專利名稱：：用于治療cns－失調(diào)疾病之持續(xù)釋放型制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及對于其癥狀可以通過調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的活性減輕的病理癥狀，包括驚厥、雙極情感性疾病、偏頭痛、憂慮和痙攣等的有效治療，并且不會產(chǎn)生不良的過度鎮(zhèn)靜或者肌肉無力現(xiàn)象。更具體的說，本發(fā)明涉及制備及運用異戊酰胺、異戊酸，和其它相關(guān)的化合物的持續(xù)釋放型制劑以治療患此類病癥的患者。異戊酰胺、異戊酸和其相關(guān)的化合物已經(jīng)被利用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)，譬如癲癇。這些化合物提供一種利用調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性，而不會產(chǎn)生過度鎮(zhèn)靜、肌肉無力、疲勞、畸胎或肝毒癥的現(xiàn)象的治療方法。在此已經(jīng)發(fā)現(xiàn)異戊酰胺在利用口服的方式給藥時，在人體中僅有很短的半衰期。在缺少減低藥物口服后的吸收速率的方法的情況下，此種短暫的半衰期要求異戊酰胺頻繁的給藥以維持藥物的有效治療濃度，而不會產(chǎn)生其他副作用。然而頻繁的給藥不僅提高成本費用，并引起了對患者順從性的擔(dān)心。因此，把異戊酰胺、異戊酸和其它相關(guān)的化合物，制備成每天僅需給藥一次或二次的持續(xù)釋放型制劑，以便有效地治療癲癇和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，是合乎需要的。為了實現(xiàn)這些及其他目的，根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了一種藥物組合物，其中含有持續(xù)釋放異戊酰胺、異戊酸和其它相關(guān)化合物的制劑。在口服使用時，此持續(xù)釋放型制劑可以在至少8至12小時以上的時間里保持釋放活性化合物，因此利用此種制劑每天僅需給藥兩次。根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，此持續(xù)釋放型組合物包含一種基質(zhì)，該基質(zhì)含有一種緩慢溶解并且(或者)抗水化的膠凝劑。在一項實施方案中，膠凝劑是黃原膠。在另一項實施方案中，活性化合物分散在此基質(zhì)中。根據(jù)本發(fā)明的其他實施方案，該持續(xù)釋放型組合物包含一種包覆薄膜，它可以延遲液體接近活性化合物，并且(或者)可以延遲活性化合物通過此包覆薄膜。根據(jù)本發(fā)明其他實施方案，該持續(xù)釋放型組合物包含有一種或多種幫助配制的賦形劑。根據(jù)本發(fā)明之另外的實施方案，持續(xù)釋放型組合物包含一個核心，該核心包含治療有效單位劑量的活性化合物與基質(zhì)材料的壓制混合物，并且此核心外部有一包覆薄膜。在另一實施方案中，該基質(zhì)材料會慢慢溶解并且(或是)抗水化，而在另一實施方案中，該基質(zhì)材料是黃原膠。在本發(fā)明另一實施方案中，該組合物還含有一種或多種有助于配制的賦形劑。又根據(jù)其他實施方案，該薄膜包覆層含一種聚合包覆材料。在另一實施方案中，該聚合物材料含有乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素所組成的混合物，而在另一實施方案中，還含有一增塑劑。根據(jù)其他實施方案，該持續(xù)釋放型組合物的形式可以為藥片、膠囊或者是多顆粒組合物的形式。根據(jù)本發(fā)明的其他方面，提供了一種用以制造上述的持續(xù)釋放型制劑的方法。根據(jù)本發(fā)明其他方面，還提供了通過服用上述之持續(xù)釋放型組合物治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起的病理和癥狀的方法。本發(fā)明的其他目的、特性以及優(yōu)點，將在以下的詳細描述中變得更加明顯。然而，需要明白的是，在指出本發(fā)明的優(yōu)選實施方案時的詳細描述及具體的實施例，僅是為了提供說明，因為根據(jù)此詳細描述，本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員顯然可以在本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)作出各種變化和修正。第2圖描繪含有異戊酰胺400毫克的包膜的持續(xù)釋放型藥片(制劑II，實施例2.1)的24小時溶解分析圖。溶解試驗基本上如實施例2.1所述在兩階段介質(zhì)中進行，先運用不含酶的模擬胃液(SGF)，接著是不含酶的模擬腸液(SIF)。對于只在SGF和SIF中的溶解試驗也分別進行分析。用HPLC測得的藥物釋放的百分比作為Y軸，相對于作為X軸的時間(小時)作圖。在兩階段分析試驗中顯示，16小時后超過75％的藥物被釋放出。由個別的溶解分析圖中顯示，藥物在SIF中比在SGF中具有較高的釋放效率。第3圖描繪含有異戊酰胺600毫克的包膜的持續(xù)釋放型藥片(制劑III，實施例2.1)在24小時中溶解分析圖。溶解分析試驗及其后續(xù)的分析按實施例3.1中所述進行。在兩階段介質(zhì)分析試驗中顯示16小時后超過80％的藥物被釋放。由個別的溶解分析圖中顯示，藥物在SIF和在SGF中具有相似的釋放速率。第4圖描繪含有異戊酰胺的包膜的多顆粒組合物(實施例2.2)在24小時中的溶解分析圖。溶解分析試驗及其后續(xù)的分析按實施例3.2中描述來進行。第5圖描繪6％和8％薄膜包覆的含異戊酰胺的多顆粒組合物在24小時中的溶解分析圖。在16小時后，大約80％的藥物被釋放。由個別的溶解分析圖中顯示，藥物在SIF中和SGF中具有相似的釋放速率。優(yōu)選實施方案的詳細描述1.綜述異戊酸及其藥學(xué)上可被接受的鹽類，例如異戊酰胺、醇酯和具有相關(guān)結(jié)構(gòu)的化合物，都對中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性有調(diào)節(jié)作用，并可用于治療癲癇和許多其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥。如下所述(實施例1)，口服異戊酰胺容易從腸胃道部位吸收，并且在人體中會被快速排除，當服用劑量在100毫克至1600毫克之間時其半衰期約為2.5小時。這些特性對于口服異戊酰胺來治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)是非常不便的，因為需要頻繁的給藥以維持藥物在人體中的有療效的藥物濃度，這會造成病人是否依從指示與費用上的問題。針對此種需求，本發(fā)明提供一種異戊酰胺以及其他相關(guān)化合物的持續(xù)釋放型組合物。在此所揭示的制劑被設(shè)計為在特定的時段內(nèi)持續(xù)釋放出特定量的藥物，以達到具有治療效果的血漿藥物濃度，同時使得體內(nèi)的藥物濃度的峰谷差值減少到最小。即使該藥物水溶性很好，但也作到了這一點。在這里所使用的“持續(xù)釋放”指的是，藉助活性化合物的釋放，宿主可利用的活性化合物的濃度在一段時間內(nèi)保持在一定水平上。這和“控制釋放”是有所區(qū)別的，控制釋放通常是廣泛地定義為包括即時釋放、延遲釋放和持續(xù)釋放等概念?！凹磿r釋放”是指一進入宿主的生物系統(tǒng)中立刻被釋放，而“延遲釋放”指的是在服用藥物后經(jīng)一段時間后，其中活性成分才開始被宿主所利用。雖然本發(fā)明的組合物被設(shè)計成實現(xiàn)組合物的活性化合物持續(xù)釋放，但也可以將本發(fā)明組合物設(shè)計成即時釋放和延遲釋放，而不背離本發(fā)明的精神。2.持續(xù)釋放型制劑的制備活性化合物的鑒定用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)的活性化合物包括異戊酸、異戊酸之藥學(xué)上可接受的鹽類、異戊酸之藥學(xué)上可接受的酯類、異戊酸之藥學(xué)上可接受的酰胺化合物，以及如在WO98/08498A1和美國專利申請第09/258,882號(待審批)中所敘述的相關(guān)的化合物。如同在其中所描述的，異戊酸可以從纈草屬植物(俗名纈草；敗醬科)的根莖和根的提取物中得到，此外異戊酸銨和異戊酰胺可在提取物的含氨酊劑中制得。通常異戊酸的酯類化合物預(yù)期在活體內(nèi)會被普遍存在的酯酶水解，因而釋放異戊酸以及構(gòu)成物醇類。除了異戊酰胺以外，許多異戊酸的N-取代的酰胺化合物，也在WO98/08498A1和美國專利申請第09/258,882號中被描述。活性化合物也包括與異戊酰胺結(jié)構(gòu)相似的化合物，這些化合物也具有相似的藥學(xué)活性。這些化合物通常具有以下的共同結(jié)構(gòu)其中A＝H、CH3或OH，B＝H、OH或CH3，X＝CH2、CHCH3、C(CH3)2、-O-、CH(OH)-或-CH2O-，Y＝-CO-或-SO2-，Z＝H、CH2CO2H，或CH2CONH2，第1a和1b圖表示這些化合物的結(jié)構(gòu)，并包括異戊酰胺的取代物譬如2-甲基異戊酰胺、3-甲基異戊酰胺、2，2-二甲基異戊酰胺、2，3-二甲基異戊酰胺、4-甲基異戊酰胺、2，4-二甲基異戊酰胺、3，4-二甲基異戊酰胺、2，2，4-三甲基異戊酰胺、3-羥基異戊酰胺、4-羥基異戊酰胺、4-羥基-3-甲基異戊酰胺、2-羥基異戊酰胺與2，2-二甲基-n-丁酰胺。這些化合物都包含了一個或多個不對稱中心，本發(fā)明特別包括該化合物中每種可能的對映結(jié)構(gòu)或非對映結(jié)構(gòu)形式。