專利名稱：取代的氨甲基－苯基－環(huán)己烷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的氨甲基-苯基-環(huán)己烷衍生物及其制備方法，它們的制藥用途以及包含這些化合物的藥物。
慢性或非慢性疼痛的治療在醫(yī)學(xué)中極為重要。全世界都需要對患者適宜且高度有效的靶向治療慢性和非慢性疼痛的疼痛療法，這種靶向治療對患者而言是成功且令人滿意的疼痛療法。近年來應(yīng)用止痛藥領(lǐng)域和傷害感受基礎(chǔ)研究方面出版的大量科學(xué)專著已經(jīng)證實了這一點。
常規(guī)的阿片樣物質(zhì)例如嗎啡在治療重度和極為嚴重的疼痛方面十分有效。但由于已知的副作用，例如呼吸抑制、嘔吐、鎮(zhèn)靜、便秘、上癮、依賴性和產(chǎn)生耐受性，使得其應(yīng)用受到限制。因此只有在特別的安全預(yù)防措辭下(例如特殊的處方規(guī)定)才能長期或較大劑量施用它們(Goodman，Gilman，The Pharmacological Basis ofTherapeutics，Pergamon Press，New York 1990)。另外，它們對有些疼痛(特別是神經(jīng)疼痛情形)顯示出較低活性。
鹽酸曲馬朵-(1RS，2RS)-2-[(二甲基氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)環(huán)己醇鹽酸鹽-是另一類治療重度疼痛的已知治療物。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用的鎮(zhèn)痛藥中占有特殊的位置，因為這一活性化合物能夠?qū)μ弁串a(chǎn)生強抑制作用且無阿片樣物質(zhì)的已知副作用(J.Pharmacol.Exptl.Ther.267，331(1993))，曲馬朵的對映體以及曲馬朵代謝物的對映體均參與鎮(zhèn)痛作用(J.Pharmacol.Exp.Ther.260，275(1992))。不用說，曲馬朵同樣不存在有副作用。
本發(fā)明的基本目的是提供具有鎮(zhèn)痛作用且適于治療疼痛的物質(zhì)。而且這些物質(zhì)應(yīng)當具有盡可能低的副作用，例如惡心、依賴性、呼吸抑制或便秘。
這一目的由本發(fā)明取代的氨甲基-苯基-環(huán)己烷衍生物實現(xiàn)。本發(fā)明因此提供了其非對映體或?qū)τ丑w形式以及其游離堿或與生理上可耐受的酸形成的鹽(特別是鹽酸鹽)形式的通式I或Ia的取代的氨甲基-苯基-環(huán)己烷衍生物 其中R1和R1′彼此獨立地選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；F，Cl，Br，I，NR6R6′，NO2，CN，OR6，SR6，OC(O)R6，C(O)OR6，C(O)R6或C(O)NR6RR6′，其中R6和R6′選自H；C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個C原子被N、S或O取代；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；或者R1和R1′一起形成-CH＝CH-CH＝CH-，其中所形成的萘基體系可以是單-或多取代的，X選自H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，OS(O2)C6H4-pCH3，OR7或OC(O)R7，其中R7選自H；C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個C原子被N、S或O所取代；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；或者如果化合物不含X，見式Ia，則碳原子A與碳原子B之間或碳原子B與碳原子C之間形成雙鍵；R4，R5彼此獨立地選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個C原子被N、S或O所取代；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；或者R4和R5一起形成飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個C原子被被S、O或NR8所取代，其中R8選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；和R2，R3彼此獨立地選自R9或YR9，其中Y＝C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的，其中R9選自H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NO2；C1-C18-烷基，C2-C18-鏈烯基或C2-C18-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個C原子被S、O或NR10取代，其中R10選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；OR11，OC(O)R11，OC(O)OR11，OC(S)R11，C(O)R11，C(O)OR11，C(S)R11，C(S)OR11，SR11，S(O)R11或S(O2)R11，其中R11選自H，C1-C18-烷基，C2-C18-鏈烯基或C2-C18-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個C原子被S、O或NR12取代，其中R12選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；NR13R14，NR13C(O)R14，C(O)NR13R14或S(O2)NR13R14，其中R13和R14彼此獨立地選自H，O；C1-C18-烷基，C2-C18-鏈烯基或C2-C18-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個C原子被S、O或NR15所取代，其中R15選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；或者R13和R14一起形成飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個C原子被被S、O或NR16所取代，其中R16選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；或者烷基芳基，芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；特別是 或 其中R17，R18，R19和R20彼此獨立地選自R21或ZR21，其中Z＝C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的，其中R21選自H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NO2；C1-C18-烷基，C2-C18-鏈烯基或C2-C18-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個C原子被S、O或NR22所取代，其中R22選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；烷基芳基，芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；OR23，OC(O)R23，OC(O)OR23，OC(S)R23，C(O)R23，C(O)OR23，C(S)R23，C(S)OR23，SR23，S(O)R23或S(O2)R23，其中R23選自H，C1-C18-烷基，C2-C18-鏈烯基或C2-C18-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個C原子被S、O或NR24所取代，其中R24選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；NR25R26，NR25C(O)R26，C(O)NR25R26或S(O2)NR25R26，其中R25和R26彼此獨立地選自H，C1-C18-烷基，C2-C18-鏈烯基或C2-C18-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個C原子被S、O或NR27所取代，其中R27選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；或者R25和R26一起形成飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個C原子被被S、O或NR27所取代，其中R27選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的。
對于烷基、鏈烯基、炔基以及環(huán)烷基和“相應(yīng)的雜環(huán)基”，其中的術(shù)語“取代的”在本發(fā)明上下文中應(yīng)理解為是指氫基被F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH取代，多取代的基團應(yīng)理解為是指在不同或相同的原子上被取代一次以上的基團，例如在同一碳原子上取代三次，如CF3的情形，或者在不同的位置取代三次，例如-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2-的情形。
而且，-C(O)-表示 這同樣適用于-C(S)-或-S(O)-和-S(O2)-。
在本發(fā)明上下文中，術(shù)語“C1-C8-烷基”或“C1-C10-烷基”分別表示含有1至8或10個碳原子的烴類?？商峒暗膶嵗秊榧谆?、乙基、丙基、異丙基、正丁烷、仲丁基、叔丁基、正戊烷、新戊基、正己烷、正庚烷、正辛烷、正壬烷或正癸烷。
在本發(fā)明上下文中，術(shù)語“C1-C18-烷基”表示含有1-18個碳原子的烴類。可提及的實例為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁烷、仲丁基、叔丁基、正戊烷、新戊基、正丁烷、仲丁基、叔丁基、正己烷、正庚烷、正辛烷、正壬烷、正癸烷、正-十一烷、正-十二烷、正-十二烷、正-十三烷、正-十四烷，正-十五烷，正-十六烷，正-十七烷或正-十八烷，它們是未取代的或單或多取代的。
在本發(fā)明上下文中，術(shù)語“C2-C10-鏈烯基”或“C2-C10-炔基”或“C2-C18-鏈烯基”或“C2-C18-炔基”分別表示含有2-8個或2-18個碳原子的烴類?？商峒暗膶嵗秊楸┗⒍∠┗?、戊烯基、己烯基、庚烯基或辛烯基，它們分別是未取代的或單-或多取代的，或者丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基或辛炔基，它們分別是未取代的或單-或多取代的。
在本發(fā)明上下文中，術(shù)語“C3-C7-環(huán)烷基”表示含有3-7個碳原子的環(huán)烴?？商峒暗膶嵗协h(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)己烯基或環(huán)庚烯基，它們是飽和或不飽和的以及未取代的或單或多取代的。在本發(fā)明上下文中，“相應(yīng)的雜環(huán)基”應(yīng)理解為是指環(huán)中一個碳原子被S、O或N取代的C3-C7-環(huán)烷基。其可提及的實例為吡咯烷、吡喃、硫戊環(huán)、哌啶或四氫呋喃。
在本發(fā)明上下文中，術(shù)語“芳基”表示苯基或萘基。
在本發(fā)明上下文中，術(shù)語“烷基芳基”表示被至少C1-C10-亞烷基取代的芳基，術(shù)語芳基和烷基具有上述相同含義。在該基團中，可特別提及芐基。
在本發(fā)明上下文中，術(shù)語“雜芳基”表示5-或6-元芳族化合物，它們可任選地具有稠合環(huán)系，并且含有一個或兩個選自氮、氧和/或硫的雜原子。在該基團中，可提及的實例為呋喃、噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、喹啉、異喹啉、酞嗪或喹唑啉。
關(guān)于芳基、烷基芳基或雜芳基，在本發(fā)明上下文中，單-或多取代應(yīng)理解為表示環(huán)系在一個或多個不同原子上被F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、CF3；單-或多取代的或未取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C8-鏈烯基、C2-C8-炔基；或芳基(特別是苯基)所取代。
在本發(fā)明上下文中，術(shù)語“與生理上可耐受的酸形成的鹽，，應(yīng)理解為表示特定的活性化合物與生理上可耐受的無機或有機酸形成的鹽，特別是當用于人和/其它哺乳動物的情況下更是如此。特別優(yōu)選鹽酸鹽。
根據(jù)本發(fā)明，在優(yōu)選的通式I或Ia取代的氨甲基-苯基-環(huán)己酮衍生物中，R2和R3具有不同的含義，和/或R3為H或CH3，優(yōu)選H，而R1、R1′、R2、R4、R5和X則具有上面早已描述的含義之一。
根據(jù)本發(fā)明，在進一步優(yōu)選的通式I或Ia取代的氨甲基-苯基-環(huán)己烷衍生物中，R2選自 或 其中R17、R18、R19和R20以及R1、R1′、R3、R4、R5和X具有上面早已描述的含義之一，或者R2選自C1-3-烷基。
根據(jù)本發(fā)明，在進一步優(yōu)選的通式I或Ia取代的氨甲基-苯基-環(huán)己烷衍生物中，R2選自 其中R19和R20都為H，而R1、R1′、R3、R4、R5、和X以及R17和R18則具有上面早已描述的含義之一。
根據(jù)本發(fā)明，在進一步優(yōu)選的通式I或Ia取代的氨甲基-苯基-環(huán)己烷衍生物中，R2選自 或 R17和R18具有不同的含義，和/或R18為R21，其中R21選自H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3或OR23，其中R23＝H，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基或異丁基，而R1、R1′、R3、R4、R5和X以及R17、R19和R20則具有上面早已描述的含義之一。
