專利名稱:難溶于水的可溶性纖維素衍生物的用途及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及(1)組織包被性醫(yī)療材料,該材料可作為以輔助、促進組織愈合為目的的防粘連材料和創(chuàng)傷覆蓋材料使用,它通過不使用任何化學(xué)交聯(lián)劑和其他化學(xué)修飾劑而是對可溶性纖維素衍生物進行酸處理而獲得的難溶于水的可溶性纖維素衍生物形成;還涉及(2)使可溶性纖維素衍生物的酸性水溶液冷凍、解凍而獲得組織包被性醫(yī)療材料的該材料的制造方法。
背景技術(shù):
可溶性纖維素衍生物包括甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素等。其中以引入了羧甲基的羧甲基纖維素(以后根據(jù)通常的稱呼,羧甲基纖維素指羧甲基纖維素鈉)為代表,利用其粘性廣泛使用在食品領(lǐng)域和用作吸水材料,其用途也涉及醫(yī)療領(lǐng)域。
關(guān)于羧甲基纖維素在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用,使用羧甲基纖維素水溶液及其干燥成形產(chǎn)品作為防粘連材料雖有確認有效的報告,但未能取得充分的效果(American Journal of Surgery,Vol.169,154~159(1995))。日本專利公開公報平1-301624號及美國專利5906997號揭示了采用化學(xué)交聯(lián)劑及化學(xué)修飾劑的羧甲基纖維素組合物的防粘連材料。以日本專利公報平5-508161號、日本專利公報平6-508169號為基礎(chǔ)開發(fā)的透明質(zhì)酸與羧甲基纖維素用碳化二亞胺修飾的材料制成的組合物,已作為膜狀的防粘連劑“Seprafilm”(Genzyme公司制)在市場上進行了銷售。
然而,防粘連材料采用實際上未改性的難溶于水的羧甲基纖維素的例子尚未看到。
看一下創(chuàng)傷覆蓋劑,日本專利公開公報平11-322615號揭示了羧甲基纖維素和纖維蛋白,日本專利公開公報平7-109220號揭示了羧甲基纖維素和各種消毒劑,德國專利1397893號揭示了羧甲基纖維素和抗炎藥組成的創(chuàng)傷愈合劑,日本專利公開公報平8-505258號與歐洲專利47647號揭示了采用交聯(lián)羧甲基纖維素的創(chuàng)傷覆蓋劑。這些都使用了可溶性羧甲基纖維素或通過化學(xué)交聯(lián)劑等交聯(lián)的羧甲基纖維素,但與防粘連材料的情況同樣,沒有未改性的難溶于水的羧甲基纖維素用于創(chuàng)傷覆蓋劑的報道。
另一方面,以骨修復(fù)為目的使用的塊狀填充材料,例如,日本專利公開公報昭62-39506號揭示了用試劑使殼多糖交聯(lián)而獲得的多孔海綿,日本專利公開公報平3-23864號揭示了膠原海綿與聚乳酸制成的塊狀復(fù)合材料,日本專利公報平7-505643號揭示了透明質(zhì)酸酯制成的具有機體相容性和機體吸收性的優(yōu)良的骨置換劑。但是,多孔海綿在體內(nèi)不能被吸收,不能完全置換骨本身,存在感染的危險性以及材料本身脫離的危險性,且在使用了膠原的情況下對發(fā)育不全的膠原具有一定的抗原性,并不適合。
其他藥物載體(Pharm.Develop.Tech.,Vol.4,55~63(1999)),細胞培養(yǎng)基材(J.M.S.-Pure Appl.Chem.,Vol.A33,1875-1884(1996)),含多肽類生長因子的凝膠組合物(美國專利5705485號)等雖有報道或揭示,但各情況下使用的羧甲基纖維素與本發(fā)明均有不同。
為了提高羧甲基纖維素的粘性等材料特性,目前已考察了日本專利公開公報平10-251447號揭示的通過乙二醛化學(xué)交聯(lián)的羧甲基纖維素,日本專利公開公報昭63-37143號記載的與多價金屬離子混合的羧甲基纖維素凝膠,日本專利公開公報平7-090121號記載的二價或三價金屬鹽制備的羧甲基纖維素凝膠,以及日本專利公開公報平11-106561號記載的添加了堿式乙酸鋁的羧甲基纖維素凝膠等。這些經(jīng)修飾的羧甲基纖維素都使用了化學(xué)交聯(lián)劑或添加了金屬離子,但從作為醫(yī)療品使用時的安全性考慮,希望不含有這些物質(zhì)。
獲得難溶于水的羧甲基纖維素的方法包括將羧甲基纖維素的酸性溶液靜置的方法(Encyclopedia of Polymer Science & Technology,Vol.3,520-539(1965)),在甲醇和乙醇存在下在粒狀羧甲基纖維素中添加強酸的方法(Colloid Polym.Sci.,Vol.267.226-236(1989)),利用強離子性陽離子交換樹脂的方法(美國專利2617800號)等。也可使用超速離心處理羧甲基纖維素酸性溶液的濃縮方法。然而通過這些方法獲得難溶于水的羧甲基纖維素的操作性、時間和收率都不理想,而且所得的難溶于水的羧甲基纖維素難以成形為片狀、膜狀、海綿狀或管狀等。