雖然N，N-二乙基異戊酰胺(“Valyl”)，被認為具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑(鎮(zhèn)靜劑)的功能，但是不久前已經(jīng)顯示其具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激劑(引厥劑)的性質(zhì)(美國專利第5,506,268號與PCT專利申請案第WO94/28,888號)。利用標準方法也可以制備出異戊酸和對胺基酚(p-aminophenol)的酰胺化合物，得到“異戊酰胺基酚(isovaleraminophen)”，此化合物與藥物撲熱息痛、(acetaminophen；Tylenol)的結(jié)構(gòu)具有相關(guān)性。這些取代的酰胺化合物在體內(nèi)會以類似于異戊酸的酯類化合的方式被水解(在這種情形，是經(jīng)由肝酰胺酶)，并釋放出異戊酰胺或異戊酸。除了以上描述的酰胺化合物以外，可用于本發(fā)明的持續(xù)釋放制劑中的活性化合物包括異戊酸的磺酰胺、氨基磺酸酯以及氨基甲酸酯化合物，由于這些化合物與異戊酰胺化合物具有相似結(jié)構(gòu)，因此有相似的藥理活性。優(yōu)選的磺酰胺類和氨基磺酸化合物包括2-甲基-1-丙基磺酰胺、氨基磺酸1-甲基乙基酯與氨基磺酸2-甲基-1-丙基酯。優(yōu)選的氨基甲酸酯化合物，則包括氨基甲酸異丁酯((CH3)2CHCH2OCONH2)與氨基甲酸異丙酯((CH3)2CHOCONH2)?；钚曰衔镏苽浔景l(fā)明中化合物可以使用在本領(lǐng)域中已為人所熟知的合成方法進行制備。例如許多酰胺類化合物的羧酸前驅(qū)物可以由商業(yè)上獲得(例如，Aldrich化學(xué)公司，Milwaukee，WI)，并可利用亞硫酰氯或草酸氯與其作用產(chǎn)生酰氯化合物，再利用與氨或胺反應(yīng)，即可使其轉(zhuǎn)變?yōu)閷?yīng)的酰胺類化合物。由于這些化合物在其羧基的遠側(cè)具有羥基，因此在制備酰氯化合物前這些羥基先要用適當?shù)谋Ｗo基保護，這在例如WileyPress(1981)出版的“ProtectiveGroupinOrganicSynthesis”中就有描述。2-羥基與3-羥基異戊酰胺是異戊酰胺的活體內(nèi)代謝產(chǎn)物，并且可以從用異戊酰胺治療之病人的尿液中以高產(chǎn)率分離出來。對于起始物酸沒有市售品的那些化合物，所需的酸可以由熟練的化學(xué)家所知的有機合成方法來直接制備。例如羧酸酯類化合物可以用譬如二異丙基氨基化鋰這類非親核性強堿來去質(zhì)子化，接著以甲基碘或三氟甲磺酸甲酯進行烷基化作用。該烷基化的酯類化合物，可藉由上述的方法水解并轉(zhuǎn)變成酰胺類化合物。當化合物含有一個或更多的不對稱中心時，其個別的對映異構(gòu)物可以利用其光學(xué)活性起始原料制備；或者利用傳統(tǒng)的拆分方法，譬如將其與手性胺的鹽分級結(jié)晶；或是以手性酰胺化合物制備酰胺化合物，色譜分離并將該酰胺化合物水解而取得。此外該酰胺化合物也可以利用為人所熟知的不對稱合成法制備，譬如將使用手性輔助劑制備的酸的酯類或酰胺類化合物進行烷基化。譬如，可以參考Evansetal.，Tetrahedron，445525(1988)，andFadeletal.，Asymmetry1994531。本發(fā)明仔細考慮了包含有上述這些活性物質(zhì)(包括異戊酰胺、異戊酸以及/或是其藥學(xué)上可接受的鹽類、酰胺取代物、醇酯、磺酰胺、氨基磺酸酯以及氨基甲酸酯類似物)作為持續(xù)釋放型制劑的活性成分的各種不同的藥學(xué)組合物，該制劑是適合于口服、靜脈注射、非口服、經(jīng)皮吸收、經(jīng)黏膜吸收、鼻內(nèi)、頰或直腸的給藥方式。盡管這樣的化合物可能以附屬的副產(chǎn)品的形式出現(xiàn)在本發(fā)明范圍之外的某些藥物制劑中，本發(fā)明制劑的共同特點是異戊酰胺、異戊酸以及/或其藥學(xué)上可接受的鹽類、酰胺取代物、醇酯、磺酸酯、磺酰胺、氨基磺酸酯以及氨基甲酸酯的化合物，是以標準化的數(shù)量存在。這就是說，此藥物制劑含有至少一種預(yù)定的、化學(xué)上限定的與可量化數(shù)量的此類化合物，使得為達到所述的劑量水平所需的特定組合物的數(shù)量能夠確定。持續(xù)釋放型組合物本發(fā)明提供了持續(xù)釋放型藥物組合物，其中包含有上述的各種活性化合物。該藥學(xué)組合物可以含有單一的活性化合物，或是由二種或多種活性化合物所組成。同樣的，異戊酰胺以及/或是其他相關(guān)化合物，亦能夠與其他的藥學(xué)活性成分結(jié)合使用?！皢挝弧彼幤吩诒疚闹兄傅氖呛兴幬锏膫€別物品，例如膠囊或藥片?！皢挝粍┝俊笔侵冈谝粋€單位的藥品中所含藥物的總量?！皠┝俊被颉坝昧俊边@些術(shù)語，則表示在單一時刻給藥的數(shù)量。例如每次口服二單位(例如藥片)，每單位含有一個單位劑量的藥物100毫克，因此藥物劑量(dose)是200毫克?！懊咳账巹眲t表示每日(24小時內(nèi))所投以的藥劑總量。本發(fā)明的持續(xù)釋放型組合物，可以含有任何單位劑量的活性化合物，通常介于100至1200毫克之間。優(yōu)選的單位劑量為300毫克和600毫克，它們可以以各式各樣的組合給藥，得到300、600、900、1200、1500、1800、2100和2400毫克的劑量。也可以生產(chǎn)更小的單位劑量以提供小兒服藥，通常為約50至300mg。藥物的日劑量可以為約100至4800毫克，但更常見的是約300至2400毫克。確定藥物治療參數(shù)(例如總?cè)談┝?、單位劑量和給藥時刻表)的方法是眾所周知的，它取決于許多因素，包括有如給藥模式、藥物安全性、耐受性、效力、生物利用率以及組合物之藥物動力學(xué)特性。具有持續(xù)釋放特性的藥物，首先可以檢驗在活體外的模擬胃腸環(huán)境中抵抗溶解的能力(實施例3)。然后對有希望的持續(xù)釋放型組合物進行藥物安全性、耐受性、效力、生物利用率以及藥物動力學(xué)特性的體內(nèi)試驗(實施例1和3)。持續(xù)釋放型制劑被設(shè)計成可以在一段適當?shù)臅r間內(nèi)(如12小時)，在血清中維持穩(wěn)定的藥物濃度，盡管此一時段已經(jīng)超過此藥物的半衰期。藥物的穩(wěn)定濃度是通過以持續(xù)的速率將此藥物釋放到系統(tǒng)中而實現(xiàn)的，該速率非常接近該藥物的清除速率。各劑量的制劑中所含的藥量主要取決于幾個因素，包括例如藥物的有效治療血清濃度，以及持續(xù)釋放型制劑中藥物的代謝動力學(xué)特性與生物利用率。例如，異戊酰胺活性化合物占持續(xù)釋放型藥片重量的40％至70％，其余的組成成分提供持續(xù)釋放的特性，以及/或是有助于配制。檢驗及評估這些特性的方法是本領(lǐng)域所熟知的。已經(jīng)描述了大量各式各樣的用于持續(xù)地和控制性地釋放藥物成分的持續(xù)釋放型組合物和裝置。例如，Baker，CONTROLLEDRELEASEOFBIOLOGICALLYACTIVEAGENTS73(Wiley-Interscience，1987)；Heller，“BiodegradablePolymersinControlledDrugDelivery”，in1CRCCRITICALREVIEWSINTHERAPEUTICDRUGCARRIERSYSTEMS39-90(1987)；DiColo，“ControlledDrugReleaseFromImplantableMatricesBasedOnHydrophobicPolymers”，Biomaterials13850-56(1992)；CONTROLLEDRELEASETECHNOLOGIESMETHODS，THEORY，ANDAPPLICATIONS，AgisF.Kydonieus，ed.(CRCPressInc.，1985)。許多以前所描述的用于持續(xù)釋放制劑的方法，也可適用于在此所述之活性化合物的持續(xù)釋放。本領(lǐng)域的專業(yè)人員可以按照上述的持續(xù)釋放藥物的原則，利用各種制劑，在體外和體內(nèi)試驗方式中都實現(xiàn)所要求的藥物釋放速率。此外，許多藥學(xué)上可接受的載體材料是眾所周知的。(請參考，例如“Remington′sPharmaceuticalSciences”，18thed.，Gennaro，ed.，MackPublishingCompany，Easton，Pa.，1990；與“ThePharmacologicalBasisofTherapeutics”，GoodmanandGilman，eds.，8thEdition，PergamonPress，1990)，而這些載體材料亦可被包含在本發(fā)明的持續(xù)釋放型制劑中。本發(fā)明之持續(xù)釋放型組合物可以以固體單元的形式提供。它可以構(gòu)成所希望的任何固體藥物單元，包括例如膠囊、藥片、多顆粒組合物、膠囊藥片、凝膠劑、錠劑、栓劑、陰道藥栓或植入劑等形式。本發(fā)明之組合物可以使用口服之固體單元的形式來口服給藥，口服之固體單元的形式包括有藥片、膠囊藥片、凝膠劑、膠囊、粒劑、多顆粒組合物，或者也可以是以液體為基質(zhì)形式的藥物單元。這些化合物也可以被添加到食物或飲料中，用于口服施藥，特別是在可直接灑在食物上的細粒狀藥物的情形。此外，持續(xù)釋放型組合物也可以制成嚼劑的形式(例如，口香糖)，使有助于經(jīng)口釋放與吸收，特別是在小兒科的應(yīng)用中。本發(fā)明的組合物也能夠利用注射或其他諸如經(jīng)皮投藥或黏膜吸收的系統(tǒng)給藥方式來投藥。譬如，經(jīng)鼻、頰或藉助栓劑直腸投藥?？诜o藥更為便利，因此是優(yōu)選方式。口服用藥之后，持續(xù)釋放型組合物會在人體內(nèi)隨著制劑沿著腸胃道前進而緩慢地釋放出藥理活性成分。就這一點而言，腸胃道被認為是消化道的腹部部份，即是食道的末端、胃和腸。本發(fā)明中典型的持續(xù)釋放型制劑，包括有活性化合物以及基質(zhì)，其中基質(zhì)部分包括有一凝膠劑、此凝膠劑和含水流體接觸時會溶脹。