專(zhuān)利名稱(chēng)：新型藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型藥用組合物，例如每日給藥一次的口服制劑，以及涉及摻入所述藥用組合物中的新型固體劑量單位。所述固體劑量單位按時(shí)相釋放藥物，以便目標(biāo)性產(chǎn)生藥物作作用或延長(zhǎng)藥物作用。所述組合物特別適合多相傳遞質(zhì)子泵抑制劑，例如蘭索拉唑、泮托拉唑、奧美拉唑、perprazole等。
某些醫(yī)學(xué)病癥的治療需要在24小時(shí)內(nèi)起作用，例如需要控制胃內(nèi)pH的十二指腸潰瘍、胃潰瘍和返流性食管炎。同樣，治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎需要及時(shí)控制疼痛和緩解運(yùn)動(dòng)困難，治療高血壓時(shí)需要及時(shí)控制血壓。立即釋放給藥方案常常在一天中存在沒(méi)有實(shí)現(xiàn)需要治療效應(yīng)的多個(gè)時(shí)間段，因此常常采取每天多次給藥治療所述疾病，但是多次給藥不方便而且可能降低病人的順從性。通常使用緩釋制劑治療這些病癥，但是如果不是在24小時(shí)內(nèi)恒定需要所述藥物，則這導(dǎo)致使用的藥物比所需要的藥物多。通常不是恒定需要所述藥物，即初始給藥能夠達(dá)到所需要的作用，只有當(dāng)作用開(kāi)始減弱時(shí)才需要進(jìn)一步給藥。另一種情況是疾病癥狀可能在一天的特定時(shí)間例如晚上或凌晨間歇性才出現(xiàn)。
用質(zhì)子泵抑制劑治療諸如十二指腸潰瘍、胃潰瘍和返流性食管炎的病癥時(shí)，最好在較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)保持胃內(nèi)pH3.0以上、優(yōu)選4.0以上，特別優(yōu)選在24小時(shí)內(nèi)保持胃內(nèi)pH3.0以上、優(yōu)選4.0以上?，F(xiàn)有的立即釋放給藥方案常常在一天中存在無(wú)藥效作用的時(shí)間段，尤其是在存在“pH突破”的晚上更突出。并不是恒定需要所述質(zhì)子泵抑制劑，因?yàn)閾?jù)推測(cè)，初始劑量即可抑制質(zhì)子泵受體，只有當(dāng)質(zhì)子泵受體開(kāi)始再生時(shí)才需要再給予抑制劑。因此，使用緩釋制劑免不了使用比所必需抑制劑更多的抑制劑。最理想的是提供能夠在第一劑藥物作用開(kāi)始減弱時(shí)才釋放第二劑質(zhì)子泵抑制劑的脈沖式釋放制劑。
需要能夠在病癥和/或癥狀出現(xiàn)或重現(xiàn)的24小時(shí)內(nèi)的計(jì)時(shí)時(shí)間段傳遞藥物的藥用制劑，尤其需要脈沖式釋放藥物的制劑，其中至少以兩個(gè)脈沖段釋放藥物，當(dāng)?shù)谝淮吾尫潘幬锏淖饔弥辽俨糠譁p弱時(shí)第二個(gè)脈沖釋放就開(kāi)始釋放藥物，合適的情況下，當(dāng)前一個(gè)脈沖作用至少部分減弱時(shí)還可以脈沖釋放藥物。還需要能夠給予影響胃pH的藥物(例如質(zhì)子泵抑制劑)每日一次的藥用制劑，特別需要能夠在一日一次給藥后在大約24小時(shí)內(nèi)維持胃內(nèi)pH約3.0以上、優(yōu)選4.0以上的制劑，例如能夠在預(yù)期pH升高的24小時(shí)內(nèi)的計(jì)時(shí)時(shí)間段傳遞藥物的制劑。
治療癥狀在一天的已知時(shí)間段(例如晚上、病人清醒或起床時(shí))出現(xiàn)的病癥時(shí)，最理想的是預(yù)先治療所述癥狀，使得可以消除或至少最大限度減輕所述癥狀。例如在患者睡覺(jué)前可再服用緩釋制劑，但是常常導(dǎo)致使用比所需要的更多的藥物。所以，需要能夠在預(yù)期癥狀出現(xiàn)時(shí)釋放藥物的延遲釋放制劑。可晚上服用而在次日凌晨釋放藥物使得在患者醒來(lái)之前達(dá)到治療效果的制劑應(yīng)該是特別有益的。所述制劑可以適當(dāng)包含多個(gè)劑量，以便可以服用后可立即釋放藥物，然后在一個(gè)預(yù)定時(shí)間段后再釋放藥物。可用這種制劑治療的一種病癥是類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者在早晨醒來(lái)時(shí)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)困難，所以最好提供可在晚上服用而在次日凌晨釋放藥物使得在患者醒來(lái)之前達(dá)到治療效果的制劑。所述制劑可適當(dāng)包含多個(gè)劑量，以便在白天服用后立即緩解病情，除此之外在次日凌晨緩解癥狀。
