專利名稱：改良藥物配方的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及改良藥物配方，它包含至少一種HIV蛋白酶抑制化合物，后者存在于介質(zhì)和/或長鏈脂肪酸、乙醇或丙二醇和水的藥物可接受溶液中，其中包含的所述HIV蛋白酶抑制化合物具有改進的溶解性能。
背景技術：
人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶的抑制劑已批準用于治療HIV感染有幾年了。一種特別有效的HIV蛋白酶抑制劑是(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-異丙基-4-噻唑基)-甲基)氨基)羰基)-L-(纈氨?；?氨基-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基-羰基)-氨基)-1，6-二苯基-3-羥基己烷(Ritonavir)，以商品名NORVIR銷售。Ritonavir已知具有抑制HIV蛋白酶、抑制HIV感染和提高被細胞色素P450單加氧酶代謝的化合物的藥代動力學等功效。當單獨或與一種或多種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和/或一種或多種其他HIV蛋白酶抑制劑配合使用時，Ritonavir對抑制HIV感染特別有效。
HIV蛋白酶抑制化合物的典型特征是口服生物利用率很差，因此一直存在著對研發(fā)一種具有適當口服生物利用率、穩(wěn)定性和副作用等綜合性能的改良HIV蛋白酶抑制劑口服劑量形式的需要。
Ritoravir及其制備方法公開在美國專利5,541,206中，1996-07-30授權，在此將其公開內(nèi)容收作參考。該專利公開了制備Ritonavir的方法，該方法生產(chǎn)出一種Ritonavir的結晶多晶型物，被稱之為結晶形式I。
制備Ritonavir的另一種方法公開在美國專利5,567,823中，1996-10-22授權，在此將其公開內(nèi)容收作參考。該專利所公開的方法也產(chǎn)生結晶形式I的Ritonavir。
包含Ritonavir或其藥物可接受鹽的藥物組合物公開在美國專利5,541,206中，1996-07-30授權；5,484,801中，1996-01-16授權；5,725,878中，1998-03-10授權；以及5,559,158中，1996-09-24授權；還有國際申請WO98/22106，1998-05-28發(fā)表(對應于美國序列號08/966,495,1997-11-07提交)，所有這些文獻的公開內(nèi)容在此全部收作參考。
Ritonavir用于抑制HIV感染的應用公開在美國專利5,541,206中，1996-07-30授權。Ritonavir與一種或多種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑組合來抑制HIV感染的應用公開在美國專利5,635,523中，1997-06-03授權。Ritonavir與一種或多種HIV蛋白酶抑制劑組合來抑制HIV感染的應用公開在美國專利5,674,882中，1997-10-07授權。Ritonavir用于提高被細胞色素P450單加氧酶代謝的化合物的藥代動力學的應用，公開在WO97/01349中，1997-01-16發(fā)表(對應于美國序列號08/687,774，1996-06-26提交)。在此，將所有這些專利和專利申請的公開內(nèi)容收作參考。
HIV蛋白酶抑制化合物的例子包括N-(2(R)-羥基-1(S)-茚滿基)-2(R)-苯基甲基-4(S)-羥基-5-(1-(4-(3-吡啶基甲基)-2(S)-N’-(叔丁基酰胺基)-哌嗪基))-戊酰胺(例如，indinavir)以及相關化合物，公開在歐洲專利申請EP541168中，1993-05-12發(fā)表，以及美國專利5,413,999,1995-05-09授權，這兩篇在此一并收作參考；N-叔丁基-十氫-2-[2(R)-羥基-4-苯基-3(S)-[[N-(2-喹啉基羰基)-L-天冬酰胺酰]氨基]丁基]-(4aS，8aS)-異喹啉-3(S)-酰胺(例如，沙奎那韋)及其相關化合物，公開在美國專利5,196,438中，1993-03-23授權，在此收作參考；5(S)-Boc-氨基-4(S)-羥基-6-苯基-2(R)-苯基甲基己酰-(L)-纈氨酰-(L)-苯基-嗎啉-4-基酰胺及其相關化合物，公開在歐洲專利申請EP532466中，1993-03-17發(fā)表，在此收作參考；1-萘氧基乙酰-β-甲基硫代-α-(2S，3S)-3-氨基-2-羥基-4-丁酰-1，3-噻唑烷-4-叔丁基酰胺(例如，1-萘氧基乙酰-Mta-(2S，3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu)、5-異喹啉氧基乙酰-β-甲基硫代-α-(2S，3S)-3-氨基-2-羥基-4-丁酰-1，3-噻唑烷-4-叔丁基酰胺及其相關化合物，公開在歐洲專利申請EP490667中，1992-06-17發(fā)表，以及《Chem.Pharm.Bull.(化學藥物公報)》40(8)2251(1992)，在此一并收作參考；[1S-[1R-(R-)，2S*])-N1[3-[[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羥基-1-(苯基甲基)丙基]-2-[(2-喹啉基羰基)氨基]-丁二酰胺(例如，SC-52151)及其相關化合物，公開在PCT專利申請WO92/08701中，1992-05-29發(fā)表，以及PCT專利申請WO93/23368中，1993-11-25發(fā)表，在此一并收作參考； (例如，VX-478)，以及相關化合物，公開在PCT專利申請WO94/05639中，1994-03-17發(fā)表，在此收作參考； (例如，DMP-323)或者 (例如，DMP-450)以及相關化合物，公開在PCT專利申請WO93/07128，1993-04-15發(fā)表，在此收作參考； (例如，AG1343，(nelfinavir))，公開在PCT專利申請WO95/09843中，1995-04-13發(fā)表，以及美國專利5,484,926,1996-01-16授權，這兩篇在此一并收作參考； (例如，BMS 186,318)，公開在歐洲專利申請EP580402中，1994-01-26發(fā)表，在此收作參考； (例如，SC-55389a)以及相關化合物，公開在PCT專利申請WO9506061，1995-03-02發(fā)表，在此收作參考，并發(fā)表在人逆轉(zhuǎn)錄病毒及其相關傳染病第二屆全國大會(華盛頓特區(qū)，1995-01-29～02-02)，第88分會上；以及 (例如，BILA 1096 BS)及其相關化合物，公開在歐洲專利申請EP560268中，1993-09-15發(fā)表，在此收作參考；以及 (例如，U-140690(tipranavir))及其相關化合物，公開在PCT專利申請WO9530670中，1995-11-16發(fā)表，以及美國專利5,852,195，1998-12-22授權，這兩篇在此均收作參考；或者上述任何一種的藥物可接受鹽。