當凝膠溶解時，原本埋藏在凝膠內(nèi)的藥物會慢慢被釋放出來，然后以持續(xù)的速率為身體所吸收?；钚曰衔锟梢跃鶆虻胤稚⒃诨|(zhì)中，或者可以藥物小袋的形式存在基質(zhì)中。舉例來說，藥物可以被制成小細粒均勻散布在基質(zhì)中。此外，所制成的小細粒藥物也可以包含基質(zhì)成分，以形成初級基質(zhì)與二級基質(zhì)，如美國專利第4,880,830號中所述。膠凝劑和成膜/膠凝聚合物優(yōu)選是聚合材料，包括例如任何藥學(xué)上可接受的水溶性或水不溶性之緩慢釋放的聚合物，例如黃原膠、明膠、纖維素醚、阿拉伯樹膠、刺槐豆膠、瓜爾樹膠、羧基乙烯基聚合物、瓊脂、金合歡膠、黃耆膠、硅酸鋁鎂、海藻酸鈉、海藻酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基纖維素(MC)、羧甲基纖維素(CMC)、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)、乙基纖維素(EC)、丙烯酸樹脂或上述物質(zhì)的混合物(例如，美國專利第5,415,871號)。特別優(yōu)選的聚合物是黃原膠?；|(zhì)的膠凝劑也可以是含有雜多糖組分和同多糖組分的雜分散的樹膠，它可產(chǎn)生快速成形與堅硬的凝膠，如美國專利第5,399,359號中所述。該基質(zhì)中還含有交聯(lián)劑，例如一價或多價的金屬陽離子，以增加硬度并減少基質(zhì)溶解，進一步減緩藥物的釋放。交聯(lián)劑之添加量可用普通技術(shù)人員慣用的方法來決定。膠凝劑的選擇取決于活性化合物以及持續(xù)釋放組合物的整體構(gòu)造，但通常每100份重量的活性化合物優(yōu)選用10份至70份。在口服持續(xù)釋放制劑的實施例中，黃原膠的數(shù)量一般約占組合物重量的5％至20％，更優(yōu)選為5％至10％，最優(yōu)選為約6％。雖然在某些情況下活性化合物及基質(zhì)的成分組合在一起，大體上代表了完整的持續(xù)釋放型制劑，但一般而言，需要另外添加一些成分以更進一步地減緩活性化合物的釋放，或者幫助配制(賦形劑)。舉例來說，在含有400毫克異戊酰胺的藥片和多顆粒組合物制劑中，膠凝劑及藥物的含量優(yōu)選占制劑的約30％至70％，更優(yōu)選為制劑的約40％至60％，最好是制劑的約50％。在含有600毫克單位藥物的藥片制劑中，其膠凝劑及藥物的含量優(yōu)選占制劑的約50％至90％，更優(yōu)選為制劑的約65％至75％，最好是約占制劑的72％。在單位藥物劑量為600毫克的多顆粒組合物制劑中，其膠凝劑及藥物的含量優(yōu)選為制劑的約40％至85％，更優(yōu)選為制劑的約50％至70％，最優(yōu)選為制劑的約60％。持續(xù)釋放型組合物的基質(zhì)中，也可以含有一種或多種本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的藥學(xué)上可接受的賦形劑，即制劑賦形劑。這些賦形劑包括有粘合劑聚乙烯吡咯烷酮、明膠、淀粉糊、微晶纖維素(例如，可自FMCPharmaceuticalDivision，Philadelphia，PA公司取得的AVICELPH101)；稀釋劑(或填充劑)包括淀粉、預(yù)膠凝化的玉米淀粉(例如，可自Colorcon，WestPoint，PA.公司取得的STARCH1500)、蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖、木糖醇、山梨醇、氯化鈉、環(huán)糊精、磷酸鈣、硫酸鈣；與潤滑劑，硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、Precirol(軟脂酸與硬脂酸的單甘油酯、雙甘油酯和三甘油酯的混合物)，以及流動助劑，譬如滑石或膠體二氧化硅。預(yù)膠凝化的玉米淀粉、微晶纖維素、以及乳糖和硬脂酸鎂的混合物，是優(yōu)選的制劑賦形劑。如有必要，也可以存在大量的制劑賦形劑；特別是在組合物包含少量的藥理活性成分時。賦形劑對藥物和膠凝劑(以及/或是其他的基質(zhì)成份)或賦形劑對膠凝劑的相對含量，取決于許多因素。一般而言，在單位藥物劑量約400毫克的藥片制劑中，賦形劑相對于膠凝劑(以及/或是其他的基質(zhì)成份)和藥物的含量，優(yōu)選是組合物重量的30％至60％，更優(yōu)選是組合物重量的約30％至50％，最優(yōu)選是組合物重量的約39％。在單位藥物劑量為600毫克時，賦形劑相對于膠凝劑(以及/或是其他的混合成份)與藥物的含量，優(yōu)選為組合物重量的約10％至30％，更優(yōu)選為組合物重量的約15％至20％，而最優(yōu)選為組合物重量的約16％。因此，賦形劑的優(yōu)選含量范圍約為組合物重量的16％至39％。本發(fā)明的持續(xù)釋放型組合物的基質(zhì)，亦可包括一疏水性物質(zhì)，此物質(zhì)可減慢膠凝劑的水化而不會破壞基質(zhì)的親水特性，如在美國專利案第5,399,359號中所述。在本發(fā)明之某些優(yōu)選的實施方案中，其基質(zhì)中大約含有1至20％重量的疏水性物質(zhì)，以取代相應(yīng)數(shù)量之制劑賦形劑。此疏水物質(zhì)之溶劑可以是水基溶劑或有機溶劑，或它們的混合物。此疏水性的聚合物可以包括，例如疏水性纖維素材料，諸如烷基纖維素或乙基纖維素，由丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯所衍生的聚合物或共聚物，玉米蛋白、蠟、紫膠、氫化的植物油、蠟或者蠟狀物質(zhì)諸如巴西棕櫚蠟、鯨蠟、小燭樹蠟、可可油、十六醇十八醇混合物、蜂蠟、地蠟、石蠟、肉豆蔻醇、硬脂醇、鯨蠟醇、和硬脂酸。其它的藥學(xué)上可接的疏水性物質(zhì)是本領(lǐng)域技術(shù)人員所知道的?？缮虡I(yè)上取得的烷基纖維素的實例是AQUACOAT(乙基纖維素的水基分散體，可自FMCPharmaceuticalDivision.Philadelphia，PA取得)與SURELEASE(乙基纖維素的水基分散體，可自FMCPharmaceuticalDivision.Philadelphia，PA取得)。商業(yè)上可取得的適合用做此疏水性物質(zhì)之丙烯酸聚合物的實例，包括有EUDRAGITRS和RL(含有低含量(例如1∶20或1∶40)的季銨化合物之丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物)(RhmAmericaInc.，Piscataway，NJ)。本發(fā)明的持續(xù)釋放型組合物，也可以包含一個包圍其活性化合物或活性化合物與基質(zhì)的混合物的包覆薄膜，以延緩液體接近活性化合物并且(或者)減緩活性化合物通過包覆薄膜而釋放出來。此包覆薄膜通過阻止組合物在消化道中的快速溶解，可以提供胃耐受性和腸溶性的特性。此種薄膜包覆物可以包括凝膠、蠟、脂肪、乳化劑、脂肪與乳化劑的組合、聚合物、淀粉以及其類似物。持續(xù)釋放型組合物的包覆薄膜，優(yōu)選含有一種聚合物包覆材料，例如疏水性聚合物，諸如乙基纖維素，其是與一種增塑劑一起使用。藥物釋放的速率可藉由調(diào)節(jié)包覆薄膜的施用量、增塑劑的種類、增塑劑添加量，以及在涂層制劑中加入諸如含水聚合物等釋放調(diào)節(jié)劑來改變。本發(fā)明的藥片組合物中，該包覆薄膜一般約占持續(xù)釋放型組合物之重量的5％至15％。優(yōu)選核心部分約占此組合物重量之88-91％(或是約90％)，而剩下的9％至12％(或是約10％)的重量，則是由包覆薄膜所提供。本發(fā)明中多顆粒組合物制劑中，該包覆薄膜一般約占持續(xù)釋放型組合物重量的約1-10％之間。優(yōu)選核心部分約占組合物重量的92-96％，而剩下4％至8％(或是約6％)的重量，則是由包覆薄膜所提供。包覆薄膜可以藉由溶液、懸浮液或是干粉末來施加。液體制劑可以是配置于有機溶劑或是含水溶劑中?；谕ǔ５陌踩碛?，優(yōu)選含水溶劑體系?；钚曰衔锟梢允菃为毐槐∧ぐ?，或與基質(zhì)結(jié)合后再被薄膜所包覆。該包膜優(yōu)選象本領(lǐng)域眾所周知的一樣施加于作為固體核心物質(zhì)的藥物或藥物與基質(zhì)的混合物上。可用于本發(fā)明的包覆組合物的聚合物，包括有纖維素的衍生物，例如甲基纖維素(METHOCELADowChemicalCo.，Midland，Michigan)、分子量介于1,000和4,000,000之間的HPMC(METHOCELEDowChemical；或PHARMACOATShin-EtsuChemicalCo.，Tokyo，Japan)、分子量介于2000和2,000,000之間的羥丙基纖維素、乙基纖維素、乙酸纖維素、三乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸偏苯三酸纖維素(EastmanKodak)、羧甲基乙基纖維素(DUODCELLehmann&Voss，Hamburg.Germany)、HPMC鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素、甲基纖維素。其他可以應(yīng)用于包覆組合物的聚合物，包括有丙烯酸聚合物。例如聚甲基丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物(TypeA1∶1EUDRAGITL100；RohmPharmaGmbh，Weiterstadt.Germany；TypeB1∶2EUDRAGITS100；以及TypeC1∶1EUDRAGITL100-55，30％之固體水基分散體，EUDRAGITL30D)、聚(甲基)丙烯酸酯聚(乙基丙烯酸酯，甲基甲基丙烯酸酯2∶1)、EUDRAGITNE30D30％的固體水基分散體，聚胺基甲基丙烯酸酯EUDRAGITE100、聚(氯化三甲基氨乙基甲基丙烯酸酯)氨甲基丙烯酸酯(poly(trimethylammonioethylmethacrylatechloride)ammoniomethacrylate)共聚物、EUDRAGITRL30D和EUDRAGITRS30D、以及羧基乙烯基聚合物、聚乙烯醇、葡聚糖硬葡聚糖、甘露聚糖和黃原膠?？