專利名稱：作為Xa因子抑制劑的含氮雜雙環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及含氮雜雙環(huán)化合物，它們是胰蛋白酶樣的絲氨酸蛋白酶，特別是Xa因子抑制劑，涉及含有這些化合物的藥用組合物，以及將這些化合物用作抗凝劑以治療和預(yù)防血栓栓塞性疾病的方法。
背景技術(shù)：
WO 98/28269描述了下式的Xa因子抑制劑 其中M環(huán)除含有J外，還含有0-3個N原子，J為N或NH，及D在相對于E上的G的間位或?qū)ξ槐蝗〈Ｈ欢?，WO 98/28269未公開類似于本發(fā)明的那些含有雜雙環(huán)的化合物。
WO 98/57951描述了下式的Xa因子抑制劑 其中D環(huán)選自-CH2N＝CH-、-CH2CH2N＝CH-、含有0-2個選自N、O和S的雜原子的5-6元芳族系，E環(huán)含有0-2個N原子和M為包括吡唑和三唑在內(nèi)的多種環(huán)。然而，WO 98/57951未公開類似于本發(fā)明的那些含有雜雙環(huán)的化合物。
WO 98/57937描述了下式的Xa因子抑制劑 其中D環(huán)為苯基或吡啶基和M為包括吡唑和三唑在內(nèi)的多種環(huán)。然而，WO 98/57937未公開類似于本發(fā)明的那些含有雜雙環(huán)的化合物。
PCT/US98/26427描述了下式的Xa因子抑制劑 其中M環(huán)除含有J外，還含有0-3個N原子，J為N或NH，及D在相對于E上的G的鄰位被取代。然而，PCT/US98/26427未公開類似于本發(fā)明的那些含有雜雙環(huán)的化合物。
激活的Xa因子(其主要的實際作用為由凝血酶原的有限的蛋白水解而產(chǎn)生凝血酶)在最終的凝血的通常途徑中在連接內(nèi)源性激活機制和外源性激活的機制上具有重要位置。凝血酶為所述途徑中產(chǎn)生血纖蛋白凝塊的最終的絲氨酸蛋白酶，由于凝血酶原酶復(fù)合物(Xa因子、V因子、Ca2+和磷脂)的形成使凝血酶從其前體中的產(chǎn)生得到擴增。因為計算得知一分子的Xa因子可以產(chǎn)生138個分子的凝血酶(Elodi，S.，Varadi，K.Optimization of conditions for the catalytic effect ofthe factor IXa-factor VIII ComplexProbable role of the complex in theamplification of blood coagulation.Thromb.Res.1979，15，617-629)，因此在間斷血液凝固系統(tǒng)中抑制Xa因子比使凝血酶失活更有效。
因此，需要Xa因子的有效和特異性的抑制劑作為治療血栓栓塞性疾病的有潛在價值的治療藥。因此，需要發(fā)現(xiàn)新的Xa因子抑制劑。
本發(fā)明概述因此，本發(fā)明的一個目的是提供用作Xa因子抑制劑的新的含氮雜雙環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
本發(fā)明的另一個目的是提供含有藥學(xué)上可接受的載體和治療有效量的至少一種本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥形式的藥用組合物。
本發(fā)明的另一個目的是提供治療血栓栓塞性疾病的方法，該方法包括給予需要此治療的宿主治療有效量的至少一種本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥形式。
本發(fā)明的另一個目的是提供用于治療的新的雙環(huán)化合物。
本發(fā)明的另一個目的是提供新的雙環(huán)化合物在制備治療血栓栓塞性疾病的藥物中的用途。
從下列詳述中顯而易見的這些和其它的目的已由發(fā)明人的這樣一個發(fā)現(xiàn)所實現(xiàn)，即式A和式B化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥形式為有效的Xa因子抑制劑 優(yōu)選的實施方案的詳述[1]因此，在一個實施方案中，本發(fā)明提供新的式A或式B化合物或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽 G為式I或II的基團 D環(huán)選自-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2N＝CH-、-CH2CH2N＝CH-及含0-2個選自N、O和S的雜原子的5-6元芳族系；當(dāng)D環(huán)存在時，它可由0-2個R取代，條件是，當(dāng)D環(huán)未被取代時，它含有至少一個雜原子；E選自由0-1個R取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基；R選自Cl、F、Br、I、OH、C1-3烷氧基、NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1- 3烷基)2、CH2NH2、CH2NH(C1-3烷基)、CH2N(C1-3烷基)2、CH2CH2NH2、CH2CH2NH(C1-3烷基)和CH2CH2N(C1-3烷基)2；或者D環(huán)不存在；當(dāng)D環(huán)不存在時，E環(huán)選自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基，且E環(huán)可由Ra和Rb取代；Ra選自H、F、Cl、Br、I、SR3、CO2R3、NO2、(CH2)tOR3、C1-4烷基、OCF3、CF3、C(O)NR7R8和(CR8R9)tNR7R8；Rb選自F、Cl、Br、I、OH、C1-3烷氧基、CN、C(＝NR8)NR7R9、NHC(＝NR8)NR7R9、NR8CH(＝NR7)、C(O)NR7R8、(CR8R9)tNR7R8、SH、C1-3烷基-S、S(O)R3b、S(O)2R3a、S(O)2NR2R2a、OCF3及含有1-4個選自N、O和S的雜原子的并由Rc取代的5-6元雜芳族系；或者Ra和Rb結(jié)合形成亞甲基二氧基或亞乙基二氧基；Rc選自O(shè)H、SH、C1-3烷氧基、C1-3硫代烷氧基、NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2、CH2NH2、CH2NH(C1-3烷基)、CH2N(C1-3烷基)2、CH2CH2NH2、CH2CH2NH(C1-3烷基)和CH2CH2N(C1-3烷基)2；Z為N或CR1a；R1a不存在或選自-(CH2)r-R1c、-CH＝CH-R1c、NCH2R1d、OCH2R1d、SCH2R1d、NH(CH2)2(CH2)tR1c、O(CH2)2(CH2)tR1c和
S(CH2)2(CH2)tR1c；R1b不存在或選自-(CH2)r-R1c、-CH＝CH-R1c、NCH2R1d、OCH2R1d、SCH2R1d、NH(CH2)2(CH2)tR1c、O(CH2)2(CH2)tR1c和S(CH2)2(CH2)tR1c；或者R1a和R1b，當(dāng)二者均存在時，與它們連接的原子一起形成由0-2個R4取代的飽和、部分飽和或不飽和5-8元環(huán)，所述環(huán)含有0-2個選自N、O和S的雜原子；R1c選自H、C1-3烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-CHO、(CF2)rCF3、(CH2)rOR2、NR2R2a、C(O)R2c、OC(O)R2、(CF2)rCO2R2c、S(O)pR2bNR2(CH2)rOR2、CH(＝NR2c)NR2R2a、NR2C(O)R2b、NR2C(O)NHR2b、NR2C(O)2R2a、OC(O)NR2aR2b、C(O)NR2R2a、C(O)NR2(CH2)rOR2、SO2NR2R2a、NR2SO2R2b、由0-2個R4取代的C3-6碳環(huán)基以及含有1-4個選自N、O和S的雜原子并由0-2個R4取代的5-10元雜環(huán)系；R1d選自H、CH(CH2OR2)2、C(O)R2c、C(O)NR2R2a、S(O)R2b、S(O)2R2b和SO2NR2R2a；R2，在每次出現(xiàn)時，選自H、CF3、C1-6烷基、芐基、由0-2個R4b取代的C3-6碳環(huán)基、由0-2個R4b取代的C3-6碳環(huán)-CH2-殘基，及含有1-4個選自N、O和S的雜原子并由0-2個R4b取代的5-6元雜環(huán)系；R2a，在每次出現(xiàn)時，選自H、CF3、C1-6烷基、芐基、由0-2個R4b取代的C3-6碳環(huán)基以及含有1-4個選自N、O和S的雜原子并由0-2個R4b取代的5-6元雜環(huán)系；R2b，在每次出現(xiàn)時，選自CF3、C1-4烷氧基、C1-6烷基、芐基、由0-2個R4b取代的C3-6碳環(huán)基以及含有1-4個選自N、O和S的雜原子并由0-2個R4b取代的5-6元雜環(huán)系；R2c，在每次出現(xiàn)時，選自CF3、OH、C1-4烷氧基、C1-6烷基、芐基、由0-2個R4b取代的C3-6碳環(huán)基以及含有1-4個選自N、O和S
的雜原子并由0-2個R4b取代的5-6元雜環(huán)系；或者R2和R2a與它們連接的原子一起結(jié)合形成由0-2個R4b取代的5或6元飽和、部分飽和或不飽和環(huán)，該環(huán)還含有另外0-1個選自N、O和S的雜原子；R3，在每次出現(xiàn)時，選自H、C1-4烷基和苯基；R3a，在每次出現(xiàn)時，選自H、C1-4烷基和苯基；R3b，在每次出現(xiàn)時，選自H、C1-4烷基和苯基；R3c，在每次出現(xiàn)時，選自C1-4烷基和苯基；A為由0-2個R4取代的2-5元的連接基團并選自C2-4亞烷基、C2-4亞鏈烯基、(CH2)uO(CH2)u、(CH2)uNH(CH2)u、(CH2)uC(O)(CH2)u、(CH2)uC(O)O(CH2)u、(CH2)uOC(O)(CH2)u、(CH2)uC(O)NH(CH2)u、(CH2)uNHC(O)(CH2)u、(CH2)uS(O)p(CH2)u、(CH2)uSO2NH(CH2)u和(CH2)uNHSO2(CH2)u，前提為A形成不為N-O或N-S的鍵；A1為由0-2個R4取代的2-5元的連接基團并選自C2-4亞烷基、C2-4亞鏈烯基、(CH2)uO(CH2)u、(CH2)uNH(CH2)u、(CH2)uC(O)(CH2)u、(CH2)uC(O)O(CH2)u、(CH2)uOC(O)(CH2)u、(CH2)uC(O)NH(CH2)u、(CH2)uNHC(O)(CH2)u、(CH2)uS(O)p(CH2)u、(CH2)uSO2NH(CH2)u和(CH2)uNHSO2(CH2)u，前提為A1形成不為N-O或N-S的鍵；或者CH2-A1基團由選自C＝CH-NH、C＝CH-O和C＝CH-S的基團置換；B選自X-Y、NR2R2a、C(＝NR2)NR2R2a、NR2C(＝NR2)NR2R2a、由0-2個R4a取代的C3-10碳環(huán)基以及含有1-4個選自N、O和S的雜原子并由0-2個R4a取代的5-10元雜環(huán)系；X選自C1-4亞烷基、-CR2(CR2R2b)(CH2)t-、-C(O)-、-C(＝NR1d)-、-CR2(NR1dR2)-、-CR2(OR2)-、-CR2(SR2)-、-C(O)CR2R2a、-CR2R2aC(O)、-S(O)p-、-S(O)pCR2R2a、-CR2R2aS(O)p-、-S(O)2NR2-、-NR2S(O)2-、-NR2S(O)2CR2R2a、-CR2R2aS(O)2NR2、