HIV蛋白酶抑制化合物的另一個例子包括式I的化合物 或其藥物可接受鹽，公開在PCT專利申請WO94/14436，1994-07-07發(fā)表，以及美國專利5,541,206，1996-07-30授權，在此一并收作參考。
式I的化合物對抑制HIV感染很有用，因此用來治療艾滋病。
HIV蛋白酶抑制化合物的另一個例子是式II的化合物 及其相關化合物，或其藥物可接受鹽，公開在美國專利申請08/572,226中，1996-12-13提交，以及美國專利申請08/753,201,1996-11-21提交，以及國際專利申請WO97/21685，1997-06-19發(fā)表，在此將這些文獻的公開內(nèi)容收作參考。一種優(yōu)選的式II化合物被稱作ABT-378，化學名稱為(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰)-氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫嘧啶-2-酮基)-3-甲基-丁酰)氨基-1，6-二苯基己烷，或其藥物可接受鹽。該化合物的制備公開在美國專利5,914,332中，1999-06-22授權，在此將其公開內(nèi)容收作參考。
溶解性是HIV蛋白酶抑制化合物配制中的重要因素。式I化合物的水溶解度在pH＞2的條件下通常為約6Ng/mL。這被認為是極差的水溶性，因此式I的化合物當處于游離堿形式時預計將提供非常低的口服生物利用率。事實上，式I化合物的游離堿形式，當以一種膠囊劑量形式的非配方固體給藥時，按照5mg/kg口服劑量給狗服用后，其特征是生物利用率小于2％。
式I化合物的酸加成鹽(例如，雙鹽酸鹽、雙甲苯磺酸鹽、雙甲磺酸鹽之類)的水溶解度小于0.1mg/mL。這與游離堿的溶解度相比僅稍有改善。如此低的水溶解度使得治療用量的式I化合物的酸加成鹽無法實現(xiàn)以水溶液形式給藥。再者，考慮到水溶解度如此低，難怪式I化合物的雙甲苯磺酸鹽當以膠囊劑量形式非配方固體給藥時在狗服用5mg/kg口服劑量后，特征為生物利用率竟小于2％。
為使得式I化合物具有適當口服劑量形式，式I化合物的口服生物利用率應至少是20％。優(yōu)選的是，由該劑量形式獲得的式I化合物的口服生物利用率應大于約40％，更優(yōu)選大于約50％。
一種藥劑的口服劑量形式是否具備潛在實用性的度量尺度是該劑量形式在口服給藥后觀察到的生物利用率。有各種各樣因素會影響藥物口服給藥時的生物利用率。這些因素包括水溶解度、藥物吸收、劑量濃度和一過效應。水溶解度是這些因素當中最重要的。當藥物的水溶解度很差時，常常努力找出具有改善水溶解度的該藥物的鹽或其他衍生物。當找到該藥物水溶解度好的鹽或其他衍生物時，一般認為該鹽或其他衍生物的水溶液配方將提供最佳口服生物利用率。此后，藥物的此種口服溶液配方的生物利用率通常被用作衡量其他口服劑量形式的標準生物利用率。
由于各種各樣的原因，例如，患者樂意合作和味覺遮蔽，像膠囊之類的固體劑量形式通常要比液體劑量形式更受青睞。然而，藥物的諸如片劑或粉末之類口服固體劑量形式所提供的生物利用率比起該藥物的口服溶液來卻通常比較低。開發(fā)適當膠囊劑量形式的一個目標是取得盡可能接近該藥物的口服溶液配方表現(xiàn)出的生物利用率。
雖然某些藥物預期在有機溶劑中將具有良好溶解性，但這并不意味著此種溶液的口服給藥將提供該藥物的較好生物利用率?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，式I化合物在藥物可接受有機溶劑中具有良好溶解性，并且在此種溶劑中的溶解度因一種藥物可接受長鏈脂肪酸的存在而提高。該溶液以一種包膠劑量形式(軟彈性膠囊或硬明膠膠囊)給藥可提供高達約60％或更高的口服生物利用率。
所以說，若能提供含至少一種溶解性提高的增溶HIV蛋白酶抑制化合物的改良藥物配方，那將是在技術上的重大貢獻。
附圖簡述

圖1顯示Ritonavir的基本純形式I結晶多晶型物的粉末X-射線衍射圖。
圖2顯示Ritonavir的基本純形式II結晶多晶型物的粉末X-射線衍射圖。
圖3顯示Ritonavir形式II在實例9提供的預混物中的平衡溶解度。
圖4顯示Ritonavir形式I在實例9提供的預混物中的平衡溶解度。
圖5顯示添加水對Ritonavir形式II在油酸+乙醇共溶劑體系中的溶解度的影響。
圖6顯示Ritonavir形式II晶體在實例9提供的預混物中的溶解曲線。
圖7顯示Ritonavir形式I和II的溶解度隨實例9提供的預混物溫度、水和乙醇含量而變化的三維標繪。
發(fā)明概述本發(fā)明提供藥物組合物，它包含至少一種增溶的HIV蛋白酶抑制化合物，后者存在于介質(zhì)和/或長鏈脂肪酸或其混合物、藥物可接受的醇和水的藥物可接受溶液中，其中包含的所述增溶的HIV蛋白酶抑制化合物具有改進的溶解性能。
發(fā)明詳述本發(fā)明包括一種增溶的HIV蛋白酶抑制化合物或者增溶的HIV蛋白酶抑制化合物的組合或其藥物可接受鹽，它們存在于藥物可接受有機溶劑中，該溶劑包含由至少一種藥物可接受介質(zhì)和/或長鏈脂肪酸、藥物可接受醇和水組成的混合物。
本發(fā)明組合物給它所包含的所述增溶HIV蛋白酶抑制化合物提供與類似但不加水的組合物相比大大改善的溶解度。
優(yōu)選的本發(fā)明組合物是這樣的溶液，它包含(a)增溶的HIV蛋白酶抑制化合物或者增溶HIV蛋白酶抑制化合物(優(yōu)選的是，式I或II的化合物，或者沙奎那韋或nelfinavir或indinavir或，更優(yōu)選地，Ritonavir或ABT-378或沙奎那韋或nelfinavir或indinavir，或者，最優(yōu)選地，Ritonavir或ABT-378)的組合；或者Ritonavir或nelfinavir與其他HIV蛋白酶抑制劑(優(yōu)選的是，ABT-378或沙奎那韋或indinavir或nelfinavir)的組合，或者，更優(yōu)選地，Ritonavir或nelfinavir與其他HIV蛋白酶抑制劑(優(yōu)選的是，ABT-378或沙奎那韋或indinavir或nelfinavir)的組合，或者，最優(yōu)選地，Ritonavir與ABT-378的組合，其用量占到整個溶液重量的約1％～約50％(優(yōu)選約1％～約40％，更優(yōu)選約10％～約40％)，(b)藥物可接受有機溶劑，它包含(i)藥物可接受介質(zhì)和/或長鏈脂肪酸或其混合物，占到整個溶液重量的約20％～約99％，優(yōu)選約30～約75％，或者(ii)下列(1)與(2)的混合物，其中(1)是藥物可接受介質(zhì)和/或長鏈脂肪酸或其混合物，占到整個溶液重量的約20％～約99％，優(yōu)選約30％～約75％；(2)是乙醇，占到整個溶液重量的約1％～約15％，優(yōu)選約3％～約12％，或者替代地，丙二醇，占到整個溶液重量的約1％～約15％，優(yōu)選約5％～約10％；(c)水，占到約0.4％～約3.5％；以及任選地，(d)藥物可接受表面活性劑，占到整個溶液重量的約0％～約40％，優(yōu)選約2％～約20％，最優(yōu)選約2.5％～約15％。
