酸的HPLC水溶液的0.025 M三乙胺。所用的分析色譜柱是Phenomenex ODS 20，藥物濃度在230nm下用二極管數(shù)組檢測。微量離心測試的結(jié)果如表4.1。
表4.1
這些數(shù)據(jù)顯示，對于含有提高濃度聚合物的組合物，藥物2的最大濃度是對照4的最大濃度的4.5倍-6.1倍。
表4.2
表4.2顯示，含HPMCAS-MF的組合物的AUC180是對照4的6.0倍，并且含有CAT的組合物的AUC180是對照4的4.4倍。
實施例12-14這些實施例示范了含有非常易溶鹽形式(在此為溶解度改進(jìn)形式)的藥物和提高濃度聚合物的組合物。齊普多奈(Ziprasidone)甲磺酸鹽(藥物3)是抗精神病劑齊普多奈的可溶鹽形式。為了進(jìn)行這些測試，把0.5mg該藥物加入至8個微量離心管的每一個中。對于對照5，沒有提高濃度聚合物加入至管1和2中。對于實施例12，把1.0mg的CAT加入至管3和4。對于實施例13，把1.0mg的CAP(NF級，得自Eastman Fine Chemical of Kingsport，Tennessee)加入到管5和6。對于實施例14，取1.0mg HPMCP(NF級，得自Eastman ChemicalCompany)加入到管7和8。
利用實施例1所述的微量離心法在37℃下測量溶解性能。對于各個測試，在微量離心管中加入0.616mg的藥物3。在0時間，把1.8mLPBS加入到各個離心管內(nèi)。利用HPLC測量藥物濃度，同時流動相是60％(體積)存在于ACN中的0.O2 M KH2PO4，pH 3.0，在254nm下用二極管數(shù)組檢測。溶解測試的結(jié)果如表5.1所示。
表5.1
表5.2報告了Cmax、AUC180和理論Cmax。實施例12-14的Cmax是對照5的2.0倍-2.3倍，同時實施例12-13的AUC180是對照5的1.6倍-4.0倍。
表5.2
實施例15-16這些實施例示范了高能結(jié)晶狀態(tài)(在此為溶解度改進(jìn)形式)的藥物和提高濃度聚合物的組合物。業(yè)已分離出表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TK抑制劑)[6，7-雙(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉-4-基]-(3-乙炔基-苯基)胺的甲磺酸鹽(藥物4)的多種具有不同溶解度的多晶型。例如，″A″形式在水中具有102μgA/mL的溶解度，而″C″形式具有28μgA/mL的溶解度。這些多晶型是亞穩(wěn)態(tài)，其可以快速相互轉(zhuǎn)變?yōu)楦€(wěn)定的形式，在使用環(huán)境中達(dá)到較低的平衡濃度。在這些實施例中，研究了″A″多晶型。
為了進(jìn)行這些測試，在6個微量離心管的每個中加入2.5mg的多晶型″A″。對于對照6，沒有提高濃度聚合物加入到管1和2中，對于實施例15，將1.2mg的HPMCAS-MF加入到管3和4中。對于實施例16，將1.2mg的HPMCP加入到管5和6中。
利用實施例1所述的微量離心法在37℃下測量溶解性能。在0時間時，把1.8mL PBS加入到管1-6中。利用HPLC測定藥物濃度。流動相是0.2％(重量)三氟乙酸(調(diào)至pH 3.0)和氫氧化銨在HPLC水和85/15(v/v)乙腈/異丙醇中的55/45(v/v)混合物。所用的分析色譜柱是Inertsil C8，藥物濃度是在252nm下用二極管數(shù)組檢測來測定的。溶解測試的結(jié)果如表6.1所示。
表6.1
表6.2顯示，含有HPMCAS-MF的組合物(實施例15)的Cmax是對照6的Cmax的13.7倍，同時其AUC90是對照6的3.2倍。含有HPMCP的組合物(實施例16)的Cmax是對照6的7.8倍，而其AUC90是對照6的2.9倍。
表6.2
實施例17該實施例示范了與藥物的溶解度改進(jìn)形式的藥物混合的增溶劑。舍曲林HCl的溶解度(藥物5)是在37℃和pH 3.1水中(用乙酸調(diào)至pH3.1)以及相同pH下飽和檸檬酸中測定。如表7.1所示，藥物5的溶解度在檸檬酸的存在下顯著升高，得到9.3的溶解度改善因子。所以，檸檬酸是藥物5的優(yōu)良增溶劑。
表7.1