-NR2S(O)2NR2、-C(O)NR2、-NR2C(O)-、-C(O)NR2CR2R2a-、-NR2C(O)CR2R2a-、-CR2R2aC(O)NR2、-CR2R2aNR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2、-NR2C(O)NR2、-NR2、-NR2CR2R2a、-CR2R2aNR2、O、-CR2R2aO-和-OCR2R2a-；Y選自(CH2)rNR2R2a，前提為X-Y不形成N-N、O-N或S-N鍵，由0-2個R4a取代的C3-10碳環(huán)基，和含有1-4個選自N、O和S的雜原子并由0-2個R4a取代的5-10元雜環(huán)系；R4，在每次出現(xiàn)時，選自H、＝O、(CH2)rOR2、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、-CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2c、NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a、NR2C(O)NR2R2a、CH(＝NR2)NR2R2a、CH(＝NS(O)2R5)NR2R2a、NHC(＝NR2)NR2R2a、C(O)NHC(＝NR2)NR2R2a、SO2NR2R2a、NR2SO2NR2R2a、NR2SO2-C1-4烷基、NR2SO2R5、S(O)pR5、(CF2)rCF3、NCH2R1d、OCH2R1d、SCH2R1d、N(CH2)2(CH2)tR1c、O(CH2)2(CH2)tR1c和S(CH2)2(CH2)tR1c；R4’，在每次出現(xiàn)時，選自H、＝O、(CH2)rOR2、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、-CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2c、NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a、SO2NR2R2a和(CF2)rCF3；R4a，在每次出現(xiàn)時，選自H、＝O、(CH2)rOR2、(CH2)r-F、(CH2)r-Br、(CH2)r-Cl、Cl、Br、F、I、C1-4烷基、-CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2c、NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a、C(O)NH(CH2)2NR2R2a、NR2C(O)NR2R2a、CH(＝NR2)NR2R2a、NHC(＝NR2)NR2R2a、SO2NR2R2a、NR2SO2NR2R2a、NR2SO2-C1-4烷基、C(O)NHSO2-C1- 4烷基、NR2SO2R5、S(O)pR5和(CF2)rCF3；或者一個R4a為含有1-4個選自N、O和S的雜原子并由0-1個R5取代的5-6元芳雜環(huán)；R4b，在每次出現(xiàn)時，選自H、＝O、(CH2)rOR3、F、Cl、Br、I、C1-4
烷基、-CN、NO2、(CH2)rNR3R3a、(CH2)rC(O)R3、(CH2)rC(O)OR3c、NR3C(O)R3a、C(O)NR3R3a、NR3C(O)NR3R3a、CH(＝NR3)NR3R3a、NR3C(＝NR3)NR3R3a、SO2NR3R3a、NR3SO2NR3R3a、NR3SO2-C1-4烷基、NR3SO2CF3、NR3SO2-苯基、S(O)pCF3、S(O)p-C1-4烷基、S(O)p-苯基和(CF2)rCF3；R5，在每次出現(xiàn)時，選自CF3、C1-6烷基、由0-2個R6取代的苯基和由0-2個R6取代的芐基；R6，在每次出現(xiàn)時，選自H、OH、(CH2)rOR2、鹵代基、C1-4烷基、CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2b、NR2C(O)R2b、NR2C(O)NR2R2a、CH(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2、SO2NR2R2a、NR2SO2NR2R2a和NR2SO2C1-4烷基；R7，在每次出現(xiàn)時，選自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基羰基、(CH2)n-苯基、C6-10芳氧基、C6-10芳氧基羰基、C6-10芳甲基羰基、C1-4烷基羰基氧基C1-4烷氧基羰基、C6- 10芳基羰基氧基C1-4烷氧基羰基、C1-6烷基氨基羰基、苯基氨基羰基和苯基C1-4烷氧基羰基；R8，在每次出現(xiàn)時，選自H、C1-6烷基和(CH2)n-苯基；或者R7和R8結(jié)合形成含有另外0-1個選自N、O和S的雜原子的5或6元飽和環(huán)；R9，在每次出現(xiàn)時，選自H、C1-6烷基和(CH2)n-苯基；n，在每次出現(xiàn)時，選自0、1、2和3；m，在每次出現(xiàn)時，選自0、1和2；p，在每次出現(xiàn)時，選自0、1和2；r，在每次出現(xiàn)時，選自0、1、2和3；s，在每次出現(xiàn)時，選自0、1和2；t，在每次出現(xiàn)時，選自0、1、2和3；及u，在每次出現(xiàn)時，選自0、1、2和3。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供新的化合物，其中所述化合物選自G選自以下基團 A為由0-2個R4取代的3-5元的連接基團并選自C2-4亞烷基、(CH2)uO(CH2)u、(CH2)uNH(CH2)u、(CH2)uC(O)(CH2)u、(CH2)uC(O)O(CH2)u、(CH2)uOC(O)(CH2)u、(CH2)uC(O)NH(CH2)u、(CH2)uNHC(O)(CH2)u、(CH2)uS(O)p(CH2)u、(CH2)uSO2NH(CH2)u和(CH2)uNHSO2(CH2)u，前提為A形成不為N-O或N-S的鍵；A1為由0-2個R4取代的3-5元的連接基團并選自C2-4亞烷基、(CH2)uO(CH2)u、(CH2)uNH(CH2)u、(CH2)uC(O)(CH2)u、(CH2)uC(O)O(CH2)u、(CH2)uOC(O)(CH2)u、(CH2)uC(O)NH(CH2)u、(CH2)uNHC(O)(CH2)u、(CH2)uS(O)p(CH2)u、(CH2)uSO2NH(CH2)u
和(CH2)uNHSO2(CH2)u，前提為A1形成不為N-O或N-S的鍵；或者CH2-A1基團由選自C＝CH-NH和C＝CH-O的基團置換；B選自H、Y、X-Y；X選自C1-4亞烷基、-C(O)-、-C(＝NR)-、-CR2(NR2R2a)-、-C(O)CR2R2a、-CR2R2aC(O)、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-C(O)NR2CR2R2a、-NR2C(O)CR2R2a-、-CR2R2aC(O)NR2、-CR2R2aNR2C(O)-、-NR2C(O)NR2、-NR2-、-NR2CR2R2a-、-CR2R2aNR2、O、-CR2R2aO-和-OCR2R2a-；Y為NR2R2a，前提為X-Y不形成N-N或O-N鍵，或者Y選自下列由0-2個R4a取代的碳環(huán)和雜環(huán)系之一環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、嗎啉基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、異噁唑基、異噁唑啉基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基和異吲唑基；或者Y選自下列雙環(huán)雜芳環(huán)系 和 K選自O(shè)、S、NH和N；及S為0。在一個更優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供新的化合物，其中所述化合物選自G選自以下基團 A為由0-2個R4取代的3-5元的連接基團并選自C2-4亞烷基、(CH2)uO(CH2)u、(CH2)uNH(CH2)u、(CH2)uC(O)(CH2)u、(CH2)uC(O)O(CH2)u、(CH2)uOC(O)(CH2)u、(CH2)uC(O)NH(CH2)u、(CH2)uNHC(O)(CH2)u、(CH2)uSO2NH(CH2)u和(CH2)uNHSO2(CH2)u，前提為A形成不為N-O或N-S的鍵；A1為由0-2個R4取代的3-5元的連接基團并選自C2-4亞烷基、(CH2)uO(CH2)u、(CH2)uNH(CH2)u、(CH2)uC(O)(CH2)u、(CH2)uC(O)NH(CH2)u、(CH2)uNHC(O)(CH2)u、(CH2)uSO2NH(CH2)u和(CH2)uNHSO2(CH2)u，前提為A1形成不為N-O或N-S的鍵；及或者，CH2-A1基團由選自C＝CH-NH和C＝CH-O的基團置換。在一個甚至更優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供新的化合物，其中G選自 A為由0-2個R4取代的3-5元的連接基團并選自C2-4亞烷基、(CH2)uO(CH2)u、(CH2)uNH(CH2)u、(CH2)uC(O)(CH2)u、(CH2)uC(O)O(CH2)u和(CH2)uOC(O)(CH2)u，前提為A形成不為N-O或N-S的鍵；A1為由0-2個R4取代的3-5元的連接基團并選自C2-4亞烷基、(CH2)uO(CH2)u、(CH2)uNH(CH2)u、(CH2)uC(O)(CH2)u、(CH2)uC(O)NH(CH2)u、(CH2)uNHC(O)(CH2)u、(CH2)uSO2NH(CH2)u和(CH2)uNHSO2(CH2)u，前提為A1形成不為N-O或N-S的鍵；及或者，CH2-A1基團由選自C＝CH-NH和C＝CH-O的基團置換。在一個更加優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供新的化合物，其中B選自X-Y、苯基、吡咯烷基、嗎啉基、1，2，3-三唑基和咪唑基，并由0-1個R4a取代；R2，在每次出現(xiàn)時，選自H、CH3、CH2CH3、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基和環(huán)戊基；R2a，在每次出現(xiàn)時，為H或CH3；或者R2和R2a與它們所連接的原子一起，結(jié)合形成由0-2個R4b取代的吡咯烷；R4，在每次出現(xiàn)時，選自O(shè)H、(CH2)rOR2、鹵代基、C1-4烷基、(CH2)rNR2R2a和(CF2)rCF3；R4a選自C1-4烷基、CF3、(CH2)rNR2R2a、S(O)pR5、SO2NR2R2a和1-CF3-四唑-2-基；R4b，在每次出現(xiàn)時，選自H、CH3和OH；R5，在每次出現(xiàn)時，選自CF3、C1-6烷基、苯基和芐基；A為由0-2個R4取代的3-5元的連接基團并選自C2-4亞烷基、(CH2)uO(CH2)u、(CH2)uNH(CH2)u和(CH2)uC(O)(CH2)u，前提為A形成不為N-O或N-S的鍵；A1為由0-2個R4取代的3-5元的連接基團并選自C2-4亞烷基、(CH2)uO(CH2)u、(CH2)uNH(CH2)u、(CH2)uC(O)(CH2)u、(CH2)uC(O)NH(CH2)u、(CH2)uNHC(O)(CH2)u、(CH2)uSO2NH(CH2)u和(CH2)uNHSO2(CH2)u，前提為A1形成不為N-O或N-S的鍵；及或者，CH2-A1基團由選自C＝CH-NH和C＝CH-O的基團置換；X為CH2或C(O)；Y選自吡咯烷基和嗎啉基；及r，在每次出現(xiàn)時，選自0、1和2。