需要能夠在預(yù)定延遲時(shí)間后釋放藥物的延遲釋放制劑，優(yōu)選藥物的延遲釋放與所要治療的癥狀或病癥的出現(xiàn)或再現(xiàn)時(shí)間一致和/或在其出現(xiàn)或再現(xiàn)之前釋放藥物。
本發(fā)明涉及解決一個(gè)或多個(gè)上述問(wèn)題。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在固體劑量單位核心中包含崩解劑，固體劑量單位核心外層為包含滲透性不溶于水的聚合物和至少50％(重量)助流劑的半滲透膜，這樣的制劑意外提供需要的延遲釋放以及隨后的釋放類(lèi)型。這種新型制劑能夠主要以pH依賴(lài)性方式延遲釋放。延遲期之后立即開(kāi)始藥物釋放。
通過(guò)選擇半滲透膜成分和/或厚度、和/或選擇核心包含的崩解劑成分和/或量而操縱延遲釋放和隨后的釋放類(lèi)型。也可以改變核心中的崩解劑的排布影響延遲釋放和隨后的釋放類(lèi)型，例如所包含的崩解劑可以為核心的獨(dú)立外層。
本發(fā)明的第一方面提供延遲釋放藥物的固體劑量單位，該固體劑量單位包括(a)包含所述藥物和至少一種崩解劑的核心，以及(b)包圍在核心外的外半滲透膜，它包含滲透性不溶于水的聚合物和至少50％(重量)的助流劑。
所述固體劑量單位根據(jù)情況可以為本領(lǐng)域周知的丸劑、微型片劑、顆粒劑、片劑等?？捎萌魏魏线m的常規(guī)方法使所述藥物包含在所述單位中，例如可將藥物摻入核心材料中或者藥物可以作為包衣與或不與構(gòu)成所述單位的其它組分一起涂覆在種核上。所包含的藥物和崩解劑可以為核心的獨(dú)立外層或者它們可以在核心中混合在一起。
優(yōu)選所述單位體外暴露于模擬腸液時(shí)，一直至暴露至少4小時(shí)后釋放極微量藥物，在暴露24小時(shí)后基本上釋放所有藥物。優(yōu)選實(shí)施方案為直至體外暴露于模擬腸液至少6小時(shí)后釋放極微量藥物。本發(fā)明的其它實(shí)施方案為直到體外暴露于模擬腸液分別為至少8、9、10、11和12小時(shí)后釋放極微量藥物。對(duì)于各所述實(shí)施方案，體外暴露于模擬腸液24小時(shí)后基本上釋放所有藥物，更優(yōu)選體外暴露于模擬腸液22小時(shí)后基本上釋放所有藥物。
采用本領(lǐng)域已知技術(shù)，例如用USP裝置IV以0.5M磷酸緩沖液pH6.5、16ml/min、于37℃，可以測(cè)定體外溶解分布。結(jié)果應(yīng)該隨測(cè)量方法僅有微小的變化。
在理論上，人們應(yīng)該能夠在體外暴露于模擬腸液后檢測(cè)到100％釋放的所述藥物。然而，實(shí)際上，常常難以達(dá)到，甚至在非常長(zhǎng)的時(shí)間后也只能檢測(cè)到例如85％以下的藥物。其部分原因是檢測(cè)設(shè)備固有的限制，但是也緣于這樣的事實(shí)某些藥物可能分解為其它化學(xué)物質(zhì)，因此檢測(cè)不到或者小部分藥物可能需要非常長(zhǎng)的時(shí)間才釋放出。因此，“基本上所有藥物釋放”的時(shí)間點(diǎn)為再見(jiàn)不到釋放藥物量增加的時(shí)候，即進(jìn)一步釋放量非常微少時(shí)。相對(duì)于制劑中包含的藥物總量檢測(cè)所有其它檢測(cè)組分即百分率。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，體外暴露于模擬腸液4小時(shí)后釋放藥物10％以下，暴露于模擬腸液10小時(shí)后釋放至少30％，暴露24小時(shí)后釋放至少70％，優(yōu)選暴露20小時(shí)后釋放至少70％。這些測(cè)量指標(biāo)為累積釋放量，即術(shù)語(yǔ)“...時(shí)間后釋放”表示在所述時(shí)間(即體外暴露于模擬腸液4、10或20小時(shí)后)檢測(cè)到的釋放藥物總量。