對于實施例17，在硫酸鹽緩沖液(pH 7.9)中制備含有1,000μg/mL藥物5、500μg/mL的檸檬酸和1,000μg/ML HPMCAS-MF的溶液。對于對照7，制備不含有提高濃度聚合物的溶液。
利用實施例1所述的微量離心法在37℃下測量溶解性能。按照實施例1所述在15，30，60，120和240分鐘采集樣品并且用與實施例10相同的方法分析藥物5。這些測試的結(jié)果如表7.2所示，同時多個計算值在表7.3中給出。
表7.2
表7.3
這些數(shù)據(jù)顯示，提高濃度聚合物HPMCAS的加入導(dǎo)致實施例17的Cmax是對照7的1.7倍。此外其AUC120是對照7的1.3倍。
實施例18本實施例示范了本發(fā)明的體內(nèi)應(yīng)用。將可溶性藥物形式和提高濃度聚合物的水溶液給予狗。溶解度改進(jìn)的藥物形式是藥物4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺半富馬酸鹽的甲磺酸(mesylate)鹽(藥物6)。對于這種藥物，鹽酸鹽的溶解度在pH 4下為0.37mgA/mL，同時該甲磺酸鹽(藥物的溶解度改進(jìn)形式藥物)的溶解度在pH 4下是3.7mgA/mL。這些藥物形式的兩種形式的溶解度隨著pH增高而降低。在pH 7下，鹽酸鹽的溶解度是0.0009mgA/mL，并且甲磺酸鹽的溶解度是0.0042mgA/mL。理想地，應(yīng)在胃液中保持該溶解度改進(jìn)的藥物形式的較高溶解度，并且還能夠在pH升高的腸液中保持該藥物濃度。
實施例18制備成含有15mgA藥物6的混懸液，其中藥物6/HPMCAS-LF的物理混合物為1∶10(w/w)。對照8不含有HPMCAS。實施例18和對照8的混懸液組合物如表8.1所示。
表8.1
在過夜禁食后，給狗施用20mL的混懸液，隨后立刻通過手術(shù)安放的進(jìn)口進(jìn)行10cc的空氣吹洗，直接進(jìn)入上行結(jié)腸。在給藥之前和給藥后0.25，0.5，1，2，4，6，8，12和24小時從頸靜脈收集血樣(5ml)。
通過LC/MS分析測定標(biāo)準(zhǔn)品、對照物和研究樣品中的藥物6的血漿濃度。將從樣品、標(biāo)準(zhǔn)品和對照的100μL血漿等分試樣加入到96孔平板的適當(dāng)孔中，隨后在各個孔中加入5μL的內(nèi)標(biāo)(IS)，4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)芐氧基]苯基]-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺(10μg/mL在50/50乙腈/水中)；隨后向各孔中加入100μL乙腈。渦旋和離心(在1730G下5分鐘)后，將各孔的上清液轉(zhuǎn)移到96孔平板的新的孔中，并且取20μL注射到LC/MS系統(tǒng)。反相HPLC系統(tǒng)由Waters C18 Symmetry分析色譜柱(2.1mm×150mm)組成。流動相溶劑是溶劑A＝5mM乙酸銨，每1L流動相中含有1％異丙醇；和溶劑B＝乙腈，每1L的流動相含有1％異丙醇。梯度是0-3.0分鐘，由100％A-0％A，在3.1分鐘轉(zhuǎn)變恢復(fù)至100％A，流速為0.5mL/min。藥物6和IS的保留時間均為約2.6分鐘。檢測是由SCIEX PE API-150質(zhì)量分光計完成，該儀器安裝有Turbo IonSpray界面。監(jiān)測陽離子以分別定量分析藥物6(m/z 394.1)和IS(m/z 410.3)。藥物6的峰面積反應(yīng)相對于內(nèi)標(biāo)的峰面積反應(yīng)的比例用來構(gòu)建標(biāo)準(zhǔn)曲線，其中利用線性最小平方回歸法和1/x2加權(quán)。血漿測定的定量下限(LLOQ)和定量上限(ULOQ)分別是0.01和5μg/mL。通過采用在狗血漿中制備的質(zhì)量控制的樣品來監(jiān)測該分析的性能。
藥動學(xué)數(shù)據(jù)如表8.2所示，其中Cmax是觀測的血漿藥物6濃度的最大值，是由給予各種形式藥物的狗的數(shù)值平均得到。AUC1200是血漿藥物6濃度對0-24小時(1200分鐘)的時間的曲線下的平均面積。
表8.2