本發(fā)明者們?yōu)檫_到上述目的,對可溶性纖維素衍生物本身的物理化學(xué)性質(zhì)以及對機體的效果作了深入的探討,其結(jié)果發(fā)現(xiàn)以前報道的經(jīng)酸處理得到的難溶于水的可溶性纖維素衍生物作為防粘連材料及創(chuàng)傷覆蓋材料等組織包被性材料具有很好的效果。還發(fā)現(xiàn)了特別是至今未探討過的在酸性條件下通過使可溶性纖維素衍生物水溶液冷凍、解凍的方法制得的材料,因冷凍時形成的冰晶的效果而具有纖維狀或膜狀微細結(jié)構(gòu)。通過冷凍、解凍而獲得的難溶于水的可溶性纖維素衍生物與以往所知的通過酸處理法配制的難溶于水的可溶性纖維素衍生物相比,不僅容易成形為片狀、膜狀、海綿狀等,而且在用超聲波和混合器等破碎后易成形為片狀、膜狀、管狀等,且形態(tài)均一,作為醫(yī)療材料具有優(yōu)良的材料特性。
此外,關(guān)于機體的適應(yīng)性,通過控制溶解性這一重要物性可以從控制的樣品中找到具有極高防粘連效果和機體相容性的樣品,從而完成了本發(fā)明。
發(fā)明的揭示本發(fā)明涉及(1)由難溶于水的可溶性纖維素衍生物制成的用于體內(nèi)埋植或貼附于組織的組織包被性醫(yī)療材料。(2)(1)所述的組織包被性醫(yī)療材料的制造方法,該方法的特征是對可溶性纖維素衍生物的酸性溶液進行冷凍·解凍,使其難溶于水。(3)進一步限定(1)所述的組織包被性醫(yī)療材料,其特征是使用將可溶性纖維素衍生物與酸溶液混合使其濃度達5質(zhì)量%以上、然后在非冷凍溫度下放置而獲得的難溶于水的可溶性纖維素衍生物。(4)進一步限定(1)所述的組織包被性醫(yī)療材料,其特征是采用使可溶性纖維素衍生物的酸性溶液靜置而獲得的難溶于水的可溶性纖維素衍生物。(5)進一步限定(1)所述的組織包被性醫(yī)療材料,其特征是使用可溶性纖維素衍生物的酸性溶液與極性有機溶劑混合而獲得的難溶于水的可溶性纖維素衍生物。(6)進一步限定(1)所述的組織包被性醫(yī)療材料,其特征是使用可溶性纖維素衍生物溶液通過陽離子交換柱后獲得的難溶于水的可溶性纖維素衍生物。(7)進一步限定(1)所述的組織包被性醫(yī)療材料,其特征是采用使可溶性纖維素衍生物的酸性溶液濃縮而獲得的難溶于水的可溶性纖維素衍生物。(8)進一步限定(1)所述的難溶于水的可溶性纖維素衍生物,由可溶性纖維素衍生物制得,實質(zhì)上未經(jīng)化學(xué)交聯(lián)劑或化學(xué)修改劑等改性。(9)進一步限定(1)或(2)所述的組織包被性醫(yī)療材料,其特征是該難溶于水的可溶性纖維素衍生物具有纖維狀或膜狀結(jié)構(gòu)。(10)進一步限定(1)所述的組織包被性醫(yī)療材料,其特征是在60℃的中性水溶液中經(jīng)過3小時的可溶性纖維素衍生物的溶解率在50%以下。(11)進一步限定(2)所述的組織包被性醫(yī)療材料的制造方法,該方法的特征是控制難溶于水的可溶性纖維素衍生物的溶解性。(12)進一步限定(1)所述的組織包被性醫(yī)療材料,其特征是由難溶于水的可溶性纖維素衍生物和除了透明質(zhì)酸或透明質(zhì)酸鹽之外的其他高分子形成。(13)進一步限定(1)~(12)的任一項所述的可溶性纖維素衍生物,該可溶性纖維素衍生物是羧甲基纖維素。(14)進一步限定(1)或(12)所述的組織包被性醫(yī)療材料,其特征是該組織包被性醫(yī)療材料為防粘連材料。(15)進一步限定(1)或(12)所述的組織包被性醫(yī)療材料,其特征是該組織包被性醫(yī)療材料為創(chuàng)傷覆蓋材料。(16)進一步限定(1)或(12)所述的組織包被性醫(yī)療材料,其特征是該組織包被性醫(yī)療材料為骨再生用覆蓋材料。
對附圖的簡單說明
圖1表示通過冷凍解凍處理得到的難溶于水的羧甲基纖維素。圖2表示通過酸性水溶液的老化處理得到的難溶于水的羧甲基纖維素。
實施發(fā)明的最佳方式以下,對本發(fā)明詳細加以說明。
本發(fā)明所說的體內(nèi)埋植或貼附于組織是指適用于機體內(nèi)的粘膜、血管、骨、腱等組織和胃或腸等臟器,或者機體表面的皮膚和粘膜。例如,適用于一般手術(shù)時引起的外科損傷、骨析、跟腱斷裂和褥瘡等物理損傷或者化學(xué)藥品引起的燒傷等化學(xué)損傷。組織包被性醫(yī)療材料是指不管體內(nèi)或體外,可用于包被發(fā)生損傷或障礙的組織或臟器的機體相容性材料。
本發(fā)明的可溶性纖維素衍生物可使用甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素等,從工業(yè)上容易得到且價廉的角度考慮,最好采用羧甲基纖維素。
對可用于本發(fā)明的可溶性纖維素衍生物的分子量沒有特別限定,最好在約1×104~約5×105道爾頓的范圍內(nèi)。
只要分子量在上述范圍內(nèi),即使是具有更高分子量的原料經(jīng)水解處理而得到的可溶性纖維素衍生物也可同樣使用??扇苄岳w維素衍生物的另一個參數(shù)醚化值,只要是可以通過以下處理而實現(xiàn)難溶于水的材料即可。
此外,本發(fā)明所說的可溶性纖維素衍生物還包括其堿金屬鹽,如鈉鹽、鉀鹽和鋰鹽。
本發(fā)明中所說的改性是指為使原來具備水溶性的可溶性纖維素衍生物變?yōu)樗y溶性而進行的化學(xué)交聯(lián)或化學(xué)修飾。
本發(fā)明所說的控制溶解性如以下實施例所述,將難溶于水的可溶性纖維素衍生物放置于60℃的pH7.4的磷酸緩沖生理鹽水中,一定時間后溶于磷酸緩沖生理鹽水的可溶性纖維素衍生物的比例變化。