在一個更優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供新的化合物，其中B選自2-(氨基磺?；?苯基、2-(甲氨基磺?；?苯基、1-吡咯烷基羰基、2-(甲磺?；?苯基、2-(N，N-二甲氨基甲基)苯基、2-(N-吡咯烷基甲基)苯基、1-甲基-2-咪唑基、2-甲基-1-咪唑基、2-(二甲氨基甲基)-1-咪唑基、2-(N-(環(huán)丙基甲基)氨基甲基)苯基、2-(N-(環(huán)丁基)氨基甲基)苯基、2-(N-(環(huán)戊基)氨基甲基)苯基和2-(N-(3-羥基吡咯烷基)甲基)苯基。在一個甚至更加優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供選自以下的新的化合物1-[[1-[3-(氨基甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-5-[2-(氨基磺?；?苯基]-2，3-二氫-1H-吲哚；1-[[1-[3-(氨基亞氨基甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-5-[2-(氨基磺酰基)苯基]-2，3-二氫-1H-吲哚；1-[[1-[3-氰基-4-氟代苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-5-[2-(氨基磺?；?苯基]-2，3-二氫-1H-吲哚；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-5-[2-(氨基磺?；?苯基]-2，3-二氫-1H-吲哚；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氫-5-[2-(甲基磺?；?苯基]-1H-吲哚；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氫-5-[2-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吲哚；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氫-5-[3-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吲哚；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氫-5-[(2’-二甲基氨基甲基)咪唑-1-基]-二氫吲哚；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3，4，5-四氫-7-[2-(氨基磺?；?苯基]-苯并氮雜?。?-[[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氫-6-[2-(甲基磺?；?苯基]-1H-喹啉-4-酮；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氫-6-[2-(甲基磺?；?苯基]-1H-喹啉；4-[[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氫-7-[2-(甲基磺?；?苯基]-2H-1，4-苯并噁嗪；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-4-[2-(甲基磺酰基)苯基]-3-吲哚；5-[2-(氨基磺酰基)苯基]-2，3-二氫-1-[[1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-1H-吲哚；5-[2-(氨基磺?；?苯基]-1-[[1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-1H-吲哚；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-6-[2-(氨基磺?；?苯基]-2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮；1-[[1-[3-(氨基甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氫-5-(1-吡咯烷基羰基)-1H-吲哚；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-6-[2-(氨基磺?；?苯基]-1，2，3，4-四氫喹喔啉；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-7-[2-(氨基磺?；?苯基]-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-7-[2-(氨基磺?；?苯基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜??；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-7-[2-(氨基磺酰基)苯基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，4-苯并二氮雜??；5-[[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-8-[2-(氨基磺?；?苯基]-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-2-酮；5-[[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-8-[2-(氨基磺?；?苯基]-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-2-酮；1-[[1-[3-(氨基亞氨基甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-5-[2-(氨基磺酰基)苯基]-2，3-二氫-1H-吲哚；[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基][6-[2-[(二甲基氨基)甲基]苯基]-2，3-二氫-1-甲基-1H-吲哚-3-基]甲酮；5-[[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-8-[2-(氨基磺酰基)苯基]-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并氧氮雜(benzoxazepine)；1-[[1-[3-(氨基亞氨基甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氫-5-[2-(甲基磺?；?苯基]-1H-吲哚；[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基][6-[2-[(二甲基氨基)甲基]苯基]-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]甲酮；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-7-[2-(氨基磺酰基)苯基]-1，2，3，4-四氫-5H-1，4-苯并二氮雜-5-酮；1-[[1-[3-(氨基亞氨基甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氫-5-[2-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吲哚；[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基][2，3-二氫-6-[2-(甲基磺?；?苯基]-1H-吲哚-3-基]甲酮；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-7-[2-(氨基磺?；?苯基]-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧氮雜?。?-[[1-[3-(氨基亞氨基甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-5-[2-[(二甲基氨基)甲基]苯基]-2，3-二氫-1H-吲哚；1-[[1-(1-氨基-7-異喹啉基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-5-[2-[(二甲基氨基)甲基]苯基]-2，3-二氫-1H-吲哚；[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基][6-[2-[(二甲基氨基)甲基]苯基]-1H-吲哚-3-基]甲酮；[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基][6-[2-[(二甲基氨基)甲基]苯基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基]甲酮；及[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基][6-[2-[(二甲基氨基)甲基]苯基]-3-苯并呋喃基]甲酮；或其藥學(xué)上可接受的鹽形式。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供新的藥用組合物，它們包含藥學(xué)上可接受的載體和治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽形式。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防血栓栓塞性疾病的新方法，該方法包括給予需要此治療的病人治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽形式。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供用于治療的如上所述的新的雙環(huán)化合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供如上所述的新的雙環(huán)化合物在制備用于治療血栓栓塞性疾病的藥物中的用途。定義在此所述的化合物可能具有不對稱中心?？梢苑蛛x旋光性或外消旋形式的含有不對稱取代原子的本發(fā)明的化合物。本領(lǐng)域熟知如何制備旋光體，如通過外消旋體的拆分或由旋光性的原料進行合成。在此所述的化合物也可以存在烯烴、C＝N雙鍵等的多種幾何異構(gòu)體，本發(fā)明包括所有此類穩(wěn)定的異構(gòu)體。對本發(fā)明化合物的順式和反式幾何異構(gòu)體進行說明，并且可以以異構(gòu)體混合物或獨立的異構(gòu)體的形式分離這些異構(gòu)體。除特別指明立體化學(xué)或異構(gòu)形式外，包括一種結(jié)構(gòu)的所有的手性體、非對映體、外消旋體和所有的幾何異構(gòu)體。用于制備本發(fā)明化合物及其中制備的中間體的所有方法均認為是本發(fā)明的一部分。