捎糜诒景l(fā)明涂層的水基聚合物分散體，包括有EUDRAGITL30D與RS/RL30D與NE30D、SURELEASE(Colorcon，OrpingtonKent，UnitedKingdom)品牌的乙基纖維素、EC品牌的N-10F乙基纖維素、AQUATERIC(FMC，Philadelphia，PA)品牌的乙酸鄰苯二甲酸纖維素、COATERIC(ColorconInc.，WestPoint，PA)品牌的聚(醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯)與AQUACOAT品牌的羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯。這些分散體大多數(shù)為乳膠、似乳膠粉末、或微?；姆勰┙橘|(zhì)。包覆層中優(yōu)選含有增塑劑，以增進聚合物薄膜的彈性及穩(wěn)定性，并且可以在長期儲存中，防止聚合物的滲透性改變。常見的合適增塑劑包括有，鄰苯二甲酸二乙酯、三乙酸甘油酯、乙?；膯胃视王?、檸檬酸乙酰基三丁酯、檸檬酸乙酰三乙酯、蓖麻油、檸檬酸酯、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、乙二酸二乙酯、蘋果酸二乙酯、富馬酸二乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、琥珀酸二乙酯、丙二酸二乙酯、酒石酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、甘油、甘油、甘油三乙酸酯、甘油三丁酸酯、礦物油與羊毛脂醇、凡士林與羊毛脂醇、鄰苯二甲酸酯、聚乙二醇、丙二醇、菜子油、芝麻油、三醋精、檸檬酸三丁酯、棕檬酸三乙酯與乙酰檸檬酸三乙酯、或者上述兩種或更多種的增塑劑之混合物。能夠用于水基涂層的增塑劑，包括有丙二醇、聚乙二醇(PEG400)、三醋精、聚乙氧基山梨醇脂肪酸酯80(polysorbate80)、檸檬酸三乙酯以及d-酒石酸二乙酯。涂布溶液含有作為聚合物的HPMC與乙基纖維素水溶液的混合物(例如AQUACOAT商標)，以及作為增塑劑的癸二酸二丁酯，用以包覆本發(fā)明的藥片組合物(AQUACOATECD是一種乙基纖維素聚合物水溶液，其中包含有總固體成分(29-32％)、乙基纖維素(24.5-29.5％)、月桂基硫酸鈉(0.9-1.7％)、鯨蠟醇(1.7-3.3％的)、過氧化氫(＜50ppm)、重金屬(＜10ppm)、需氧微生物總數(shù)小于100cfu/g、總酵母以及霉菌總數(shù)小于20cfu/g、pH值介于4.0-7.0，以及黏度為150cps)。優(yōu)選，此增塑劑約占該組合物的1-2％。除了聚合物以外，該包覆層還可以包括一種幫助涂層溶液配制的賦形劑。這些賦形劑可以包括潤滑劑或潤濕劑。作為薄膜涂層賦形劑的適當?shù)臐櫥瑒ㄓ谢?、硬脂酸鈣、膠體二氧化硅、甘油、硬脂酸鎂、礦物油、聚乙二醇，與硬脂酸鋅、硬脂酸鋁，或上述兩種或更多種的潤滑劑之混合物。適當?shù)臐櫇駝﹦t包括有月桂基硫酸鈉、阿拉伯膠、潔而滅、聚乙二醇乳化蠟、十六醇十八醇混合物、鯨蠟醇、膽固醇、二乙醇胺、二異辛基磺化琥珀酸鈉、硬脂酸鈉、乳化蠟、單硬脂酸甘油酯、羥丙基纖維素、羊毛脂醇、卵磷脂、礦物油、onoethanolamine、環(huán)氧乙烷環(huán)氧丙烷嵌段共聚物、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、硬脂酸聚氧乙烯酯、海藻酸丙二醇酯、失水山梨醇酯、硬脂醇與三乙醇胺，或是上述兩種或更多種的潤濕劑的混合物。在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明之持續(xù)釋放型組合物包含有一圍繞該活性化合物的半滲透性的外壁，該半滲透性外壁可以允許流體通透，但是不允許活性化合物通透。該組合物中包含有一個或多個通過該半滲透性外壁的出口，以持續(xù)釋放活性化合物，這是依據(jù)美國專利第5.674.895號所公開的方法。在此種情況下，該活性化合物可以單獨置于半滲透性的外壁內(nèi)，或是與一基質(zhì)以及(或者)包覆薄膜作為持續(xù)釋放型的制劑置于半滲透性的外壁內(nèi)。在另一實施方案中，如同美國專利第5,256,440號中所述，可以在完整的包覆薄膜上具有小孔以藉由滲透作用而釋放藥物。根據(jù)此種方法，持續(xù)釋放藥物核心是被薄膜包覆，此薄膜包含有可脫落的區(qū)域與固定的區(qū)域，其中，當暴露在使用中的環(huán)境時，該可脫落的區(qū)域就會與薄膜分離，而裸露出在薄膜的可脫落區(qū)域之下的壓縮核心之部分表面，而固定區(qū)域的部分仍然緊密結(jié)合在壓縮核心上。藥物核心在進行包覆之前，利用蝕刻(凹刻)而使得表面上一個或多個區(qū)域具有小孔。聚合包覆物，即乳膠的水分散體，然后施加于凹刻的劑型核心上。當置于使用的水溶液環(huán)境中時，劑型表面的圈定范圍內(nèi)的包覆薄膜可重復(fù)地自表面上脫落，留下的被包覆的核心藥片在表面上帶有暴露于使用環(huán)境的預(yù)定的分離部分。在另一方法中，通過將不可溶的聚合物例如乙酸纖維素和可溶的物質(zhì)例如尿素或蔗糖混合制備包覆薄膜可以得到完整的帶孔包覆薄膜。Appel等人，Pharm.Res.，8600(1991)。在包覆之后，此可溶物質(zhì)與薄膜涂層分離而留下小孔以釋放藥物。通過改變包覆層的厚度、成孔劑的含量，以及增塑劑的種類和濃度，可以使藥物的釋放速率從1至100％變化(id.)。上述的壓制藥片也可以包含許多層，各層依序壓制成型(即，多層壓制型藥片)，每一層皆可含有一分離的區(qū)域，例如一層用以快速釋放，一層用于緩慢釋放，二者結(jié)合起來即可造成持續(xù)釋放?？蓞⒖济绹鴮＠傅?,996,061號。此種藥片包括一種內(nèi)層的物質(zhì)完全被外層的物質(zhì)所包圍的全封閉藥片，一種由兩層或更多的不同層或壓制在一起的分離的?；瘏^(qū)域以各層疊加方式構(gòu)成的多層藥片，以及鑲嵌式藥片，也稱作點式或牛眼窗藥片，該藥片中一部分相應(yīng)于內(nèi)核區(qū)域的表面是裸露的。為了獲得胃耐受性(gastroresistance)可以施加纖維素、乙酰苯二甲酸酯、乙酰丙酸纖維素、偏苯三酸纖維素、具有不同分子量和依賴于pH的不同溶解度的丙烯酸與甲基丙烯酸的聚合物和共聚合物，作為聚合物包覆膜。參見美國專利案第5,399,359號。該材料可以使用有機溶液或水基分散體，藉由在盆槽或流化床中的霧化操作的典型的包膜方法，施加在成型的藥物上(核心與外部表層)。此種具有胃耐受性(gastroresistance)和腸溶性(enterosolubls)的材料，也可以與減緩釋放的聚合物一起使用。如同美國專利4,428,858所述，包含活性化合物的壓制核心和包圍此核心的包覆膜，也可以包含有糖類包覆層，該包覆層包圍著該密封包覆的核心，另含一定劑量的活性藥物。如同在美國專利案第5,672,359號中對于膠囊所描述的，本發(fā)明持續(xù)釋放型組合物也可以包含多個間隔。在一種三間隔設(shè)計中，外部間隔可以在涂敷和包圍該膠囊的中間間隔的一層中摻入活性化合物或是芳香劑與賦形劑。該外層成份代表了在此運送系統(tǒng)中的快速或即時釋放部分。該中間間隔含有粉狀制劑，它代表了此運送系統(tǒng)中等速率釋放部分。最內(nèi)間隔加有慢速釋放制劑之活性化合物，其是如上文中所描述的或可以是多顆粒形式，例如有或沒有包覆膜的小丸。制備方法根據(jù)本發(fā)明之持續(xù)釋放型組合物，可以利用傳統(tǒng)的加工方法制成固體藥劑形式。將藥理活性化合物和基質(zhì)成分，以及其他任意的藥學(xué)上可接受的賦形劑混合后壓制成固體制劑(實施例2)。在這樣的一種方法中，將藥理活性化合物與少量比例的本發(fā)明基質(zhì)混合，以形成干的粉末混合物。該混合物再利用粘合劑于溶劑中成粒，該溶劑的實例包括醇類溶劑，諸如異丙醇或是可混溶的有機溶劑與含水溶劑的混合液。將濕的顆粒團干燥。然后將其他的成分添加至這些顆粒并壓制成藥片?；蛘呤?，如果活性化合物的本質(zhì)允許，可以將所有的成分，包括賦形劑，干燥混合以形成均勻的摻合物，然后再壓制成具有合適重量的藥片。本發(fā)明之固體制劑，應(yīng)當被壓制成足夠硬度以防止含水的媒質(zhì)過早進入核心，并避免在包覆核心時表面出現(xiàn)碎裂與凹陷。當所制造的最后產(chǎn)物是藥片時，將足以制備均勻的批量藥片的整個混合物在適當?shù)膲毫ο乱猿Ｒ?guī)生產(chǎn)規(guī)模的壓片機壓制。典型的壓力大約為1000磅至8000磅。具體的薄膜包覆可以按照已知的方法進行，例如在常規(guī)的盤中包膜，或是在流化床懸浮涂膜裝置中包膜。通常的盤式包膜方法，包括使用溶于溶劑中或是懸浮液狀態(tài)的包覆材料施加包覆薄膜，包覆膜是施加在持續(xù)運動之起始顆粒上。一般要加熱使包覆膜干燥。流體床包膜方法，包括施用溶液或懸浮液形式的包膜材料，使用噴霧器噴嘴來將包膜溶液或懸浮液霧化，以施加到在流化床裝置中運動的起始顆粒上。通常，在要被包覆的顆粒中，起始顆粒是在圓筒中向上移動，在其中被包覆并在一膨脹箱中干燥。如果要包覆藥片，除了沒有使用圓筒之外方法相同。此過程在本質(zhì)上是可以循環(huán)運用的，可以重覆操作直到施加了所需數(shù)量的包覆層。實施例可參見上述的REMINGTON′SPHARMACEUTICALSCIENCES，andTHETHEORYANDPRACTICEOFINDUSTRIALPHARMACY，Lackman，LibermanandKing，eds.(LeaandFebiger，Philadelphia，1970)?；钚曰衔飫┝咳绻┯玫谋景l(fā)明持續(xù)釋放型組合物產(chǎn)生了生理上顯著的作用，則其施用量是“治療有效數(shù)量”。