以下對通過冷凍解凍制得可溶性纖維素衍生物的方法進行說明。用于調(diào)整可溶性纖維素衍生物的水溶液的pH值的酸可使用任何酸,只要能將pH值調(diào)整到3.5以下即可。為減少酸的使用量,優(yōu)選強酸,例如,鹽酸、硝酸、硫酸等。此外,考慮到所用的可溶性纖維素衍生物的分子量、醚化值、作為目的產(chǎn)物的難溶于水的可溶性纖維素衍生物的物性等,酸性水溶液的pH值最好在2以下。
冷凍、解凍是將可溶性纖維素的酸性水溶液放入任意容器后,于規(guī)定溫度冷凍,在冷凍結(jié)束后于規(guī)定溫度解凍,此操作至少進行1次。冷凍、解凍的溫度和時間根據(jù)容器的大小、水溶液量在能夠使可溶性纖維素衍生物酸性水溶液冷凍、解凍的溫度和時間范圍內(nèi)作適當選擇,但一般優(yōu)選冰點以下的冷凍溫度和冰點以上的解凍溫度。
由于能縮短冷凍、解凍時間,更優(yōu)選-5℃以下的冷凍溫度和5℃以上的解凍溫度。此外,時間只要長于在該溫度完成冷凍、解凍的時間即可,沒有特別限定。
使可溶性纖維素衍生物的酸性水溶液冷凍然后解凍的操作的重復(fù)次數(shù)可根據(jù)使用的可溶性纖維素衍生物的分子量、水溶液濃度、水溶液的pH、冷凍·解凍的溫度和時間及生成的難溶于水的可溶性纖維素衍生物的強度等特性作適當選擇。通常重復(fù)1次以上。每次的冷凍、解凍操作,其冷凍、解凍的溫度和時間也可以發(fā)生變化。
所得的難溶于水的可溶性纖維素衍生物的溶解性通過適當選擇所用的可溶性纖維素衍生物的分子量、水溶液的pH、冷凍溫度和時間等能夠容易地得到控制。例如,將換算分子量為1.28×105~1.35×105道爾頓的羧甲基纖維素鈉溶于蒸餾水,使其濃度達到1質(zhì)量%,將水溶液的pH調(diào)整為1.5,然后在-20℃冷凍,再于室溫解凍的情況下,可得到冷凍時間越長越難溶解的難溶于水的羧甲基纖維素。
使以同樣的濃度配制的分子量不同的羧甲基纖維素鈉的pH1.5的水溶液在-20℃冷凍一定時間然后在室溫解凍的情況下,可得到羧甲基纖維素鈉的分子量越大越難溶解的難溶于水的羧甲基纖維素。
此外,只改變羧甲基纖維素鈉水溶液的pH,比較pH1.5和pH2的情況,發(fā)現(xiàn)pH值低時,難溶于水的羧甲基纖維素更難溶解。
以下,對可溶性纖維素衍生物以5質(zhì)量%以上的濃度與酸溶液混合的方法進行說明。用于混合的酸包括任何酸,但為減少酸的使用量,最好用強酸,例如,鹽酸、硝酸、硫酸等?;旌稀し胖檬侵笇⒖扇苄岳w維素衍生物與酸溶液裝入任何容器后,混合至完全均勻,混合結(jié)束后,在所規(guī)定溫度下放置的操作至少進行1次?;旌?、放置的溫度和時間可根據(jù)容器的大小、容量作適當選擇,一般以在室溫以下為宜。放置時間只要長于完成該操作的時間即可,沒有特別限定。
以下,對用其他制造法制備難溶于水的可溶性纖維素衍生物的方法進行說明。以往已知的放置可溶性纖維素衍生物酸性溶液的方法包括將可溶性纖維素衍生物溶解于水,然后在該水溶液中添加鹽酸、硝酸、硫酸等使其酸化的方法;在酸溶液中溶解可溶性纖維素衍生物的方法等能夠獲得可溶性纖維素衍生物的酸性水溶液的方法。
對酸性溶液中的可溶性纖維素衍生物的濃度沒有特別限定,但因為要形成具有粘性的溶液,所以優(yōu)選5質(zhì)量%以下,更優(yōu)選1質(zhì)量%以下。酸性水溶液的pH根據(jù)使用的可溶性纖維素衍生物的分子量、醚化值、作為目的產(chǎn)物的難溶于水的可溶性纖維素衍生物的物性等作適當選擇,優(yōu)選pH3.5以下,更優(yōu)選pH2以下。
配制的可溶性纖維素衍生物的酸性溶液靜置后得到難溶于水的可溶性纖維素衍生物,靜置時間和酸性溶液的pH同樣,可根據(jù)所用的可溶性纖維素衍生物的分子量、醚化值、作為目的產(chǎn)物的難溶于水的可溶性纖維素衍生物的物性等作適當選擇。
靜置時的溫度為上述操作結(jié)束時的溫度即可,對其沒有特別限定,通常優(yōu)選室溫以下,更優(yōu)選5℃以下這樣的可溶性纖維素衍生物酸性水溶液不會凍結(jié)的溫度。
難溶于水的可溶性纖維素衍生物能夠通過可溶性纖維素衍生物的酸性水溶液與甲醇、乙醇等極性有機溶劑的混合而得到。對酸性溶液中的可溶性纖維素衍生物的濃度沒有特別限定,優(yōu)選5質(zhì)量%以下,更優(yōu)選1質(zhì)量%以下。其pH值可根據(jù)所用的可溶性纖維素衍生物的分子量、醚化值、作為目的產(chǎn)物的難溶于水的可溶性纖維素衍生物的物性等作適當選擇,優(yōu)選pH3.5以下,更優(yōu)選pH2以下。
極性有機溶劑是指與水完全相溶且該極性有機溶劑和水的混合溶劑在室溫或室溫以上的溫度可溶解可溶性纖維素衍生物而形成溶液的具有極性的水溶性有機化合物。
用于本發(fā)明的極性有機溶劑只要能得到難溶于水的可溶性纖維素衍生物即可,對其沒有特別限定,可以使用甲醇、乙酸等低級醇類溶劑,甘油和乙二醇等多元醇類溶劑,丙酮、甲基乙基酮等酮類溶劑,二噁烷、四氫呋喃等醚類溶劑,甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺等酰胺類溶劑,二甲亞砜、四氫噻吩-1等亞砜類溶劑,六甲基磷酰三胺等磷酰胺類溶劑和乙腈等。這些極性有機溶劑可單獨使用也可兩種以上并用。
這些極性有機溶劑可以一次添加,也可以再添加至已回收了難溶于水的可溶性纖維素衍生物的酸性溶液中,對添加方法沒有限定。此外,可以在配制可溶性纖維素衍生物的酸性水溶液后,在該水溶液中適量添加極性有機溶劑;也可以使可溶性纖維素衍生物的粉末直接溶于極性有機溶劑和水的混合溶劑后,再使溶液酸化。