在此所用術(shù)語“取代的”指在指定的原子上任何一個或更多個氫被選擇的指定的基團置換，前提為不超過所述指定原子的正?；蟽r，而且取代產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。當(dāng)取代基為酮基(即＝O)時，那么在該原子上有兩個氫被置換。酮取代基不存在于芳族部分中。
本發(fā)明意欲包括存在于本發(fā)明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子序數(shù)，但原子質(zhì)量數(shù)不同的原子。通過通用的實施例(不加限制)，氫的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
對于化合物的任何組成或結(jié)構(gòu)式而言，當(dāng)任一變量(如R6)出現(xiàn)一次以上時，它在每次出現(xiàn)時的定義獨立于它在任何其他場合出現(xiàn)時的定義。因此，如果一個基團顯示由0-2個R6取代時，那么所述基團可任選由最多可達兩個R6基團取代，并且R6在每次出現(xiàn)時獨立選自R6的定義。而且，只有當(dāng)取代基和/或變量的組合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物時，才允許這樣的組合。
當(dāng)所示連接取代基的鍵與環(huán)上連接兩個原子的鍵交叉時，那么該取代基可與環(huán)上的任何原子連接。當(dāng)列出取代基而沒有指定此取代基與給定式的化合物的其余部分連接的原子時，那么該取代基可以通過該取代基中的任何原子連接。只有當(dāng)取代基和/或變量的組合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物時，才允許這樣的組合。
如在此所用，“烷基”意欲包括具有特定數(shù)目的碳原子的支鏈和直鏈的飽和脂肪烴基。C1-6烷基意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基。烷基的實例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基。“鹵代烷基”意欲包括具有特定數(shù)目的碳原子的、由一個或更多個鹵素取代的支鏈和直鏈飽和脂肪烴基(例如-CvFw，其中v＝1-3或w＝1-(2v+1))。鹵代烷基的實例包括(但不限于)三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基和五氯乙基?！巴檠趸北硎就ㄟ^氧橋連接的具有指定數(shù)目的碳原子的如上定義的烷基。C1-6烷氧基意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基。烷氧基的實例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和仲戊氧基?！碍h(huán)烷基”意欲包括飽和的環(huán)基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基。C3-7環(huán)烷基意欲包括C3、C4、C5、C6和C7環(huán)烷基?！版溝┗币庥ㄖ辨溁蛑ф湗?gòu)型并且沿所述鏈的任何穩(wěn)定點可存在一個或更多個不飽和碳-碳鍵的烴鏈，如乙烯基和丙烯基。C2-10鏈烯基意欲包括C2、C3、C4、C5和C6鏈烯基?！版溔不币庥ㄖ辨溁蛑ф湗?gòu)型并且沿所述鏈的任何穩(wěn)定點可存在一個或更多個碳-碳三鍵的烴鏈，如乙炔基和丙炔基。C2-6鏈炔基意欲包括C2、C3、C4、C5和C6鏈炔基。
在此所用“鹵代基”或“鹵素”指氟、氯、溴和碘；“相反離子”用于代表小的、帶負電荷的基團，如氯離子、溴離子、氫氧根、乙酸根和硫酸根。
在此所用“碳環(huán)”或“碳環(huán)基”意指任何穩(wěn)定的3、4、5、6或7元單環(huán)或雙環(huán)或7、8、9、10、11、12或13元雙環(huán)或三環(huán)，它們中的任何一個可以為飽和、部分飽和的或為芳族的。此類碳環(huán)的實例包括(但不限于)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、金剛烷基、環(huán)辛基、[3.3.0]雙環(huán)辛烷、[4.3.0]雙環(huán)壬烷、[4.4.0]雙環(huán)癸烷、[2.2.2]雙環(huán)辛烷、芴基、苯基、萘基、2，3-二氫化茚基、金剛烷基和四氫萘基。
如在此所用，術(shù)語“雜環(huán)”或“雜環(huán)系”意指穩(wěn)定的5、6或7元單環(huán)或雙環(huán)的或7、8、9或10元的雙環(huán)雜環(huán)，它可以為飽和、部分不飽和或不飽和的(芳族的)，它可以由碳原子和1、2、3或4個獨立選自N、NH、O和S的雜原子組成，并包括其中任何上述定義的雜環(huán)與苯環(huán)稠合的任何雙環(huán)基。所述氮和硫雜原子可任選被氧化。所述雜環(huán)可以在產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何雜原子或碳原子處與其側(cè)基連接。如果產(chǎn)生的化合物是穩(wěn)定的，那么在此所述的雜環(huán)可以在碳或氮原子上被取代。雜環(huán)中的氮可任選被季銨化。優(yōu)選當(dāng)雜環(huán)上的S和O原子的總數(shù)超過1時，那么這些雜原子彼此不相鄰。優(yōu)選雜環(huán)中S和O原子的總數(shù)不超過1。如在此所用的術(shù)語“芳族雜環(huán)系”或“雜芳基”意指穩(wěn)定的5、6或7元單環(huán)或雙環(huán)或7、8、9或10元雙環(huán)雜環(huán)芳環(huán)，它由碳原子和1、2、3或4個獨立選自N、NH、O和S的雜原子組成。優(yōu)選芳雜環(huán)中S和O原子的總數(shù)不超過1。
雜環(huán)的實例包括(但不限于)吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2，3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、indolenyl、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、亞甲基二氧基苯基、嗎啉基、1，5-二氮雜萘基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩噁嗪基、2，3-二氮雜萘基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基(thiophenyl)、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫噸基。也包括含有如上述的雜環(huán)的稠環(huán)和螺環(huán)化合物。
在此短語“藥學(xué)上可接受的”用來指在正確的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適合用于與人和動物的組織接觸而無過量毒性、刺激性、過敏反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥并具有合理的利益/風(fēng)險比的那些化合物、物料、組合物和/或劑型。
如在此所用，“藥學(xué)上可接受的鹽”指公開的化合物的衍生物，其中通過制備其酸或堿的鹽對母體化合物進行修飾。藥學(xué)上可接受的鹽的實例包括(但不限于)堿殘基如胺的無機酸或有機酸鹽；酸殘基如羧酸的堿金屬鹽或有機鹽等。藥學(xué)上可接受的鹽包括常規(guī)非毒性鹽或母體化合物由如非毒性無機酸或有機酸形成的季銨鹽。例如，此類常規(guī)非毒性鹽包括由無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等形成的鹽；以及由有機酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羥乙磺酸等制備的鹽。
通過常規(guī)的化學(xué)方法，由含有堿性或酸性部分的母體化合物可以合成本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。一般而言，通過使這些化合物的游離酸或堿形式與化學(xué)計算量的適當(dāng)?shù)膲A或酸在水或有機溶劑或者兩者的混合物中反應(yīng)，可以制備此類鹽；一般而言，優(yōu)選非含水介質(zhì)像乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。適當(dāng)?shù)柠}可見Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack PublishingCompany，Easton，PA，1985，第1418頁，在此引入作參考。
因為已知前藥可提高藥物的許多需要的特性(例如溶解度、生物利用度、制造性等等)，本發(fā)明的化合物可以以前藥形式供應(yīng)。因此，本發(fā)明意欲覆蓋本發(fā)明要求保護的化合物的前藥、供應(yīng)該前藥的方法和含有該前藥的組合物?！扒八帯币庵赴ㄈ魏喂矁r連接的載體，當(dāng)將此類前藥給予哺乳動物接受者時，可以在體內(nèi)釋放本發(fā)明的活性母體藥物。通過以常規(guī)操作或體內(nèi)可以裂解修飾基團得到母體化合物這樣一種方式修飾所述化合物中存在的官能基，可以制備本發(fā)明的前藥。前藥包括其中羥基、氨基或硫氫基與任何基團連接的本發(fā)明化合物，當(dāng)給予哺乳動物接受者本發(fā)明的前藥時，所述的保護基團裂解，分別形成游離的羥基、游離的氨基或游離的硫氫基。前藥的實例包括(但不限于)本發(fā)明化合物的醇和胺官能團的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。優(yōu)選的前藥為脒前藥，其中D為C(＝NR7)NH2或其互變異構(gòu)體C(＝NH)NHR7，其中R7選自O(shè)H、C1-4烷氧基、C6-10芳氧基、C1-4烷氧基羰基、C6-10芳氧基羰基、C6-10芳甲基羰基、C1-4烷基羰基氧基C1-4烷氧基羰基和C6-10芳基羰基氧基C1-4烷氧基羰基。更優(yōu)選其中R7為OH、甲氧基、乙氧基、芐氧基羰基、甲氧基羰基和甲基羰基氧基甲氧基羰基的前藥。
“穩(wěn)定的化合物”和“穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)”指具有足夠的穩(wěn)定性可以耐受從反應(yīng)混合物中分離為有用純度并配制成有效的治療藥物的化合物。
“取代的”意指在采用“取代的”術(shù)語中所指的原子上的一個或更多個氫被選擇的指定基團所置換，前提是不超過指定原子的正?；蟽r，并且所述取代產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。當(dāng)取代基為酮基(即＝O)時，那么在該原子上有兩個氫被置換。