在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，該溶液被囊封在軟彈性明膠膠囊(SEC)或者硬明膠膠囊中，或者用適當稀釋劑或載體進一步稀釋后口服攝入。
具體地說，Ritonavir與ABT-378之間的優(yōu)選比例(w/w)介于約1∶16～約5∶1。更優(yōu)選的是，Ritonavir與ABT-378之間的比例(w/w)介于約1∶8～約3∶1。進一步更優(yōu)選的Ritonavir與ABT-378之間的比例(w/w)是1∶4。
這里所描述的溶液可包括膠束溶液，它們是在高于臨界溫度和濃度下在水中自發(fā)形成的熱力學穩(wěn)定體系。所述膠束溶液包含小的膠體聚集體(膠束)，其分子與可測出濃度的單體處于快速熱力學平衡中。膠束溶液表現(xiàn)出增溶現(xiàn)象和熱力學穩(wěn)定性。
優(yōu)選的是，藥物可接受有機溶劑占到整個溶液的約50％～約99wt％。更優(yōu)選的是，藥物可接受有機溶劑或藥物可接受有機溶劑的混合物占到整個溶液重量的約50％～約75wt％。
術語“藥物可接受介質(zhì)和/或長鏈脂肪酸”在這里被用來指飽和或不飽和C8～C24脂肪酸。優(yōu)選的脂肪酸是室溫下呈液態(tài)的單不飽和C16～C20脂肪酸。最優(yōu)選的脂肪酸是油酸，它可以與也可以不與附加介質(zhì)和/或長鏈脂肪酸混合使用。所述油酸的一種合適供應源是漢高公司。
術語“藥物可接受醇”在這里被用來指室溫下呈液態(tài)的醇，例如，乙醇、丙二醇、2-2(乙氧基乙氧基)乙醇(Transcutol，Gattefosse公司，Westwood，新澤西)、苯甲醇、甘油、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400等，或其混合物。
優(yōu)選的藥物可接受溶劑包含(1)藥物可接受介質(zhì)和/或長鏈脂肪酸，占到整個溶液重量的約40％～約75wt％；(2)乙醇或丙二醇，占到整個溶液重量的約1％～約15wt％；以及(3)水，占到整個溶液重量的約0.4％～約3.5wt％。更優(yōu)選的藥物可接受溶劑包含(1)藥物可接受介質(zhì)和/或長鏈脂肪酸，占到整個溶液重量的約40％～約75wt％；(2)乙醇或丙二醇，占到整個溶液重量的約3％～約12wt％。進一步更優(yōu)選的藥物可接受溶劑包含(1)油酸，占到整個溶液重量的約40％～約75wt％；(2)乙醇或丙二醇，占到整個溶液重量的約3％～約12wt％。
在本發(fā)明一種實施方案中，更優(yōu)選的本發(fā)明組合物是一種溶液，它包含(a)增溶的Ritonavir，占到整個溶液重量的約1％～約30％，優(yōu)選約5％～約25wt％，(b)藥物可接受有機溶劑，包含(i)藥物可接受介質(zhì)和/或長鏈脂肪酸，占到整個溶液重量的約40％～約99％，優(yōu)選約30％～約75wt％，或者(ii)下列(1)與(2)的混合物，其中(1)是藥物可接受長鏈脂肪酸，占到整個溶液重量的約40％～約99％，優(yōu)選約30％～約75wt％，以及(2)是乙醇，占到整個溶液重量的約1％～約15％，優(yōu)選約3％～約12wt％，(c)水，其用量介于約0.4％～約3.5％；以及(d)藥物可接受表面活性劑，占到整個溶液重量的約0％～約20％，優(yōu)選約2.5％～約10wt％。
在本發(fā)明更優(yōu)選的實施方案中，該溶液被囊封在軟彈性明膠膠囊(SEC)或者硬明膠膠囊中。
進一步優(yōu)選的本發(fā)明組合物是一種溶液，它包含(a)增溶的Ritonavir，占到整個溶液重量的約1％～約30％，優(yōu)選約5％～約25wt％，(b)藥物可接受有機溶劑，包含(i)油酸，占到整個溶液重量的約15％～約99％，優(yōu)選約30％～約75wt％，或者(ii)下列(1)與(2)的混合物，其中(1)是油酸，占到整個溶液重量的約15％～約99％，優(yōu)選約30％～約75wt％，以及(2)是乙醇，占到整個溶液重量的約1％～約15％，優(yōu)選約3％～約12wt％，(c)水，其用量介于約0.4％～約3.5％；以及(d)聚烴氧基-35-蓖麻油，占到整個溶液重量的約0％～約20％，優(yōu)選約2.5％～約10wt％。
在本發(fā)明進一步優(yōu)選的實施方案中，該溶液被囊封在軟彈性明膠膠囊(SEC)或者硬明膠膠囊中。
最優(yōu)選的本發(fā)明組合物是一種溶液，它包含(a)增溶的Ritonavir，占到整個溶液重量的約10％，(b)藥物可接受有機溶劑，包含下列(1)與(2)的混合物，其中(1)是油酸，占到整個溶液重量的約70％～約75wt％，以及(2)是乙醇，占到整個溶液重量的約3％～約12wt％，優(yōu)選的12wt％，(c)水，其用量介于約0.4％～約1.5％；以及(d)聚烴氧基-35-蓖麻油，占到整個溶液重量的約6wt％。
在最優(yōu)選的本發(fā)明實施方案中，該溶液被囊封在軟彈性明膠膠囊(SEC)或者硬明膠膠囊中，并且該溶液還包含抗氧化劑(優(yōu)選BHT(丁基化羥基甲苯))，占到整個溶液重量的約0.025wt％。
在本發(fā)明的一種實施方案中，更優(yōu)選的本發(fā)明組合物是一種溶液，它包含(a)增溶的HIV蛋白酶抑制化合物Ritonavir與ABT-378的組合，占到整個溶液重量的約1％～約45％(優(yōu)選約5％～約45％)，以及(b)藥物可接受有機溶劑，包含(i)藥物可接受介質(zhì)和/或長鏈脂肪酸，占到整個溶液重量的約40％～約99％(優(yōu)選約30％～約75wt％)，或者(ii)下列(1)與(2)的混合物，其中(1)是藥物可接受長鏈脂肪酸，占到整個溶液重量的約40％～約99％(優(yōu)選約30％～約75wt％)，以及(2)是丙二醇，占到整個溶液重量的約1％～約15wt％，(c)水，用量介于約0.4％～約3.5％，以及(d)藥物可接受表面活性劑，占到整個溶液重量的約0％～約20％(優(yōu)選約2.5％～約10wt％)。
在更優(yōu)選的本發(fā)明實施方案中，該溶液被囊封在軟彈性明膠膠囊(SEC)或者硬明膠膠囊中。
進一步更優(yōu)選的本發(fā)明組合物是一種溶液，它包含(a)增溶的HIV蛋白酶抑制化合物Ritonavir與ABT-378的組合，占到整個溶液重量的約1％～約45％(優(yōu)選約5％～約45％)，(b)藥物可接受有機溶劑，包含(i)油酸，占到整個溶液重量的約15％～約99％(優(yōu)選約30％～約75wt％)或者(ii)下列(1)與(2)的混合物，其中(1)是油酸，占到整個溶液重量的約15％～約99％(優(yōu)選約30％～約75wt％)，以及(2)是丙二醇，占到整個溶液重量的約1％～約8wt％，(c)水，用量介于約0.4％～約3.5％，以及(d)聚烴氧基-35-蓖麻油，占到整個溶液重量的約0％～約20％(優(yōu)選約2.5％～約10wt％)。
在進一步更優(yōu)選的本發(fā)明實施方案中，該溶液被囊封在軟彈性明膠膠囊(SEC)或者硬明膠膠囊中。
最優(yōu)選的本發(fā)明組合物是一種溶液，它包含(a)增溶的HIV蛋白酶抑制化合物Ritonavir與ABT-378的組合，占到整個溶液重量的約10％，(b)藥物可接受有機溶劑，包含下列(1)與(2)的混合物，其中(1)是油酸，占到整個溶液重量的約70％～約75％，以及(2)是丙二醇，占到整個溶液重量的約1％～約15wt％，優(yōu)選約6％，(c)水，用量介于約0.4％～約1.5％，以及(d)聚烴氧基-35-蓖麻油，占到整個溶液重量的約6％。