使可溶性纖維素衍生物水溶液通過陽離子交換柱的方法中可使用填充了強離子性陽離子交換樹脂的柱子??扇苄岳w維素衍生物的濃度可根據(jù)可溶性纖維素衍生物的分子量、醚化值等作適當選擇,優(yōu)選1質(zhì)量%以下,更優(yōu)選0.5質(zhì)量%以下。
所用的離子交換樹脂只要具有使可溶性纖維素衍生物的鈉與氫交換的能力即可,沒有特別限定,優(yōu)選具有磺酸基的強離子性陽離子交換樹脂。
將可溶性纖維素衍生物酸性水溶液濃縮的情況下,可采用的濃縮方法包括超離心分離、通風干燥、減壓干燥、冷凍干燥等。從容易處理考慮,濃縮前酸性水溶液中的可溶性纖維素衍生物的濃度優(yōu)選5質(zhì)量%以下,更優(yōu)選1質(zhì)量%以下。
以下,對可作為醫(yī)療材料的難溶于水的可溶性纖維素衍生物的成形加工等進行說明。首先,為適應(yīng)機體必須對所用酸進行除去、洗凈的操作。酸的除去可通過用中性緩沖液置換難溶于水的可溶性纖維素衍生物周圍的液體而進行,如果緩沖液成分的混入不適合時以精制水置換,以此得到難溶于水的可溶性纖維素衍生物。所用的中性緩沖液只要不損害難溶于水的可溶性纖維素衍生物的功能即可,對其沒有特別限定,例如可用藥理學(xué)上允許的磷酸緩沖液。
對中和方法也沒有特別限定,通??墒褂梅峙ā⑦^濾法、使液體通過填充柱的方法等。中和條件包括中和液用量和次數(shù)等,只要是能中和配制酸性溶液時所用的酸等成分的條件即可,可根據(jù)難溶于水的可溶性纖維素衍生物的形態(tài)和用途作適當選擇。
以上得到的難溶于水的可溶性纖維素衍生物可根據(jù)其使用目的,以浸于溶劑的狀態(tài),含有溶劑的濕潤狀態(tài)或經(jīng)通風干燥、真空干燥或冷凍干燥等處理而實現(xiàn)的干燥狀態(tài)供應(yīng)。
制備時通過選擇可溶性纖維素衍生物及配制可溶性纖維素衍生物酸性水溶液的容器和操作,可對難溶于水的可溶性纖維素衍生物進行成形加工等處理,獲得片狀、膜狀、破碎狀、海綿狀、塊狀、纖維狀及管狀等所需形態(tài)的難溶于水的可溶性纖維素衍生物。難溶于水的可溶性纖維素衍生物的制備后的加工,包括經(jīng)機械粉碎成為細微的破碎狀或壓延成膜狀、紡絲等。
采用冷凍解凍法時,根據(jù)冷凍時所用的容器,例如方形或圓形容器,能夠得到方形或圓形的片狀、膜狀、海綿狀等難溶于水的可溶性纖維素衍生物。將一次得到的難溶于水的可溶性纖維素衍生物在蒸餾水或生理鹽水等中以粉碎機破碎,可形成難溶于水的可溶性纖維素衍生物的懸浮液。使懸浮液在各種容器中干燥,也可得到片狀、膜狀、塊狀等形態(tài)的可溶性纖維素衍生物。此外,由于以冷凍解冷凍得到的難溶于水的可溶性纖維素衍生物具有纖維狀或膜狀結(jié)構(gòu),所以為捕集難溶于水的可溶性纖維素衍生物,將其懸浮液在具有足夠細孔的濾器上展開,然后干燥,這樣也能夠容易地成形為均勻的片狀、膜狀。
此外,本發(fā)明的難溶于水的可溶性纖維素衍生物可與高分子化合物混合使用。可使用的高分子化合物包括天然高分子化合物、合成高分子化合物、水溶性高分子化合物、非水溶性高分子化合物,只要不會對組織致炎并無障礙性等有害作用即可,對其沒有限定。它們可在配制水難溶性的可溶性纖維素衍生物時混合入可溶性纖維素衍生物的酸性溶液中,也可以與配制的難溶于水的可溶性纖維衍生物混合,只要不影響到可溶性纖維素衍生物的難溶于水化即可,沒有特別限定。
混合使用的高分子化合物的代表例包括多糖類、蛋白質(zhì)、核酸類及合成高分子類,對其沒有特別限定。
多糖類包括除了透明質(zhì)酸或透明質(zhì)酸鹽之外的葡糖胺基聚糖類(肝素、硫酸肝素、硫酸皮膚素等)、硫酸軟骨素(6-硫酸軟骨素等)、硫酸角質(zhì)素、藻酸及其生物學(xué)上允許的鹽、纖維素、殼多糖、脫乙酰殼多糖、葡聚糖、淀粉、直鏈淀粉、聚乳酸、角叉菜膠等。
蛋白質(zhì)包括膠原、明膠、白蛋白、彈性蛋白、各種球蛋白、酪蛋白、谷蛋白等及其生物學(xué)上可接受的合成衍生物等。
合成高分子包括聚乙烯醇、聚乙二醇、聚羥乙酸、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乳酸、它們的共聚物及丙烯酸或甲基丙烯酸聚(羥乙)酯、聚丙烯酰胺等、聚乙烯醇、馬來酸和富馬酸的共聚物等衍生物等。
本發(fā)明對這些高分子化合物沒有特別限定。
以下,對作為醫(yī)療用具使用時必須的滅菌處理進行說明。由于可溶性纖維素衍生物的糖鏈結(jié)構(gòu)對熱和放射線等比較穩(wěn)定,所以難溶于水的可溶性纖維素衍生物制成的組織包被性醫(yī)療材料可通過γ射線滅菌、電子射線滅菌、環(huán)氧乙烷氣體滅菌、等離子氣體滅菌等各種滅菌方法進行滅菌處理。經(jīng)過這樣嚴格的處理后發(fā)現(xiàn)難溶于水的可溶性纖維素衍生物的溶解性會發(fā)生變化,改變了冷凍解凍法的冷凍時間等制造條件,預(yù)先制造更穩(wěn)定的材料,使機體內(nèi)的滯留性得到控制。
下面,對本發(fā)明的醫(yī)用材料中的防粘連材料進行說明。
本發(fā)明獲得的難溶于水的可溶性纖維素衍生物的防粘連材料以片狀、膜狀、破碎狀、海綿狀、塊狀、纖維狀、流動狀或管狀等用于外科手術(shù)。膜狀或片狀防粘連材料一般直接貼附于外科手術(shù)部位,微細的破碎狀、流動狀防粘連材料一般經(jīng)注射器等涂布于外科手術(shù)部位,還可用于腹腔鏡手術(shù)。
下面,對本發(fā)明的醫(yī)療材料中的創(chuàng)傷覆蓋材料進行說明。