治療有效量”意欲包括本發(fā)明化合物的量或有效抑制Xa因子所要求的化合物的組合的量?；衔锏慕M合優(yōu)選為協(xié)同作用的組合。例如，如Chou和Talalay在Adv.Enzyme Regul.1984，22，27-55中所述，當(dāng)組合給予化合物的效果(在這種情況下，指對Xa因子的抑制作用)大于作為單一藥物單獨給予時的化合物的加合效果時，則產(chǎn)生協(xié)同作用。一般來說，協(xié)同作用在所述化合物的次最適濃度時可最明顯地得到證實。換句話說，協(xié)同作用就是與單一的成分比較，組合具有較低的細胞毒性、增加的抗病毒效果，或某些其他的有益作用。
合成根據(jù)有機合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種方法，可以制備本發(fā)明的化合物。用下面所述的方法以及合成有機化學(xué)領(lǐng)域已知的合成方法或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員可理解的改進方法，可以合成本發(fā)明的化合物。優(yōu)選的方法包括(但不限于)下面所述的方法。在適合所使用的試劑和原料并適合進行轉(zhuǎn)化的溶劑中進行反應(yīng)。有機合成領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解分子中存在的官能團應(yīng)與提出的轉(zhuǎn)化相符。這有時要求對合成步驟的順序的修改或選擇一種具體的流程進行判斷，以獲得本發(fā)明所需的化合物。也可以認識到在計劃該領(lǐng)域任何的合成途徑時另一個主要的考慮為審慎地選擇保護基以保護本發(fā)明所述化合物中存在的活性官能團。為受過訓(xùn)練的實際操作者描述多種選擇的權(quán)威書籍見Greene和Wuts的“有機合成中的保護基團”(Wileyand Sons，1991)。其中引用的所有參考文獻均在此作參考。
流程1 制備A類化合物的通用方法描述于流程1中。制備酰胺鍵的優(yōu)選方法是在溶劑如四氫呋喃或二氯甲烷中，用亞基A的鈉鹽或鉀鹽處理式I化合物的酰氯，接著如WO97/23212、WO98/28282、WO98/28269、WO98/57937、WO98/57951和PCT/US98/26427中所述進一步處理，將得到本發(fā)明的化合物，這些文獻的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。
流程2
亞基B的制備可通過Suzuku反應(yīng)進行并通常如流程2中所示。通過溴與正丁基鋰的鹵素-金屬交換，接著用硼酸三異丙基酯猝滅反應(yīng)混合物并進行酸水解，從相應(yīng)的溴化物生成硼酸。根據(jù)標準方法進行Suzuki反應(yīng)，接著(當(dāng)需要時)還原雜環(huán)雙鍵。在進行Suzuki反應(yīng)之前，亞基B可能已經(jīng)連接在該分子的其余部分上。
描述本發(fā)明亞基B合成的總的和具體的流程概述于流程3-12中。
流程3 在溫和的堿存在下，通過用氯代乙酰氯在氯仿中處理合適取代的苯胺，開始制備本流程中的化合物(見Huang等，Synthesis 1984，851)。區(qū)域選擇性的加成取決于保護基團的選擇。用LAH還原任一種區(qū)域異構(gòu)體產(chǎn)生所需產(chǎn)物。
流程3a 如流程3a所述可實現(xiàn)各種稠合的5-元雜環(huán)的合成。根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，可使一種合適取代的苯胺與在該流程中概述的合適的試劑反應(yīng)，得到所需產(chǎn)物。
流程4
示于流程4中的各種稠合的6-元雜環(huán)的合成可按照流程3a概述的方法進行。
流程5 示于流程5中的稠合的6-元雜環(huán)的合成類似于流程3a中所述的方法。
流程6 流程6中描述的化合物的合成可通過合適取代的苯胺與丙烯酸反應(yīng)，接著在HF和BF3存在下，在根據(jù)WO94/412075的方法中所述的壓力下進行Friedel-Crafts反應(yīng)，再用LAH還原，得到所需化合物。
流程7 在流程7中，在衍生化乙酸和Pd/C存在下，用氫可以還原合適取代的對-硝基-氟代苯，以閉環(huán)形成所需的苯并內(nèi)酰胺。
流程8 在流程8中，合適取代的對-乙酯基-氟代苯可在乙醇中與肼反應(yīng)，以進行環(huán)合得到所需的苯并氮雜內(nèi)酰胺。
流程9 根據(jù)Wojciechowski等，Synthesis 1992，6，571的方法，可以實現(xiàn)流程9中所示化合物的合成。用氯代甲基磺酰氯處理合適取代的苯胺，接著在堿性條件下，在溴化叔丁基胺存在下，在DMF中閉環(huán)成磺酰胺環(huán)，得到所需化合物。
流程10 在甲醛的存在下，通過取代的鄰-氨基-苯磺酰氯的還原性胺化，可以進行流程10化合物的制備，得到所需化合物。
流程11 根據(jù)Lombardino等，J.Heterocycl.Chem 1979，9的方法，可獲得流程11中的化合物。通過常規(guī)方法，用氫化鈉在DMF中處理中間體磺酰胺可進行閉環(huán)。隨后用LAH還原生成所需化合物。
流程12 根據(jù)Rai等(Chem.Ind，London 1979，26)的方法，通過用甲磺酰氯在THF中處理中間體取代的亞胺(通過常規(guī)方法獲得)，可以獲得流程12中的化合物。
流程13 制備B類的碳-連接的化合物的通用方法示于流程13中。該類型的交聯(lián)偶合反應(yīng)是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的(見Negishi，Tetr.Lett.1980，24，5181或Sakamoto等，Heterocycles 1992，2，813(用于鈀調(diào)節(jié)的偶合)和Baxter等，J.Med.Chem.1993，36，2739或Pavlik等，J.Heterocycl.Chem.1992，1357(用于正丁基鋰反應(yīng)))。根據(jù)右邊亞基合成的容易程度選擇途徑A或途徑B。偶合反應(yīng)完成后，根據(jù)WO97/23212、WO98/28282、WO98/28269、WO98/57937、WO98/57951和PCT/US98/26427進行進一步處理，以便獲得有關(guān)的最終化合物，這些文獻的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。用于該交聯(lián)偶合反應(yīng)的中間體的通用制備方法概述于下面的流程中。
流程14 如流程14中所示，可以制備用于制備本發(fā)明化合物的中間體?？梢杂冒痹诩状贾刑幚砗线m取代的苯磺酰氯，得到中間體，其與POBr3反應(yīng)后可轉(zhuǎn)化為溴代-衍生物。該化合物可如流程13途徑B所述經(jīng)交聯(lián)偶合反應(yīng)。
流程15 通過還原和隨后環(huán)化合適取代的芐腈，接著在強堿如LDA的存在下，用氯代甲酸乙酯處理，可制備流程15中所述的化合物。用在THF和水中的氫氧化鈉可將中間體的酯水解為酸，與亞硫酰氯在溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中回流后轉(zhuǎn)化為酰氯。然后通過流程13的途徑A可獲得目的化合物。
流程16 通過Yamaguchi等，J.Heterocycl.Chem.1990，27，999的方法，可以獲得流程16中所述的化合物。可使合適取代的苯胺與丙二酸二乙酯在二苯基醚中反應(yīng)，接著用POBr3處理得到溴化物。然后根據(jù)流程13途徑B制備所需的化合物。
流程17 如Murakami等，Chem.Pharm.Bull.1988，36，2023和Kwiecien等，J.Heterocycl.Chem.1997，34，1587所述，在AlCl3存在下，通過在合適取代的吲哚或苯并呋喃和式I化合物的酰氯之間的Friedel-Crafts反應(yīng)，可獲得本發(fā)明的化合物。
流程18 如流程18所示，用強堿如LDA處理合適取代的苯并內(nèi)酰胺或內(nèi)酯(通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法獲得)，接著加入式I的酰氯可得到所需的化合物。
流程19 流程19的化合物的制備可通過取代的苯基脲(benzourea)的鹵素-金屬交換并用乙醛酸乙酯猝滅該陰離子來進行，得到環(huán)化產(chǎn)物。該酯在標準條件下(流程15)轉(zhuǎn)化為酰氯并通過流程13途徑A的方法進一步處理，可得到所需產(chǎn)物。
流程20
如流程20所示，在催化量的Pd(O)的存在下，用一氧化碳在THF中處理容易獲得的原料，可以制備中間體苯并內(nèi)酯。按照流程15中概述的方法，進一步加工為相應(yīng)的酰氯。
流程21 根據(jù)流程3和15中所述的方法，可以完成流程21所示的化合物的合成。
流程22 在流程22所示的化合物的情況下，在具有甲醛的堿性介質(zhì)和合適的溶劑中，由可獲得的原料可以生成所需的苯并內(nèi)酰胺和苯并內(nèi)酯。如流程15所述，可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰氯。
流程23 流程23中所示環(huán)狀的苯并磺酰脲可按照Lee等，J.Org.Chem.1990，25，6098描述的方法制備。采用類似于流程15的方法，可由相應(yīng)的酯生成酰氯。
流程24 由容易獲得的芐腈可以進行流程24中概述的化合物的制備。在Pd/C存在下，用氫還原，隨后經(jīng)乙醛酸乙酯處理后閉環(huán)，可提供中間體酯，按照流程15的方法，可將其轉(zhuǎn)化為酰氯。
流程25 通過6-羥基-四氫萘酮的Schmidt重排可以制備式A化合物，其中A為-(CH2)2-和-CO(CH2)3-(流程1)。用疊氮化鈉-三氯乙酸處理6-羥基-四氫萘酮可獲得羥基苯并氮雜1，其可經(jīng)氫化鋰鋁還原為苯并氮雜2(見Valderrama等，Syn.Comm.1992，22(4)，629-639)。其后1和2的羥基可以轉(zhuǎn)化為三氟甲磺酸酯3和4，其可與有機硼或有機錫化合物經(jīng)交聯(lián)(見Ritter的綜述(Synthesis，“三氟甲磺酸乙烯基酯和芳基酯的合成轉(zhuǎn)化”，1993，735-762)得到化合物5和6。
通過文獻的方法(見Tetr.Lett.1985，26(24)，2827-2830；Bull.Soc.Chim.Fr.1992，130(2)，143-145；Tetr.Lett.1985，26(5)，685-688；Synthesis 1985，6-7，612-619；和Aust.J.Chem.1986，39(3)，529-539)，可以制備式A化合物，其中A為-(CH＝CH)2-、-CH2CH＝CHCH2-、-CH＝CH(CH2)2-和-(CH2)2CH＝CH-。
流程26 如流程26所示，由2-氨基-5-溴代苯酚可制備式A化合物，其中A為-(CH2)3O-，而2-氨基-5-溴代苯酚可通過Makosza(J.Org.Chem.1998，63(13)，4199-4208)或Hanzlik(J.Org.Chem.1990，55(9)，2763-2742)的方法制備。
流程27 如流程27所示，由2-氨基-5-溴代苯甲酸可制備式A化合物，其中A為-(CH2)2OCH2-和-(CH2)2NCH2-。