生理上顯著的作用造成接受藥物治療的病人之生理上可覺察的改變。例如，就本文而言，抗痙攣藥劑的生理上顯著的作用導(dǎo)致一種或多種痙攣癥狀的減緩，而如果抗驚厥劑的存在減小了驚厥的嚴重程度、次數(shù)或持續(xù)時間，則該抗驚厥劑的作用是生理上顯著的。同樣，對于上述的每種病狀，如果在對患者施用某化合物后，能夠緩解或減少該病狀的臨床癥候，則該化合物的效果就具有生理上顯著性。異戊酰胺以及相關(guān)的化合物在治療中樞神經(jīng)導(dǎo)致之疾病，例如癲癇或者痙攣時的適效劑量，約為每劑50至2400毫克或者每kg體重1至40毫克。精確的使用劑量取決于許多的因素，包括活性化合物的性質(zhì)及劑量，具體的持續(xù)釋放型制劑和使用者之間可能的差異。當作為抗驚厥劑使用時，異戊酰胺在血清中的有效濃度預(yù)計約是5至15微克/毫升，其目標濃度為約10微克/毫升。因此，就一個對異戊酰胺(NPS1776)具有大約150毫升/小時的血漿清除率的70公斤之病人而言，若每日投以兩次1200mg劑量(每日劑量2400mg)，就應(yīng)可以達到約10微克/毫升的穩(wěn)定治療的目標血清濃度。本發(fā)明的持續(xù)釋放型制劑，提供一至少約8小時的藥物穩(wěn)定釋放速率，更優(yōu)選為至少約12小時。然而，超過12小時的藥物釋放速率也是可預(yù)期的。除用于人類外，異戊酰胺以及相關(guān)的化合物亦可用于諸如貓、狗、鳥、馬、牛、貂、家禽和魚等動物之中樞神經(jīng)失調(diào)(例如，驚厥、痙攣或焦慮)的治療。在此種狀況下，活性化合物的施用可以經(jīng)由注射或其他系統(tǒng)路徑，例如經(jīng)皮下或經(jīng)由黏膜給藥(例如，藉由栓劑的直腸給藥)，或口服，包括添加在食物或飲水中來口服。異戊酰胺以及(或是)相關(guān)的化合物，對于治療非人類之動物的驚厥或痙攣的適效口服劑量是50至1200毫克/千克，取決于動物的種類以及給藥的路徑。3.藉由調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性而改善的典型病理癥狀在WO98/08498A1和美國專利申請09/258,882中，描述了許多與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的病癥以及用本發(fā)明中持續(xù)釋放型制劑的活性化合物的治療，包括癲癇、痙攣和驚厥、情感性情緒紊亂、神經(jīng)痛綜合癥、頭痛、坐立不安綜合癥和運動障礙。美國專利5,506,268號也描述了憂慮、鎮(zhèn)靜以及易被催眠活性等中樞神經(jīng)相關(guān)癥狀及利用上述的活性化合物進行治療的方法。本發(fā)明之持續(xù)釋放型組合物的其他適用的病況，包括下文所述的大腦受損、神經(jīng)保護及對于物質(zhì)的濫用/成癮。大腦受損以及神經(jīng)保護諸如谷胺酸和天冬胺酸等神經(jīng)遞質(zhì)以及許多電壓控制的離子通道，被認為在各式各樣的大腦損傷后對于導(dǎo)致細胞死亡起著主要作用，該大腦損傷包括但不局限于局部缺血、外傷、癲癇發(fā)作及血糖過低等現(xiàn)象。許多的研究已經(jīng)指出，譬如谷胺酸拮抗劑、離子通道阻斷劑及其類似物等減少興奮性神經(jīng)傳遞的化合物或治療策略，在動物試驗的大腦損傷中引起神經(jīng)保護作用。最近的研究顯示，例如GABA產(chǎn)生劑(氯甲噻唑、丙戊酸鹽或氨甲異唑醇)等增強抑制性神經(jīng)傳遞的化合物，同樣也可以在與上述相同之大腦損傷后引起神經(jīng)保護效果(Lyden，in“NeuroprotectiveAgentsandCerebralIschaemia”，IRN40，AcademicPressLimited，Chapter10.(1997))。在哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，γ-氨基丁酸(GABA)以及氨基乙酸(glycine)是主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，因此藉由γ-氨基丁酸或氨基乙酸激動劑以及其他增加γ-氨基丁酸或氨基乙酸之抑制性神經(jīng)傳遞的藥劑(γ-氨基丁酸/氨基乙酸再吸收抑制劑、γ-氨基丁酸/氨基乙酸代謝抑制劑、γ-氨基丁酸/氨基乙酸合成增強劑、γ-氨基丁酸/氨基乙酸受體調(diào)節(jié)劑，等等)增強抑制性神經(jīng)傳遞作用，均可預(yù)期具有神經(jīng)保護作用。研究顯示γ-氨基丁酸(GABA)激動劑氨甲異唑醇和谷氨酸拮抗劑MK-801的結(jié)合，其神經(jīng)保護作用超過單獨的任何一種，雖然效果并不顯著(Lyden，supra，1997)。誘發(fā)作用已經(jīng)被認為是尋找具有抗癲癇發(fā)生(antiepileptogenic)效能的藥物的模式(Wada，Epilcpsia，19217-227，(1974)；Sato等人，EpilepsyRes，5117-124，(1990))；Silver等人，Ann.Neurol.，29356-363，(1991))，“抗癲癇發(fā)生”是指抑制構(gòu)成癲癇發(fā)展的過程，另一方面“抗驚厥劑”表示實際上抑制癲癇模型中的驚厥發(fā)作。許多的抗驚厥劑(Anticonvulsant)在動物誘發(fā)的模型中已顯示可以延遲癲癇的發(fā)生，相對于抗驚厥劑(Anticonvulsant)，它們被認為是抗癲癇(antiepileptic)的，意即該化合物具有神經(jīng)保護作用并阻斷疾病發(fā)作的發(fā)展，而非僅僅在該疾病發(fā)生時阻斷其發(fā)作(White等人，“ExperimentalSelection，Quantification，andEvaluationofAntiepilepticDrugs(99-110)inAntiepilepticDrugs.FourthEdition，R.H.Levy，R.H.Matson，andB.S.Meldrum，eds.，RavenPressLtd.，Chapter7，(1995))。發(fā)作誘發(fā)模型的特征是在一段時間中給予一個亞發(fā)作誘發(fā)電子或化學(xué)刺激(即亞閥值)(Goddard等人，Exp.Neural.，25295-330，(1969))。大部分原本不驚厥的動物在給予此種刺激數(shù)日后，結(jié)果會對該刺激產(chǎn)生發(fā)作活性，具有永久降低的閥值，顯示出正常行為發(fā)生改變的現(xiàn)象，并因而被認為是“被誘發(fā)的”。此誘發(fā)現(xiàn)象被認為構(gòu)成例如某些類型癲癇綜合癥等疾病形成的基礎(chǔ)。幾種發(fā)作產(chǎn)生的誘發(fā)模型已被確認。在這些誘發(fā)模型中，可以延遲或阻斷發(fā)作產(chǎn)生的化合物，被認為可能具有治療大腦損傷的醫(yī)療效果，這些大腦損傷包括但不局限于局部缺血、出血性中風(fēng)、外傷、感染、癲癇發(fā)作以及可能引起癲癇發(fā)作的發(fā)生率提高的血糖過低(“TheEpilepsiesEtiologiesandPrevention，”KotagalandLuders，Eds.，(1999))。物質(zhì)濫用/成癮諸如carbamazepine等在癲癇誘發(fā)模型中具有效果之抗驚厥劑、也已經(jīng)被證實對于情感性情緒紊亂以及物質(zhì)濫用/成癮的患者具有緩解癥狀的功效(Post等人，Ann，N.Y.Acad.Sci.，537292-308，(1988)；Post等人，Epilepsia，25234-239，(1984)；Post等人，Psychopharmacal.，72189-196，(1981)；Halikas等人，Lancet，8638623-624(1989)；Blumer等人，Compr，Psychiatry，29(2)108-22(1988))。Post等人，BiolPsychiatry，11(4)403-419(1976)利用亞驚厥劑量的古柯堿當作刺激劑證實了藥學(xué)(化學(xué))誘發(fā)模型，人類對于高劑量古柯堿的進行性反映，例如興奮亢進、坐立不安、過度警醒和妄想癥等，可能等同于動物中觀察到的誘發(fā)現(xiàn)象。幾種癲癇發(fā)作產(chǎn)生的誘發(fā)模型的特征已被確立。發(fā)作誘發(fā)模型的特征是施以亞發(fā)作的誘發(fā)電學(xué)或化學(xué)刺激(即，亞閥值)一段時間(Goddard等人，見上文，(1969))。大部分原本不驚厥的動物在給予此種刺激數(shù)日后，結(jié)果其會對該刺激產(chǎn)生發(fā)作活性，具有一永久降低的閥值，顯示出正常行為發(fā)生變化，并因而被稱為“被誘發(fā)的”。誘發(fā)現(xiàn)象被認為構(gòu)成了某些病癥發(fā)生的基礎(chǔ)，例如某些類型的癲癇綜合癥、物質(zhì)濫用/成癮、情感性情緒紊亂如雙極情感性疾病等。(Post等人，見上文，(1981、1984，和1988)；andBallenger，etal.，Br.J.Psychiatry，1331-14，(1978)。本發(fā)明的藥物組合物在誘發(fā)作用的動物模型中，顯示出抗驚厥的活性與效用，因此本發(fā)明的藥物組合物在治療與物質(zhì)濫用/成癮有關(guān)的病癥中應(yīng)該是有效用的。4.治療相關(guān)活性之證明如上所述，指定的持續(xù)釋放藥物制劑對于減緩病狀的適當性與效力，可藉由諸如(但不局限于)以下所述的動物模型加以證明。(a)突變的痙攣鼠此突變痙攣鼠為一純合鼠，它因為貫穿整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)的氨基乙酸受體的缺陷而帶有遺傳性痙攣的常染色體隱性特征。前在WO98/08498A1中已描述了應(yīng)用此種動物模型進行痙攣藥物試驗。