本發(fā)明獲得的難溶于水的可溶性纖維素衍生物的創(chuàng)傷覆蓋材料可以片狀、膜狀、破碎狀、海綿狀、塊狀、纖維狀、流動狀或管狀等形態(tài)使用。膜狀或片狀的創(chuàng)傷覆蓋材料一般直接貼附于患部,可根據(jù)創(chuàng)傷的形狀和大小等作適當選擇。
以下,通過實施例對本發(fā)明進行更詳細的說明,但本發(fā)明并不僅限于此。
實施例1將25℃的1%的粘度為150~250mPa·s的羧甲基纖維素鈉(醚化值0.62~0.68,換算分子量1.28×105~1.35×105道爾頓,第一工業(yè)制藥制)溶于蒸餾水,使其濃度達到1質(zhì)量%。用1N的硝酸將所得水溶液的pH調(diào)整為1.5后,將酸性水溶液15ml放入30ml的聚苯乙烯制容器中,然后將容器放置于溫度設(shè)定為-20℃的冷庫中。放置3天后,于25℃解凍。然后用水和濃度100mM的磷酸緩沖液(pH6.8)中和,獲得海綿狀的難溶于水的羧甲基纖維素。將此難溶于水的羧甲基纖維素冷凍干燥,形成含量約為1.5mg/cm2的片狀物。
實施例2室溫下使實施例1所用的羧甲基纖維素與1N硝酸混合,使其濃度達到20質(zhì)量%,在4℃的冷庫中存放3天。然后用水和100mM濃度的磷酸緩沖液(pH6.8)中和,獲得塊狀的難溶于水的羧甲基纖維素。對此難溶于水的羧甲基纖維素施加約30N/cm2的壓力使其延展,然后在約50℃的溫度下使其干燥,形成含量約為1.5mg/cm2的薄膜。
實施例3使實施例1所用的羧甲基纖維素溶于蒸餾水,濃度達到1質(zhì)量%。然后用1N硝酸將該水溶液的pH值調(diào)整為1.0,將3L該酸性水溶液放入4L的容器內(nèi),于4℃的冷庫中存放40天。通過離心分離回收析出的難溶于水的羧甲基纖維素,用水及100mM濃度的磷酸緩沖液(pH6.8)中和,獲得塊狀的難溶于水的羧甲基纖維素。將此難溶于水的羧甲基纖維素懸浮于生理鹽水后,傾入聚苯乙烯制容器中,然后在約50℃的溫度下干燥,形成含量約為1.5mg/cm2的薄膜。
實施例4使實施例1所用的羧甲基纖維素溶于蒸餾水,濃度達到1質(zhì)量%。然后用1N硝酸將該水溶液的pH值調(diào)整為1.0,再添加二甲亞砜使其濃度達到5質(zhì)量%。將100ml該溶液裝入200ml的玻璃瓶中,在4℃的冷庫中存放10天。然后,用水及100mM濃度的磷酸緩沖液(pH6.8)中和,再使難溶于水的羧甲基纖維素懸浮于生理鹽水。將此懸浮液傾入聚苯乙烯制容器中,然后在約50℃的溫度下干燥,形成含量約為1.5mg/cm2的薄膜。
實施例5使實施例1所用的羧甲基纖維素溶于蒸餾水,濃度達到0.3質(zhì)量%。然后將該溶液傾入填充了TSKgel SP-TOYOPEARL 550的內(nèi)徑約5cm、長約15cm的玻璃柱,以0.5mmol/L磷酸加以平衡。將配制的羧甲基纖維素溶液注入使用了液相色譜儀用泵P-500的離子交換柱中,使0.5mmol/L磷酸以0.5ml/分的流速通過該柱子,得到具有粘性的難溶于水的羧甲基纖維素溶液。將用水及100mM濃度的磷酸緩沖液(pH6.8)進行充分透析后獲得的難溶于水的羧甲基纖維素溶液放入聚苯乙烯制容器中,經(jīng)冷凍干燥,形成含量約為1.2mg/cm2的片狀物。
實施例6使實施例1所用的羧甲基纖維素溶于蒸餾水,濃度達到2質(zhì)量%。用1N的硝酸將此水溶液的pH值調(diào)整到1.5后,將15ml該酸性水溶液注入30ml的容器中,然后在溫度設(shè)定為80℃的減壓條件下干燥,獲得膜狀的難溶于水的羧甲基纖維素。用水及100mM濃度的磷酸緩沖液(pH6.8)中和此難溶于水的羧甲基纖維素后,再次在約50℃的溫度下干燥,形成含量約為1.8mg/cm2的薄膜。
實施例7大鼠盲腸擦傷模型的防粘連試驗粘連誘導(dǎo)法SD大鼠(雌性,9周齡以上)肌注麻碎藥(氯胺酮溶液)麻醉后,取仰臥位固定,以聚維酮碘消毒腹部皮膚后剪毛。沿大鼠腹肌正中線開腹,從腹腔內(nèi)取出盲腸,用有孔(16mm)的聚四氟乙烯薄片固定盲腸。從孔露出的盲腸部分用蓋有紗布的攪拌棒(13mm)推擠,摩擦約120次(每面2個部位)。用實施例1~6所得的難溶于水的羧甲基纖維素約4cm×4cm的薄片接觸擦傷部位后,將盲腸復(fù)原縫合。將不敷貼防粘連材料的盲腸原樣復(fù)原,作為對照。這樣的處理在包括對照組大鼠的各實驗中每一實驗用7~10只大鼠。術(shù)后1周左右剖腹檢查,按以下判定標準(Fertility and Sterility 66,5,814-821)評分,評價防粘連效果,其結(jié)果示于表1。
判定標準○無粘連1膜狀粘連,表面容易確認2輕度粘連,表面可自由剝離3中度粘連,表面剝離困難4緊密粘連,表面不能剝離表1
由表1可見,對照組大鼠的粘連評分為1.7,敷貼了實施例1~6獲得的片狀物或薄膜的大鼠的評分為0.6~1.3,這說明難溶于水的羧甲基纖維素具有防粘連效果。
實施例8難溶于水的羧甲基纖維素的顯微鏡觀察實施例1~4所得的難溶于水的羧甲基纖維素用水及100mM濃度的磷酸緩沖液(pH6.8)中和后,在約50℃干燥。對每一樣品用數(shù)字顯微鏡(Keyenece公司制,VH-7000型)進行觀察,發(fā)現(xiàn)僅實施例1所得的難溶于水的羧甲基纖維素具有纖維狀結(jié)構(gòu)或膜狀結(jié)構(gòu)。實施例1所得的難溶于水的羧甲基纖維素及作為對照的實施例3所得的難溶于水的羧甲基纖維素如圖(照片)所示。