1在本測試中所用狗的平均重量是約9kg2所研究的狗的數(shù)量這些數(shù)據(jù)證明，當(dāng)給予小獵犬時，HPMCAS和藥物6的物理混合物產(chǎn)生較高的系統(tǒng)型藥物6接觸，其高于單獨給予藥物6所得的接觸。HPMCAS形式的Cmax和AUC1200分別是對照的5.0倍和3.1倍。這些數(shù)據(jù)證實本發(fā)明在輸送化合物至結(jié)腸中的有效性。
實施例19實施例19示范了類似于實施例18所用的組合物，其按照下面方法進(jìn)行體外測試。實施例19通過首先將20mL去離子水加入到小玻璃燒杯中，并且隨后用10M HCl調(diào)節(jié)pH介于pH1-2內(nèi)來制備。隨后，通過攪拌5分鐘使100mg的藥物6溶于該溶液中。在此期間，pH保持在1-2的范圍內(nèi)，得到5mg/mL的藥物6終濃度。
藥物6的混合物隨后被等分到兩個小玻璃燒杯中，它們各自含有一個磁攪拌棒。向一個燒杯中加入10mg的HPMCAS-LF的樣本(實施例19)并且第二個燒瓶中不加入提高濃度聚合物(對照9)。所以，藥物/聚合物比例在該測試中是1∶4(重量∶重量)。兩者的pH隨后均用0.1M和0.01 M NaOH調(diào)至pH 6.8。覆蓋上燒杯并且攪拌該混合物。
利用玻璃Pasteur吸量管在60，120，180，240和1440分鐘時采集樣本(≈1ml)。將各個樣本轉(zhuǎn)移到1.0mL塑料注射器中，其連接著Gelman Acrodisc 1.2μm注射濾器。隨后使樣本經(jīng)該濾器排出至玻璃HPLC注射小瓶中，加蓋，立刻用HPLC分析，計算出化合物的濃度。用Zorbax C8 Reverse Phase，5μm，4.6×150mm柱分析樣本同時在264nm下檢測。
這些測試的結(jié)果如表9.1和9.2所示。它們表明，實施例19的Cmax是對照9的2.5倍。此外，實施例19的AUC180是對照9的3.7倍。這些數(shù)據(jù)很好地吻合了實施例18所述的體內(nèi)測試。
表9.1
表9.2
實施例20利用動態(tài)光散射分析來證明聚合物/藥物聚集體在溶液中的形成。把不同量的無定形藥物1和HPMCAS-MF加入至PBS，并且用PSS-NICOMP 380 Submicron粒度計測定光散射。對于這些測試，把0.1、1.0、10.0、25.0或50.0mg的固體無定形藥物1加入到含有200mg的HPMCAS-MF的研缽中，并且用刮鏟混合。隨后把各種藥物/聚合物混合物加入到在37℃下平衡2小時的50mL PBS中。表10給出了存在于溶液中的最終的聚合物和藥物的濃度。2小時后，轉(zhuǎn)移出1mL的溶液，在13,000rpm下離心5分鐘。測量各離心溶液的上清液的動態(tài)光散射(基于微粒的擴(kuò)散作用)，并且計算出溶液中任何藥物和聚合物微粒的粒度。藥物和聚合物在溶液中的濃度以及相應(yīng)的溶液中大量微粒的平均粒度如表10所示。應(yīng)該注意到5號和6號溶液，報導(dǎo)的數(shù)值是平均值，同時大約85％的微粒體積在該平均粒度的約30％內(nèi)。
表10
當(dāng)沒有藥物存在時(1號溶液)，存在粒度約為10-20nm的小微粒，這歸因于聚合物(HPMCAS-MF)的聚集作用，似乎是其兩親性導(dǎo)致的結(jié)果。在無定形藥物1的低濃度(0.002-0.2mg/mL)下，光散射表明由于聚合物單獨存在，溶液中只有小微粒(粒度約10-20nm)。對于無定形藥物1的較高濃度下(≥0.5mg/mL)，其高于無定形藥物1的溶解度(約0.2-0.4mg/mL)，微粒是以約80-85nm的平均粒度存在。這證明了溶液中聚合物/藥物聚集體的形成，并且顯示出聚集體形成所需的藥物的量大約等于或大約無定形藥物的溶解度。
已經(jīng)證實由這些聚合物/藥物聚集體所提供的濃度增高效應(yīng)使藥物1的濃度高于表10中所示的那些濃度(更加高于無定形藥物的溶解度)。對于實施例9所述的溶解測試，37℃下把10.0mg/mL無定形藥物1加入至PBS，其中含有20mg/mL HPMCAS-MF。實施例9的對照是單獨的無定形藥物。在1.5小時測定的藥物1的濃度對于單獨的無定形藥物來說是224μg/mL，對于實施例9來說是8,099μg/mL。實施例9中藥物與聚合物的比例相對于上述6號溶液中所用的比例(表10)。藥物/聚合物聚集體在溶液中的形成使藥物1在溶液中能夠保持遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其無定形溶解度的濃度。