根據(jù)本發(fā)明，在進一步特別優(yōu)選的通式I或Ia取代的氨甲基-苯基-環(huán)己烷衍生物中，R2選自 或 其中R17選自R21，其中R21選自H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，OR23，OC(O)R23，C(O)R23或C(O)OR23，優(yōu)選H，F(xiàn)，Cl，C(O)OR23，其中R23選自H；C1-C6-烷基，C2-C8-鏈烯基或C2-C8-炔基，特別是C1-C4-烷基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；優(yōu)選H，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基或異丁基，特別是H，CH3，C2H5或異丁基；C(O)NR25R26，其中R25和R26彼此獨立地選自H，O；C1-C18-烷基，特別是C1-C4-烷基，它們是支鏈或直鏈的、飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的，優(yōu)選H，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基或異丁基，特別是C2H5；或者ZR21，其中Z＝CH2或C2H4，優(yōu)選CH2，其中R21選自O(shè)R23，OC(O)R23，C(O)R23或C(O)OR23，優(yōu)選OR23，其中R23選自H；C1-C6-烷基，C2-C8-鏈烯基或C2-C8-炔基，特別是C1-C4-烷基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；優(yōu)選H，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基或異丁基，特別是H；C(O)NR25R26，其中R25和R26彼此獨立地選自H，O；C1-C18-烷基，特別是C1-C4-烷基，它們是支鏈或直鏈的、飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的，優(yōu)選H，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基或異丁基；而R1、R1′、R3、R4、R5和X以及R18、R19和R20則具有上面早已描述的含義之一。
根據(jù)本發(fā)明，在進一步特別優(yōu)選的通式I或Ia取代的氨甲基-苯基-環(huán)己烷衍生物中，R1選自H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，SCH3或OR6，優(yōu)選OR6，其中R6選自H；支鏈或直鏈以及單-或多取代的或未取代的C1-C4-烷基；優(yōu)選H或CH3；和/或R1′選自H，F(xiàn)，Cl，SCH3或OCH3，優(yōu)選H和/或X選自H，F(xiàn)，Br，I，Cl或OR7，優(yōu)選H，F(xiàn)，Cl或OR7，其中R7＝H或CH3，優(yōu)選H；或者如果化合物不含X，見式Ia，則碳原子A與碳原子B之間或碳原子B與碳原子C之間形成雙鍵；和/或R4和R5彼此獨立地選自支鏈或直鏈以及單-或多取代的或未取代的C1-C4-烷基，優(yōu)選CH3，而R2和R3則具有上面早已定義的含義之一。
特別優(yōu)選下列本發(fā)明的取代的氨甲基-苯基-環(huán)己烷衍生物及其鹽，特別是鹽酸鹽外消旋-順-E-[4-亞芐基-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基甲基]-二甲胺，外消旋-反-E-[4-亞芐基-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基甲基]-二甲胺，外消旋-反-Z-[4-亞芐基-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基甲基]-二甲胺，外消旋-順-Z-[4-亞芐基-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基甲基]-二甲胺，外消旋-順-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-順-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-環(huán)己-2-烯叉甲基]-萘-1-羧酸乙酯，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-環(huán)己-2-烯叉甲基]-萘-1-羧酸乙酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-2-氟-苯甲酸乙酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸，E-{3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯基)-甲醇，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-E-[3-(2-二甲氨基甲基-5-(3-羥甲基-亞芐基)-環(huán)己基)-苯酚，外消旋-反-E-3-(5-亞芐基-2-二甲氨基甲基-環(huán)己基]-苯酚，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸叔丁酯，E-3-[6-二甲氨基甲基-3-(3-羥甲基-亞芐基)-環(huán)己-1-烯基]-苯酚，外消旋-反-Z-3-(5-亞芐基-2-二甲氨基甲基-環(huán)己基]-苯酚，Z-3-[2-二甲氨基甲基-5-(3-羥甲基-亞芐基)-環(huán)己-1-烯基]-苯酚，Z-{3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯基}-甲醇，外消旋-順-E-4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-順-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸叔丁酯，外消旋-反-E-[3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯基]-甲醇，外消旋-順-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸乙酯，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸乙酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺，外消旋-順-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸異丁酯，Z-3-[6-二甲氨基甲基-3-(3-羥甲基-亞芐基)-環(huán)己-1-烯基]-苯酚，Z-[4-(4-氯-亞芐基)-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯基甲基]-二甲基-胺，E-[4-(4-氟-亞芐基)-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯基甲基]-二甲基-胺，Z-[4-(4-氟-亞芐基)-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯基甲基]-二甲基-胺，E-3-[6-二甲氨基甲基-3-(4-氟-亞芐基)-環(huán)己-1-烯基]-苯酚，Z-3-[6-二甲氨基甲基-3-(4-氟-亞芐基)-環(huán)己-1-烯基]-苯酚，E-[4-(4-氯-亞芐基)-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯基甲基]-二甲基-胺，E-3-[3-(4-氯-亞芐基)-6-二甲氨基甲基-2-環(huán)己-1-烯基]-苯酚，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸，外消旋-順-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-順-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-順-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-順-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-羥基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-順-E-3-[3-氯-4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-順-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-羥基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-順-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-羥基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，(+)-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，(-)-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-E-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-環(huán)己叉甲基)-苯甲酸甲酯，外消旋-反-Z-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-環(huán)己叉甲基)-苯甲酸甲酯，外消旋-順-E-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-環(huán)己叉甲基)-苯甲酸，外消旋-順-E-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-Z-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-環(huán)己叉甲基)-苯甲酸，外消旋-反-E-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-環(huán)己叉甲基)-苯甲酸，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-順-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-順-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，E-[4-亞乙基-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯基甲基]-二甲胺，[4-亞異丙基-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯基甲基]-二甲胺，E-[2-(3-甲氧基-苯基)-4-亞丙基-環(huán)己-2-烯基甲基]-二甲胺，E-[4-亞丁基-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯基甲基]-二甲胺。
本發(fā)明還提供了制備通式I或Ia的取代的氨甲基-苯基-環(huán)己烷衍生物的方法 其中R1，R1′，R2，R3，R4，R5和X具有上面早已描述的含義之一。在該方法中，式II或IIa的環(huán)己酮化合物 其中R4，R5和X具有上面早已描述的含義之一，以及R28具有上面R1所述的含義之一和R28′具有上面R1′所述的含義之一，在有機溶劑中和堿存在下與式III的烷基三苯基鏻鹽進行維悌希反應(yīng) 其中A代表氯化物或溴化物，并且彼此獨立地R29具有上面R2早已描述的含義之一以及R30具有上面R3所述的含義之一。
這里，優(yōu)選的有機溶劑為苯、甲苯或氯代烴，并且優(yōu)選使用叔丁醇鉀或氫化鈉作為堿。另外，反應(yīng)溫度，特別是Wittig反應(yīng)期間的溫度優(yōu)選保持在50℃-90℃之間。
在所述反應(yīng)條件下OH、SH和NH2基團可能會發(fā)生不希望的副反應(yīng)。為此優(yōu)選用保護基對它們加以保護，或者在NH2情況下可以用NO2代替，并且在維悌希反應(yīng)之后除去保護基，或者還原NO2基團。本申請因此還提供了改進的上述方法，其中在式II或IIa的R28和/或R28′中和/或式III的R29和/或R30中，至少一個OH基團被OSi(Ph)2叔丁基基團取代，至少一個SH基團被S-對-甲氧基芐基取代和/或至少一個NH2基團已經(jīng)被NO2基團取代，并且在維悌希反應(yīng)結(jié)束之后，利用四丁基氟化銨在四氫呋喃中除去OSi(Ph)2叔丁基基團，和/或至少一個對-甲氧基芐基基團用金屬胺(優(yōu)選氨基鈉)除去，和/或至少一個NO2被還原為NH2基團。
此外，羧酸或硫代羧酸基團在維悌希反應(yīng)條件的某些情形下是不穩(wěn)定的，因此在維悌希反應(yīng)中優(yōu)選采用其甲酯進行反應(yīng)，隨后用KOH溶液或NaOH溶液在甲醇中于40℃-60℃下水解維悌希反應(yīng)的過程產(chǎn)物。本發(fā)明因此還提供了一種改進的上述方法，其中在維悌希反應(yīng)之后，將帶有至少一個C(O)OCH3，OC(O)OCH3和/或C(S)OCH3基團的過程產(chǎn)物用KOH溶液或NaOH溶液在甲醇中于40℃-60℃下加以水解。
所述反應(yīng)專一性進行，并且具有高收率。盡管如此各反應(yīng)步驟中得到的化合物，特別是終產(chǎn)物通常仍需要純化。純化優(yōu)選采用結(jié)晶或色譜法，特別是柱色譜法進行。