在再一個(gè)實(shí)施方案中，體外暴露于模擬腸液4小時(shí)后釋放藥物5％以下，暴露10小時(shí)后釋放至少35％，暴露24小時(shí)后釋放至少75％、優(yōu)選暴露20小時(shí)后釋放至少75％。在又一個(gè)實(shí)施方案中，體外暴露于模擬腸液4小時(shí)后釋放藥物5％以下，暴露10小時(shí)后釋放至少40％，暴露20小時(shí)后釋放至少80％。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，體外暴露6小時(shí)后釋放藥物10％以下，10小時(shí)后釋放至少30％，24小時(shí)后釋放至少70％、優(yōu)選20小時(shí)后釋放至少70％。在再一實(shí)施方案中，體外暴露6小時(shí)后釋放藥物5％以下，10小時(shí)后釋放至少35％，20小時(shí)后釋放至少75％。在又一實(shí)施方案中，體外暴露6小時(shí)后釋放藥物5％以下，10小時(shí)后釋放至少40％，20小時(shí)后釋放至少80％。
在本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方案中，體外暴露8小時(shí)后釋放藥物10％以下，12小時(shí)后釋放至少30％，24小時(shí)后釋放至少70％、優(yōu)選20小時(shí)后釋放至少70％。在再一實(shí)施方案中，體外暴露8小時(shí)后釋放藥物5％以下，12小時(shí)后釋放至少35％，20小時(shí)后釋放至少75％。在又一實(shí)施方案中，體外暴露8小時(shí)后釋放藥物5％以下，10小時(shí)后釋放至少40％，20小時(shí)后釋放至少80％。
在本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方案中，體外暴露10小時(shí)后釋放藥物10％以下，14小時(shí)后釋放至少30％，24小時(shí)后釋放至少70％、優(yōu)選22小時(shí)后釋放至少70％。在再一實(shí)施方案中，體外暴露10小時(shí)后釋放藥物5％以下，14小時(shí)后釋放至少35％，22小時(shí)后釋放至少75％。在又一實(shí)施方案中，體外暴露10小時(shí)后釋放藥物5％以下，14小時(shí)后釋放至少40％，22小時(shí)后釋放至少80％。
在本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方案中，體外暴露12小時(shí)后釋放藥物10％以下，16小時(shí)后釋放至少30％，24小時(shí)后釋放至少70％。在再一實(shí)施方案中，體外暴露12小時(shí)后釋放藥物5％以下，16小時(shí)后釋放至少35％，24小時(shí)后釋放至少75％。在又一實(shí)施方案中，體外暴露12小時(shí)后釋放藥物5％以下，16小時(shí)后釋放至少40％，24小時(shí)后釋放至少80％。
合適的崩解劑包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮、淀粉乙醇酸鈉等。這些物質(zhì)導(dǎo)致所述劑量單位膨脹崩解。
所述半透膜包含滲透性不溶于水的聚合物和至少50％(重量)助流劑。助流劑重量占半透膜總重量的至少50％。所述半透膜可以任選包含其它組分，但是優(yōu)選實(shí)施方案的所述膜只含有滲透性不溶于水的聚合物和助流劑。
半透膜優(yōu)選包含至少55％助流劑，更優(yōu)選至少60％助流劑，最優(yōu)選至少65％助流劑。本發(fā)明的特別實(shí)施方案包括含至少66％助流劑的半透膜。
合適的助流劑包括滑石粉、二氧化硅、高嶺土、單硬脂酸甘油酯、諸如硬脂酸鎂的硬脂酸金屬鹽、二氧化鈦和淀粉。優(yōu)選助流劑為滑石粉、二氧化硅和高嶺土。最優(yōu)選滑石粉。藥用組合物一般包含至少30％諸如滑石粉的助流劑，但是本發(fā)明中的助流劑作用完全不同于其常規(guī)作用，所述半透膜中包含的高水平助流劑影響所述膜的機(jī)械和物理特性。合適的聚合物包括諸如Eudragits的甲基丙烯酸聚合物；諸如PVAP、PVP和PVA的加成聚合物；諸如醋酸纖維素、乙基纖維素、醋酸琥珀酸纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、羥丙基甲基纖維素的纖維素衍生物以及諸如蟲(chóng)膠的合適樹(shù)脂。優(yōu)選聚合物為甲基丙烯酸衍生物、乙基纖維素和醋酸纖維素。最優(yōu)選的聚合物為諸如Eudragits、尤其是Eudragit RS的甲基丙烯酸聚合物。所述膜優(yōu)選缺乏增塑劑。