在最優(yōu)選的本發(fā)明實施方案中，該溶液被囊封在軟彈性明膠膠囊(SEC)或者硬明膠膠囊中，并且該溶液還包含抗氧化劑(優(yōu)選BHT(丁基化羥基甲苯))，占到整個溶液重量的約0.025wt％。
本發(fā)明藥物組合物中的水用量占到整個溶液重量的約0.4％～約3.5wt％。優(yōu)選的是，水占整個溶液重量的約0.4％～約2.0％，更優(yōu)選約0.4％～約1.5％；最優(yōu)選約1％。
另外，本發(fā)明組合物還可包含抗氧化劑(例如，抗壞血酸、BHA(丁基化羥基茴香醚)、BHT(丁基化羥基甲苯)、維生素E等)，以達到化學穩(wěn)定。
術語“藥物可接受酸”在這里被用來指(i)無機酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸之類，(ii)有機單-、二-或三-羧酸(例如，甲酸、乙酸、己二酸、海藻酸、檸檬酸、抗壞血酸、天冬氨酸、苯甲酸、丁酸、樟腦酸、葡糖酸、葡糖醛酸、半乳糖二酸、谷氨酸、庚酸、己酸、富馬酸、乳酸、乳糖酸、丙二酸、馬來酸、煙酸、草酸、pamoicacid、果膠酯酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、十一烷酸等)或者(iii)磺酸(例如，苯磺酸、硫酸氫鈉、硫酸、樟腦磺酸、十二烷基磺酸、乙磺酸、甲磺酸、羥乙磺酸、萘磺酸、對甲苯磺酸等)。
術語“藥物可接受表面活性劑”在這里被用來指藥物可接受非離子表面活性劑，例如，聚氧乙烯蓖麻油衍生物(例如，聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯或聚氧乙烯-35-蓖麻油(CremophorEL，BASF公司)或者聚氧乙烯羥基硬脂酸甘油酯(CremophorRH40(聚乙二醇羥基硬脂酸甘油酯)或CremophorRH60(聚乙二醇60氫化蓖麻油)，BASF公司等)或者環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物，又稱作聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物，或者聚氧乙烯聚丙二醇，例如，Poloxamer124、Poloxamer188、Poloxamer237、Poloxamer338、Poloxamer407等(BASFWyandotte公司)或者聚氧乙烯(20)脫水山梨醇的單脂肪酸酯(例如，聚氧乙烯(20)脫水山梨醇醚單油酸酯(Tween80)、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇醚單硬脂酸酯(Tween60)、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇醚單棕櫚酸酯(Tween40)、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇醚單月桂酸酯(Tween20)之類)，或者脫水山梨醇脂肪酸酯(包括脫水山梨醇月桂酸酯、脫水山梨醇油酸酯、脫水山梨醇棕櫚酸酯、脫水山梨醇硬脂酸酯之類)。優(yōu)選的藥物可接受表面活性劑是聚烴氧基-35-蓖麻油(CremophorEL，BASF公司)、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇醚單月桂酸酯(Tween20)、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇醚單油酸酯(Tween80)或脫水山梨醇脂肪酸酯，例如脫水山梨醇油酸酯。最優(yōu)選的藥物可接受表面活性劑是聚烴氧基-35-蓖麻油(CremophorEL，BASF公司)。
這里所使用的術語“基本純”，當用來指Ritonavir的多晶型物時，指的是純度大于約90％的Ritonavir形式I或形式II的多晶型物。這就是說，該Ritonavir的多晶型物所含任何其他化合物不超過約10％，特別是所含任何其他形式的Ritonavir不超過約10％。更優(yōu)選的是，術語“基本純”指的是純度大于約95％的Ritonavir形式I或形式II的多晶型物。這就是說，該Ritonavir的多晶型物所含任何其他化合物不超過約5％，特別是所含任何其他形式Ritonavir不超過約5％。進一步更優(yōu)選的是，術語“基本純”指的是純度大于約97％的Ritonavir形式I或形式II的多晶型物。這就是說，該Ritonavir的多晶型物所含任何其他化合物不超過約3％，特別是所含任何其他形式Ritonavir不超過約3％。
這里所使用的術語“基本純”，當用來指無定形Ritonavir時，指的是純度大于約90％的無定形Ritonavir。這就是說，該無定形Ritonavir所含任何其他化合物不超過約10％，特別是所含任何其他形式Ritonavir不超過約10％。更優(yōu)選的是，當用來指無定形Ritonavir時，術語“基本純”指的是純度大于約95％的無定形Ritonavir。這就是說，該無定形Ritonavir所含任何其他化合物不超過約5％，特別是所含任何其他形式Ritonavir不超過約5％。進一步更優(yōu)選的是，當用來指無定形Ritonavir時，術語“基本純”指的是純度大于約97％的無定形Ritonavir。這就是說，該無定形Ritonavir所含任何其他化合物不超過約3％，特別是所含任何其他形式Ritonavir不超過約3％。
軟彈性明膠膠囊的組成及制備在技術上是熟知的。典型的軟彈性明膠膠囊組成包含約30％～約50wt％明膠NF & EP、約20％～約30wt％增塑劑和約25％～約40wt％水?？梢杂糜谥苽滠洀椥悦髂z膠囊的增塑劑是甘油、山梨醇、或丙二醇之類，或它們的組合。優(yōu)選的軟彈性明膠膠囊的組成包含明膠NF & EP(型號195)(約42.6wt％)、甘油(USP)(約96％有效成分；約13.2wt％)、純化水(USP)(約27.4wt％)、精制山梨醇(約16wt％)和二氧化鈦(USP)(約0.4wt％)。
軟彈性明膠膠囊材料還可包含添加劑，如防腐劑、不透明劑、染料或食用香料之類。
有各種各樣的方法可用來制造和灌注軟彈性明膠膠囊，例如，無縫膠囊法、旋轉(zhuǎn)法(Scherer開發(fā))或者采用Liner機器或Accogel機器的方法，以及諸如此類。同樣，制造膠囊也可采用各種各樣的制造機器。
硬明膠膠囊由Capsugel公司(Greenwood，南卡)購得。膠囊用手工灌注或者采用膠囊灌注機。目標灌注體積/重量取決于灌注溶液的效力以及所要求的劑量濃度。
一般而言，本發(fā)明組合物可按如下方式制備。藥物可接受介質(zhì)和/或長鏈脂肪酸與乙醇或丙二醇及水，連同抗氧化劑一起在15～30℃的溫度進行混合。加入HIV蛋白酶抑制劑或者HIV蛋白酶抑制劑的混合物，然后攪拌至溶解。在攪拌下加入藥物可接受表面活性劑。將為提供要求劑量HIV蛋白酶抑制化合物所需適當體積的配制混合物灌注到硬明膠膠囊或軟彈性明膠膠囊中。