流程28 如流程28所示，由4-溴代苯胺可制備式A化合物，其中A為-(CH2)3CO-。
流程29 如流程29所示，由4-溴代苯胺可制備式A化合物，其中A為-(CH2)2CO-。
流程30 如流程30所示，由4-溴代苯胺可制備式A化合物，其中A為-(CH2)2OCO-。
流程31 如流程31所示，由4-溴代-2-硝基苯胺可制備式A化合物，其中A為-(CH2)3N-和-(CH2)2CON-。
流程32
分別如流程32和33所示，可以制備式A化合物，其中A為-(CH2)2SO2N-和-(CH2)2NSO2-。
流程33 如流程34和35所示，可以制備式A化合物，其中A為-(CH2)3SO2-和-(CH2)2SO2CH2-。
流程34
流程35 如流程36所示，可以制備式B化合物，其中A1為-CH＝CH(CH2)3-。苯并環(huán)庚酮(見India.Org.Prep.Proced.Int.1992，24(1)，27-32)的羥基可以用MOM基團保護，然后可將酮基轉(zhuǎn)化為三氟甲磺酸烯醇酯，然后可將其轉(zhuǎn)化為羧酸(見tetra.Lett.1992，33(27)，3939-3942)。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物為如下所示的式A1-A2和B1-B4的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽形式。應(yīng)用本發(fā)明的化合物可以用作治療或預(yù)防哺乳動物血栓栓塞性疾病的抗凝劑。在此所用術(shù)語“血栓栓塞性疾病”包括動脈或靜脈心血管或腦血管血栓栓塞性疾病，包括如不穩(wěn)定心絞痛、初發(fā)或復(fù)發(fā)性心肌梗塞、缺血性突發(fā)死亡、一過性缺血發(fā)作、中風(fēng)、動脈粥樣硬化、靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈和腦動脈血栓形成、腦栓塞、腎栓塞以及肺栓塞。據(jù)認為本發(fā)明化合物的抗凝作用是由于抑制了Xa因子或凝血酶所致。
用純化的人Xa因子和合成的底物可以確定本發(fā)明化合物作為Xa因子抑制劑的有效性。在存在和不存在本發(fā)明化合物的情況下測定生色底物S2222的Xa因子水解的速率(Kabi Pharmacia，F(xiàn)ranklin，OH)。底物的水解導(dǎo)致pNA的釋放，通過檢測在405nm處吸收度的增加可以經(jīng)分光光度法監(jiān)測該物質(zhì)。在存在抑制劑的情況下，在405nm處吸收度變化率的降低為酶抑制的指標。該測定的結(jié)果表示為抑制常數(shù)Ki。
用0.10M磷酸鈉緩沖液(pH7.5，含有0.20M氯化鈉和0.5％PEG8000)制備Xa因子測定液。于25℃根據(jù)Lineweaver和Burk的方法可以測定底物水解的Michaelis常數(shù)Km。通過在抑制劑存在下，使0.2-0.5nM人Xa因子(Enzyme Research Laboratories，South Bend，IN)與底物(0.20mM-1mM)反應(yīng)，測定Ki值。使反應(yīng)進行30分鐘，以25-30分鐘的時間標架(frame)測定速率(吸收度變化與時間的比)。用下列關(guān)系式計算Ki值(Vo-Vs)/Vs＝I/(Ki(1+S/Km))其中Vo為不存在抑制劑時對照的速率；Vs為存在抑制劑時的速率；I為抑制劑的濃度；Ki為酶抑制劑復(fù)合物的解離常數(shù)；S為底物的濃度；Km為Michaelis常數(shù)。
根據(jù)上述方法，發(fā)現(xiàn)許多本發(fā)明的化合物顯示Ki≤10μM，因此證明本發(fā)明的化合物作為有效的Xa抑制劑的應(yīng)用性。
如果在上述測定中試驗的化合物顯示其Ki≤10μM，則認為它們是活性的。本發(fā)明的優(yōu)選化合物具有≤1μM的Ki值。更優(yōu)選的本發(fā)明的化合物具有≤0.1μM的Ki值。甚至更優(yōu)選的本發(fā)明的化合物具有≤0.01μM的Ki值。甚至更加優(yōu)選的本發(fā)明的化合物具有≤0.001μM的Ki值。
本發(fā)明化合物的抗凝作用可以用兔動-靜脈(AV)分路血栓形成模型證明。在該模型中，用賽拉嗪(10mg/kg，i.m.)和氯胺酮(50mg/kg i.m.)的混合物麻醉體重2-3kg的兔子。將充滿鹽水的AV分路裝置連接于股動脈和股靜脈插管之間。AV分路裝置由6-cm的一段聚乙烯管組成，管中含有一段絲線。血液從股動脈經(jīng)AV分路流入股靜脈。使血流暴露于絲線可以誘導(dǎo)形成明顯的血栓。40分鐘后，打開分路，對覆蓋血栓的絲線進行稱重。在打開AV分路前，給予受試藥物或溶媒(i.v.、i.p.、s.c.或口服)。測定每個治療組血栓形成的抑制百分比。經(jīng)線性回歸估計ID50值(產(chǎn)生對血栓形成50％抑制的劑量)。
本發(fā)明的化合物也可以用作絲氨酸蛋白酶、特別是人凝血酶、血漿激肽釋放酶和血纖蛋白溶酶的抑制劑。由于這些化合物的抑制作用，所以它們可以用于預(yù)防或治療上述酶催化的生理反應(yīng)、凝血和炎癥。具體地講，這些化合物可以用作治療由凝血酶活性升高引起的疾病，如心肌梗塞的藥物，也可以用作診斷和其它商業(yè)用途中血液到血漿加工過程中的抗凝劑。
已經(jīng)證明部分本發(fā)明的化合物可以直接作為絲氨酸蛋白凝血酶抑制劑，這是通過在純化體系中它們能抑制凝血酶裂解小分子底物進行的。根據(jù)Kettner等在J.Biol.Chem.265，18289-18297(1990)中所述方法可以測定體外抑制常數(shù)(在此引入作參考)。在這些測定中，通過分光光度法監(jiān)測凝血酶介導(dǎo)的生色底物S2238的水解(HelenaLaboratories，Beaumont，TX)。向測定混合物中加入抑制劑導(dǎo)致吸收度的降低，而這為凝血酶抑制的指標。將濃度為0.2nM人凝血酶(EnzymeResearch Laboratories，Inc.，South Bend，IN)在0.10M磷酸鈉緩沖液(pH7.5，0.20M氯化鈉和0.5％PEG 6000)中與0.20-0.02mM濃度范圍的各種濃度的底物一起孵育。孵育25-30分鐘后，通過監(jiān)測405nm處吸收度增加率測定凝血酶活性，該增加率是由于底物水解所致。根據(jù)Lineweaver和Burk的標準方法，由反應(yīng)速率作為底物濃度的函數(shù)的互反曲線得出抑制常數(shù)。根據(jù)上述方法，對本發(fā)明的部分化合物進行評價，并發(fā)現(xiàn)它們顯示Ki小于10μM，因此證明本發(fā)明的化合物作為凝血酶抑制劑的有效性。
本發(fā)明的化合物可以單獨給藥，或與一種或更多種其它治療藥物聯(lián)合給藥。所述的其它藥物包括其它的抗凝劑或凝血抑制劑、抗血小板或血小板抑制劑、凝血酶抑制劑或溶栓劑或纖溶劑。
以治療有效量給予哺乳動物這些化合物。“治療有效量”指當(dāng)單獨或與其它治療藥物聯(lián)合給予哺乳動物時，有效預(yù)防或改善血栓栓塞疾病狀況或疾病進展的本發(fā)明化合物的量。
“聯(lián)合給藥”或“聯(lián)合治療”指將本發(fā)明化合物和一種或更多種其它治療藥物同時給予治療的哺乳動物。當(dāng)聯(lián)合給藥時，可以將每種組分同時給予或在不同的時間以任何順序給予。因此，可以將每種組分單獨給予，但是時間應(yīng)足夠接近以產(chǎn)生所需的治療效果。可以與本發(fā)明的化合物聯(lián)合使用的其它抗凝劑(或凝血抑制劑)包括華法林和肝素以及其它的Xa因子抑制劑如在本發(fā)明的背景部分提到的出版物中述及的那些。
如在此所用術(shù)語抗血小板劑(或血小板抑制劑)指可以抑制血小板功能的藥物，例如通過抑制血小板的聚集、粘附或顆粒分泌抑制血小板功能的藥物。此類藥物包括(但不限于)各種已知的非甾體抗炎藥(NSAIDS)如阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、甲芬那酸鹽、屈崦昔康、雙氯芬酸、磺吡酮和吡羅昔康并包括其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。在NSAIDS中，優(yōu)選阿司匹林(乙酰水楊酸或ASA)和吡羅昔康。其它適合的抗血小板劑包括噻氯匹定，包括其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。噻氯匹定也是優(yōu)選的化合物，因為已知在使用時它對胃腸道比較溫和。其它適合的血小板抑制劑包括IIb/IIIa拮抗劑、血栓烷-A2-受體拮抗劑和血栓烷-A2-合成酶抑制劑以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
在此所用術(shù)語凝血酶抑制劑(或抗凝血酶劑)指絲氨酸蛋白凝血酶抑制劑。通過抑制凝血酶，可以破壞各種凝血酶介導(dǎo)的過程如凝血酶介導(dǎo)的血小板激活(即如血小板的聚集和/或纖溶酶原激活物抑制劑-1和/或5-羥色胺的顆粒分泌)和/或血纖蛋白形成。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言許多凝血酶抑制劑是已知的，并計劃將這些抑制劑與本發(fā)明的化合物聯(lián)合使用。此類抑制劑包括(但不限于)硼精氨酸(boroarginine)衍生物、硼肽類(boropeptides)化合物、肝素、蛭素和阿加曲班，包括它們的藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。硼精氨酸衍生物和硼肽類化合物包括硼酸的N-乙?；碗难苌?，如賴氨酸、鳥氨酸、精氨酸、高精氨酸的C-末端a-氨基硼酸衍生物和其相應(yīng)的異硫脲鎓類似物。在此所用術(shù)語蛭素包括蛭素的適當(dāng)?shù)难苌锘蝾愃莆?，在此稱為hirulogs，如二硫酸根合蛭素(disulfatohirudin)。硼肽類凝血酶抑制劑包括Kettner等，U.S.5,187,157和EP 293 881 A2(在此引入這些公開內(nèi)容作參考)介紹的那些化合物。其它適當(dāng)?shù)呐鹁彼嵫苌锖团痣哪敢种苿┌ㄔ赪O92/07869和EP 471，651 A2(在此引入這些公開內(nèi)容作參考)中介紹的那些。
在此所用術(shù)語溶栓劑(或溶纖劑)指溶解血液凝塊(血栓)的藥物。此類藥物包括組織纖溶酶原激活物、阿尼鏈菌酶、尿激酶或鏈激酶，包括它們的藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。在此所用術(shù)語阿尼鏈菌酶指如在EP 028489(在此引入該公開內(nèi)容作參考)中所述的茴香?；睦w溶酶原鏈激酶激活劑復(fù)合物。在此所用術(shù)語尿激酶指雙鏈和單鏈尿激酶，后者在此也稱為尿激酶原。
將本發(fā)明的化合物與此類附加的治療藥物聯(lián)合給藥可以提供超過單獨的所述化合物和藥物的效能的優(yōu)點，并且使每種藥物使用較低的劑量。較低的劑量可以盡可能減少潛在的副作用，因此安全線提高。
本發(fā)明的化合物也可以用作標準或參照化合物，如在涉及抑制Xa因子的試驗或測定中作為質(zhì)量標準或?qū)φ??？梢蕴峁├缭噭┖行问降倪@類化合物以用于涉及Xa因子的藥物研究中。例如，本發(fā)明的化合物可以在將其已知的活性與未知活性的化合物進行比較的測定中用作對照。這保證實驗者正常地進行測定，并為比較(特別是在受試化合物為參照化合物的衍生物的情況下)提供基礎(chǔ)。當(dāng)進行新的測定或試驗時，可以使用本發(fā)明的化合物測試其有效性。