所述半透膜意外能夠抵抗崩解物質(zhì)的膨脹壓力，直至在半透膜臨界點(diǎn)破裂，然后立即開(kāi)始釋放藥物。
所述單位優(yōu)選非滲透性、主要為pH依賴(lài)性方式釋放藥物。所述單位優(yōu)選缺乏對(duì)胃環(huán)境的保護(hù)，例如缺乏腸溶包衣。所述單位優(yōu)選缺乏滲透調(diào)節(jié)劑。
所述單位特別適合控釋質(zhì)子泵抑制劑、優(yōu)選蘭索拉唑、泮托拉唑、奧美拉唑、perprazole等。它們包含在適合治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍和返流性食管炎的制劑中。所述單位還適合控制傳遞其它藥物，例如常規(guī)多劑給藥或因?yàn)橐陨险撌龅脑虬磿r(shí)給藥是重要的藥物?？梢园谒鰡挝恢械乃幬锇ɡ缳|(zhì)子泵抑制劑、抗炎藥、抗高血壓藥物、抗生素、激素藥物以及作用于內(nèi)分泌系統(tǒng)的藥物。在本發(fā)明中使用的術(shù)語(yǔ)質(zhì)子泵抑制劑不僅指所述活性藥物，而且指合適的前體藥物以及衍生物。該術(shù)語(yǔ)還包括所述化合物、前體藥物和衍生物的合適鹽。
在合適的情況下，所述藥核可以包含一種或多種下列組分諸如碳酸鎂的穩(wěn)定劑；諸如LF級(jí)或EXF級(jí)的羥丙基纖維素的粘合劑；諸如羥丙基纖維素(低取代)1-hpc 31的崩解劑；諸如蔗糖、玉米淀粉的粘合劑或稀釋劑；和/或諸如硬脂酸鎂的潤(rùn)滑劑。
本發(fā)明的第二方面提供多個(gè)如上所述的固體劑量單位，當(dāng)體外暴露于模擬腸液時(shí)它們共同具有以下體外溶解分布i)暴露4小時(shí)后釋放藥物10％以下
ii)暴露10小時(shí)后釋放藥物至少30％iii)暴露24小時(shí)后釋放藥物至少70％。
體外暴露于模擬腸液4小時(shí)后釋放藥物10％以下，優(yōu)選釋放7％以下，更優(yōu)選釋放5％以下，最優(yōu)選釋放2％以下。優(yōu)選的實(shí)施方案為體外暴露于模擬腸液6小時(shí)后釋放藥物10％以下，優(yōu)選釋放7％以下，更優(yōu)選釋放5％以下，最優(yōu)選釋放2％以下。本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案是分別體外暴露于模擬腸液至少8、9、10、11和12小時(shí)后，釋放藥物10％以下，優(yōu)選釋放7％以下，更優(yōu)選釋放5％以下，最優(yōu)選釋放2％以下。對(duì)于各所述實(shí)施方案，體外暴露于模擬腸液10小時(shí)后，釋放藥物至少50％，優(yōu)選釋放至少55％，更優(yōu)選釋放至少60％，最優(yōu)選釋放至少65％。對(duì)于各所述實(shí)施方案，體外暴露于模擬腸液24小時(shí)后，釋放藥物至少70％，優(yōu)選釋放至少75％，更優(yōu)選釋放至少80％。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，體外暴露4小時(shí)后釋放藥物10％以下，10小時(shí)后釋放至少30％，20小時(shí)后釋放至少70％。在再一實(shí)施方案中，體外暴露4小時(shí)后釋放藥物5％以下，10小時(shí)后釋放至少35％，20小時(shí)后釋放至少75％。在又一實(shí)施方案中，體外暴露4小時(shí)后釋放藥物5％以下，10小時(shí)后釋放至少40％，20小時(shí)后釋放至少80％。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，體外暴露6小時(shí)后釋放藥物10％以下，10小時(shí)后釋放至少30％，20小時(shí)后釋放至少70％。在再一實(shí)施方案中，體外暴露6小時(shí)后釋放藥物5％以下，10小時(shí)后釋放至少35％，20小時(shí)后釋放至少75％。在又一實(shí)施方案中，體外暴露6小時(shí)后釋放藥物5％以下，10小時(shí)后釋放至少40％，20小時(shí)后釋放至少80％。
在本發(fā)明的再一實(shí)施方案中，體外暴露8小時(shí)后釋放藥物10％以下，12小時(shí)后釋放至少30％，20小時(shí)后釋放至少70％。在再一實(shí)施方案中，體外暴露8小時(shí)后釋放藥物5％以下，12小時(shí)后釋放至少35％，20小時(shí)后釋放至少75％。在又一實(shí)施方案中，體外暴露8小時(shí)后釋放藥物5％以下，10小時(shí)后釋放至少40％，20小時(shí)后釋放至少80％。