式I或Ia的化合物可采用本領(lǐng)域已知方法利用生理上可耐受的酸轉(zhuǎn)化為它們的鹽，這些酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸，富馬酸、乳酸、檸檬酸、谷氨酸和/或天冬氨酸。鹽的形成優(yōu)選在溶劑中進行，例如二異丙醚、乙酸烷基酯、丙酮和/或2-丁酮。三甲基氯硅烷/水溶液特別適于制備鹽酸鹽。
式II和IIa環(huán)己酮化合物的制備包括首先使3，3-二甲基-1，5-二氧雜-螺[5.5]十一烷-8-酮與式IV的亞胺 鹽或與醛和式V的胺反應(yīng)。由此得到的曼尼希堿然后與式VI有機金屬化合物反應(yīng)，其中Z代表MgCl，MgBr，MgI或鋰。曼尼希堿與式VI格利雅化合物(其中Z代表MgCl，MgBr，或MgI)或與式VI有機鋰化合物(其中Z為Li)的反應(yīng)可以在脂肪醚例如乙醚和/或四氫呋喃中于-70℃至60℃的溫度下進行。與式VI格利雅化合物的反應(yīng)可以在加有或不加夾帶劑(entraining reagent)的情形下進行。如果使用夾帶劑，優(yōu)選1，2-二溴乙烷。 按此方法最初得到通式VII的產(chǎn)物。 式IIa化合物由通式VII產(chǎn)物與酸例如鹽酸、甲酸或乙酸在室溫下反應(yīng)制得。隨后利用催化活化氫氫化所得產(chǎn)物，使用吸附在載體物質(zhì)如活性炭上的鉑或鈀作為催化劑，生成其中X為H的式II化合物。氫化是在溶劑如乙酸乙酯或C1-C4-烷基醇中，于0.1-10巴壓力和20℃-80℃的溫度下進行。
其中X為OH的通式II化合物由通式VII產(chǎn)物與酸例如鹽酸在5℃-10℃的溫度下反應(yīng)制備。
其中X為F，Cl，Br，I或CF3的通式II化合物通過已知方法用F或Cl或Br或I或CF3取代OH而制得。
其中X為OR7的通式II化合物通過用式VIII鹵化物醚化OH基團而制得。
R7ClVIII其中X為OC(O)R7的通式II化合物通過用式IX酰氯酯化OH基團制得。
R7COClIX
制備方法中使用的取代的烷基三苯基鏻鹽大多從市場上購得。但在某些特殊情形下這些化合物必須合成得到。3-(苯甲酸甲酯)-甲基三苯基溴化鏻可作為合成取代烷基三苯基鏻鹽的實例 其制備如下在硫酸存在下將3-甲苯甲酸用甲醇轉(zhuǎn)化為3-甲苯甲酸甲酯，后者與N-溴代琥珀酰亞胺反應(yīng)，生成3-溴甲基-苯甲酸甲酯。溴甲基-苯甲酸甲酯與三苯膦反應(yīng)最后生成3-(苯甲酸甲酯)-甲基三苯基溴化鏻。
本發(fā)明取代的氨甲基-苯基-環(huán)己烷衍生物是毒理學(xué)安全的，因此它們適合用作藥物中的藥物活性化合物。
本發(fā)明因此還提供了藥物，其包含至少一種其非對映體或?qū)τ丑w形式以及其游離堿或與生理上可耐受的酸形成的鹽(特別是鹽酸鹽)形式的通式I或Ia取代的氨甲基-苯基-環(huán)己烷衍生物作為活性化合物 其中R1，R1′，R2，R3，R4，R5和X具有權(quán)利要求1中所述的含義之一。
本發(fā)明特別優(yōu)選包含至少一種選自如下的游離堿形式或與生理上可耐受的酸形成的鹽形式(特別是鹽酸鹽)的取代的氨甲基-苯基-環(huán)己烷衍生物作為活性成分的藥物外消旋-順-E-[4-亞芐基-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基甲基]-二甲胺，外消旋-反-E-[4-亞芐基-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基甲基]-二甲胺，外消旋-反-Z-[4-亞芐基-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基甲基]-二甲胺，外消旋-順-Z-[4-亞芐基-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基甲基]-二甲胺，外消旋-順-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-順-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-環(huán)己-2-烯叉甲基]-萘-1-羧酸乙酯，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-環(huán)己-2-烯叉甲基]-萘-1-羧酸乙酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-2-氟-苯甲酸乙酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸，E-{3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯基}-甲醇，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-E-[3-(2-二甲氨基甲基-5-(3-羥甲基-亞芐基)-環(huán)己基)-苯酚，外消旋-反-E-3-(5-亞芐基-2-二甲氨基甲基-環(huán)己基]-苯酚，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸叔丁酯，E-3-[6-二甲氨基甲基-3-(3-羥甲基-亞芐基)-環(huán)己-1-烯基]-苯酚，外消旋-反-Z-3-(5-亞芐基-2-二甲氨基甲基-環(huán)己基]-苯酚，Z-3-[2-二甲氨基甲基-5-(3-羥甲基-亞芐基)-環(huán)己-1-烯基]-苯酚，Z-{3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯基}-甲醇，外消旋-順-E-4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-順-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸叔丁酯，外消旋-反-E-[3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯基]-甲醇，外消旋-順-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸乙酯，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸乙酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺，外消旋-順-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸異丁酯，Z-3-[6-二甲氨基甲基-3-(3-羥甲基-亞芐基)-環(huán)己-1-烯基]-苯酚，Z-[4-(4-氯-亞芐基)-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯基甲基]-二甲基-胺，E-[4-(4-氟-亞芐基)-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯基甲基]-二甲基-胺，Z-[4-(4-氟-亞芐基)-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯基甲基]-二甲基-胺，E-3-[6-二甲氨基甲基-3-(4-氟-亞芐基)-環(huán)己-1-烯基]-苯酚，Z-3-[6-二甲氨基甲基-3-(4-氟-亞芐基)-環(huán)己-1-烯基]-苯酚，E-[4-(4-氯-亞芐基)-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯基甲基]-二甲基-胺，E-3-[3-(4-氯-亞芐基)-6-二甲氨基甲基-2-環(huán)己-1-烯基]-苯酚，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸，外消旋-順-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-順-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-順-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-順-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-羥基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-順-E-3-[3-氯-4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-順-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-羥基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-順-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-羥基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，(+)-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，(-)-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-E-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-環(huán)己叉甲基)-苯甲酸甲酯，外消旋-反-Z-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-環(huán)己叉甲基)-苯甲酸甲酯，外消旋-順-E-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-環(huán)己叉甲基)-苯甲酸，外消旋-順-E-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-Z-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-環(huán)己叉甲基)-苯甲酸，外消旋-反-E-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-環(huán)己叉甲基)-苯甲酸，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-順-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-順-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，E-[4-亞乙基-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯基甲基]-二甲胺，[4-亞異丙基-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯基甲基]-二甲胺，E-[2-(3-甲氧基-苯基)-4-亞丙基-環(huán)己-2-烯基甲基]-二甲胺，E-[4-亞丁基-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯基甲基]-二甲胺。
本發(fā)明的藥物除了含至少一種取代的氨甲基-苯基-環(huán)己烷衍生物外，還含有載體、填料、溶劑、稀釋劑、著色劑和/或粘合劑，并且可以以注射液、滴劑或果汁劑(juices)的液態(tài)藥物劑型或以顆粒劑、片劑、丸劑、貼劑、膠囊劑、膏藥或氣霧劑的半固態(tài)藥物劑型的形式給用。輔助物質(zhì)及其用量的選擇取決于藥物是通過口服、經(jīng)口、腸胃外、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮內(nèi)、肌內(nèi)、鼻內(nèi)、經(jīng)頰、直腸途徑還是局部途徑(例如用于皮膚、粘膜或眼睛感染)給藥。片劑、包衣片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴劑、果汁劑以及糖漿劑形式制劑都適合口服給藥，而溶液、懸浮液、易再組干粉制劑和噴霧劑則適合非腸道給藥、局部給藥和吸入給藥。本發(fā)明取代的氨甲基-苯基-環(huán)己烷衍生物的溶解藥庫形式或貼劑形式(其中任選加有促透皮制劑)，是合適的透皮給藥制劑?？梢钥诜蛲钙そo藥的制劑形式能夠以延遲方式釋放取代的氨甲基-苯基-環(huán)己烷衍生物。給予患者的活性化合物的量隨患者體重、給藥方式、適應(yīng)癥以及疾病的嚴重程度而變。通常給予50-500mg/kg至少一種取代的氨甲基-苯基-環(huán)己烷衍生物。
本發(fā)明取代的氨甲基-苯基-環(huán)己烷衍生物優(yōu)選用于疼痛的治療，因此，本發(fā)明還提供了至少一種其非對映體或?qū)τ丑w形式以及游離堿或與生理上可耐受的酸形成的鹽(特別是鹽酸鹽)形式的通式I或Ia取代的氨甲基-苯基-環(huán)己烷衍生物在制備用于治療疼痛的藥物方面的應(yīng)用 其中R1，R1′，R2，R3，R4，R5和X具有上面早已描述的含義之一。
令人驚奇的是，業(yè)已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明取代的氨甲基-苯基-環(huán)己烷衍生物還非常適合于其它適應(yīng)征，特別是適于治療尿失禁、瘙癢和/或腹瀉，以及其它適應(yīng)癥。本申請因此還提供了至少一種其非對映體或?qū)τ丑w形式以及其游離堿或與生理上可耐受的酸形成的鹽(特別是鹽酸鹽)形式存在的通式I或Ia取代的氨甲基-苯基-環(huán)己烷衍生物在制備用于治療炎癥性和變態(tài)反應(yīng)、抑郁癥、藥物和/或酒精濫用、胃炎、心血管病、呼吸道疾病、咳嗽、精神病和/或癲癇，特別是尿失禁、瘙癢和/或腹瀉的藥物方面應(yīng)用 其中R1，R1′，R2，R3，R4，R5和X具有上面早已描述的含義之一。
本發(fā)明用下列實施例進一步說明，但不局限于此。
下述技術(shù)情報廣泛適用所制備化合物的產(chǎn)率不是最佳收率.