HIV蛋白酶抑制劑在口服溶液配方中溶解度的類似增加可通過加入數(shù)量如本文所公開范圍的水來實現(xiàn)。口服溶液配方公開在美國專利5,484,801中，1996-01-16授權，在此將其公開內(nèi)容收作參考。
實施例下面的實施例將用于進一步說明本發(fā)明。
按如下方式進行樣品的粉末X-射線衍射分析。X-射線衍射分析樣品是通過將樣品粉末(不要求預先研磨)在樣品臺上鋪展成一薄層，然后用載玻片輕輕壓扁而制成的。
采用Nicolet 12/V X-射線衍射系統(tǒng)，以及下列參數(shù)X-射線源Cu-Kα1；范圍2.00～40.00°2θ；掃描速率1.00°/min；步進增量0.02°；波長1.540562埃。
多晶型物的特征粉末X-射線衍射圖峰值位置以角坐標(2θ)表示做記錄，允許變差(variability)為±0.1°。該允許變差是按照《美國藥典》pp.1843～1844(1995)規(guī)定的。該±0.1°的變差旨在用于兩種粉末X-射線衍射圖進行比較時。在實際中，如果給一種圖上的衍射圖峰值指定了一個測定峰值±0.1°的角坐標(2θ)范圍，又給另一個圖的衍射圖峰值指定了一個其測定峰值位置±0.1°的角坐標(2θ)范圍，倘若這兩個峰值位置的范圍重疊，則這兩個峰被認為具有相同角坐標(2θ)。例如，如果一種圖的衍射圖峰值經(jīng)測定具有5.20°的峰值位置，為進行比較，允許變差容許將該峰值指定在5.10°～5.30°范圍內(nèi)的某一位置。如果來自另一種衍射圖的對比峰值經(jīng)測定具有5.35°的峰值位置，為進行比較，允許變差容許將該峰值指定在5.25°～5.45°范圍內(nèi)的某一位置。由于在這兩個峰值位置的范圍之間存在重疊(例如，5.10°～5.30°與5.25°～5.45°)，故認為這兩個做比較的峰值具有相同角坐標(2θ)。
按下述方式進行樣品的固態(tài)核磁共振分析。采用Bruker AMX-400MHz儀器，以及下列參數(shù)CP-MAS(交叉極化幻角自旋)；13C(碳13)的分光計頻率是100.627952576MHz；脈沖序列是cp21ev；接觸時間是2.5ms；溫度是27.0℃；旋轉(zhuǎn)速度是7000Hz；松弛滯后是6.000s；第一脈沖寬度是3.8μs；第二脈沖寬度是8.6μs；取數(shù)時間是0.034s；掃描寬度是30303.0Hz；2000次掃描。
按下述方式進行樣品的FT(傅立葉變換)近紅外分析。樣品以純凈、未稀釋粉末形式裝在透明玻璃1英錢管形瓶內(nèi)進行分析。采用Nicolet Magna系統(tǒng)750 FT-IR分光計，配有Nicolet SabIR近紅外光纖探頭附件，以及下列參數(shù)光源是白光；檢測器是PbS；分束器是CaF2；樣品間距是1.0000；數(shù)字轉(zhuǎn)換器的位數(shù)(二進制)是20；鏡速是0.3165；孔徑是50.000；樣品增益是1.0；高通濾波器是200.0000；低通濾波器是11000.0000；樣品掃描次數(shù)是64；收集長度是75.9s；分辨率是8.000；掃描點數(shù)是8480；FFT點數(shù)是8192；激光器頻率是15798.0cm-1；干涉圖峰值位置是4096；變跡轉(zhuǎn)換(apodization)是Happ-Genzel；背景掃描次數(shù)是64，背景增益是1.0。
樣品的FT中紅外分析是按下述方式進行的。樣品以純凈、未稀釋粉末形式進行分析。采用Nicolet Magna系統(tǒng)750 FT-IR分光計，配有Spectra-Tech InspectIR視頻微分析附件和鍺衰減全反射(Ge ATR)晶體，以及下列參數(shù)光源是紅外；檢測器是MCT/A；分束器是KBr；樣品間距2.0000；數(shù)字轉(zhuǎn)換器位數(shù)是20；鏡速是1.8988；徑是100.00；樣品增益是1.0；高通濾波器是200.0000；低通濾波器是20000.0000；樣品掃描次數(shù)是128；收集長度是79.9s；分辨率是4.000；掃描點數(shù)是8480；FFT點數(shù)是8192；激光器頻率是15798.0cm-1；干涉圖峰值位置是4096；變跡轉(zhuǎn)換是三角形的；背景掃描次數(shù)是128，背景增益是1.0。
樣品的差示掃描量熱分析是按照以下方式進行的采用T.A.(德州分析)儀器(公司)熱分析儀3100，帶有差示掃描量熱模塊2910，配合模塊化DSC軟件版本1.1A。分析參數(shù)是樣品重量2.28mg，放在帶蓋、無卷曲的鋁盤上；加熱速率室溫到150℃，5℃/min，在氮氣吹掃下。
實例1無定形Ritonavir的制備Ritonavir的形式I結晶多晶型物(100g)通過在125℃加熱形式I而熔融。熔體在125℃的溫度下維持3h。通過將裝有該熔體的容器投入到裝有液氮的杜瓦瓶中使熔體迅速冷卻。獲得的玻璃狀物用研缽-研杵研磨從而獲得無定形Ritonavir(100g)。粉末X-射線衍射分析證實該產(chǎn)物是無定形的。差示掃描量熱分析確定，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度介于約45℃～約49℃。(測出的起點在45.4℃，然后在49.08℃結束，中點為48.99℃)。
實例2
結晶Ritonavir(形式II)的制備無定形Ritonavir(40.0g)在沸騰無水乙醇(100mL)中溶解。等待該溶液冷卻至室溫后，獲得一種飽和溶液。在室溫靜置過夜后，從混合物中過濾分離出形成的固體并在空氣中風干，從而獲得形式II)(約24.0g)。
實例3(2S)-N-((1S)-1-芐基-2-((4S，5S)-4-芐基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)乙基)-2-((((2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基)氨基)羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺的制備實例3a(4S，5S)-5-((2S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基丙基)-4-芐基-1，3-噁唑烷-2-酮的制備(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羥基-5-叔丁氧基羰基氨基-1，6-二苯基己烷琥珀酸鹽(30g，63mmol；美國專利5,654,466)、((5-噻唑基)甲基)-(4-硝基苯基)碳酸酯氫氯化物(22.2g；美國專利5,597,926)和碳酸氫鈉(16.2g)與300mL水和300mL乙酸乙酯進行混合，然后混合物在室溫攪拌約30min。繼而分離出有機層并將其在約60℃加熱12h，隨后在20～25℃攪拌6h。加入3mL氫氧化銨(29％氨水)，混合物攪拌1.5h。獲得的混合物以4×200mL 10％碳酸鉀水溶液洗滌，有機層分離出來并在真空下蒸發(fā)從而獲得一種油狀物。將該油懸浮在約250mL庚烷中。庚烷在真空下蒸發(fā)后獲得黃色固體。該黃色固體溶解在300mL THF(四氫呋喃)中，并加入25mL 10％氫氧化鈉水溶液。攪拌約3h后，混合物通過加入4N HCl(約16mL)而調(diào)節(jié)到pH7。THF在真空下蒸發(fā)，留下含水殘余物，向其中加入300mL蒸餾水。該混合物經(jīng)攪拌后，生成固體的細小懸浮體。過濾收集該固體，濾出的固體以水(1400mL)分數(shù)份洗滌，最終獲得要求的產(chǎn)物。