也可以將本發(fā)明的化合物用于涉及Xa因子的診斷測定。例如，通過向含有受試樣品和任選的一種本發(fā)明的化合物的一系列溶液中加入生色底物S2222可以測定未知樣品中Xa因子的存在。如果在含有受試樣品的溶液中觀察到pNA的產(chǎn)生，但在本發(fā)明的化合物存在下未觀察到pNA的產(chǎn)生，那么可以得出存在Xa因子的結(jié)論。劑量和制劑本發(fā)明的化合物可以以口服劑型如片劑、膠囊劑(每一種均包括緩釋或定時釋放制劑)、丸劑、粉劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、懸浮劑、糖漿劑和乳劑形式給藥。也可以以靜脈(大劑量注射或輸注)、腹膜內(nèi)、皮下或肌內(nèi)、所有藥學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的劑型給藥。它們可以單獨給藥，但是通常與根據(jù)所選的給藥途徑和標準給藥實踐選擇的藥用載體一起給藥。
當(dāng)然，本發(fā)明化合物的給藥方案隨多種已知因素變化，這些因素如具體藥物的藥效學(xué)特征和模式以及給藥途徑；患者的種族、年齡、性別、健康狀況、醫(yī)療狀況以及體重；癥狀的性質(zhì)和嚴重程度；同時治療的種類；治療的頻率；給藥的途徑、患者的腎和肝功能以及所需的作用。主治醫(yī)師或獸醫(yī)可以決定并開出預(yù)防、對抗或阻止血栓栓塞性疾病進展所需的藥物的有效量。
根據(jù)一般指導(dǎo)原則，當(dāng)用于指定的作用時，每種活性組分的日口服劑量為每天每公斤體重約0.001-1000mg，優(yōu)選每公斤體重約0.01-100mg，最優(yōu)選每公斤體重約1.0-20mg。靜脈以恒定的速率輸注時，最優(yōu)選的劑量為每分鐘每公斤體重約1-約10mg。本發(fā)明的化合物可以以單一日劑量給藥，或者將全天劑量分為兩次、三次或四次的分劑量給藥。
本發(fā)明的化合物可以經(jīng)使用適當(dāng)?shù)谋莾?nèi)用溶媒局部用于鼻內(nèi)給藥，或者用透皮貼劑透皮給藥。當(dāng)以透皮釋放系統(tǒng)給藥時，在整個劑量方案中劑量的給予當(dāng)然是連續(xù)的而不是間斷的。
所述化合物一般以與適當(dāng)?shù)乃幱孟♂寗?、賦形劑或載體(在此共同稱為藥用載體)的混合物形式給藥，根據(jù)給藥的形式(即口服片劑、膠囊劑、酏劑、糖漿劑等)對這些藥用載體進行適當(dāng)選擇，并與常規(guī)藥用實踐相符。
例如，當(dāng)以片劑或膠囊劑的形式經(jīng)口給藥時，可以將活性藥物組分與口服、非毒性、藥學(xué)上可接受的惰性載體混合，這些載體如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露醇、山梨醇等；當(dāng)以液體形式經(jīng)口給藥時，可以將口服藥物組分與任何口服、非毒性、藥學(xué)上可接受的惰性載體混合，這些載體如乙醇、甘油、水等。而且，當(dāng)需要或必需時，也可以向該混合物中加入適當(dāng)?shù)恼澈蟿櫥瑒?、崩解劑和著色劑。適當(dāng)?shù)恼澈蟿┌ǖ矸?，明膠，天然糖如葡萄糖或β-乳糖，玉米甜味劑，天然和合成樹膠，如阿拉伯膠、黃蓍膠或藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。這些劑型中使用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括(但不限于)淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。
本發(fā)明的化合物也可以以脂質(zhì)體傳遞系統(tǒng)的形式給藥，如以小單室囊泡、大單室囊泡和多室囊泡形式給藥。脂質(zhì)體可以由各種磷脂如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿形成。
本發(fā)明的化合物也可以與作為靶藥物載體的可溶性聚合物偶合。此類聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥基丙基異丁烯酰胺-苯酚、聚羥基乙基天冬酰胺苯酚或由棕櫚?；〈木郗h(huán)氧乙烷-聚賴氨酸。而且，可以使本發(fā)明的化合物與用于獲得藥物控釋的一類生物可降解的聚合物偶合，這些聚合物如聚乳酸、聚羥基乙酸、聚乳酸和聚羥基乙酸的共聚物、聚ε己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯以及水凝膠的交聯(lián)或兩親嵌段共聚物。
適合給藥的劑型(藥用組合物)每個劑量單位可以含有約1mg-約100mg活性組分。在這些藥用組合物中，活性組分存在的量一般為基于組合物總重量的約0.5-95％重量。
明膠膠囊劑可以含有活性組分和粉狀載體，如乳糖、淀粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸等?？梢杂妙愃频南♂寗┲苽鋲褐破瑒Ｆ瑒┖湍z囊劑均可制成緩釋產(chǎn)品以提供藥物在數(shù)小時內(nèi)的連續(xù)釋放?？梢詫褐破瑒┌且禄虬∧ひ拢匝谏w不良味道和保護片劑不受環(huán)境的影響，或者包腸溶衣以便在胃腸道進行選擇性崩解。
口服給藥的液體劑型可以含有著色劑和矯味劑以增加患者的接受性。
一般而言，水、適當(dāng)?shù)挠?、鹽水、葡聚糖(葡萄糖)水溶液以及相關(guān)的糖溶液和二元醇如丙二醇或聚乙二醇均是胃腸外溶液的適當(dāng)?shù)妮d體。胃腸外給藥的溶液最好含有活性組分的水可溶鹽、適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定劑，并且如果需要可以含有緩沖劑?？寡鮿┤鐏喠蛩釟溻c、亞硫酸鈉或抗壞血酸(單獨的或組合的)均為適合的穩(wěn)定劑。也可以使用檸檬酸及其鹽和EDTA鈉。此外，胃腸外溶液可以含有防腐劑，如苯扎氯銨、對羥基苯甲酸甲酯或丙酯和氯代丁醇。
適當(dāng)?shù)乃幱幂d體述于Remington’s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Company(該領(lǐng)域的標準參考書)。
以下列出用于本發(fā)明化合物給藥的代表性藥用劑型膠囊劑通過將100mg粉狀活性組分、150mg乳糖、50mg纖維素和6mg硬脂酸鎂裝填于每個標準的兩節(jié)的硬明膠膠囊中可以制備大量的單位膠囊劑。
軟明膠膠囊劑制備活性組分在可消化油如豆油、棉籽油或橄欖油中的混合物，并通過正位移泵注入明膠中形成軟明膠膠囊，每粒膠囊含有100mg活性組分。洗滌這些膠囊并干燥。
片劑根據(jù)常規(guī)方法制備片劑，使每劑量單位含有100mg活性組分、0.2mg膠態(tài)二氧化硅、5mg硬脂酸鎂、275mg微晶纖維素、11mg淀粉和98.8mg乳糖?？梢赃M行適當(dāng)?shù)陌乱栽黾涌煽谛曰蜓泳徫铡?br> 注射劑通過在10％(體積)丙二醇和水中攪拌1.5％重量活性組分，可以制備適合注射給藥的胃腸外組合物。加入氯化鈉使該溶液等滲并滅菌。
懸浮劑制備適合口服給藥的水溶性懸浮劑，使每5ml中含有100mg細分的活性組分、200mg羧甲基纖維素鈉、5mg苯甲酸鈉、1.0g山梨醇溶液(U.S.P.)和0.025ml香草醛。
當(dāng)將本發(fā)明的化合物與其它的抗凝劑聯(lián)合使用時，日劑量例如可以為每公斤患者體重約0.1-100mg本發(fā)明化合物和約1-7.5mg第二種抗凝劑。如為片劑，本發(fā)明的化合物在每劑量單位中存在的量一般為約5-10mg，第二種抗凝劑在每劑量單位中存在的量一般為約1-5mg。
當(dāng)將本發(fā)明的化合物與抗血小板劑聯(lián)合給藥時，作為一般的指導(dǎo)原則，日劑量一般為每公斤患者體重約0.01-25mg本發(fā)明化合物和約50-150mg的抗血小板劑，優(yōu)選約0.1-1mg本發(fā)明化合物和約1-3mg的抗血小板劑。
當(dāng)將本發(fā)明的化合物與溶栓劑聯(lián)合給藥時，日劑量一般為每公斤患者體重約0.1-1mg本發(fā)明化合物，并且在溶栓劑的情況下，單獨給予的溶栓劑的通常劑量在與本發(fā)明的化合物一起給藥時可以減少約70-80％。
當(dāng)將兩種或更多種上述的第二種治療藥物與本發(fā)明化合物一起給藥時，考慮到聯(lián)合給藥時的加合作用或協(xié)同作用，相對于單獨給藥時藥物的通常劑量，一般日劑量和一般劑型中每種組分的用量一般可以降低。
具體而言，當(dāng)作為單一劑量單位提供時，組合的活性組分之間存在化學(xué)相互作用的可能性。因此，當(dāng)將本發(fā)明的化合物和第二種治療藥物合并于單一劑量單位中時，對它們進行配制以使盡管所述活性組分合并于單一劑量單位中，但是使所述活性組分之間的物理接觸降至最低。例如，可以對一種活性組分包腸溶衣。通過對一種活性組分包腸溶衣，不僅可能盡量減少組合的活性組分間的接觸，而且可能控制這些組分中的一種在胃腸道的釋放，以使這些組分中的一種不在胃中釋放，而是在腸道中釋放。也可以用影響在胃腸道緩釋的物質(zhì)對這些活性組分中的一種進行包衣，并用于盡量降低組合的活性組分間的物理接觸。而且，可以對緩釋組分另外包腸溶衣，使該組分的釋放僅在腸中發(fā)生。另一種途徑包括這樣的組合產(chǎn)品制劑，即其中用緩釋和/或腸釋聚合物對一種組分進行包衣，而另一種組分也用聚合物包衣以將所述活性組分進一步分離，所述聚合物如低粘度的羥丙基甲基纖維素(HPMC)或其它本領(lǐng)域已知的合適的物質(zhì)。聚合物包衣可以形成阻止與其它組分相互作用的屏障。
一旦掌握了本發(fā)明的公開內(nèi)容，那么對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言盡量降低本發(fā)明組合產(chǎn)品的組分間接觸的這些方法以及其它方法是顯而易見的，而無論是將組合組分以單一劑型給藥，還是以相同的方式，同時以獨立形式給藥。
在以下列舉的實施方案的介紹中，本發(fā)明的其它特征將顯而易見，該實施方案將用于介紹本發(fā)明，而不是對其進行限制。實施例實施例12-(2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-N-(1，1-二甲基乙基)苯磺酰胺 通過向體系中快速通入氮氣流20分鐘，使根據(jù)Yang的方法(Heterocycles 1992，34，1169)制備的5-吲哚硼酸(2.9g，18mmol)和2-溴代芐基-叔丁基磺酰胺(2.5g，18mmol)在乙二醇二甲醚(20ml)和碳酸鈉水溶液(10ml)的混合物中的溶液脫氧，然后立即用Pd(O)處理。將該反應(yīng)物回流18小時，冷卻，通過Celite過濾，用THF(20ml)洗滌。將濾液蒸發(fā)至干，使其溶于水中，用乙酸乙酯(3x)提取。經(jīng)硫酸鈉干燥乙酸乙酯提取物并濃縮。粗品殘留物經(jīng)快速層析(己烷/乙酸乙酯，1∶3)純化，得到2-(1H-吲哚-5-基)-N-(1，1-二甲基乙基)苯磺酰胺(0.7g，12％)。