在本發(fā)明的再一實(shí)施方案中，體外暴露10小時(shí)后釋放藥物10％以下，14小時(shí)后釋放至少30％，22小時(shí)后釋放至少70％。在再一實(shí)施方案中，體外暴露10小時(shí)后釋放藥物5％以下，14小時(shí)后釋放至少35％，22小時(shí)后釋放至少75％。在又一實(shí)施方案中，體外暴露10小時(shí)后釋放藥物5％以下，14小時(shí)后釋放至少40％，22小時(shí)后釋放至少80％。
在本發(fā)明的再一實(shí)施方案中，體外暴露12小時(shí)后釋放藥物10％以下，16小時(shí)后釋放至少30％，24小時(shí)后釋放至少70％。在再一實(shí)施方案中，體外暴露12小時(shí)后釋放藥物5％以下，16小時(shí)后釋放至少35％，24小時(shí)后釋放至少75％。在又一實(shí)施方案中，體外暴露12小時(shí)后釋放藥物5％以下，16小時(shí)后釋放至少40％，24小時(shí)后釋放至少80％。
本發(fā)明的第三方面提供包含上述固體劑量單位的口服控釋藥物制劑。包括這樣的口服控釋藥物制劑該制劑包括含所述藥物的第一個(gè)固體劑量單位部分以及含所述藥物的第二個(gè)固體劑量單位部分，其中第一個(gè)部分固體劑量單位體外暴露于模擬腸液時(shí)其含有的藥物呈現(xiàn)以下體外溶解分布i)暴露2小時(shí)后釋放第一個(gè)部分包含的藥物總量的至少60％ii)暴露3小時(shí)后釋放第一個(gè)部分包含的藥物總量的至少80％；而第二個(gè)部分包含如上所述的固體劑量單位。
第一個(gè)部分固體劑量單位優(yōu)選在體外暴露于模擬腸液2小時(shí)后釋放其中包含的藥物總量的至少65％，更優(yōu)選釋放至少70％，最優(yōu)選釋放至少75％。第一個(gè)部分固體劑量單位優(yōu)選在體外暴露于模擬腸液3小時(shí)后釋放其中包含的質(zhì)子泵藥物總量的至少80％，更優(yōu)選釋放至少85％，最優(yōu)選釋放至少90％。
本發(fā)明的固體劑量單位可以包含在任何合適口服制劑中，例如片劑、膠囊劑和微囊劑。其它實(shí)例對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的，所述制劑中包含的合適賦形劑以及其它成分同樣是本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的。
當(dāng)所述制劑或單位通過(guò)胃進(jìn)入腸道時(shí)，第一個(gè)部分固體劑量單位優(yōu)選因?yàn)閜H變化而釋放所述藥物。可用已知措施例如用腸溶包衣包衣所述單位而達(dá)到此目的。到達(dá)十二指腸環(huán)境的pH變化導(dǎo)致腸溶包衣溶解而釋放藥物?？捎脕?lái)制備腸溶包衣的合適材料是本領(lǐng)域周知的，例如醋酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，優(yōu)選材料有Eudragit S100、Eudragit L 100、Eudragit L 100.55和EudragitL30D-55，最優(yōu)選Eudragit L30D-55。
所述制劑適合多相傳遞質(zhì)子泵抑制劑，優(yōu)選蘭索拉唑、泮托拉唑、奧美拉唑或perprazole。這些制劑適合治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍和返流性食管炎。所述制劑還適合成相傳遞其它藥物，例如常規(guī)多劑給藥或因?yàn)橐陨险撌龅脑蛞跃忈屩苿┙o藥的藥物?？梢园谒鲋苿┲械乃幬锇ɡ缳|(zhì)子泵抑制劑、抗炎藥、抗高血壓藥物、抗生素、激素藥物以及作用于內(nèi)分泌系統(tǒng)的藥物。在第一個(gè)和第二個(gè)固體劑量單位部分中包含的藥物可以不同或相同。優(yōu)選制劑為第一個(gè)和第二個(gè)固體劑量單位部分包含相同藥物的制劑。在第一個(gè)和第二個(gè)固體劑量單位部分中的藥物含量可以不同或相同。