所有溫度均未經(jīng)校正。
使用E.Merck，Darmstadt生產(chǎn)的硅膠60(0.040-0.063mm)作為柱色譜的固定相。
薄層色譜研究使用E.Merck，Darmstadt生產(chǎn)的HPTLC預(yù)涂板(硅膠60 F 254)進行。
所有色譜研究用的流動相混合比始終是指體積/體積。
“醚”一詞表示乙醚。
除另有說明外，使用沸點范圍50℃-70℃的石油醚。
對化合物進行編號，而且括號內(nèi)的數(shù)字原則上表示指定化合物的編號。實施例1Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯鹽酸鹽(9)和E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯鹽酸鹽(10) 室溫、氮氣氛下，將42.6g叔丁醇鉀和169.8g 3-(苯甲酸甲酯)-甲基三苯基氯化鏻懸浮于1.51分析級甲苯中，然后70℃攪拌懸浮液1小時。在此溫度下加入10g 4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯酮在100ml分析級甲苯中的溶液，混合物于70℃攪拌3天。加500ml水猝滅混合物。分相，水相用乙酸乙酯洗滌三次，每次200ml。合并對有機相用硫酸鎂干燥，然后真空除去溶劑。將由此得到的殘留物溶于150ml乙酸乙酯與150ml二異丙醚混合物中。濾出析出的固體物，用二異丙醚洗滌。真空除去合并有機相中的溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜純化，以乙酸乙酯/甲醇＝9/1洗脫。作為第一產(chǎn)物餾分，得到5.3g E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯，系橙黃色油狀物。為制備鹽酸鹽，將此油溶于100ml丙酮，加入等摩爾三甲基氯硅烷和水。由此得到5g(理論產(chǎn)率的30.7％)標題化合物10，系白色結(jié)晶。作為第二產(chǎn)物餾分，得到4g Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯，同樣為橙黃色油。為了制備鹽酸鹽，將油溶于100ml丙酮，加入等摩爾量三甲基氯硅烷和水。從而獲得3.5g(理論產(chǎn)率的21.5％)標題化合物，為白色結(jié)晶。實施例2外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯鹽酸鹽(7)和外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯鹽酸鹽(8) 使用外消旋-反-4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己酮代替實施例1中使用的二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯酮，按照實施例1所述方法制得外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯鹽酸鹽(8)外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯鹽酸鹽(7)。實施例3外消旋-順-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯鹽酸鹽(6)和外消旋-順-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯鹽酸鹽(5) 使用外消旋-順-4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己酮代替實施例1中使用的二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯酮，按照實施例1所述方法制得外消旋-順-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯鹽酸鹽(5)外消旋-順-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯鹽酸鹽(6)。實施例4Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸鹽酸鹽(14) 將3g Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯堿(按照實施例1所述制備)溶于30ml甲醇，加入30ml 1N氫氧化鉀溶液。60℃攪拌混合物2小時。待反應(yīng)混合物冷卻到室溫后，向混合物中加入1N鹽酸直至pH達到4。分相，水相用乙酸乙酯洗滌三次，每次20ml。合并對有機相用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。從而得到2.7g堿Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸，為橙黃色油狀物。為了制備鹽酸鹽，將所得堿溶于10ml丙酮，加入等摩爾量三甲基氯硅烷和水。從而得到2.4g(理論產(chǎn)率的77％)白色結(jié)晶Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸鹽酸鹽(14)。實施例5E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸鹽酸鹽(15)
使用按照實施例1所述制備的E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯堿代替實施例4中使用的Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯堿，采用實施例4所述方法制得E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸鹽酸鹽(15)。實施例6外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸鹽酸鹽(17) 使用按照實施例2所述制備的外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯堿代替實施例4中使用的Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯堿，采用實施例4所述方法制得外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸鹽酸鹽(17)。實施例7外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸鹽酸鹽(18) 使用按照實施例2所述制備的外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯堿代替實施例4中使用的Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯堿，采用實施例4所述方法制得外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸鹽酸鹽(18)。實施例8外消旋-順-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸鹽酸鹽(27) 使用按照實施例3所述制備的外消旋-順-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯堿代替實施例4中使用的Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯堿，采用實施例4所述方法制得外消旋-順-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸鹽酸鹽(27)。實施例9外消旋-順-E-4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸鹽酸鹽(26) 使用按照實施例3所述制備的外消旋-順-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯堿代替實施例4中使用的Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯堿，采用實施例4所述方法制得外消旋-順-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸鹽酸鹽(26)。實施例10Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺鹽酸鹽(34) 將1.8g按照實施例4制備的Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸堿溶于50ml分析級二甲基甲酰胺中，在0℃-15℃下加入2gDCC和1.1g羥基琥珀酰亞胺?；旌衔?℃攪拌1小時，然后在此溫度下逐滴加入2ml二乙胺?；旌衔镞M一步于0℃攪拌1小時，然后室溫攪拌4天。將反應(yīng)混合物傾入300ml飽和氯化鈉溶液中，混合物然后用乙酸乙酯萃取(3×250ml)。有機相用50ml飽和氯化鈉溶液洗滌，然后硫酸鎂干燥。真空除去溶劑。硅膠層析殘留物，用乙酸乙酯/甲醇＝6/5洗脫。從而得到0.87gZ-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺堿，為橙-黃色油狀物。為制備將鹽酸鹽，將此油狀物溶于5ml丙酮，加入等摩爾量三甲基氯硅烷和水。由此得到0.52g(理論產(chǎn)率達22.1％)白色結(jié)晶標題化合物34。實施例11E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺鹽酸鹽(31) 使用按照實施例5所述制備的E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸作為堿代替實施例10中使用的Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸，采用實施例10所述方法制得E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺鹽酸鹽(31)。實施例12外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺鹽酸鹽(36) 使用按照實施例6所述制備的外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸作為堿代替實施例10中使用的Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸，采用實施例10所述方法制得外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺鹽酸鹽(36)。實施例13外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺鹽酸鹽(32) 使用按照實施例7所述制備的外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸作為堿代替實施例10中使用的Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸，由實施例10所述方法制得外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺鹽酸鹽(32)。實施例14外消旋-順-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺鹽酸鹽(35) 使用按照實施例9所述制備的外消旋-順-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸作為堿代替實施例10中使用的Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸，由實施例10所述方法制得外消旋-順-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺鹽酸鹽(35)。實施例15Z-{3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯基}-甲醇鹽酸鹽(25)
氮氣氛圍下，先向反應(yīng)釜中加入50ml二異丁基氫化鋁溶液(25wt.％甲苯溶液)，然后在室溫下逐滴加入1g按照實施例1制備的Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯堿在100ml分析級甲苯中的溶液。加熱回流混合物2小時。待反應(yīng)結(jié)束后冷卻混合物到0℃，用25ml乙醇與20ml水混和液猝滅。抽濾析出的沉淀物，用乙酸乙酯洗滌。有機相用硫酸鎂干燥，然后真空除去溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜純化，以乙酸乙酯/甲醇＝9/1洗脫。由此得到580mg標題化合物的堿。為獲得鹽酸鹽，將堿溶于20ml丙酮，加入等摩爾量三甲基氯硅烷和水。從而得到550mg(理論產(chǎn)率的52.9％)白色結(jié)晶Z-(3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯基)-甲醇鹽酸鹽(25)。實施例16E-{3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯基}-甲醇鹽酸鹽(16) 使用按照實施例1所述制備的E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯作為堿代替實施例15中用的Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯堿，由實施例15所述方法制得E-{3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯基}-甲醇鹽酸鹽(16)。實施例17Z-3-[6-二甲氨基甲基-3-(3-羥甲基-苯基)-亞芐基)-環(huán)己-1-烯基]-苯酚鹽酸鹽(40)和Z-3-[2-二甲氨基甲基-5-(3-羥甲基-亞芐基)-環(huán)己-1-烯基]-苯酚鹽酸鹽(24) 氮氣氛圍下，先向反應(yīng)釜中加入100ml二異丁基氫化鋁溶液(25wt.％的甲苯溶液)，然后在室溫下逐滴加入1g按照實施例1制備的Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯堿在100ml分析級甲苯中的溶液。加熱回流混合物6小時。待反應(yīng)結(jié)束后冷卻混合物到0℃，用25ml乙醇與20ml水混和液猝滅。抽濾析出的沉淀物，用乙酸乙酯洗滌。有機相用硫酸鎂干燥，然后真空除去溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜純化，以乙酸乙酯/甲醇＝9/1洗脫。作為第一產(chǎn)物餾分，得到200mg Z-3-[2-二甲氨基甲基-5-(3-羥甲基-亞芐基)-環(huán)己-1-烯基]-苯酚堿。為獲得鹽酸鹽，將此堿溶于20ml丙酮，加入等摩爾量三甲基氯硅烷和水。從而得到180mg(理論產(chǎn)率的17.9％)白色結(jié)晶Z-3-[2-二甲氨基甲基-5-(3-羥甲基-亞芐基)-環(huán)己-1-烯基]-苯酚鹽酸鹽(24)。作為第二產(chǎn)物餾分，得到440mg Z-3-[6-二甲氨基甲基-3-(3-羥甲基-亞芐基)-環(huán)己-1-烯基]-苯酚堿。為獲得鹽酸鹽，將此堿溶于20ml丙酮，加入等摩爾量三甲基氯硅烷和水。從而得到410mg(理論產(chǎn)率的40.9％)白色結(jié)晶Z-3-[6-二甲氨基甲基-3-(3-羥甲基-亞芐基)-環(huán)己-1-烯基]-苯酚鹽酸鹽(40)。實施例18E-3-[6-二甲氨基甲基-3-(3-羥甲基-亞芐基)-環(huán)己-1-烯基]-苯酚鹽酸鹽(22) 使用按照實施例1所述制備的E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯作為堿代替實施例17中用的Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯堿，由實施例17所述方法制得E-3-[6-二甲氨基甲基-3-(3-羥甲基-亞芐基)-環(huán)己-1-烯基]-苯酚鹽酸鹽(22)。實施例19外消旋-反-E-[3-(2-二甲氨基甲基-5-(3-羥甲基-異亞芐基)-環(huán)己基)-苯酚鹽酸鹽(19)