所得的難溶于水的羧甲基纖維素在蒸餾水中以微型均化器(NISSEI EXCELAUTO HOMOGENIZAER)破碎成漿狀后,在印刷用的絲網(wǎng)上鋪展、干燥,形成膜狀。圖1中實施例1所得的難溶于水的羧甲基纖維素形成了均勻的膜,而圖2的其他難溶于水的羧甲基纖維素未形成均一的膜。
實施例9使實施例1所用的羧甲基纖維素溶于蒸餾水,濃度達到1質(zhì)量%。用1N硝酸將配制的水溶液的pH值調(diào)整為1.5后,將15ml該酸性水溶液注入30ml的聚苯乙烯制容器中,然后放置在溫度設(shè)定為-20℃的冷庫中。放置5天后,于25℃解凍,再用水及100mM濃度的磷酸緩沖液(pH6.8)中和,獲得海綿狀的難溶于水的羧甲基纖維素。
實施例10將25℃的1%粘度為1000~2800mPa·s的羧甲基纖維素鈉(醚化值0.65~0.96,換算分子量約3.0×105道爾頓、Hercules公司制)溶于蒸餾水,用1N硝酸將配制的水溶液的pH值調(diào)整為1.5后,將15ml該酸性水溶液注入30ml的聚苯乙烯制容器中,然后放置在溫度設(shè)定為-20℃的冷庫中。放置1天后,于25℃解凍,再用水及100mM濃度的磷酸緩沖液(pH6.8)中和,獲得海綿狀的難溶于水的羧甲基纖維素。
實施例11除了在-20℃的溫度下放置3天之外,其他都與實施例10相同操作,獲得海綿狀的難溶于水的羧甲基纖維素。
比較例1除了未使羧甲基纖維素的水溶液酸化而直接放置之外,其他操作都與實施例1相同,其結(jié)果是,未得到難溶于水的羧甲基纖維素。此水溶液冷凍干燥后變成海綿狀。
比較例2除了未使羧甲基纖維素的水溶液酸化而直接放置之外,其他操作都與實施例10相同,其結(jié)果是,未得到難溶于水的羧甲基纖維素。此水溶液冷凍干燥后變成海綿狀。
實施例12難溶于水的羧甲基纖維素的溶解性試驗配置以下組成的pH7.4的磷酸緩沖生理鹽水。
磷酸緩沖生理鹽水氯化鉀 0.02質(zhì)量%磷酸二氫鉀 0.02質(zhì)量%磷酸氫二鈉十二水合物0.29質(zhì)量%氯化鈉 0.81質(zhì)量%按含干重50mg羧甲基纖維素的難溶于水的羧甲基纖維素用50ml磷酸緩沖生理鹽水浸漬的比例,將所得的難溶于水的羧甲基纖維素浸于磷酸緩沖生理鹽水中。此外,比較例1及比較例2所得的海綿狀羧甲基纖維素也分別以50mg用50ml磷酸緩沖生理鹽水的比例浸于磷酸緩沖生理鹽水中。從磷酸緩沖生理鹽水中羧甲基纖維素的濃度求出60℃靜置時羧甲基纖維素在磷酸緩沖生理鹽水中溶出的比例。
因此可從上述試驗求出難溶于水的羧甲基纖維素在60℃中性水溶液中的溶解性。
羧甲基纖維素濃度的測定使用凝膠滲透色譜法(GPC)從示差折光率檢測器的峰面積求得磷酸緩沖生理鹽水中的羧甲基纖維素濃度。即于不同時間采集磷酸緩沖生理鹽水以0.45μm濾膜濾過后注入凝膠滲透色譜儀。其結(jié)果示于表2。
表2
例如,實驗No.8中實施例1得到的難溶于水的羧甲基纖維素,其羧甲基纖維素的溶解率3小時后為24%,5小時后為35%,10小時后為55%。即,3小時后難溶于水的羧甲基纖維素殘存76%,5小時后也有65%。其他實施例所得的難溶于水的羧甲基纖維素也同樣。所有的難溶于水的羧甲基纖維素在溶解性試驗中3小時后的羧甲基纖維素的溶解率都在50%以下。
與此相比,比較例1及比較例2未得到難溶于水的羧甲基纖維素,3小時后羧甲基纖維素的溶解率在90%以上。
此外,通過實驗No.8與實驗No.14的比較,實驗No.15與實驗No.16的比較,或者實驗No.8與實例No.15比較,實驗No.14與實驗No.16的比較,可知對酸性條件下冷凍解凍而得到的難溶于水的羧甲基纖維素可通過選擇配制條件而控制其溶解性。
實施例13除了在-20℃的放置時間改為1天之外,其他操作都與實施例10相同,獲得海綿狀的難溶于水的羧甲基纖維素。將此難溶于水的羧甲基纖維素冷凍干燥,形成含量約為2.0mg/cm2的片狀物。
實施例14對實施例13得到的難溶于水的羧甲基纖維素薄片以鈷60作放射源進行γ射線滅菌,劑量為25kGy。
實施例15除了在-20℃的放置時間改為7天之外,其他操作都與實施例10相同,獲得海綿狀的難溶于水的羧甲基纖維素。將此難溶于水的羧甲基纖維素冷凍干燥,形成含量約為2.0mg/cm2的片狀物。然后以鈷60作放射源,進行γ射線滅菌,劑量為25kGy。
實施例16實施例10所得的難溶于水的羧甲基纖維素經(jīng)冷凍干燥,形成含量約為2.0mg/cm2的片狀物后,以鈷60作放射源,進行γ射線滅菌,劑量為25kGy。
實施例17實施例11所得的難溶于水的羧甲基纖維素經(jīng)冷凍干燥,形成含量約為2.0mg/cm2的片狀物后,以鈷60作放射源,進行γ射線滅菌,劑量為25kGy。
實施例18經(jīng)γ射線滅菌的難溶于水的羧甲基纖維素的溶解性試驗如實施例12所述,對實施例13~16所得的經(jīng)γ射線滅菌的難溶于水的羧甲基纖維素片進行溶解性試驗,其結(jié)果示于表3。
表3
將實驗No.19與實驗No.20比較,可以了解γ射線滅菌可使溶解性改變。但是,從實驗No.20~實驗No.23的結(jié)果可知,酸性條件下的冷凍解冷凍中,使冷凍時間發(fā)生變化,預(yù)先制備更穩(wěn)定的難溶于水的羧甲基纖維素,也可能控制溶解性。