實例3b(4S，5S)-5-((2S)-2-氨基-3-苯基丙基)-4-芐基-1，3-噁唑烷-2-酮的制備實例3a的粗制潮濕產(chǎn)物在1N HCl(192mL)中配成淤漿，然后該淤漿在攪拌下加熱到70℃。1h后，加入THF(100mL)并在65℃下繼續(xù)攪拌4h。隨后，讓混合物冷卻至20～25℃，并在20～25℃攪拌過夜。在真空下蒸發(fā)移出THF，獲得的水溶液冷卻至約5℃，從而導致某種沉淀的發(fā)生。該含水混合物通過加入50％氫氧化鈉水溶液(約18.3g)而調(diào)節(jié)到pH7。獲得的混合物以乙酸乙酯(2×100mL)在約15℃進行萃取。合并的有機萃取物以100mL鹽水洗滌，有機層分離出來并與硫酸鈉(5g)和Darco G-60(3g)一起攪拌。該混合物在熱板上、45℃溫熱1h。熱混合物隨后通過硅藻土床層過濾，濾餅以乙酸乙酯(100mL)洗滌。濾液在真空下蒸發(fā)，結果獲得一種油狀物。該油狀物再次溶解在二氯甲烷(300mL)中，溶劑在真空下蒸發(fā)。獲得的油狀物在室溫、真空下干燥，結果獲得要求的產(chǎn)物(18.4g)，呈玻璃狀糖漿。
實例3c(2S)-N-((1S)-1-芐基-2-((4S，5S)-4-芐基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)乙基)-2-((((2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基)氨基)羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺的制備N-((N-甲基-N-((2-異丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-纈氨酸(10.6g，33.9mmol；美國專利5,539,122和國際專利申請WO98/00410)、實例3b的產(chǎn)物(10.0g，32.2mmol)和1-羥基苯并三唑(5.2g，34mmol)溶解在THF(200mL)中。然后在THF混合物中加入1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC，7.0g，34mmol)，混合物在22℃攪拌4h。加入檸檬酸(25mL 10％水溶液)，再繼續(xù)攪拌30min。在真空下蒸發(fā)出THF。殘余物溶解在乙酸乙酯(250mL)中并以10％檸檬酸溶液(175mL)洗滌。加入氯化鈉(5g)以加速分層。隨后分離出有機層，以10％碳酸鈉水溶液(2×200mL)和水(200mL)進行洗滌。然后，有機層用硫酸鈉(20g)干燥，過濾并在真空下蒸發(fā)。獲得的產(chǎn)物(20.7g泡沫體)溶解在熱乙酸乙酯(150mL)中，然后加入庚烷(75mL)。冷卻后，加入75mL庚烷，然后混合物加熱回流。冷卻至室溫后，沒有形成沉淀。在真空下蒸發(fā)溶劑，殘余物再次溶解在200mL乙酸乙酯/100mL庚烷的混合物中。過濾除掉少量未溶解固體。在真空下蒸發(fā)濾液，殘余物溶解在100mL乙酸乙酯/50mL庚烷的混合物中，結果獲得澄清溶液。該溶液冷卻至-10℃，于是形成白色沉淀。讓混合物在-15℃靜置24h。形成的固體經(jīng)過濾收集，以1∶1乙酸乙酯/庚烷洗滌(2×24mL)并在真空烘箱內(nèi)、55℃進行干燥，結果獲得要求的產(chǎn)物，呈米色固體(16.4g)。
實例4結晶Ritonavir(形式II)的制備向1.595g Ritonavir形式I在10mL 200標準乙醇的溶液中加入約50μg實例3c的產(chǎn)物。該混合物在約5℃靜置24h。通過0.45μm尼龍濾器過濾分離出形成的晶體，然后在空氣中干燥，結果獲得Ritonavir形式II。
實例5結晶Ritonavir(形式II)的替代制備方法乙酸乙酯(按6.0L/kg Ritonavir)加入到反應容器中的Ritonavir(形式I或形式I與形式II的混合物)中。攪拌該混合物并加熱到70℃，直至所有固體全部溶解。溶液進行過濾(利用離心泵和5×20英寸，孔隙率1.2μm的筒式過濾器)，讓濾液以2～10℃/h的速率冷卻至52℃。向該溶液中加入Ritonavir形式II種子晶體(約1.25g形式II種子晶體/kg Ritonavir)，隨后混合物在52℃攪拌不少于1h，攪拌速率為15RPM。然后，讓混合物以10℃/h的速率冷卻至40℃。在攪拌下，以7L/min的速率加入庚烷(2.8L/kg Ritonavir)。讓混合物在攪拌下以10℃/h的速率冷卻至25℃。然后，混合物在25℃攪拌不少于12h。采用Heinkel型離心機經(jīng)過濾分離出產(chǎn)物(操作時間約16h)。產(chǎn)物在55℃、真空(50mmHg)下干燥16～25h，結果獲得Ritonavir晶體形式II。
實例6無定形Ritonavir的制備Ritonavir形式I(40g)溶解在二氯甲烷(60mL)中。該溶液在15分鐘時間內(nèi)慢慢加入到備有頂部攪拌器并裝有己烷(3.5L)的圓底燒瓶中。產(chǎn)生的淤漿攪拌10min。沉淀過濾出來后，在室溫、真空烘箱中干燥，結果獲得無定形Ritonavir(40g)。
實例7無定形Ritonavir的制備Ritonavir形式I(5g)溶解在甲醇(8mL)中。該溶液慢慢加入到備有頂部攪拌器并裝有蒸餾水(2L)的圓底燒瓶中，同時維持內(nèi)部溫度接近0℃。得到的固體經(jīng)過濾形成一種粘稠固體，后者在真空烘箱中干燥，形成無定形Ritonavir(2.5g)。
實例8溶解性對比就Ritonavir形式I和形式II在各種不同配方介質(zhì)中的溶解度進行實驗。數(shù)據(jù)由圖3～7提供。
下面給出的表1和2展示不含水的藥物組合物。實例9和10展示含水的藥物組合物。
表1配方T-1和T-2的組成成分T-1T-2mg/gmg/capmg/gmg/capRitonavir 200.0 200.0 200.0 200.0醇，無水的，USP100.0 100.0 100.0 100.0油酸，NF 650.0 650.0 600.0 600.0聚烴氧基-35-蓖麻油 50.0 50.0 100.0 100.0(Cremophor EL)BHT0.01 0.01 0.01 0.01表2配方T-1B的組成成分T-1Bmg/gmg/capRitonavir 200.0 200.0醇，無水的，USP120.0 120.0油酸，NF 619.5 619.5聚烴氧基-35-蓖麻油 60.0 60.0(Cremophor EL)BHT0.5 0.5實例9Norvir(100mg)軟明膠膠囊的制備在制備1000粒軟明膠膠囊的過程中采用下列規(guī)定比例(mg/膠囊)名稱數(shù)量(g)Q.S.(質(zhì)量標準) 氮氣，N.F.Q.S.