使用按照實施例2所述制備的外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯作為堿代替實施例17中用的Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯堿，由實施例17所述方法制得外消旋-反-E-3-[2-二甲氨基甲基-5-(3-羥甲基-亞芐基)-環(huán)己基]-苯酚鹽酸鹽(19)。實施例20Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-環(huán)己-2-烯叉甲基]-萘-1-羧酸乙酯鹽酸鹽(11)和E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-環(huán)己-2-烯叉甲基]-萘-1- 羧酸乙酯鹽酸鹽(12) 使用3-(萘-1-羧酸乙酯)-甲基-三苯基氯化鏻代替實施例1中用的3-(苯甲酸甲酯)-甲基-三苯基氯化鏻，按照實施例1所述方法制得Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-環(huán)己-2-烯叉甲基]-萘-1-羧酸乙酯鹽酸鹽(11)和E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-環(huán)己-2-烯叉甲基]-萘-1-羧酸乙酯鹽酸鹽(12)實施例21Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-2-氟-苯甲酸乙酯鹽酸鹽(13) 使用(2-氟-3-苯甲酸乙酯)-甲基-三苯基氯化鏻代替實施例1中用的3-(苯甲酸甲酯)-甲基-三苯基氯化鏻，按照實施例1所述方法僅得到Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-2-氟-苯甲酸乙酯鹽酸鹽(13)。實施例22E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸叔丁酯鹽酸鹽(21) 使用(3-苯甲酸叔丁酯)-甲基-三苯基氯化鏻代替實施例1中用的3-(苯甲酸甲酯)-甲基-三苯基氯化鏻，按照實施例1所述方法只得到E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸叔丁酯鹽酸鹽(21)。實施例23E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸乙酯鹽酸鹽(33) 使用(3-苯甲酸乙酯)-甲基-三苯基氯化鏻代替實施例1中用的3-(苯甲酸甲酯)-甲基-三苯基氯化鏻，按照實施例1所述方法只得到E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸乙酯鹽酸鹽(33)。實施例24Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸異丁酯鹽酸鹽(39) 使用(3-苯甲酸異丁酯)-甲基-三苯基氯化鏻代替實施例1中用的3-(苯甲酸甲酯)-甲基-三苯基氯化鏻，按照實施例1所述方法只得到Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸異丁酯鹽酸鹽(39)。實施例25外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸叔丁酯鹽酸鹽(28) 使用(3-苯甲酸叔丁酯)-甲基-三苯基氯化鏻代替實施例2中用的3-(苯甲酸甲酯)-甲基-三苯基氯化鏻，按照實施例2所述方法只得到外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸叔丁酯鹽酸鹽(28)。實施例26外消旋-順-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸乙酯鹽酸鹽(30) 使用(3-苯甲酸乙酯)-甲基-三苯基氯化鏻代替實施例3中用的3-(苯甲酸甲酯)-甲基-三苯基氯化鏻，按照實施例3所述方法只得到外消旋-順-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸乙酯鹽酸鹽(30)。實施例27Z-[4-(4-氯-亞芐基)-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯基甲基]-二甲基-胺鹽酸鹽(41)和E-[4-(4-氯-亞芐基)-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯基甲基]-二甲基-胺鹽酸鹽(46) 室溫、氮氣氛下，將21.6g叔丁醇鉀和65g 4-氯芐基三苯基氯化鏻懸浮在800ml分析級甲苯中，然后70℃攪拌懸浮液1小時。在此溫度下加入11.5g 4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯酮/100ml分析級甲苯，混合物于70℃攪拌3天。加500ml水猝滅混合物。分相，水相用乙酸乙酯洗滌三次，每次200ml。合并的有機相以硫酸鎂干燥，然后真空除去溶劑。濾出析出的固體物，用二異丙醚洗滌。真空除去合并有機相中的溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜純化，以乙酸乙酯/甲醇＝9/1洗脫。作為第-產(chǎn)物餾分，得到5.2g E-[4-(4-氯-亞芐基)-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯基甲基]-二甲基-胺堿。為制備鹽酸鹽，將此堿溶于50ml丙酮，加入等摩爾量三甲基氯硅烷和水。從而得到4.7g(理論產(chǎn)率的27.6％)白色結(jié)晶標題化合物46。作為第二產(chǎn)物餾分，得到3.5g Z-[4-(4-氯-亞芐基)-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯基甲基]-二甲基堿-胺堿。為獲得鹽酸鹽，將此堿溶于50ml丙酮，加入等摩爾量三甲基氯硅烷和水。從而得到3g(理論產(chǎn)率的17.6％)白色結(jié)晶標題化合物41。實施例28E-3-[3-(4-氯-亞芐基)-6-二甲氨基甲基-環(huán)己-1-烯基]-苯酚；鹽酸鹽(47) 取850mg按實施例27所述制備的E-[4-(4-；氯-亞芐基)-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯基甲基]-二甲基-胺堿溶于50ml分析級甲苯，并加到50ml二異丁基氫化鋁溶液中(25wt.％的甲苯溶液)。加熱回流混合物8小時。反應(yīng)溶液隨后依次用100ml乙醇和100ml水猝滅。抽濾析出的沉淀物，甲苯洗滌。合并對有機相以硫酸鎂干燥，然后真空除去溶劑。殘留物通過硅膠純化，以乙酸乙酯/甲醇＝9/1洗脫。從而得到500mg堿形式的標題化合物47。為獲得鹽酸鹽，將標題化合物溶于50ml丙酮，加入等摩爾量的三甲基氯硅烷和水。從而得到430mg(理論產(chǎn)率的52.5％)白色結(jié)晶E-3-[3-(4-氯-亞芐基)-6-二甲氨基甲基-環(huán)己-1-烯基]-苯酚鹽酸鹽(47)。實施例29Z-[4-(4-氟-亞芐基)-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯基甲基]-二甲基-胺鹽酸鹽(43)和E-[4-(4-氟-亞芐基)-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯基甲基]-二甲基-胺鹽酸鹽(42) 室溫、氮氣氛下，將21.6g叔丁醇鉀和70g 4-氟芐基三苯基氯化鏻懸浮在800ml分析級甲苯中，然后70℃攪拌懸浮液1小時。在此溫度下加入11.5g 4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯酮/100ml分析級甲苯溶液，混合物于70℃攪拌3天。加500ml水猝滅混合物。分相，水相用乙酸乙酯洗滌三次，每次200ml。合并的有機相以硫酸鎂干燥，然后真空除去溶劑。濾出析出的固體物，用二異丙醚洗滌。真空除去合并有機相中的溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜純化，以乙酸乙酯/甲醇＝9/1洗脫。作為第-產(chǎn)物餾分，得到5.4g E-[4-(4-氟-亞芐基)-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯基甲基]-二甲基-胺。為制備鹽酸鹽，將此堿溶于50ml丙酮，加入等摩爾量三甲基氯硅烷和水。從而得到5.1g(理論產(chǎn)率的30％)白色結(jié)晶標題化合物42。作為第二產(chǎn)物餾分，得到4.2g Z-[4-(4-氟-亞芐基)-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯基甲基]-二甲基堿-胺。為獲得鹽酸鹽，將此堿溶于50ml丙酮，加入等摩爾量三甲基氯硅烷和水。從而得到3.9g(理論產(chǎn)率的22.9％)白色結(jié)晶標題化合物43。實施例30Z-3-[6-二甲氨基甲基-3-(4-氟-亞芐基)-環(huán)己-1-烯基]-苯酚鹽酸鹽(45) 使用Z-[4-(4-氟-亞芐基)-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯基甲基]-二甲基-胺堿代替實施例28中的E-[4-(4-氯-亞芐基)-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯基甲基]-二甲基-胺堿，按照實施例28所述方法得到Z-3-[6-二甲氨基甲基-3-(4-氟-亞芐基)-環(huán)己-1-烯基]-苯酚鹽酸鹽(45)。實施例31E-3-[6-二甲氨基甲基-3-(4-氟-亞芐基)-環(huán)己-1-烯基]-苯酚鹽酸鹽(44) 使用E-[4-(4-氟-亞芐基)-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯基甲基]-二甲基-胺堿代替實施例28的E-[4-(4-氯-亞芐基)-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯基甲基]-二甲基-胺堿，按照實施例2 8所述方法制得E-3-[6-二甲氨基甲基-3-(4-氟-亞芐基)-環(huán)己-1-烯基]-苯酚鹽酸鹽(44)。實施例32Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯鹽酸鹽(38)和E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯鹽酸鹽(37) 室溫、氮氣氛下，將8.1g叔丁醇鉀和35.4g 3-(苯甲酸甲酯)-甲基三苯基氯化鏻懸浮在800ml分析級甲苯中，然后70℃攪拌懸浮液1小時。在此溫度下加入7g 3-(3-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-環(huán)己-2-烯酮/100ml分析級甲苯溶液，混合物于70℃攪拌3天。加500ml水猝滅混合物。分相，水相用乙酸乙酯洗滌三次，每次200ml。合并的有機相以硫酸鎂干燥，然后真空除去溶劑。將所得殘留物溶于150ml乙酸乙酯與150ml二異丙醚混和液中，濾出析出的固體物，用二異丙醚洗滌。真空除去合并有機相中的溶劑。殘留物(16.7g)溶于70ml四氫呋喃，加入16.7mlo四丁基氟化銨。反應(yīng)10分鐘后，反應(yīng)溶液用50ml水猝滅，接著用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。硫酸鎂干燥合并的有機相，然后真空除去溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜純化，以乙酸乙酯/甲醇＝9/1洗脫。作為第-產(chǎn)物餾分，得到2.5g E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯堿。為制備鹽酸鹽，將此堿溶于50ml丙酮，加入等摩爾量三甲基氯硅烷和水。從而得到2g(理論產(chǎn)率的36.8％)E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯鹽酸鹽(37)。作為第二產(chǎn)物餾分，得到1.8g(理論產(chǎn)率達27.6％)Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯。為獲得鹽酸鹽，將此堿溶于50ml丙酮，加入等摩爾量三甲基氯硅烷和水。從而得到1.5g(理論產(chǎn)率的27.6％)Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯鹽酸鹽(38)。實施例33外消旋-順-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯鹽酸鹽(51)和外消旋-順-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯鹽酸鹽(50)