(b)急性/慢性脊髓橫切大鼠與急性去腦大鼠有幾種痙攣的模型，包括急性去腦大鼠、急性/慢性脊髓橫切大鼠以及慢性脊索受損大鼠。Wright，J.等人，Clin，Orthop.，25312(1990)。這些模型也提供了試驗各種治療范例的方法，該治療范例已導(dǎo)致在人體中試驗的類似治療，這在WO98/08498A1中有更詳細的描述。(c)在大鼠中的Irwin測試的初步觀察此方法基于Irwin在Psychopharmacologia13222-57(1968)中的描述。此方法是用以檢測試驗物質(zhì)的生理、行為、和毒性作用，并定出可用于之后的實驗之劑量范圍。此方法在WO98/08498A1中有更詳細的描述。(d)鼠及大鼠的旋轉(zhuǎn)桿(rotarod)試驗這是利用Dunham等人在J.Am.Pharm.Assoc.，46208-209(1957)中所描述的方法進行的神經(jīng)缺陷試驗。此試驗包括將鼠或大鼠置于旋轉(zhuǎn)桿上，此一模型在WO98/08498A1中有更詳細的描述。(e)抗驚厥活性已有許多涉及不同種類的癲癇發(fā)作及與臨床上不同形式癲癇相關(guān)的行為效應(yīng)的活體模型。其中包括例如用于反射性癲癇的Frings聲音引發(fā)癲癇發(fā)作-敏感鼠，其在WO98/08498A1中有更詳細描述。(f)抗狂燥癥活性在大鼠中苯丙胺所引發(fā)的活動亢進模型，可以用于評估化合物對于治療情感性情緒紊亂癥狀的可能用途。除了作為測試典型的及非典型的抗精神病活性，此步驟也被認為是一種簡單的狂躁行為動物模型。Costall等人，BrainRes.，12389-111(1977)。(g)腦膜之神經(jīng)原炎癥腦膜內(nèi)的神經(jīng)原炎癥已被認為是引起偏頭痛病狀之事項。Lee等人，Brit.J.Pharmacal.，1161661-67(1995)。測試化合物在三叉神經(jīng)刺激后，阻斷硬腦膜內(nèi)放射性標記的胎牛血清蛋白漏出之能力。(h)止痛特性已有許多測試止痛特性的全動物分析方法，例如扭動、熱板法、尾部輕打、關(guān)節(jié)炎疼痛、爪壓試驗以及Bennet和chung的神經(jīng)痛模型。Albe-Fessard等人，inADVANCESINPAINRESEARCHANDTHERAPY，Chapter13，pages11-27，(RavenPress，1990)。(i)運動障礙及坐立不安綜合癥有各種動物模型用于研究運動障礙和坐立不安綜合癥，例如藥物引發(fā)的靜坐不能、血清素綜合癥、單側(cè)黑質(zhì)損傷所引起的旋轉(zhuǎn)(Lloyd等人，Med.Biol.65(2-3)159-65(1987))。此外關(guān)于化合物在人類中趣聞般的效力的個別的案例報導(dǎo)，已成為支持這些適應(yīng)癥的來源。Mellick等人，Am.J.Emerg.Med.，13(1)96(1995)；與Olson等人，Am.J.Med.，10260-66(1997)。(j)神經(jīng)保護作用誘發(fā)作用已經(jīng)被建議作為鑒定藥物的抗癲癇發(fā)生的效力的模型(Wada，supra，(1974)；Sato等人，suprai，(1990)；與Silver等人，supra，(1991))?！翱拱d癇發(fā)生(antiepileptogenic)”是指抑制構(gòu)成癲癇發(fā)展的基礎(chǔ)的過程，因而提供“神經(jīng)保護”作用。另一方面，“抗驚厥劑”則表示在癲癇模型中實際抑制發(fā)作。幾種誘發(fā)模型都可使用。扁桃誘發(fā)的大鼠即為此種模型(Tober，Eur.J.Pharmacal.，15163-169，(1996))。發(fā)作誘發(fā)模型的主要特征，是在一段時間中給予一個亞發(fā)作誘發(fā)電學(xué)或化學(xué)的刺激(即亞閥值)(Goddard等人，Exp.Neural.，25295-330，(1969))。大部分原本不驚厥的動物在給予此種刺激數(shù)日后，結(jié)果會對該刺激產(chǎn)生發(fā)作活性，具有永久降低的閥值，顯示出正常行為發(fā)生變化，并因而被稱為“被誘發(fā)的(kindled)”。急性大腦損傷例如癲癇持續(xù)狀態(tài)、外傷損害以及中風(fēng)，造成海馬區(qū)選擇性神經(jīng)元群受到傷害(Matsuyama等人，J.Cereb，BloodFlowMetab.，13229-234，(1993)；與Sloviter，Science，23573-76，(1987))，表明用以防止在許多人類神經(jīng)疾病中所發(fā)生之神經(jīng)元損傷的物質(zhì)，可能具有治療效果。在Jolkkonen等人，Neuroreport，72031-2035，(1996)中，發(fā)現(xiàn)慢性注入γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶抑制劑，氨己烯酸，會增進對GABA生成的抑制作用，而避免紅藻氨酸誘發(fā)癲癇狀態(tài)后造成的延遲發(fā)作誘發(fā)的損傷。人類的中風(fēng)是一種高度易變的臨床病癥，其取決于病人早已存在的疾病、中風(fēng)突發(fā)的部位與嚴重度、中風(fēng)類型(局部缺血或出血性)，以及自發(fā)作到開始治療的時間。在過去幾年已經(jīng)發(fā)展了許多的中風(fēng)的動物模型，以幫助我們了解神經(jīng)受損的病理生理學(xué)機制，并可用以評估神經(jīng)保護劑的潛力(Ginsberg等人，Stroke，201627-1642(1989)；與Hunter等人，Trends，Pharmacal，Sci.16123-128(1996))。這些動物模型的一個主要目標，是通過控制或除去上面所提及的可變因素，減小生物變異性，以幫助資料的分析和解釋。然而，這些動物模型并不能完美地模擬人體中的狀況。(k)物質(zhì)濫用/成癮誘發(fā)現(xiàn)象已經(jīng)被認為是例如癲癇、物質(zhì)濫用/成癮與諸如雙極情感性情緒紊亂等疾病的發(fā)展基礎(chǔ)(Post等人，1981；Post等人，1984，Ballenger等人，1978；Post等人，1988)。在癲癇的誘發(fā)模型中具有效力的抗驚厥劑(anticonvulsants)，例如cambamazepine，也被證明對于情感性情緒紊亂和物質(zhì)濫用/成癮的病人的癥狀的減緩具有效果(PostandWeiss，supra(1989)；Halikas等人，supra，(1989)；與Blumer等人，supra.(1988))。Post等人，Biol.Psychiatry11403-419，(1976))，展示了一種以亞驚厥劑量的古柯堿為刺激物的藥學(xué)(化學(xué))誘發(fā)模型。人類對于高劑量古柯堿的進行性反應(yīng)，例如興奮亢進、坐立不安、過度警醒與妄想癥，可能是等同于在動物中觀察到的誘發(fā)現(xiàn)象。近年來抗驚厥藥物例如氨己烯酸，被認為可能是古柯堿或尼古丁成癮的治療藥物(Dewey等人，Synapse，3176，(1999))。如上述各種測試所表明的中、異戊酰胺、異戊酸以及相關(guān)的化合物的治療效果，在本發(fā)明的持續(xù)釋放型制劑中發(fā)揮出出乎意料的優(yōu)點。這些制劑能夠用于治療上述的各種癥狀，包括痙攣、雙極情感性疾病與驚厥/癲癇。在這一背景下，本發(fā)明藉由參考下列的實施例而變得更容易被理解，這些實施例的提供僅為了示例說明，而不是要限制本發(fā)明。實施例1用于人體口服的異戊酰胺之藥物動力學(xué)特性異戊酰胺(NPSI776)在兩組年輕健康的高加索男子以及一組年輕健康的高加索女子中，進行雙盲、安慰劑對照的、提高單一劑量之口服給藥試驗，以調(diào)查藥物的安全性、耐受性、藥效學(xué)及藥物動物學(xué)。各種不同數(shù)量的藥物被溶解在250毫升的調(diào)味軟飲料中(溶解于礦泉水中的軟飲料粉末)，并以口服溶液形式給藥。安全性及耐受性異戊酰胺在健康的男子群組中口服100至1600毫克后，具有優(yōu)良的耐受性。在藥物服用期間僅有極少的藥物相關(guān)副作用，且其程度是極為溫和的。大部分常見的副作用是多尿和頭痛。不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴重程度與藥物劑量無相關(guān)趨勢，所報道的不良反應(yīng)的發(fā)生率或嚴重度也沒有任何差別。為了性別比較而在健康的女性組中投以1200毫克劑量的藥物試驗得到的結(jié)果相似。對于所有的劑量水平，在生命指征(體溫、仰臥和直立、血壓和心跳速率)、12線心電圖、臨床實驗室評估或身體檢查中，沒有臨床上顯著的與藥物或劑量有關(guān)的改變。藥物動力學(xué)在持續(xù)釋放型制劑不存在時口服的異戊酰胺，在人體中會被很快吸收和快速排除(表1)。在男性試驗對象中全身性給藥，口服劑量從100毫克增加至1600毫克。Cmax和AUC的增加比劑量水平的增加比例略大。tmax和t1/2的值隨著藥物劑量的增加并無顯著的變化，而隨著藥物劑量的增加血清清除率與分布體積會降低。在女性中NPS1776(1200毫克的劑量)的藥物動力學(xué)參數(shù)，除了t1/2之外，與男性的結(jié)果并沒有明顯的差異，而t1/2在女性中(1.89小時)稍低于男性(2.43小時)。表1在人類男性中口服異戊酰胺之藥物動力學(xué)參數(shù)*等比中項(95％置信區(qū)間)§等差中項(SD)≠調(diào)和中項(最小-最大)結(jié)果顯示異戊酰胺在人類口服非持續(xù)釋放制劑時，具有約2.5小時的短暫半衰期。所有的劑量中，在少于1小時內(nèi)就可到達最大的藥物劑量濃度，且一般在服用約30分鐘后到達。對于2.5小時的半衰期，單一劑量的藥物在12小時間，血液中藥物濃度產(chǎn)生約10倍的變化。假設(shè)血液中藥物的有效目標濃度為約10微克/毫升，則投以1200毫克的藥物劑量，在給藥約5小時后其藥物濃度已降至有效濃度以下。