118.0 乙醇，無水的，USP，200標準118.02.0 乙醇，無水的，USP，200標準2.00.25丁基化羥基甲苯，NF0.25704.75 油酸，NF 704.75100.0 Ritonavir 100.010.0水，純化的，USP(蒸餾水) 10.060.0聚烴氧基-35-蓖麻油，NF60.05.000 油酸，NF 5.000NF國家處方集，USP美國藥典混合罐和適當容器以氮氣進行吹洗。118.0g乙醇經(jīng)稱重，以氮氣覆蓋，并靜置以待隨后使用。然后，稱取第二部分乙醇(2g)，與0.25g丁基化羥基甲苯進行混合，直至變清?；旌衔镆缘獨飧采w并靜置。主混合罐加熱至28℃(不超過30℃)。然后向該混合罐中加入704.75g油酸。繼而，在攪拌下向油酸中加入100.0g Ritonavir。接著，向混合罐中加入乙醇/丁基化羥基甲苯，再加入118.0g預先計量的乙醇，再混合至少10min。隨后，向罐中加入10g水，并混合至溶液變清(不少于30min)。從容器壁刮下Ritonavir，再混合不少于30min。60.0g聚烴氧基-35-蓖麻油加入到罐中，并混合至均勻。溶液在2～8℃貯存直至包膠。1.0g該溶液灌注到每個軟明膠膠囊中(模具18橢圓形[18BE]；凝膠005L2DDXHB-EP；凝膠染料白920P)。軟明膠膠囊隨后進行干燥并貯藏在2～8℃。
實例10ABT-378/Norvir(133.3/33.3mg)軟明膠膠囊的制備在制備1000粒軟明膠膠囊的過程中采用下列規(guī)定比例(mg/膠囊) 名稱數(shù)量(g)Q.S.氮氣，N.F. Q.S.
578.6 油酸，NF 578.633.3Ritonavir33.364.1丙二醇，USP 64.14.3 水，純化的，USP(蒸餾水) 4.3
133.3 ABT-378 133.310.0 油酸，NF 10.021.4 聚烴氧基-35-蓖麻油，NF 21.410.0 油酸，NF 10.0混合罐和適當容器以氮氣進行吹洗。然后將578.6g油酸加入到混合罐中?；旌瞎藜訜岬?8℃(不超過31℃)并開始混合。33.3gRitonavir隨后在攪拌下加入到油酸中。向混合罐中加入丙二醇和水，繼續(xù)混合直至溶液變清。然后，向混合罐中加入133.3g ABT-378并繼續(xù)混合。隨后，向罐中加入10g油酸并混合至溶液變清。向混合罐中加入21.4g聚烴氧基-35-蓖麻油，NF，然后繼續(xù)混合，繼而加入10g油酸，NF。收集樣品，溶液在2～8℃存放直至包膠。0.855(+/-3％)g溶液灌注到每粒軟明膠膠囊中(模具12BF；凝膠L1.25DDXHBHM-EP；凝膠染料橙色419T-EP)。然后，軟明膠膠囊經(jīng)檢查和清潔處理，最后在2～8℃下貯存。
實例11口服生物利用率的試驗程序狗(小獵兔犬，混合性別，重7～14kg)服藥前禁食過夜，但允許隨意喝水。每只狗在服藥前約30min接受100μg/kg皮下劑量的組胺注射。每只狗接受相當于5mg/kg劑量該藥物的單劑量形式。服用該劑量之后，再給予約10mL水。每只動物的血樣采集分別在給藥前，以及給藥后0.25、0.5、1.0、1.5、2、3、4、6、8、10和12小時的時刻進行。通過離心，血漿與紅細胞分離，然后冷凍(-30℃)直至分析。母體藥物的濃度是通過血漿樣品液-液萃取之后采用有低波長紫外檢測功能的反相HPLC(高壓液相色譜)確定的。曲線下方的母體藥物區(qū)是采用梯形法隨研究過程的時間計算出來的。每種試驗組合物的絕對生物利用率是通過口服劑量后曲線下方面積與根據(jù)一個靜脈內(nèi)注射劑量所獲面積之間的比較算出的。每種膠囊或膠囊組合物在包含至少6只狗的一組中進行評估；給出的數(shù)值是每組狗的平均值。
權利要求
1.一種藥物組合物，它包含(a)增溶的HIV蛋白酶抑制化合物或增溶的HIV蛋白酶抑制化合物的組合，或其藥物可接受鹽；(b)藥物可接受有機溶劑，包含介質(zhì)和/或長鏈脂肪酸或其混合物，以及丙二醇；(c)水；以及(d)任選地，藥物可接受表面活性劑。
2.權利要求1的組合物，其中所述HIV蛋白酶抑制化合物是(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-異丙基-4-噻唑基)-甲基)氨基)羰基)-L-纈氨?；?氨基-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基-羰基)-氨基)-1，6-二苯基-3-羥基己烷(Ritonavir)。
3.權利要求1的組合物，其中所述HIV蛋白酶抑制化合物的組合是(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-異丙基-4-噻唑基)-甲基)氨基)羰基)-L-纈氨?；?氨基-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基-羰基)-氨基)-1，6-二苯基-3-羥基己烷(Ritonavir)與(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰)-氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫嘧啶-2-酮基-3-甲基-丁酰)氨基-1，6-二苯基己烷(ABT-378)。
4.權利要求1的組合物，其中所述HIV蛋白酶抑制化合物或HIV蛋白酶抑制化合物的組合選自(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-異丙基-4-噻唑基)-甲基)氨基)羰基)-L-纈氨?；?