使用外消旋-順-3-(3-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-苯基)-環(huán)己酮代替實施例32中的3-(3-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-環(huán)己-2-烯酮，按照實施例32所述方法制得外消旋-順-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯鹽酸鹽(51)和外消旋-順-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯鹽酸鹽(50)實施例34Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸鹽酸鹽(48) 將3g按照實施例32制備的堿Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯溶于30ml甲醇，加入30ml 1N氫氧化鉀溶液。60℃攪拌混合物2小時。待反應(yīng)混合物冷卻到室溫后，向混合物中加1N鹽酸直至達到pH4。分相，水相用乙酸乙酯(3×20ml)洗滌。硫酸鎂干燥合并對有機相，真空除去溶劑。從而得到橙-黃色油狀物Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸(2.7g)。為制備鹽酸鹽，將此堿溶于10ml丙酮，加入等摩爾量三甲基氯硅烷和水。從而得到2.4g(理論產(chǎn)率的77.7％)Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸鹽酸鹽。實施例35E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸鹽酸鹽(49) 使用按照實施例32制備的E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯作為堿代替實施例34中的Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯堿，由實施例34所述方法制得E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸鹽酸鹽(49)。實施例36外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸鹽酸鹽(52) 使用外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯作為堿代替實施例3 4中的堿Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯，按實施例34所述方法制得外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸鹽酸鹽(52)。實施例37外消旋-反-E-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸鹽酸鹽(53) 使用外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯作為堿代替實施例34中的堿Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯，按實施例34所述方法制得外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸鹽酸鹽(53)。實施例38外消旋-反-Z-[4-亞芐基-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基甲基]-二甲胺鹽酸鹽(3)和外消旋-反-E-[4-亞芐基-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基甲基]-二甲胺鹽酸鹽(2)
使用外消旋-反-4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己酮代替實施例1中的二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯酮并用芐基三苯基氯化鏻代替實施例1中的3-(苯甲酸甲酯)-甲基三苯基氯化鏻，按照實施例1所述方法制得外消旋-反-Z-[4-亞芐基-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基甲基]-二甲胺鹽酸鹽(3)和外消旋-反-E-[4-亞芐基-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基甲基]-二甲胺鹽酸鹽(2)。實施例39外消旋-反-Z-(5-亞芐基-2-二甲氨基甲基-環(huán)己基)-苯酚鹽酸鹽(23) 氮氣氛下，先向反應(yīng)釜中加入140ml二異丁基氫化鋁溶液(25wt.％甲苯溶液)。然后在室溫下向混合物中逐滴加入2.4g按實施例39制備的外消旋-反-Z-[4-亞芐基-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基甲基)-二甲胺堿在20ml分析級甲苯中的溶液。加熱回流混合物2小時。待反應(yīng)結(jié)束后冷卻混合物到0℃，加25ml乙醇與20ml水混合液猝滅。抽濾析出的沉淀物，用乙酸乙酯洗滌。硫酸鎂干燥有機相，爾后真空除去溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯/甲醇＝9/1)。由此得到1g堿形式的標題化合物。為獲得鹽酸鹽，將堿溶于20ml丙酮，加入等摩爾量三甲基氯硅烷和水。從而得到300mg(理論產(chǎn)率的17.1％)白色結(jié)晶外消旋-反-Z-3-(5-亞芐基-2-二甲氨基甲基-環(huán)己基)-苯酚鹽酸鹽。實施例40外消旋-反-E-(5-亞芐基-2-二甲氨基甲基-環(huán)己基)-苯酚鹽酸鹽(20) 使用堿外消旋-反-E-[4-亞芐基-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基甲基]-二甲胺代替實施例39中的堿外消旋-反-Z-[4-亞芐基-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基甲基]-二甲胺，按照實施例39所述方法制得外消旋-反-E-3-(5-亞芐基-2-二甲氨基甲基-環(huán)己基)-苯酚鹽酸鹽(20)。實施例41外消旋-順-Z-[4-亞芐基-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基甲基]-二甲胺鹽酸鹽(4)和外消旋-順-E-[4-亞芐基-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基甲基]-二甲胺鹽酸鹽(1) 使用外消旋-順-4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己酮代替實施例1中的二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯酮并用芐基三苯基氯化磷代替實施例1中的3-(苯甲酸甲酯)-甲基三苯基氯化磷，由實施例1所述方法制得外消旋-順-Z-[4-亞芐基-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基甲基]-二甲胺鹽酸鹽(4)和外消旋-順-E-[4-亞芐基-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基甲基]-二甲胺鹽酸鹽(1)。實施例42外消旋-反-E-[3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基)-苯基)-甲醇]鹽酸鹽(29) 使用按照實施例2制備的外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯代替實施例15中的Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯，由實施例15所述方法制得外消旋-反-E-[3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基)-苯基)-甲醇]鹽酸鹽(29)。實施例43按照上述教導(dǎo)制備下列化合物，其特定結(jié)構(gòu)根據(jù)NMR譜證實。外消旋-順-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-順-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-羥基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-順-E-3-[3-氯-4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-順-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-羥基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-順-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-羥基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，(+)-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，(-)-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-E-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-環(huán)己叉甲基)-苯甲酸甲酯，外消旋-反-Z-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-環(huán)己叉甲基)-苯甲酸甲酯，外消旋-反-E-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-環(huán)己叉甲基)-苯甲酸，外消旋-反-E-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-環(huán)己叉甲基)-苯甲酸，外消旋-反-Z-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-環(huán)己叉甲基)-苯甲酸，外消旋-反-E-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-環(huán)己叉甲基)-苯甲酸甲酯，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-順-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-順-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，E-[4-亞乙基-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯基甲基]-二甲胺，E-[4-亞異丙基-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯基甲基]-二甲胺，E-[2-(3-甲氧基-苯基)-4-亞丙基-環(huán)己-2-烯基甲基]-二甲胺，E-[4-亞丁基-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯基甲基]-二甲胺。實施例44藥理學(xué)研究扭體試驗本發(fā)明化合物的鎮(zhèn)痛活性采用I.C.Hendershot改良的苯基苯醌誘發(fā)的小鼠扭體試驗進行研究(I.C.Hendershot，J.Forsaith，J.Pharmacol.Exp.Ther.125，237-240(1959))。為此使用體重25-30g的雄性NMRI小鼠。對于每一物質(zhì)劑量10只動物的動物組，在靜脈內(nèi)給藥本發(fā)明化合物后10分鐘對各組小鼠腹膜內(nèi)給藥0.3ml/只0.02％苯基苯醌水溶液(苯基苯醌，Sigma，Deisenhofen；加入5％乙醇制備此溶液，在45℃水浴中貯存)。將動物分別放入觀察籠內(nèi)。給藥苯基苯醌后用按鈕式計數(shù)器計數(shù)疼痛誘發(fā)的伸張運動次數(shù)5-20分鐘(所謂的扭體反應(yīng)＝軀體伸張和后肢伸展)。另外使用接受生理鹽水溶液(i.v.)和苯基苯醌(i.v.)的動物作為對照。
所有物質(zhì)均以10mg/kg的標準劑量進行試驗。試驗物質(zhì)對扭體反應(yīng)的百分抑制率(％抑制)按照下述公式計算％抑制＝100-[WR處理動物/WR對照動物×100]所研究的所有本發(fā)明化合物都顯示出中等-顯著的鎮(zhèn)痛作用。
所選扭體研究的結(jié)果總結(jié)在表1中。
表1小鼠扭體試驗的鎮(zhèn)痛測試結(jié)果
權(quán)利要求
1.其非對映體或?qū)τ丑w形式以及游離堿或與生理上可耐受的酸形成的鹽(特別是鹽酸鹽)形式的通式I或Ia取代的氨甲基-苯基-環(huán)己烷衍生物 其中R1和R1′彼此獨立地選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；F，Cl，Br，I，NR6R6′，NO2，CN，OR6，SR6，OC(O)R6，C(O)OR6，C(O)R6或C(O)NR6R6′，其中R6和R6′選自H；C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個C原子被N、S或O所取代；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；或者R1和R1′一起形成-CH＝CH-CH＝CH-，其中所形成的萘基體系可以是單-或多取代的，X選自H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，OS(O2)C6H4-pCH3，OR7或OC(O)R7，其中R7選自H；C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個C原子被N、S或O所取代；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；或者如果化合物不含X，見式Ia，則碳原子A與碳原子B之間或碳原子B與碳原子C之間形成雙鍵；R4，R5彼此獨立地選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個C原子被N、S或O所取代；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；或者R4和R5一起形成飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個C原子被被S、O或NR8所取代，其中R8選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；和R2，R3彼此獨立地選自R9或YR9，其中Y＝C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的，其中R9選自H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NO2；C1-C18-烷基，C2-C18-鏈烯基或C2-C18-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個C原子被S、O或NR10所取代，其中R10選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；OR11，OC(O)R11，OC(O)OR11，OC(S)R11，C(O)R11，C(O)OR11，C(S)R11，C(S)OR11，SR11，S(O)R11或S(O2)R11，其中R11選自H，C1-C18-烷基，C2-C18-鏈烯基或C2-C18-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個C原子被S、O或NR12所取代，其中R12選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；NR13R14，NR13C(O)R14，C(O)NR13R14或S(O2)NR13R14，其中R13和R14彼此獨立地選自H，O；C1-C18-烷基，C2-C18-鏈烯基或C2-C18-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個C原子被S、O或NR15所取代，其中R15選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；或者R13和R14一起形成飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個C原子被S、O或NR16所取代，其中R16選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；或者烷基芳基，芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；特別是 