多個(gè)所述固體劑量單位可以適當(dāng)摻入多相傳遞藥物的傳遞系統(tǒng)(即至少以兩相傳遞單劑量制劑)中。通過(guò)進(jìn)一步包含適合不同延遲時(shí)間后傳遞藥物的固體劑量單位部分，可以達(dá)到更多相傳遞藥物。通過(guò)選擇所述單位的成分(即選擇半透膜成分和/或厚度，和/或藥核中包含的崩解劑成分和/或量，和/或每個(gè)部分藥核中崩解劑的排布)可以操縱各相間的時(shí)間間隔。
所述制劑優(yōu)選適合每日給藥一次。所述制劑優(yōu)選適合在24小時(shí)內(nèi)控制胃內(nèi)pH。特別優(yōu)選的制劑適合在24小時(shí)內(nèi)控制胃內(nèi)pH，以便防止24小時(shí)內(nèi)胃內(nèi)pH降至4.0以下。
本發(fā)明還提供含滲透性不溶于水的聚合物和至少50％(重量)助流劑的組合物，該組合物適合制備上述固體劑量單位。所述組合物更優(yōu)選包含至少55％(重量)助流劑，甚至更優(yōu)選至少60％(重量)助流劑，最優(yōu)選至少65％(重量)助流劑。本發(fā)明特別實(shí)施方案包含至少66％(重量)助流劑。優(yōu)選助流劑物質(zhì)包括滑石粉、二氧化硅、高嶺土、甘油一硬脂酸酯、硬脂酸鎂和其它硬脂酸金屬鹽，最優(yōu)選的助流劑為滑石粉。所述聚合物可以相應(yīng)為甲基丙烯酸聚合物，例如Eudragit。
本發(fā)明甚至還提供制備上述固體劑量單位的方法，該方法包括用包含不溶于水的滲透性聚合物和至少50％(重量)助流劑的組合物包衣含藥物和崩解劑的藥核。本發(fā)明還提供制備上述口服制劑的方法，該方法包括使上述固體劑量單位與合適組分混合獲得丸劑、微型片劑、顆粒劑或片劑。
現(xiàn)在參照以下實(shí)施例舉例說(shuō)明本發(fā)明，而以下實(shí)施例僅僅是用于說(shuō)明本發(fā)明。
附1.為顯示實(shí)施例1的A型蘭索拉唑丸劑在pH6.5磷酸緩沖液中的體外釋放分布曲線圖。
圖2.為顯示實(shí)施例1的B型蘭索拉唑丸劑在pH6.5磷酸緩沖液中的體外釋放分布曲線圖。
圖3.為顯示實(shí)施例2的蘭索拉唑制劑A和B在pH6.5磷酸緩沖液中的體外釋放分布曲線圖。
圖4.為顯示實(shí)施例2的蘭索拉唑制劑A和B的體內(nèi)釋放分布曲線圖。
圖5.為顯示實(shí)施例3的一片蘭索拉唑微型片劑在pH6.5磷酸緩沖液中的體外釋放分布曲線圖。
實(shí)施例1制備含蘭索拉唑的丸劑將糖球加入Glatt制粒機(jī)中，用羥丙基纖維素的異丙醇粘合劑溶液進(jìn)行噴霧。同時(shí)加入羥丙基纖維素(低取代)、碳酸鎂、蘭索拉唑、蔗糖和玉米淀粉的混合物粉，獲得以下組成的藥核w/w糖球 30.6％HPC1.8％蘭索拉唑 17.7％碳酸鎂 13.2％羥丙基纖維素(低取代) 8.3％蔗糖 17.7％玉米淀粉 10.6％將獲得的藥核過(guò)篩后放回噴霧旋轉(zhuǎn)器中，在藥核上噴霧羥丙基纖維素在異丙醇和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的懸浮液，獲得以下組成的多層崩解劑核w/w交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 22.9％羥丙基纖維素5.7％藥核71.4％將崩解劑包衣核過(guò)篩后放入以Würster模式運(yùn)行的流化室中，連續(xù)在所述藥核上噴霧Eudragit RS和懸浮滑石粉組成的聚合物包衣，獲得以下組成的丸劑A型w/wEudragit RS 14.0％滑石粉 28.1％崩解劑多層核57.9％B型w/wEudragit RS17.1％滑石粉 34.1％崩解劑多層核 48.8％采用USP裝置IV，在0.5M磷酸緩沖液pH6.5中以16ml/min于37℃測(cè)定上述兩種丸劑的體外溶解分布，結(jié)果見(jiàn)表1。
表1延遲釋放丸劑的溶解分布
以上結(jié)果見(jiàn)

圖1和2。實(shí)施例2制備實(shí)施例1藥丸和立即釋放藥丸的混合物重復(fù)上述方法獲得以下組成的藥核w/w糖球36.7％HPC 0.5％蘭索拉唑10.0％碳酸鎂 7.5％羥丙基纖維素(低取代)13.3％蔗糖19.9％玉米淀粉12.1％按以下比例在藥核上加上腸溶包衣w/w藥核81.2％Eudragit L30D-5512.1％滑石粉 3.8％聚乙二醇60001.2％二氧化鈦1.2％吐溫80 0.5％