也就是說，1200毫克劑量導(dǎo)致之起始最大血液濃度為約27毫克(Cmax)，在注射后5個小時經(jīng)過兩個半衰期后濃度降低四倍，此時血液中濃度約為6至7毫克。因此，使用持續(xù)釋放制劑可以避免每隔4至6小時便需服用1200毫克的劑量，以維持血清中藥物的治療濃度。實施例2異戊酰胺持續(xù)釋放型藥物制劑的制備實施例2.1這個實施例描述異戊酰胺(NPS1776)包膜藥片的制備，此藥片是設(shè)計為以持續(xù)方式來釋放藥物。此制劑被設(shè)計以在特定的時間內(nèi)釋放特定量的藥物，以達到血漿中特定的藥物濃度，同時減少在活體中藥物濃度的峰谷差距。盡管此藥片含有非常高的藥物量并且該藥物水溶性很好，但仍然實現(xiàn)了持續(xù)釋放。持續(xù)釋放作用藉由兩層屏障而實現(xiàn)。外層屏障是乙基纖維素/羥基丙基甲基纖維素的包膜，以減緩水擴散進入藥片核心并作為防止藥物由核心向外擴散的屏障。內(nèi)層屏障在藥片核心的基質(zhì)中包含黃原膠，它水化和膨脹后形成黏稠的凝膠體。A.雙層屏障藥片的制造程序藥片核心的制備1.活性藥物(例如，異戊酰胺NPS1776；Oread，Lawrence.Kansas；cGMPgrade)藉由通過#30目篩而分散。2.藥物、黃原膠(例如，XANTURAL；Monsanto，StLouis，Missourl；gradeNF)和乳糖(lactose)(如單水合形式，噴灑干燥；Oread，PaloAlto，CA；NFgrade)混合在1升的廣口瓶中，并在Turbula混合器中以96rpm，混合4分鐘。3.加入硬脂酸鎂(如Oread，PaloAlto，CA；NFgrade)并混合1分鐘。4.將最后的摻混物壓制成膠囊藥片，使用0.32英×0.75-英×0.060-英之工具，壓制成重量800mg、硬度8kp與0.25-英厚的藥錠。藥片核心的包覆1.羥丙基甲基纖維素(HPMC例如，DowChemicalCo.，Midland，Michigan；NFgrade)的溶液由緩慢地將HPMC加至接近80℃的純水中而制備。此溶液藉由將容器置于冷水槽中而降至室溫。加入額外的水以配制成最后所需量的HPMC溶液。2.AQUACOATECD/癸二酸二丁酯混合物是通過將癸二酸二丁酯(DBS例如，MorflexInc.，Greenboro，NorthCarolina；NFgrade)在攪拌下加到AQUACOATECD(例如，F(xiàn)MCPharmaceuticalDivision，Philadelphia，PA)中而制備?；旌铣掷m(xù)至少30分鐘。3.將HPMC溶液緩慢地加到AQUACOATECD/DBS的混合物中。4.將核心藥片裝入薄膜包覆裝置中(VectorLCDS3涂布機)，該裝置裝配有1.3公升的涂布盤，并加熱直到出口的溫度達到40℃。5.在藥片上噴灑包覆直至達到預(yù)計的理論重量(基于藥片核心重量)，然而，在固化后，實際上所施加的包覆薄膜固體會少于理論值(例如，8％或者15％的理論值，固化后分別為5％和12％的包覆膜)。因此，可能需要進行額外的噴灑，以考慮固化時的損失。薄膜包覆的條件如下6.當施加了所需數(shù)量的包覆懸浮液后，噴灑停止。此藥片在涂布盤上干燥約5分鐘。在干燥時，調(diào)節(jié)入口溫度以保持出口溫度低于45℃。7.藥片于烤爐中在60℃下固化18小時。B.持續(xù)釋放藥片的組成分析各種不同的持續(xù)釋放型藥片的組成列在下列表7至9中。表7含有400毫克異戊酰胺(NPS1776)之5％的包膜藥片的組成制劑N/A＝?jīng)]有應(yīng)用(NotApplicable)1由81.3毫克的懸浮液提供的固體含量2由81.3克的懸浮液提供的固體含量3在加工過程中被除去表8含有400毫克異戊酰胺(NPS1776)之12％包膜藥片的組成制劑N/A＝?jīng)]有應(yīng)用(NotApplicable)1由195.1毫克的懸浮液提供的固體含量2由195.1克的懸浮液提供的固體含量3在加工過程中被除去表9制劑II含有400毫克異戊酰胺(NPS1776)之9％包膜藥片的組成N/A＝?jīng)]有應(yīng)用(NotApplicable)1由162.6毫克的懸浮液提供的固體含量2由162.6克的懸浮液提供的固體含量3在加工過程中被除去表10制劑III含有600毫克異戊酰胺(NPS1776)之12％包膜藥片的組成N/A＝?jīng)]有應(yīng)用(NotApplicable)1由162.4毫克的懸浮液提供的固體含量2在加工過程中被除去C.多顆粒組合物(MPC)的制造過程藥片核心的制備1.NPS1776(200-300毫克)與微結(jié)晶纖維素(AVICELPH101)以及預(yù)膠凝化的玉米淀粉(STARCH1500)，在一個小型高剪切攪拌器中混合。加入水分使其形成小團塊。2.將這些材料利用小型擠壓器擠壓通過1.7-毫米的孔洞。擠出物利用maurumerizer(可自Luwa，CharlotteNC取得)使其形成球體。轉(zhuǎn)盤速度為1000rpm，小珠在2分鐘之內(nèi)就會成形并在托盤上于50℃烤爐內(nèi)干燥過夜。3.制備并包覆一批700克的小球(藥物載量約60％)。原料通過#8的篩網(wǎng)加以篩選以分散大的團塊，并置于一KG5高剪切攪拌器(可自KeyInternational，Englishtown，NJ取得)。以葉輪轉(zhuǎn)速200rpm，切碎器轉(zhuǎn)速2000rpm混合2分鐘。以大約25毫升/分的速率加入水，并將葉輪轉(zhuǎn)速逐漸增加至350rpm。在20分鐘內(nèi)加入總水量375毫升。能量的輸入從36瓦增加至460瓦。原料用上述方法擠壓并形成球體。藥片核心的包覆4.小球在UNIGLATT(可自GlattAirTechnologies，Ramsey，NJ取得)涂布機中用乙酸丁酸纖維素溶液包覆。多顆粒組合物是利用USPApparatus1(轉(zhuǎn)動筒)而非USPApparatus2來進行溶解。包覆的條件如下入口空氣溫度48-52℃出口空氣溫度42-44℃噴灑速率10克/分鐘霧化空氣壓力15psi表11含有420克異戊酰胺(NPS1776)之多顆粒組合物(MPC)的700克批次生產(chǎn)與薄膜包覆溶液的批次制備1在加工過程中被除去表12含有異戊酰胺(NPS1776)的包膜的多顆粒組合物(MPC)制劑實施例3異戊酰胺持續(xù)釋放藥學(xué)制劑之活體外釋放和活體內(nèi)藥物動力學(xué)分析實施例3.1制劑I、制劑II和制劑III這個實施例描述一種評估異戊酰胺(制劑I，制劑II和制劑III)以及相關(guān)化合物的持續(xù)釋放制劑的功效之方法。持續(xù)釋放制劑在一個標準的24小時溶解試驗中測試，其基本上如UNITEDSTATESPHARMACOPEIA(USP)，editionXXIV(Apparatus2；UnitedStatesPharmaeopeia，24，U.S.PharmaeopeialConvention，Inc.，Rockville，Md.，pages1941-1947(2000))中所述。如前所述，在不含酶的模擬胃液(SGF)或者在不含酶的模擬腸液(SIF)中測定藥物的溶解(id.Pages2235-2236)。采用一種兩階段介質(zhì)溶解模型，包括先在SGF中溶解2小時后在SIF中溶解22小時(id.At1947entitled“Delayedrelease(EntericCoated)Article-GeneralDrugReleaseStandard”)，用以反映活體內(nèi)藥物的溶解，并測定是否此制劑具有延遲釋放的特性。藥物在SGF或者SIF中釋放的量可藉由C18反相高壓液體色譜法來測定。持續(xù)釋放制劑I被制造成具有單一的延緩藥物釋放的屏障的藥片。制劑I是示于表9中的制劑II的“核心”藥片部分。因此，制劑I中含有400毫克的異戊酰胺、黃原膠和乳糖。制劑I在人體中口服使用后，可導(dǎo)致大約4小時之血清藥物濃度高峰，此結(jié)果大約是僅用異戊酰胺本身時的四倍(實施例1)。持續(xù)釋放制劑II含有400毫克的異戊酰胺，制成有雙層屏障的藥片，以如在實施例2.1，表9中所述減緩藥物釋放。在活體外藥物溶解試驗中，制劑II顯示出顯著的延遲溶解作用，在兩階段試驗中經(jīng)過16小時后，有超過75％的藥物被釋放至介質(zhì)中(圖3.1)。制劑I和制劑II的藥物動力分析，是以兩組各八名自愿者分別口服一片持續(xù)釋放藥片(劑量400毫克)或兩片藥片(劑量800毫克)來進行。所有的800毫克劑量與制劑II400毫克劑量的6/8，在給藥后在8至12小時之間達到峰值血清濃度。與之相比，制劑I在大約3小時達到平均峰值濃度。制劑II的口服生物利用率約為85％，而制劑I的口服生物利用率約為100％。這些結(jié)果指出，每天以制劑II形式服用兩次1200毫克的異戊酰胺(每日劑量2400毫克)，每劑相隔12小時，就可以達到血漿中具有穩(wěn)定的藥物治療濃度10微克/毫升。實驗對象間的差異性高于服用制劑I的個體。同時，在活體外試驗中，制劑II的溶解速率在SIF中比在SGF中高，這表示制劑II的溶解速率是pH值相關(guān)的。在活體中觀察到的變異性，可能起因于個體間藥物停留在胃內(nèi)的時間不同。制劑III與制劑II的不同，在于前者的包覆薄膜中AQUACOATECD與羥丙基甲基纖維素之比較小。在活體外兩階段的溶解試驗中，制劑III中有超過80％的藥物于16小時后被釋放出來，并且pH相關(guān)性不顯著(圖3.1比較SGF和SIF)。這些結(jié)果說明了在以12小時的間隔接受了兩單位制劑III(即，1200毫克劑量的異戊酰胺)之人體中(日劑量2400毫克)，可以達到約5至15微克/毫升(目標濃度為10微克/毫升)的穩(wěn)定的血清藥物治療濃度。PH依賴性的減小表明，與制劑II相比，制劑III的試驗對象間的差異性有了改進。實施例3.2包膜的MPC制劑1％、4％、6％和8％的MPC制劑此實施例描述一種用于評估異戊酰胺以及相關(guān)的化合物之包膜的多顆粒組合物制劑(1％，4％，6％和8％薄膜包覆的MPC)的持續(xù)釋放效率的方法。