或 其中R17，R18，R19和R20彼此獨立地選自R21或ZR21，其中Z＝C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的，其中R21選自H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NO2；C1-C18-烷基，C2-C18-鏈烯基或C2-C18-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個C原子被S、O或NR22所取代，其中R22選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；烷基芳基，芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；OR23，OC(O)R23，OC(O)OR23，OC(S)R23，C(O)R23，C(O)OR23，C(S)R23，C(S)OR23，SR23，S(O)R23或S(O2)R23，其中R23選自H，C1-C18-烷基，C2-C18-鏈烯基或C2-C18-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個C原子被S、O或NR24所取代，其中R24選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；NR25R26，NR25C(O)R26，C(O)NR25R26或S(O2)NR25R26，其中R25和R26彼此獨立地選自H，C1-C18-烷基，C2-C18-鏈烯基或C2-C18-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個C原子被S、O或NR27所取代，其中R27選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；或者R25和R26一起形成飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個C原子被被S、O或NR28所取代，其中R27選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的取代的氨甲基-苯基-環(huán)己烷衍生物，其特征在于R2與R3具有不同的含義，和/或R3＝H或CH3，優(yōu)選H，而R1、R1′、R2、R4、R5和X則具有前一權(quán)利要求所述的含義之一。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2之一的取代的氨甲基-苯基-環(huán)己烷衍生物，其特征在于R2選自 或 其中R17、R18、R19和R20以及R1、R1′、R3、R4、R5和X具有上述權(quán)利要求所定義的含義之一，或者R2選自C1-3-烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的取代的氨甲基-苯基-環(huán)己烷衍生物，其特征在于R2選自 其中R19和R20都為H，而R1、R1′、R3、R4、R5、和X以及R17和R18則具有上述權(quán)利要求所定義的含義之一。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的取代的氨甲基-苯基-環(huán)己烷衍生物，其特征在于R2選自 或 R17和R18具有不同的含義，和/或R18＝R21，其中R21選自H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3或OR23，其中R23＝H，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基或異丁基，而R1、R1′、R3、R4、R5和X以及R17、R18和R20則具有上述權(quán)利要求所定義的含義之一。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的取代的氨甲基-苯基-環(huán)己烷衍生物，其特征在于R2選自 或 其中R17選自R21，其中R21選自H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，OR23，OC(O)R23，C(O)R23或C(O)OR23，優(yōu)選H，F(xiàn)，Cl，C(O)OR23，其中R23選自H；C1-C6-烷基，C2-C8-鏈烯基或C2-C8-炔基，特別是C1-C4-烷基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；優(yōu)選H，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基或異丁基，特別是H，CH3，C2H5或異丁基；C(O)NR25R26，其中R25和R26彼此獨立地選自H，O；C1-C18-烷基，特別是C1-C4-烷基，它們是支鏈或直鏈的、飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的，優(yōu)選H，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基或異丁基，特別是C2H5；或者ZR21，其中Z＝CH2或C2H4，其中R21選自O(shè)R23，OC(O)R23，C(O)R23或C(O)OR23，優(yōu)選OR23，其中R23選自H；C1-C6-烷基，C2-C8-鏈烯基或C2-C8-炔基，特別是C1-C4-烷基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；優(yōu)選H，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基或異丁基，特別是H；C(O)NR25R26，其中R25和R26彼此獨立地選自H，O；C1-C18-烷基，特別是C1-C4-烷基，它們是支鏈或直鏈的、飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的，優(yōu)選H，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基或異丁基；而R1、R1′、R3、R4、R5和X以及R18、R19和R20則具有上述權(quán)利要求所定義的含義之一。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的取代的氨甲基-苯基-環(huán)己烷衍生物，其特征在于R1選自H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，SCH3或OR6，優(yōu)選OR6，其中R6選自H；支鏈或直鏈以及單-或多取代的或未取代的C1-C4-烷基；優(yōu)選H或CH3；和/或R1′選自H，F(xiàn)，Cl，SCH3或OCH3，優(yōu)選H和/或X選自H，F(xiàn)，Br，I，Cl或OR7，優(yōu)選H，F(xiàn)，Cl或OR7，其中R7＝H或CH3，優(yōu)選H；或者如果化合物不含X，即式Ia，則碳原子A與碳原子B之間或碳原子B與碳原子C之間形成雙鍵；和/或R4和R5彼此獨立地選自支鏈或直鏈以及單-或多取代的或未取代的C1-C4-烷基，優(yōu)選CH3，而R2和R3則具有上述權(quán)利要求所定義的含義之一。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的取代的氨甲基-苯基-環(huán)己烷衍生物，其特征在于它們?yōu)橥庀?順-E-[4-亞芐基-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基甲基]-二甲胺，外消旋-反-E-[4-亞芐基-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基甲基]-二甲胺，外消旋-反-Z-[4-亞芐基-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基甲基]-二甲胺，外消旋-順-Z-[4-亞芐基-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基甲基]-二甲胺，外消旋-順-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-順-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-環(huán)己-2-烯叉甲基]-萘-1-羧酸乙酯，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-環(huán)己-2-烯叉甲基]-萘-1-羧酸乙酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-2-氟-苯甲酸乙酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸，E-{3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯基}-甲醇，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-E-[3-(2-二甲氨基甲基-5-(3-羥甲基-亞芐基)-環(huán)己基)-苯酚，外消旋-反-E-3-(5-亞芐基-2-二甲氨基甲基-環(huán)己基]-苯酚，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸叔丁酯，E-3-[6-二甲氨基甲基-3-(3-羥甲基-亞芐基)-環(huán)己-1-烯基]-苯酚，外消旋-反-Z-3-(5-亞芐基-2-二甲氨基甲基-環(huán)己基)-苯酚，Z-3-[2-二甲氨基甲基-5-(3-羥甲基-亞芐基)-環(huán)己-1-烯基]-苯酚，Z-{3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯基}-甲醇，外消旋-順-E-4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-順-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸叔丁酯，外消旋-反-E-[3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯基]-甲醇，外消旋-順-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸乙酯，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸乙酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺，外消旋-順-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸異丁酯，Z-3-[6-二甲氨基甲基-3-(3-羥甲基-亞芐基)-環(huán)己-1-烯基]-苯酚，Z-[4-(4-氯-亞芐基)-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯基甲基]-二甲基-胺，E-[4-(4-氟-亞芐基)-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯基甲基]-二甲基-胺，Z-[4-(4-氟-亞芐基)-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯基甲基]-二甲基-胺，E-3-[6-二甲氨基甲基-3-(4-氟-亞芐基)-環(huán)己-1-烯基]-苯酚，Z-3-[6-二甲氨基甲基-3-(4-氟-亞芐基)-環(huán)己-]-烯基]-苯酚，E-[4-(4-氯-亞芐基)-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯基甲基]-二甲基-胺，E-3-[3-(4-氯-亞芐基)-6-二甲氨基甲基-環(huán)己-]-烯基]-苯酚，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸，外消旋-順-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-順-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-E--[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-順-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-順-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-羥基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-順-E-3-[3-氯-4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-順-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-羥基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-順-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-羥基