采用USP裝置IV，在0.5M磷酸緩沖液pH6.5中以16ml/min于37℃測(cè)定以上獲得的立即釋放藥丸的體外溶解分布。然后將立即釋放藥丸與按照實(shí)施例1制備藥丸混合，把混合藥丸裝膠囊獲得兩種制劑制劑AA型藥丸和立即釋放藥丸制劑BB型藥丸和立即釋放藥丸采用USP裝置IV，在0.5M磷酸緩沖液pH6.5中以16ml/min于37℃測(cè)定上述兩種制劑的體外溶解分布，結(jié)果見(jiàn)表2。
表2包含立即釋放藥丸和延遲釋放丸劑的制劑的溶解分布
以上結(jié)果見(jiàn)圖3。
在18-45歲而且10％需要體重范圍內(nèi)的健康成年男性檢測(cè)蘭索拉唑的體內(nèi)平均濃度。進(jìn)行5個(gè)因素的開(kāi)放、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照交叉研究，從用裝大約200個(gè)藥丸(等于30mg總劑量)的膠囊治療的受試者獲得結(jié)果。結(jié)果見(jiàn)圖4。除了制劑A和B的結(jié)果之外，圖中還包括ZotonTM(常規(guī)腸溶包衣的蘭索拉唑制劑)和制劑C(腸溶包衣的制劑A藥丸)的數(shù)據(jù)。測(cè)試這些附加制劑是為了進(jìn)行比較。實(shí)施例3制備含蘭索拉唑的延遲釋放微型片劑應(yīng)用蘭索拉唑、乳糖、微晶纖維素和硬脂酸鎂通過(guò)混合和干法制粒制備干燥顆粒。應(yīng)用濕法制粒制備第二種包含碳酸鎂、聚乙烯聚吡咯烷酮和羥丙基纖維素的濕顆粒。使?jié)耦w粒制品干燥并將其研磨成合適大小，之后把其與干燥顆粒制品混合。在Kilian LX壓片機(jī)中使用標(biāo)準(zhǔn)工具將所獲得的混合物壓成4mm直徑的微型片。
mgw/w碳酸鎂2.24 7.47％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(AcDisol) 1.2 4.00％羥丙基纖維素 0.9 3.00％蘭索拉唑 3.0 10.0％乳糖Fast Flo 11.22537.42％微晶纖維素(Avicel PH101) 11.22537.42％硬脂酸鎂 0.21 0.70％如實(shí)施例1所述，用Eudragit和滑石粉對(duì)沒(méi)有包衣的微型片進(jìn)行包衣w/wEudragit RS7.5％滑石粉 15.2％沒(méi)有包衣的微型片 77.3％采用USP裝置IV，在0.5M磷酸緩沖液pH6.5中以16ml/min于37℃測(cè)定單片微型片劑的體外溶解分布，結(jié)果見(jiàn)表3。
表3單片微型片劑的溶解分布
以上結(jié)果見(jiàn)圖5。
權(quán)利要求
1.一種延遲釋放藥物的固體劑量單位，其特征在于它包含a)包含藥物和至少一種崩解劑的藥核，和b)包圍在所述藥核外周的半滲透外膜，該外膜包含不溶于水的滲透性聚合物和至少50％(重量)助流劑。
2.權(quán)利要求1要求保護(hù)的固體劑量單位，其特征在于當(dāng)所述單位體外暴露于模擬腸液時(shí)，暴露至少4小時(shí)后釋放極微量藥物，而暴露24小時(shí)后基本上釋放所有藥物。
3.權(quán)利要求2要求保護(hù)的固體劑量單位，其特征在于暴露至少6小時(shí)后釋放極微量藥物。
4.權(quán)利要求2或3要求保護(hù)的固體劑量單位，其中所述助流劑為滑石粉。
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)要求保護(hù)的固體劑量單位，它沒(méi)有腸溶包衣。
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)要求保護(hù)的固體劑量單位，它包含質(zhì)子泵抑制劑。
7.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)要求保護(hù)的固體劑量單位，它為丸劑、顆粒劑、微型片劑或片劑。
8.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)要求保護(hù)的固體劑量單位的復(fù)合物，它體外暴露于模擬腸液時(shí)，總體上具有以下體外溶解分布i)暴露4小時(shí)后，釋放10％以下藥物；ii)暴露10小時(shí)后，釋放至少30％藥物；iii)暴露24小時(shí)后，釋放至少70％藥物。
9.權(quán)利要求8要求保護(hù)的固體劑量單位復(fù)合物，其中暴露6小時(shí)后釋放10％以下的藥物。
10.權(quán)利要求8或9要求保護(hù)的固體劑量單位復(fù)合物，其中暴露20小時(shí)后，釋放至少70％藥物。