氨基-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基-羰基)-氨基)-1，6-二苯基-3-羥基己烷(Ritonavir)；(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-異丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)氨基-1，6-二苯基-3-羥基己烷(Ritonavir)與(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰)-氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫嘧啶-2-酮基)-3-甲基-丁酰]氨基-1，6-二苯基己烷；N-(2(R)-羥基-1(S)-茚滿基)-2(R)-苯基甲基-4(S)-羥基-5-(1-(4-(3-吡啶基甲基)-2(S)-N’-(叔丁基酰胺基)-哌嗪基))-戊酰胺(indinavir)；N-叔丁基-十氫-2-[2(R)-羥基-4-苯基-3(S)-[[N-(2-喹啉基羰基)-L-天冬酰胺酰]氨基]丁基]-(4aS，8aS)-異喹啉-3(S)-酰胺(沙奎那韋)；5(S)-Boc-氨基-4(S)-羥基-6-苯基-2(R)-苯基甲基己酰-(L)-纈氨酰-(L)-苯基-嗎啉-4-基酰胺；1-萘氧基乙酰-β-甲基硫代-α-(2S，3S)-3-氨基-2-羥基-4-丁酰1，3-噻唑烷-4-叔丁基酰胺；5-異喹啉氧基乙酰-β-甲基硫代-α-(2S，3S)-3-氨基-2-羥基-4-丁酰-1，3-噻唑烷-4-叔丁基酰胺；[1S-[1R-(R-)，2S*])-N1[3-[[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羥基-1-(苯基甲基)丙基]-2-[(2-喹啉基羰基)氨基]-丁二酰胺；VX-478；DMP-323；DMP-450；AG1343(nelfinavir)；BMS186，318；SC-55389a；BILA 1096 BS；以及U-140690(tipranavir)，或其藥物可接受鹽。
5.權利要求1的組合物，其中所述介質(zhì)和/或長鏈脂肪酸是油酸。
6.權利要求1的組合物，其中所述表面活性劑是聚烴氧基-35-蓖麻油(Cremophor EL)。
7.權利要求1的組合物，其中溶液被囊封在硬明膠膠囊或軟明膠膠囊中。
8.權利要求1的組合物，其中溶劑包含(1)藥物可接受長鏈脂肪酸，占到整個溶液重量的約40％～約75wt％；(2)丙二醇，占到整個溶液重量的約3％～約12wt％；以及(3)水，占到整個溶液重量的約0.4％～約1.5wt％。
9.權利要求1的組合物，其中溶劑包含(1)油酸，占到整個溶液重量的約40％～約75wt％；(2)丙二醇，占到整個溶液重量的約3％～約12wt％；以及(3)水，占到整個溶液重量的約0.4％～約1.5wt％。
10.權利要求9的組合物，其中HIV蛋白酶抑制化合物選自(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-異丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)氨基-1，6-二苯基-3-羥基己烷(Ritonavir)；(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-異丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)氨基-1，6-二苯基-3-羥基己烷(Ritonavir)與(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰)氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫嘧啶-2-酮基)-3-甲基-丁酰]氨基-1，6-二苯基己烷；N-(2(R)-羥基-1(S)-茚滿基)-2(R)-苯基甲基-4(S)-羥基-5-(1-(4-(3-吡啶基甲基)-2(S)-N’-(叔丁基酰胺基)-哌嗪基))-戊酰胺(indinavir)；N-叔丁基-十氫-2-[2(R)-羥基-4-苯基-3(S)-[[N-(2-喹啉基羰基)-L-天冬酰胺酰]氨基]丁基]-(4aS，8aS)-異喹啉-3(S)-酰胺(沙奎那韋)；5(S)-Boc-氨基-4(S)-羥基-6-苯基-2(R)-苯基甲基己酰-(L)-纈氨酰-(L)-苯基-嗎啉-4-基酰胺；1-萘氧基乙酰-β-甲基硫代-α-(2S，3S)-3-氨基-2-羥基-4-丁酰-1，3-噻唑烷-4-叔丁基酰胺；5-異喹啉氧基乙酰-β-甲基硫代-α-(2S，3S)-3-氨基-2-羥基-4-丁酰-1，3-噻唑烷-4-叔丁基酰胺；[1S-[1R-(R-)，2S*])-N1[3-[[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羥基-1-(苯基甲基)丙基]-2-[(2-喹啉基羰基)氨基]-丁二酰胺；VX-478；DMP-323；DMP-450；AG1343(nelfinavir)；BMS186，318；SC-55389a；BILA 1096 BS；以及U-140690(tipranavir)，或其藥物可接受鹽。
11.權利要求9的組合物，其中HIV蛋白酶抑制化合物是Ritonavir、(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰)-氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫嘧啶-2-酮基)-3-甲基-丁酰)氨基-1，6-二苯基己烷、indinavir、沙奎那韋、nelfinavir或VX-478。
12.權利要求1的組合物，其中HIV蛋白酶抑制化合物是Ritonavir或Ritonavir與另一種HIV蛋白酶抑制化合物的組合。
13.權利要求12的組合物，其中溶液被囊封在軟彈性明膠膠囊(SEC)中。
14.權利要求1的組合物，它包含(a)Ritonavir與ABT-378，占到整個溶液重量的約1％～約45％；(b)藥物可接受有機溶劑，包含(1)油酸，占到整個溶液重量的約15％～約99％，以及(2)丙二醇，占到整個溶液重量的約1％～約15％，以及(c)水，占到整個溶液重量的約0.4％～約1.5％。
15.權利要求14的組合物，它包含(a)Ritonavir與ABT-378，占到整個溶液重量的約1％～約45％；(b)藥物可接受有機溶劑，包含(1)油酸，占到整個溶液重量的約70％～約75％；以及(2)丙二醇，占到整個溶液重量的約1％～約8％，以及(c)水，占到整個溶液重量的約0.4％～約1.5％。
16.權利要求15的組合物，其中溶液被囊封在軟彈性明膠膠囊(SEC)中。
全文摘要
提供改良藥物組合物，它包含一種或多種溶解性能改善的增溶的HIV蛋白酶抑制化合物，后者存在于介質(zhì)和/或長鏈脂肪酸或其混合物、藥物可接受醇和水中。
文檔編號A61K47/34GK1424907SQ00818479
公開日2003年6月18日 申請日期2000年12月1日 優(yōu)先權日2000年1月19日
發(fā)明者L·阿拉尼, S·高希 申請人:艾博特公司