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，(+)-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，(-)-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-E-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-環(huán)己叉甲基)-苯甲酸甲酯，外消旋-反-Z-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-環(huán)己叉甲基)-苯甲酸甲酯，外消旋-順-E-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-環(huán)己叉甲基)-苯甲酸，外消旋-順-E-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-Z-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-環(huán)己叉甲基)-苯甲酸，外消旋-反-E-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-環(huán)己叉甲基)-苯甲酸，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-順-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-順-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，E-[4-亞乙基-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯基甲基]-二甲胺，[4-亞異丙基-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯基甲基]-二甲胺，E-[2-(3-甲氧基-苯基)-4-亞丙基-環(huán)己-2-烯基甲基]-二甲胺，E-[4-亞丁基-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯基甲基]-二甲胺以及它們的鹽，特別是鹽酸鹽。
9.制備通式I或Ia的取代的氨甲基-苯基-環(huán)己烷衍生物的方法 其中R1，R1′，R2，R3，R4，R5和X具有權(quán)利要求1中定義的含義之一，其特征是在堿存在下，使式II或IIa的環(huán)己酮化合物 其中R4，R5和X具有權(quán)利要求1所述的含義之一，且R28具有權(quán)利要求1中所述的R1含義之一和R28′具有權(quán)利要求1中所述的R1′的含義之一，在有機溶劑中與式III的烷基三苯基鏻鹽進行維悌希反應(yīng) 其中A代表氯化物或溴化物，并且彼此獨立地R29具有權(quán)利要求1中所述的R2含義之一以及R30具有權(quán)利要求1中所述的R3的含義之一。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其特征是有機溶劑為苯、甲苯或氯代烴，和/或使用叔丁醇鉀或氫化鈉作為堿，和/或反應(yīng)溫度，特別是Wittig反應(yīng)期間的溫度優(yōu)選保持在50℃-90℃之間。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10之一的方法，其特征在于在式II或IIa的R28和/或R28′中和/或式III的R29和/或R30中，至少一個OH基團被OSi(Ph)2叔丁基基團取代，至少一個SH基團被S-對-甲氧基芐基取代和/或至少一個NH2基團已經(jīng)被NO2基團取代，并且在維悌希反應(yīng)結(jié)束之后，利用四丁基氟化銨在四氫呋喃中除去至少一個OSi(Ph)2叔丁基基團，和/或至少一個對-甲氧基芐基基團用金屬胺優(yōu)選氨基鈉除去，和/或至少一個NO2被還原為NH2基團。
12.根據(jù)權(quán)利要求9-11中任一項的方法，其特征是在維悌希反應(yīng)之后，將帶有至少一個C(O)OCH3和/或C(S)OCH3基團的過程產(chǎn)物用KOH溶液或NaOH溶液在甲醇中于40℃-60℃下加以水解。
13.藥物，其包括至少一種其非對映體或?qū)τ丑w形式以及其游離堿或與生理上可耐受的酸形成的鹽特別是鹽酸鹽形式的通式I或Ia的取代的氨甲基-苯基-環(huán)己烷衍生物作為活性化合物 其中R1，R1′，R2，R3，R4，R5和X具有權(quán)利要求1中所述的含義之一。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的要求，其包括至少一種選自如下的游離堿形式或與生理上可耐受的酸形成的鹽特別是鹽酸鹽形式的取代的氨甲基-苯基-環(huán)己烷衍生物作為活性成分外消旋-順-E-[4-亞芐基-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基甲基]-二甲胺，外消旋-反-E-[4-亞芐基-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基甲基]-二甲胺，外消旋-反-Z-[4-亞芐基-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基甲基]-二甲胺，外消旋-順-Z-[4-亞芐基-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基甲基]-二甲胺，外消旋-順-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-順-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-環(huán)己-2-烯叉甲基]-萘-1-羧酸乙酯，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-環(huán)己-2-烯叉甲基]-萘-1-羧酸乙酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-2-氟-苯甲酸乙酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸，E-{3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯基}-甲醇，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-E-[3-(2-二甲氨基甲基-5-(3-羥甲基-亞芐基)-環(huán)己基)-苯酚，外消旋-反-E-3-(5-亞芐基-2-二甲氨基甲基-環(huán)己基]-苯酚，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸叔丁酯，E-3-[6-二甲氨基甲基-3-(3-羥甲基-亞芐基)-環(huán)己-1-烯基]-苯酚，外消旋-反-Z-3-(5-亞芐基-2-二甲氨基甲基-環(huán)己基]-苯酚，Z-3-[2-二甲氨基甲基-5-(3-羥甲基-亞芐基)-環(huán)己-1-烯基]-苯酚，Z-{3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯基}-甲醇，外消旋-順-E-4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-順-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸叔丁酯，外消旋-反-E-[3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯基]-甲醇，外消旋-順-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸乙酯，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸乙酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺，外消旋-順-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸異丁酯，Z-3-[6-二甲氨基甲基-3-(3-羥甲基-亞芐基)-環(huán)己-1-烯基]-苯酚，Z-[4-(4-氯-亞芐基)-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯基甲基]-二甲基-胺，E-[4-(4-氟-亞芐基)-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯基甲基]-二甲基-胺，Z-[4-(4-氟-亞芐基)-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯基甲基]-二甲基-胺，E-3-[6-二甲氨基甲基-3-(4-氟-亞芐基)-環(huán)己-1-烯基]-苯酚，Z-3-[6-二甲氨基甲基-3-(4-氟-亞芐基)-環(huán)己-1-烯基]-苯酚，E-[4-(4-氯-亞芐基)-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯基甲基]-二甲基-胺，E-3-[3-(4-氯-亞芐基)-6-二甲氨基甲基-環(huán)己-1-烯基]-苯酚，Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸甲酯，E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己-2-烯叉甲基]-苯甲酸，外消旋-順-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-順-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-順-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-順-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-羥基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-順-E-3-[3-氯-4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-順-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-羥基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-順-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-羥基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，(+)-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，(-)-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-E-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-環(huán)己叉甲基)-苯甲酸甲酯，外消旋-反-Z-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-環(huán)己叉甲基)-苯甲酸甲酯，外消旋-順-E-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-環(huán)己叉甲基)-苯甲酸，外消旋-順-E-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-Z-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-環(huán)己叉甲基)-苯甲酸，外消旋-反-E-3-(4-二甲氨基甲基-3-苯基-環(huán)己叉甲基)-苯甲酸，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-順-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸甲酯，外消旋-反-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-反-Z-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，外消旋-順-E-3-[4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-環(huán)己叉甲基]-苯甲酸，E-[4-亞乙基-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯基甲基]-二甲胺，[4-亞異丙基-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯基甲基]-二甲胺，E-[2-(3-甲氧基-苯基)-4-亞丙基-環(huán)己-2-烯基甲基]-二甲胺，E-[4-亞丁基-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯基甲基]-二甲胺。
15.至少一種其非對映體或?qū)τ丑w形式以及其游離堿或與生理上可耐受的酸形成的鹽特別是鹽酸鹽形式的通式I或Ia的取代的氨甲基-苯基-環(huán)己烷衍生物在制備用于治療疼痛的藥物方面的應(yīng)用 其中R1，R1′，R2，R3，R4，R5和X具有權(quán)利要求1中所定義的含義之一。
16.至少一種其非對映體或?qū)τ丑w形式以及其游離堿或與生理上可耐受的酸形成的鹽特別是鹽酸鹽形式的通式I或Ia的取代的氨甲基-苯基-環(huán)己烷衍生物在制備用于治療尿失禁、瘙癢和/或腹瀉的藥物方面的應(yīng)用 其中R1，R1′，R2，R3，R4，R5和X具有權(quán)利要求1中所定義的含義之一。
17.至少一種其非對映體或?qū)τ丑w形式以及其游離堿或與生理上可耐受的酸形成的鹽特別是鹽酸鹽形式的通式I或Ia的取代的氨甲基-苯基-環(huán)己烷衍生物在制備用于治療炎性和變態(tài)反應(yīng)、抑郁癥、藥物和/或酒精濫用、胃炎、心血管病、呼吸道疾病、咳嗽、精神病和/或癲癇癥的藥物方面的應(yīng)用 其中R1，R1′，R2，R3，R4，R5和X具有權(quán)利要求1中所定義的含義之一。
全文摘要
本發(fā)明涉及氨甲基－苯基－環(huán)己烷衍生物、其制備方法、它們的制藥用途，以及含有這些化合物的藥物。
文檔編號A61P23/00GK1437576SQ00819265
公開日2003年8月20日 申請日期2000年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2000年1月5日
發(fā)明者C·皮茨, W·斯特拉斯博格, B·-Y·克格爾 申請人:格呂倫塔爾有限公司