11.權(quán)利要求8要求保護(hù)的固體劑量單位復(fù)合物，其中暴露8小時(shí)后釋放10％以下的藥物，暴露12小時(shí)后釋放至少30％藥物，暴露20小時(shí)后釋放至少70％藥物。
12.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)要求保護(hù)的固體劑量單位的復(fù)合物，當(dāng)體外暴露于模擬腸液時(shí)，它總體上具有以下溶解分布暴露10小時(shí)后釋放10％以下的藥物，暴露14小時(shí)后釋放至少30％藥物，暴露22小時(shí)后釋放至少70％藥物。
13.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)要求保護(hù)的固體劑量單位的復(fù)合物，當(dāng)體外暴露于模擬腸液時(shí)，它總體上具有以下溶解分布暴露12小時(shí)后釋放10％以下的藥物，暴露16小時(shí)后釋放至少30％藥物，暴露24小時(shí)后釋放至少70％藥物。
14.權(quán)利要求8要求保護(hù)的固體劑量單位復(fù)合物，其中暴露4小時(shí)后釋放5％以下的藥物，暴露10小時(shí)后釋放至少35％藥物，暴露20小時(shí)后釋放至少75％藥物。
15.權(quán)利要求8要求保護(hù)的固體劑量單位復(fù)合物，其中暴露6小時(shí)后釋放5％以下的藥物，暴露10小時(shí)后釋放至少35％藥物，暴露20小時(shí)后釋放至少75％藥物。
16.一種控釋藥物的口服制劑，它包含權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)要求保護(hù)的固體劑量單位。
17.一種控釋藥物的口服制劑，它包括含所述藥物的第一個(gè)固體劑量單位部分和含所述藥物的第二個(gè)固體劑量單位部分，其中所述第一個(gè)部分包含這樣的固體劑量單位當(dāng)體外暴露于模擬腸液時(shí)，它具有以下體外溶解分布i)暴露2小時(shí)后釋放第一部分包含的藥物總量的至少60％，ii)暴露3小時(shí)后釋放第一部分包含的藥物總量的至少80％；而所述第二部分包含權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)要求保護(hù)的固體劑量單位。
18.權(quán)利要求16或17要求保護(hù)的口服制劑，它為片劑或膠囊劑
19.權(quán)利要求16-18任一項(xiàng)要求保護(hù)的口服制劑，它適合每日給藥一次。
20.權(quán)利要求16-19任一項(xiàng)要求保護(hù)的口服制劑，它適合24小時(shí)控制胃內(nèi)pH。
21.權(quán)利要求16-20任一項(xiàng)要求保護(hù)的口服制劑，它能夠24小時(shí)控制胃內(nèi)pH，從而防止24小時(shí)內(nèi)胃內(nèi)pH下降至4.0以下。
22.一種包含不溶于水的滲透性聚合物和至少50％(重量)助流劑的組合物，它適合制備權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)要求保護(hù)的固體劑量單位
23.一種制備權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)要求保護(hù)的固體劑量單位的方法，該方法包括用包含不溶于水的滲透性聚合物和至少50％(重量)助流劑的組合物對(duì)含藥物和崩解劑的藥核進(jìn)行包衣。
全文摘要
本發(fā)明提供新型藥用組合物、尤其是每天給藥一次的口服制劑，以及提供其中摻入所述新型藥用組合物的新型固體劑量單位。所述固體劑量單位成相釋放藥物，以便目標(biāo)性產(chǎn)生藥物作用或延長(zhǎng)藥物作用。所述組合物特別適合多相傳遞質(zhì)子泵抑制劑，例如蘭索拉唑、泮托拉唑、奧美拉唑、perprazole等。
文檔編號(hào)A61K47/04GK1402630SQ00816583
公開(kāi)日2003年3月12日 申請(qǐng)日期2000年9月29日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月4日
發(fā)明者I·S·繆爾, A·C·波茨, M·J·羅利, E·E·辛斯, C·S·維爾森 申請(qǐng)人:惠氏公司