持續(xù)釋放的包膜多顆粒組合物制劑，在標準的24小時溶解試驗中進行測試。基本上如UNITEDSTATESPHARMACOPEIA(USP)，editionXXIV中所述(Apparatus1；UnitedStatesPharmacopeia，24，U.S.PharmacopeialConvention，Inc.，Rockville，Md.，pages1941-1947(2000))。如前所述(id.，pages2053，4082and4680)，在不含酶的模擬胃液(SGF)或者在不含酶的模擬腸液(SIF)中測定藥物的溶解性。藥物釋放至SGF或SIF中的量，可藉由C18反相高壓液體色譜法測定。1％、4％、6％和8％薄膜包覆的MPC，在SGF或SIF中的藥物釋放只有少許的差異(圖4)。6％和8％薄膜包覆的MPC的異戊酰胺釋放圖，與在16小時內(nèi)釋放80％異戊酰胺的制劑II釋放圖形相似(圖5)。雖然前文中是針對具體的實施方案，但是應(yīng)該理解，本發(fā)明并不受其限制。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員對所公開的實施方案可以進行各種修改，而這些修改都將屬于以下權(quán)利要求限定的本發(fā)明范圍之內(nèi)。權(quán)利要求1.一種藥物組合物，其中在持續(xù)釋放型制劑中含有治療有效量的活性化合物，該活性化合物是選自于異戊酸、異戊酸之藥學(xué)上可接受的鹽類、異戊酸的藥學(xué)上可接受的酯類、異戊酸的藥學(xué)上可接受的酰胺，一種具有下列結(jié)構(gòu)的化合物其中A＝H、CH3或OH，B＝H、OH或CH3，X＝CH2、CHCH3、C(CH3)2、-O-、CH(OH)-或-CH2O-，Y＝-CO-或-SO2-，且Z＝H、CH2CO2H或CH2CONH2，以及以下化合物2-甲基異戊酰胺、3-甲基異戊酰胺、2，2-二甲基異戊酰胺、2，3-二甲基異戊酰胺、4-甲基異戊酰胺、2，4-二甲基異戊酰胺、3，4-二甲基異戊酰胺、2，2，4-三甲基異戊酰胺、3-羥基異戊酰胺、4-羥基異戊酰胺、4-羥基-3-甲基異戊酰胺、2-羥基異戊酰胺、N-(2-乙酰胺基)異戊酰胺、2-甲基-1-丙基磺酰胺、氨基磺酸1-甲基乙酯、氨基磺酸2-甲基-1-丙基酯、氨基甲酸異丙酯與氨基甲酸異丁酯。2.權(quán)利要求1的組合物，其中該組合物是一種適合于口服的形式。3.權(quán)利要求1的組合物，其中該組合物以足以維持該活性化合物的治療上有效血清濃度至少8小時的速率，釋放該活性化合物。4.權(quán)利要求1的組合物，其中該組合物以足以維持該活性化合物的治療上有效血清濃度至少12小時的速率，釋放該活性化合物。5.權(quán)利要求1的組合物，其中該持續(xù)釋放型制劑含有一種基質(zhì)，該基質(zhì)含有一種在水合后緩慢溶解之膠凝劑。6.權(quán)利要求5的組合物，其中該膠凝劑為黃原膠。7.權(quán)利要求1的組合物，其中該制劑具有一包覆薄膜，此包覆薄膜可以延遲液體接近活性化合物，及/或可以延遲活性化合物通過此包覆薄膜。8.權(quán)利要求1的組合物，其中還含有一種或多種賦形劑以輔助該制劑。9.權(quán)利要求1的組合物，其中該活性化合物為異戊酸之酰胺化合物。10.權(quán)利要求9的組合物，其中該活性化合物為異戊酰胺。11.權(quán)利要求1的組合物，其中含有(A)一個核心，該核心含有由(i)治療上有效單位劑量之活性化合物與(ii)基質(zhì)原料所構(gòu)成的壓制混合物，以及(B)在該核心周圍的包覆薄膜。12.權(quán)利要求1的組合物，其中該基質(zhì)材料會緩慢溶解及/或抗水化。13.權(quán)利要求12的組合物，其中該基質(zhì)包括黃原膠。14.權(quán)利要求11的組合物，其中該核心還含有一種或多種賦形劑以輔助該制劑。15.權(quán)利要求11的組合物，其中該包覆薄膜含有一種聚合包覆材料。16.權(quán)利要求15的組合物，其中該聚合包覆材料含有由乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素所構(gòu)成之混合物。17.權(quán)利要求16的組合物，其中該聚合包覆材料還含有一種增塑劑。18.權(quán)利要求1的組合物，其中該組合物為藥片、膠囊或者是多顆粒組合物的形式。19.一種用于制備持續(xù)釋放型藥物組合物的方法，該藥物組合物含有一治療有效量的活性化合物，該方法包括將治療有效量之活性化合物與一種或多種用于該化合物之持續(xù)釋放作用的物質(zhì)混合在一起，其中該活性化合物是選自于異戊酸、異戊酸的藥學(xué)上可接受的鹽類、異戊酸的藥學(xué)上可接受的酯類、異戊酸的藥學(xué)上可接受的酰胺化合物，一種具有以下結(jié)構(gòu)的活性化合物其中A＝H、CH3或OH，B＝H、OH或CH3，X＝CH2、CHCH3、C(CH3)2、-O-、CH(OH)-或-CH2O-，Y＝-CO-或-SO2-，且Z＝H、CH2CO2H或CH2CONH2，以及以下化合物2-甲基異戊酰胺、3-甲基異戊酰胺、2，2-二甲基異戊酰胺、2，3-二甲基異戊酰胺、4-甲基異戊酰胺、2，4-二甲基異戊酰胺、3，4-二甲基異戊酰胺、2，2，4-三甲基異戊酰胺、3-羥基異戊酰胺、4-羥基異戊酰胺、4-羥基-3-甲基異戊酰胺、2-羥基異戊酰胺、N-(2-乙酰胺基)異戊酰胺、2-甲基-1-丙基磺酰胺、氨基磺酸1-甲基乙酯、氨基磺酸2-甲基-1-丙基酯、氨基甲酸異丙酯與氨基甲酸異丁酯，但當該化合物為3-甲基異戊酰胺、氨基甲酸異丙酯或氨基甲酸異丁酯時，其所治療之病癥不是驚厥。20.權(quán)利要求19的方法，其中該活性化合物是與一種基質(zhì)結(jié)合，該基質(zhì)會緩慢地溶解及/或抗水化。21.權(quán)利要求20的方法，其中該基質(zhì)包括黃原膠。22.權(quán)利要求19的加工方法，其中還包括將該混合物壓制成固體核心之步驟。23.權(quán)利要求19的加工方法，其中該活性化合物通過在適當溫度下施加聚合物溶液適當?shù)臅r間，以形成包覆薄膜而被包覆。24.一種通過調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活性來改善病狀的治療方法，其中包括對患有該病狀之患者服用一藥物組合物，該藥物組合物含有治療上有效數(shù)量的持續(xù)釋放型制劑，其中該活性化合物是選自于異戊酸、異戊酸之藥學(xué)上可接受的鹽類、異戊酸的藥學(xué)上可接受的酯類、異戊酸的藥學(xué)上可接受的酰胺化合物，一種具有以下結(jié)構(gòu)的活性化合物其中A＝H、CH3或OH，B＝H、OH或CH3，X＝CH2、CHCH3、C(CH3)2、-O-、CH(OH)-或-CH2O-，Y＝-CO-或-SO2-，且Z＝H、CH2CO2H或CH2CONH2，以及以下一種化合物2-甲基異戊酰胺、3-甲基異戊酰胺、2，2-二甲基異戊酰胺、2，3-二甲基異戊酰胺、4-甲基異戊酰胺、2，4-二甲基異戊酰胺、3，4-二甲基異戊酰胺、2，2，4-三甲基異戊酰胺、3-羥基異戊酰胺、4-羥基異戊酰胺、4-羥基-3-甲基異戊酰胺、2-羥基異戊酰胺、N-(2-乙酰胺基)異戊酰胺、2-甲基-1-丙基磺酰胺、氨基磺酸1-甲基乙酯、氨基磺酸2-甲基-1-丙基酯、氨基甲酸異丙酯與氨基甲酸異丁酯，但當該化合物為3-甲基異戊酰胺、氨基甲酸異丙酯或氨基甲酸異丁酯時，其所治療之病理癥狀不是驚厥。25.權(quán)利要求24的方法，其中該持續(xù)釋放型藥物組合物為藥片形式，且該藥片含有治療上有效單位劑量之活性化合物。26.權(quán)利要求24的方法，其中該持續(xù)釋放型藥物組合物為一種多顆粒組合物，且該多顆粒組合物含有治療上有效單位劑量之活性化合物。27.權(quán)利要求24的方法，其中該持續(xù)釋放型制劑含有一種基質(zhì)，該基質(zhì)會緩慢地溶解及/或抗水化。28.權(quán)利要求26的方法，其中該基質(zhì)包括黃原膠。29.權(quán)利要求24的方法，其中該持續(xù)釋放型制劑包括(A)一個核心，該核心含有由(i)治療上有效單位劑量之活性化合物與基質(zhì)原料所構(gòu)成的壓制混合物；以及(ii)含有一種聚合包覆材料之包覆薄膜。30.權(quán)利要求24的方法，其中該病狀是選自驚厥、痙攣、情感性情緒紊亂、神經(jīng)痛綜合癥、頭痛、心神不定綜合癥、運動障礙、對于物質(zhì)的濫用/成癮、腦部損傷。31.權(quán)利要求24的方法，其中該化合物為異戊酸之的酰胺化合物。32.權(quán)利要求30的方法，其中該化合物為異戊酰胺。33.權(quán)利要求24的方法，其中該化合物以產(chǎn)生抗焦慮效果之數(shù)量釋放，所述患者為人類，且該病理癥狀為輕微焦慮、戒煙癥狀、酒精中毒及其他物質(zhì)濫用、經(jīng)前綜合癥、月經(jīng)不適、失眠癥、及兒童的興奮過度現(xiàn)象。34.權(quán)利要求24的方法，其中患者為馴養(yǎng)的動物或家畜，且該化合物以產(chǎn)生抗焦慮作用而非興奮作用的數(shù)量釋放。全文摘要提供了用于輸送治療濃度的異戊酰胺、異戊酸及某些結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物的持續(xù)釋放型組合物，以便治療包括癲癇與痙攣的許多不同的病理癥狀，該病狀通過調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活性得到改善。該組合物在更長的時段中將血清中藥物濃度維持在相對恒定的治療劑量的能力，使得每日給藥一次或兩次的時程表變成可行。文檔編號A61P25/32GK1409630SQ00817059公開日2003年4月9日申請日期2000年10月19日優(yōu)先權(quán)日1999年10月19日發(fā)明者D·S·維爾斯,T·B·馬里奧特,L·G·拉杰夫斯基,J·D·皮普金,J·L·哈斯拉姆申請人:Nps藥物有限公司