實施例19在實施例11所得的難溶于水的羧甲基纖維素中加入蒸餾水,使羧甲基纖維素濃度達到1質(zhì)量%。然后用微型均化器(NISSEI EXCEL AUTO HOMOMGENIZAER)破碎,得到難溶于水的羧甲基纖維素的漿狀物。將此漿狀物鋪展在印刷用絲網(wǎng)上,于約40℃干燥形成難溶于水的羧甲基纖維素含量約為2.0mg/cm2的薄膜。再對此薄膜以鈷60作放射源進行γ射線滅菌,劑量為25kGy。
實施例20通過冷凍解凍法獲得的難溶于水的羧甲基纖維素的防粘連試驗如實施例7所述,對實施例13、實施例16及實施例19所得的片狀物或薄膜進行防粘連試驗。另以市售的“Seprafilm”(Genzyme公司制)作對照,其結(jié)果示于表4。
表4
從表4可看出,對照組的粘連評分為1.6,對比后發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所得的難溶于水的羧甲基纖維素具有防粘連效果。
實施例21大鼠皮膚缺損模型的創(chuàng)傷治療效果試驗7周齡(約200g)的Wister系雄性大鼠的背部剪毛,在乙醚麻醉下用眼科剪在背部去除直徑2cm的圓形皮膚,形成皮膚完全缺損創(chuàng)傷。未處理組僅敷以醫(yī)療用非織造紗布(40×40mm,2塊重疊)。在創(chuàng)面上覆蓋實施例1、實施例9、實施例15、實施例17、實施例19和比較例2配制的薄片或薄膜(30×30mm)后,敷以醫(yī)療用非織造紗布(40×40mm,2塊重疊)。每組用6只大鼠。醫(yī)療用非織造紗布用粘合繃帶固定,再以橡皮膏帶固定。
通過測定不同時間創(chuàng)傷面積的變化進行治療效果的比較。即用下式求出與最初創(chuàng)面的面積的比值,考慮其不同時間的變化,其結(jié)果示于表5。
表5
從表5可看出,與對照組的面積比隨時間變化相比,本發(fā)明所得的難溶于水的羧甲基纖維素隨時間變化較大,證明具有創(chuàng)傷治療效果。比較例2獲得的羧甲基纖維素的海綿引起的面積比變化與對照組相比略大,但與難溶于水的羧甲基纖維素引起的變化相比要小,所以認為其創(chuàng)傷治療效果較弱。
實施例22將實施例15獲得的難溶于水的羧甲基纖維素冷凍干燥,形成含量為5.0mg/cm2的片狀物。
實施例23在實施例15所得的難溶于水的羧甲基纖維素中加入生理鹽水,使羧甲基纖維素的濃度達到1質(zhì)量%,然后用微型均化器(NISSEI EXCEL AUTOHOMOGENIZAER)破碎,獲得難溶于水的羧甲基纖維素含量約為3質(zhì)量%的漿狀物。
實施例24難溶于水的羧甲基纖維素對家兔頭蓋骨缺損模型的骨修復(fù)對實施例22及實施例23所得的片狀(直徑1cm,高3mm)及漿狀的難溶于水的羧甲基纖維素進行試驗。作為對照,設(shè)置僅給予生理鹽水的未處理組。
治療效果試驗日本白色種家兔(約2.5kg)15只,分3組,每組5只,一組使用實施例22的片狀難溶于水的羧甲基纖維素,一組使用實施例23的漿狀物,一組為未處理組。剃除家兔頭部的毛,在乙醚麻醉下用微型鉆頭在頭蓋骨上造成骨缺損部(直徑5mm),在骨缺損部中填充各種難溶于水的羧甲基纖維素,然后縫合。
埋入9周后,處死埋入了難溶解性透明質(zhì)酸的家兔和埋入了冷凍干燥的透明質(zhì)酸的家兔,切開頭部,觀察埋入部位的狀態(tài),發(fā)現(xiàn)骨缺損部(直徑5mm)再生,頭蓋骨結(jié)合,修復(fù)。以埋入物中的羧甲基纖維素為基準,算出難溶于水的羧甲基纖維素的殘存率,同時觀察埋入部位的狀態(tài),其結(jié)果示于表6。
表6
從表6可看出,所有家兔雖都能正常生長,但埋入了難溶于水的羧甲基纖維素的局部組織未見異常,而未處理組的組織出現(xiàn)了輕微炎癥。此外,確認難溶于水的羧甲基纖維素使用組具有骨修復(fù)促進作用。
實施例25用蒸餾水溶解實施例1所用的羧甲基纖維素與分子量約3.5×104道爾頓的6-硫酸軟骨素(生化學(xué)工業(yè)制),使它們的濃度分別達到0.5質(zhì)量%。用1N硝酸將配制的水溶液的pH調(diào)整為1.5,將15ml該酸性水溶液傾入30ml的聚苯乙烯制容器中,再放置于溫度設(shè)定為-20℃的冷庫中。放置5天后,于25℃解凍。然后用水及10mM濃度的磷酸緩沖液(pH6.8)中和,獲得海綿狀的難溶于水的羧甲基纖維素組合物。
實施例26用蒸餾水溶解實施例10所用的羧甲基纖維素和聚乙烯醇(聚合度1500,和光純藥制),使它們的濃度分別達到0.5質(zhì)量%和10質(zhì)量%。用1N硝酸將配制的水溶液的pH調(diào)整到1.5后,將15ml此酸性水溶液傾入30ml的聚苯乙烯制容器,再放置于溫度設(shè)定為-20℃的冷庫中。放置5天后,于25℃解凍。然后用水及100mM濃度的磷酸緩沖液(pH6.8)中和,獲得海綿狀的難溶于水的羧甲基纖維素組合物。
實施例27用蒸餾水溶解實施例10所用的羧甲基纖維素和褐藻酸鈉(Funakashi公司制),使它們的濃度達到0.5質(zhì)量%。用1N硝酸將配制的水溶液的pH調(diào)整為1.5后,將15ml此酸性水溶液傾入30ml的聚苯乙烯制容器中,再放置于溫度設(shè)定為-20℃的冷庫中。放置7天后,于25℃解凍。然后用水及100mM濃度的磷酸緩沖液(pH6.8)中和,獲得海綿狀的難溶于水的羧甲基纖維素組合物。