為了測定藥物/聚合物聚集體組合物，重新制備4號、5號和6號溶液(表10)并用HPLC和NMR進(jìn)行分析。37℃下將藥物和聚合物加入到PBS中。加入藥物和聚合物樣本后2小時進(jìn)行離心(13,000rpm下5分鐘)。通過NMR測定游離藥物和游離聚合物在上清液中的濃度。離心后用HPLC測定溶解的藥物在上清液中的總量，其由″游離″(溶劑化)藥物和聚合物/藥物聚集體中的藥物組成。離心出的沉淀被溶解在DMSO中并且通過NMR分析，得到藥物和聚合物的濃度。含在藥物/聚合物聚集體中的藥物的量通過從溶解藥物的總量中減去上清液中的游離藥物的濃度來測定。含在藥物/聚合物聚集體中的聚合物的量通過從所用聚合物總量中減去游離聚合物和沉淀形式的聚合物來測定。結(jié)果如表11所示。
表11
表11中的數(shù)據(jù)表明對于超過溶解度限的藥物濃度(5號和6號溶液)來說，總?cè)芙獾乃幬锏暮艽蟛糠趾谒幬?聚合物聚集體內(nèi)。此外，6號溶液的游離藥物濃度是結(jié)晶藥物1的溶解度(80μg/mL)的約3.8倍并且是無定形藥物1的溶解度(200μg/mL)的約1.5倍。
上面說明書中所用的術(shù)語和表達(dá)方式在此作為說明書的術(shù)語而不是限定，并且在使用術(shù)語這些術(shù)語和表達(dá)方式時，不意味著排除所示和所述特征或其部分的等效特征，應(yīng)該認(rèn)為本發(fā)明的范圍僅僅由下面的權(quán)利要求書來定義和限定。
權(quán)利要求
1.一種組合物，含有(a)藥學(xué)可接受的溶解度改進(jìn)形式的藥物；和(b)以足夠量與所述溶解度改進(jìn)形式結(jié)合的提高濃度聚合物，以使該組合物在引入到使用環(huán)境之后，提供該藥物在所述使用環(huán)境中的最大濃度，所述最大濃度是該藥物在所述使用環(huán)境中的平衡濃度的至少1.25倍，并且該藥物在所述使用環(huán)境中超過所述平衡濃度的濃度比由對照組合物所提供的該藥物在所述使用環(huán)境中超過平衡濃度的濃度持續(xù)更長時間，其中所述的對照組合物不含有所述的提高濃度聚合物而含有等量的溶解度改進(jìn)形式的該藥物。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述溶解度改進(jìn)形式的所述藥物是該藥物的結(jié)晶的非常易溶鹽形式。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中所述溶解度改進(jìn)形式的所述藥物是該藥物的高能結(jié)晶的形式。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中所述溶解度改進(jìn)形式的所述藥物是無定形的。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中所述溶解度改進(jìn)形式的所述藥物為含有所述藥物和增溶劑的混合物的組合物。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中所述溶解度改進(jìn)形式的所述藥物是該藥物基本上溶解在液體中的溶液，其濃度達(dá)到該藥物在所述使用環(huán)境中的平衡濃度的至少10倍。
7.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的提高濃度聚合物具有疏水部分和親水部分。
8.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的提高濃度聚合物是纖維素可電離聚合物，當(dāng)電離時其可溶于所述使用環(huán)境中。
9.權(quán)利要求8的組合物，其中所述的聚合物選自纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯琥珀酸酯、纖維素丙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素丁酸酯鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯1，2，4-苯三酸酯、甲基纖維素乙酸酯1，2，4-苯三酸酯、乙基纖維素乙酸酯1，2，4-苯三酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯1，2，4-苯三酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯1，2，4-苯三酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯1，2，4-苯三酸酯琥珀酸酯、纖維素丙酸酯1，2，4-苯三酸酯、纖維素丁酸酯1，2，4-苯三酸酯、纖維素乙酸酯對苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯間苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯吡啶二甲酸酯、水楊酸纖維素乙酸酯、羥丙基水楊酸纖維素乙酸酯、乙基苯甲酸纖維素乙酸酯、羥丙基乙基苯甲酸纖維素乙酸酯、乙基鄰苯二甲酸纖維素乙酸酯、乙基煙酸纖維素乙酸酯和乙基吡啶甲酸纖維素乙酸酯。
10.權(quán)利要求8的組合物，其中所述的聚合物選自羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯和纖維素乙酸酯1，2，4-苯三酸酯。
11.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的聚合物是非電離的纖維素聚合物。
12.權(quán)利要求11的組合物，其中所述的聚合物選自羥丙基甲基纖維素乙酸酯、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素乙酸酯和羥乙基乙基纖維素。
13.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的聚合物是可電離的非纖維素聚合物。
14.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的聚合物是非電離的非纖維素聚合物。
15.權(quán)利要求1的組合物，其中該組合物在引入到所述使用環(huán)境之后即時起1200分鐘的過程中，在使用環(huán)境中提供了至少90分鐘時間的濃度-時間曲線下的溶解面積，其是所述對照組合物所提供的相應(yīng)曲線下面積的至少1.25倍。
16.一種組合物，含有(a)藥學(xué)可接受的溶解度改進(jìn)形式的藥物；和(b)以足夠量與所述藥物結(jié)合的提高濃度聚合物，使該組合物在引入到使用環(huán)境之后即時起1200分鐘的過程中，在所述使用環(huán)境中提供了至少90分鐘時間的濃度-時間曲線下的溶解面積，其是所述對照組合物所提供的相應(yīng)曲線下面積的至少1.25倍，其中所述的對照組合物不含有所述的提高濃度聚合物而含有等量的呈溶解度改進(jìn)形式的該藥物。
17.一種組合物，含有(a)藥學(xué)可接受的溶解度改進(jìn)形式的藥物；和(b)以足夠量與該藥物結(jié)合的提高濃度聚合物，使該組合物在被引入到使用環(huán)境之后提供至少1.25的相對生物利用度。
18.施用藥物的方法，該方法包括給需要所述藥物的患者合并施用(a)藥學(xué)可接受的溶解度改進(jìn)形式的藥物；和(b)提高濃度聚合物；其中所述的提高濃度聚合物與足夠量的所述溶解度改進(jìn)形式的藥物的合并給藥，從而在引入到使用環(huán)境之后，提供該藥物在所述使用環(huán)境中的最大濃度，該最大濃度是對照組合物所提供的該藥物在所述使用環(huán)境中的平衡濃度的至少1.25倍；并且其中提供在所述使用環(huán)境中超過平衡濃度的所述藥物濃度，其比對照組合物在所述使用環(huán)境中所提供的超過平衡濃度的所述藥物濃度持續(xù)更長時間；其中所述的對照組合物不含有所述的提高濃度聚合物而含有等量的呈溶解度改進(jìn)形式的該藥物。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述的藥物是與所述的提高濃度聚合物分別給藥。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述藥物和所述提高濃度聚合物基本上同時給藥。
21.權(quán)利要求18的方法，其中所述的藥物是以還含有所述提高濃度聚合物的組合物進(jìn)行給藥。