實施例28用蒸餾水溶解實施例10所用的羧甲基纖維素及殼聚糖(和光純藥制),使它們的濃度分別達到1.0質(zhì)量%和0.1質(zhì)量%,用1N硝酸將配制的水溶液的pH調(diào)整為1.5后,將15ml此酸性水溶液傾入30ml的聚苯乙烯制容器中,再放置于溫度設(shè)定為-20℃的冷庫中。放置5天后,于25℃解凍。然后用水和100mM濃度的磷酸緩沖液(pH6.8)中和,獲得海綿狀的難溶于水的羧甲基纖維素組合物。
實施例29難溶于水的羧甲基纖維素的細胞毒性試驗對實施例1~實施例6、實施例9、實施例11及實施例14~實施例17所得的難溶于水的羧甲基纖維素,以及實施例25~實施例28所得的難溶于水的羧甲基纖維素組合物進行細胞毒性試驗在培養(yǎng)正常人皮膚成纖維細胞時使本發(fā)明所得的難溶于水的羧甲基纖維素類共存但不接觸,根據(jù)細胞增殖情況評價其細胞毒性。配制的樣品用磷酸緩沖生理鹽水浸漬后冷凍干燥,將該冷凍干燥物機械粉碎,取20mg放入Falcon公司制的細胞培養(yǎng)墊片(孔徑3μm)中,然后浸在已接種細胞的培養(yǎng)基中。此外,將不共存難溶于水的羧甲基纖維素的條件下的培養(yǎng)作為對照。
培養(yǎng)條件平板細胞培養(yǎng)用的12孔板培養(yǎng)基DMEM培養(yǎng)基+10%胎牛血清,2ml/孔溫度37℃(5%的CO2下)擱細胞數(shù)1×104個/孔培養(yǎng)開始后2天、5天及8天,用倒置顯微鏡觀察細胞密度。在難溶于水的羧甲基纖維素共存時也顯現(xiàn)出與對照組同樣良好的增殖,這說明本發(fā)明的難溶于水的羧甲基纖維素及其組合物沒有細胞毒性作用。
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性利用本發(fā)明可不使用任何化學(xué)交聯(lián)劑和化學(xué)修飾劑而由可溶性纖維素衍生物獲得難溶于水的羧甲基纖維素。而且,可避免使用化學(xué)交聯(lián)劑和化學(xué)修飾劑引發(fā)的對機體適應(yīng)性的不良影響,且溶解性容易控制,所以可作為醫(yī)用材料使用。
權(quán)利要求
1.組織包被性醫(yī)療材料,其特征在于,由難溶于水的可溶性纖維素衍生物制得,被用于體內(nèi)埋植或敷貼于組織。
2.權(quán)利要求1所述的組織包被性醫(yī)療材料的制造方法,其特征在于,對可溶性纖維素的酸性溶液進行冷凍、解凍,使其難溶于水。
3.如權(quán)利要求1所述的組織包被性醫(yī)療材料,其中,采用了將可溶性纖維素衍生物與酸溶液混和使其濃度達到5質(zhì)量%以上、然后在非冷凍溫度下放置而獲得的難溶于水的可溶性纖維素衍生物。
4.如權(quán)利要求1所述的組織包被性醫(yī)療材料,其中,采用了使可溶性纖維素衍生物的酸性溶液靜置而獲得的難溶于水的可溶性纖維素衍生物。
5.如權(quán)利要求1所述的組織包被性醫(yī)療材料,其中,采用了將可溶性纖維素衍生物的酸性溶液與極性有機溶劑混合而獲得的難溶于水的可溶性纖維素衍生物。
6.如權(quán)利要求1所述的組織包被性醫(yī)療材料,其中,采用了使可溶性纖維素衍生物溶液通過陽離子交換柱而獲得的難溶于水的可溶性纖維素衍生物。
7.如權(quán)利要求1所述的組織包被性醫(yī)療材料,其中,采用了使可溶性纖維素衍生物的酸性溶液濃縮而獲得的難溶于水的可溶性纖維素衍生物。
8.如權(quán)利要求1所述的難溶于水的可溶性纖維素衍生物,它由可溶性纖維素衍生物制成,實質(zhì)上未經(jīng)化學(xué)交聯(lián)劑或化學(xué)修飾劑等改性。
9.如權(quán)利要求1或2所述的組織包被性醫(yī)療材料,其中,難溶于水的可溶性纖維素衍生物具有纖維狀結(jié)構(gòu)或膜狀結(jié)構(gòu)。
10.如權(quán)利要求1所述的組織包被性醫(yī)療材料,其中,在60℃的中性水溶液中經(jīng)過3小時的可溶性纖維素衍生物的溶解率在50%以下。
11.如權(quán)利要求2所述的組織包被性醫(yī)療材料的制造方法,其中,對難溶于水的可溶性纖維素衍生物的溶解性進行了控制。
12.如權(quán)利要求1所述的組織包被性醫(yī)療材料,所述材料由難溶于水的可溶性纖維素衍生物與除了透明質(zhì)酸或透明質(zhì)酸鹽以外的其他高分子形成。
13.如權(quán)利要求1~12中任一項所述的可溶性纖維素衍生物,其中,可溶性纖維素衍生物為羧甲基纖維素。
14.如權(quán)利要求1或12所述的組織包被性醫(yī)療材料,所述組織包被性醫(yī)療材料為防粘連材料。
15.如權(quán)利要求1或12所述的組織包被性醫(yī)療材料,所述組織包被性醫(yī)療材料為創(chuàng)傷覆蓋材料。
16.如權(quán)利要求1或12所述的組織包被性醫(yī)療材料,所述組織包被性醫(yī)療材料為骨再生用覆蓋材料。
全文摘要
本發(fā)明提供了(1)由難溶于水的可溶性纖維素衍生物制成的、用于埋入體內(nèi)或敷貼于組織的組織包被性醫(yī)療材料,以及(2)(1)所述的組織包被性醫(yī)療材料的制造方法,該方法的特征是對可溶性纖維素衍生物的酸性溶液進行冷凍、解凍處理,使其難溶于水。
文檔編號A61L15/28GK1423568SQ00818297
公開日2003年6月11日 申請日期2000年8月18日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月9日
發(fā)明者姬田康一, 梅田俊彥 申請人:電氣化學(xué)工業(yè)株式會社