22.給藥方法，包括給需要所述藥物的患者合并施用(a)溶解度改進(jìn)形式的藥物；和(b)提高濃度聚合物；其中所述提高濃度聚合物以足夠量與所述藥物合并給藥，以便在引入到使用環(huán)境之后即時起1200分鐘的過程中在所述使用環(huán)境中提供至少90分鐘時間的濃度-時間曲線下的溶解面積，其是對照組合物所提供的相應(yīng)曲線下面積的至少1.25倍；其中所述的對照組合物不含有所述的提高濃度聚合物而含有等量的呈溶解度改進(jìn)形式的該藥物。
23.給藥方法，包括給需要所述藥物的患者合并施用(a)溶解度改進(jìn)形式的藥物；和(b)提高濃度聚合物；其中所述提高濃度聚合物以足夠量與所述藥物合并給藥，以便在引入到使用環(huán)境之后所提供的相對生物利用度是對照組合物所提供的相對生物利用度至少1.25倍，其中所述的對照組合物不含有所述的提高濃度聚合物而含有等量的呈溶解度改進(jìn)形式的該藥物。
24.通過將溶解度改進(jìn)形式的固體藥物和提高濃度聚合物給予到使用環(huán)境中形成的水溶液，其含有(a)至少部分溶解在所述溶液中的所述藥物和所述提高濃度聚合物各自的一種；(b)在多個藥物和聚合物的組合件中與至少一部分的所述聚合物相關(guān)的至少一部分所述溶解的藥物，該所述組合件具有約10-1000毫微米的尺寸；并且(c)所述溶液具有所述藥物的最大濃度，其是該藥物在所述使用環(huán)境中的平衡濃度的至少1.25倍，并且超過所述平衡濃度的濃度比對照組合物所提供的該藥物在所述使用環(huán)境中超過平衡濃度的濃度持續(xù)更長時間，其中所述的對照組合物不含有所述的提高濃度聚合物而含有等量的呈溶解度改進(jìn)形式的該藥物。
25.權(quán)利要求24的溶液，其中所述溶解度改進(jìn)形式的所述藥物是該藥物結(jié)晶的非常易溶鹽形式。
26.權(quán)利要求24的溶液，其中所述溶解度改進(jìn)形式的所述藥物是該藥物的高能結(jié)晶的形式。
27.權(quán)利要求24的溶液，其中所述溶解度改進(jìn)形式的所述藥物是無定形的。
28.權(quán)利要求24的溶液，其中所述溶解度改進(jìn)形式的所述藥物是含有所述藥物和固體增溶劑的混合物的組合物。
29.權(quán)利要求24的溶液，其中所述的使用環(huán)境是體內(nèi)。
30.權(quán)利要求29的溶液，其中所述使用環(huán)境選自動物的GI道、皮下間隙、陰道、肺道、動脈和靜脈血管以及肌肉內(nèi)組織。
31.權(quán)利要求24的溶液，其中所述使用環(huán)境是體外。
32.權(quán)利要求24的溶液，其中所述提高濃度聚合物具有疏水部分和親水部分。
33.通過將溶解度改進(jìn)形式的藥物和提高濃度聚合物給予到使用環(huán)境中形成的水溶液，其含有(a)至少部分溶解在所述溶液中的所述藥物和所述提高濃度聚合物各自的一種；(b)在多個藥物和聚合物的組合件中與至少一部分的所述聚合物相關(guān)的至少一部分所述溶解的藥物，該所述組合件具有約10-1000毫微米的尺寸；并且(c)所述聚合物選自羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素乙酸乙酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯1，2，4-苯三酸、纖維素乙酸酯對苯二酸酯和纖維素乙酸酯間苯二甲酸；和(d)所述溶液具有所述藥物的最大濃度，其是該藥物在所述使用環(huán)境中的平衡濃度的至少1.25倍，并且超過所述平衡濃度的濃度比對照組合物所提供的該藥物在所述使用環(huán)境中超過平衡濃度的濃度持續(xù)更長時間，其中所述的對照組合物不含有所述的提高濃度聚合物而含有等量的呈溶解度改進(jìn)形式的該藥物。
全文摘要
溶解度改進(jìn)形式的藥物與足夠量的提高濃度聚合物結(jié)合，以使該結(jié)合形式相對于含有等量的該藥物的相同溶解度改進(jìn)形式但不含有提高濃度聚合物的對照來說，在使用環(huán)境中提供了實質(zhì)上提高的藥物濃度。
文檔編號A61K9/14GK1402629SQ00816563
公開日2003年3月12日 申請日期2000年12月1日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月23日
發(fā)明者W·C·巴布考克, W·J·古拉托勒, D·T·弗林森, D·A·勞倫斯, J·A·S·奈廷格爾, R·M·尚克 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司