使該產(chǎn)物(0.29g，0.9mmol)溶于乙酸中，用氰基硼氫化鈉(54mg，0.9mmol)處理。攪拌該反應(yīng)混合物4小時，濃縮并經(jīng)硅膠塞柱(己烷/乙酸乙酯，1∶1)純化，得到標題產(chǎn)物(232mg，77％)。LRMS(ES+)331.1(M+H)+。實施例22，3-二氫-5-[2-(甲硫基)苯基]-1H-吲哚 通過向體系中快速通入氮氣流20分鐘，使5-吲哚硼酸(2.0g，12mmol)和2-溴代苯硫基甲烷(1.6ml，12mmol)在乙二醇二甲醚(20ml)和碳酸鈉水溶液(10ml)的混合物中的溶液脫氧，然后立即用Pd(O)處理。將該反應(yīng)物回流18小時，冷卻，通過Celite過濾，用THF(20ml)洗滌。將濾液蒸發(fā)至干，使其溶于水中，用乙酸乙酯(3x)提取。經(jīng)硫酸鈉干燥乙酸乙酯提取物并濃縮。粗品殘留物經(jīng)快速層析(己烷/乙酸乙酯，1∶3)純化，得到5-[2-(甲硫基)苯基]-1H-吲哚(1.5g，52％)。
使該產(chǎn)物(0.35g，1.5mmol)溶于乙酸中，用氰基硼氫化鈉(94mg，1.5mmol)處理。攪拌該反應(yīng)混合物4小時，濃縮并經(jīng)硅膠塞柱(己烷/乙酸乙酯，1∶1)純化，得到所需產(chǎn)物(170mg，46％)。LRMS(ES+)331.1(M+H)+。實施例32，3-二氫-5-[2-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吲哚
用THF(20ml)和2M碳酸鈉(10ml)稀釋N-BOC-吲哚(2.0g，6.7mmol)和2-甲?；脚鹚?1g，6.7mmol)的混合物，然后通過向該體系中快速通入氮氣流20分鐘使其脫氧，然后用Pd(O)處理。將該反應(yīng)物回流18小時，冷卻，通過Celite過濾，用THF(20ml)洗滌。將濾液蒸發(fā)至干，使其溶于水中，用乙酸乙酯(3x)提取。經(jīng)硫酸鈉干燥乙酸乙酯提取物并濃縮。用硼氫化鈉(0.14g，1.5mmol)和吡咯烷(0.3ml，.1.5mmol)處理粗品殘留物(1g，1.5mmol)。攪拌該反應(yīng)混合物18小時，用冰水稀釋，用乙酸乙酯提取。經(jīng)硫酸鈉干燥乙酸乙酯提取物并濃縮。粗品殘留物經(jīng)快速層析(己烷/乙酸乙酯，1∶3)純化，得到中間體吲哚(0.27g)，用TFA(10ml)和氰基硼氫化鈉(43mg，0.7mmol)處理。攪拌該反應(yīng)混合物4小時，濃縮并經(jīng)硅膠塞柱(己烷/乙酸乙酯，1∶1)純化，得到所需產(chǎn)物(0.25g，最后兩步收率29％)。LRMS(ES+)279.2(M+H)+。實施例41-[[1-[3-氰基苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-5-[2-(氨基磺?；?苯基]-2，3-二氫-1H-吲哚 向3-(三氟甲基)-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑甲酸(0.2g，0.6mmol)的無水乙腈(10ml)溶液中加入亞硫酰氯(0.37g，1.8mmol)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?0℃達1小時。減壓除去溶劑和過量的亞硫酰氯并用真空泵干燥18小時。使殘留物溶于THF中，用在THF(5ml)中的得自實施例1的2-(2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-N-(1，1-二甲基乙基)苯磺酰胺(0.3g，0.8mmol)和氫化鈉(72mg，1.6mmol)的混合物處理。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物0.5小時，然后用水猝滅，用乙酸乙酯(3x)提取。經(jīng)硫酸鈉干燥乙酸乙酯提取物并濃縮。粗品殘留物經(jīng)快速層析(己烷/乙酸乙酯，1∶3)純化，得到標題產(chǎn)物(0.38g，92％)。LRMS(ES+)593.2(M+H)+。實施例51-[[1-[3-(氨基甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-5-[2-(氨基磺?；?苯基]-2，3-二氫-1H-吲哚 于室溫下，在10％披鈀碳催化劑的存在下，在氫氣氛(55psi)下，在甲醇(5ml)和三氟乙酸中，將1-[[1-[3-氰基苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-5-[2-(氨基磺?；?苯基]-2，3-二氫-1H-吲哚(0.2g，0.34mmol)(根據(jù)實施例4制備)還原18小時。通過Celite墊過濾反應(yīng)混合物，用甲醇(3x)洗滌。于80℃用三氟乙酸(1ml)處理該產(chǎn)物1小時，然后經(jīng)HPLC純化，在反相C18(60埃)柱上用水含0.05％三氟乙酸的乙腈的混合物梯度洗脫，得到標題產(chǎn)物(28mg，15％)。LRMS(ES+)598.2(M+H)+。實施例61-[[1-[3-(氨基亞氨基甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-5-[2-(氨基磺?；?苯基]-2，3-二氫-1H-吲哚 將冷卻至0℃的1-[[1-[3-氰基苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-5-[2-(氨基磺?；?苯基]-2，3-二氫-1H-吲哚(0.2g，0.34mmol)(根據(jù)實施例4制備)置于氯仿和甲醇(1∶1，10ml)的混合物中，將HCl氣流通入該溶液中15分鐘。密封得到的混合物并于室溫下靜置18小時，然后濃縮，用甲醇(5ml)稀釋，用碳酸銨(1g，過量)處理。密封得到的混合物并于室溫下靜置18小時，然后濃縮。殘留物經(jīng)HPLC純化，在反相C18(60埃)柱上用水含0.05％三氟乙酸的乙腈的混合物梯度洗脫，得到標題產(chǎn)物(30mg，16％)。LRMS(ES+)555.1(M+H)+。實施例71-[[1-(3-氰基-4-氟代苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-5-[2-(氨基磺?；?苯基]-2，3-二氫-1H-吲哚
根據(jù)實施例4制備1-[[1-[3-氰基-4-氟代苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-5-[2-(氨基磺酰基)苯基]-2，3-二氫-1H-吲哚。LRMS(ES+)610.1(M+H)+。實施例81-[[1-[3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-5-[2-(氨基磺酰基)苯基]-2，3-二氫-1H-吲哚 向丙酮肟(0.13g，1.8mmol)的DMF(6ml)溶液中加入在DMF(2ml)中的1-[[1-[3-氰基-4-氟代苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-5-[2-(氨基磺?；?苯基]-2，3-二氫-1H-吲哚(0.35g，0.57mmol)(根據(jù)實施例7制備)。于室溫下攪拌該反應(yīng)物5小時，然后在HCl(5％)和乙酸乙酯之間分配，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。粗品殘留物經(jīng)快速層析(己烷/乙酸乙酯，1∶3)純化，得到中間體(0.34g，89％)。使該產(chǎn)物溶于乙醇(5ml)和HCl(20％，5ml)中。于80℃攪拌反應(yīng)混合物3小時，冷卻并過濾。沉淀物經(jīng)HPLC純化，在反相C18(60埃)柱上用水含0.05％三氟乙酸的乙腈的混合物梯度洗脫，得到標題化合物(42mg，13％)。LRMS(ES+)568.2(M+H)+。實施例91-[[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氫-5-[2-(甲基磺酰基)苯基]-1H-吲哚 根據(jù)實施例8，接著經(jīng)MCPBA氧化(MCPBA(2eq.)，二氯甲烷，室溫，20小時)制備1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氫-5-[2-(甲基磺?；?苯基]-1H-吲哚。LRMS(ES+)567.6(M+H)+。實施例101-[[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氫-5-[2-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吲哚 根據(jù)實施例8制備1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氫-5-[2-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吲哚。LRMS(ES+)568.5(M+H)+。實施例111-[[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氫-5-[3-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吲哚 根據(jù)實施例3和8制備1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氫-5-[3-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吲哚。LRMS(ES+)568.5(M+H)+。實施例121-[[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氫-5-[(2’-二甲基氨基甲基)咪唑-1-基]-二氫吲哚 將5-溴代二氫吲哚(3.90g，19.7mmol)、(2’-二甲基氨基甲基)咪唑(2.95g，23.6mmol)、碳酸鉀(2.99g，21.7mmol)、1，10-菲咯啉(177mg，5mol％)和碘化銅(I)(187mg，5mol％)一起加入20ml DMSO中。使該混合物脫氣，然后在氮氣下于128℃加熱該混合物16小時。冷卻該混合物，然后傾入水中。用乙酸乙酯提取，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。粗品混合物經(jīng)層析(用乙酸乙酯，然后用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫)純化，得到0.90g 5-[(2’-二甲基氨基甲基)咪唑-1-基]-二氫吲哚(45％)。MS(ES+)243.2，M+H。
然后根據(jù)實施例1、4和8制備標題產(chǎn)物。LRMS(ES+)537.5(M+H)+。實施例131-[[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3，4，5-四氫-7-[2-(氨基磺?；?苯基]-苯并氮雜 使2-氨基-5-溴代苯甲酸(24.7g，11.4mol)溶于350ml乙醇中，加入5ml濃硫酸。在氮氣下回流該混合物12小時。除去溶劑，將殘留物加入乙酸乙酯中。用1N氫氧化鈉提取該混合物。用鹽水洗滌有機溶液，經(jīng)硫酸鎂干燥。濃縮并用二氯甲烷層析，得到3.19g 2-氨基-5-溴代苯甲酸乙酯。MS(AP+)243.9，246，M+H。 使上面的固體(3.18g，13.0mmol)溶于50ml二氯甲烷中。加入三乙胺(1.91ml，13.7mmol)，接著加入4-氯代-4-氧代丁酸乙酯(1.86ml，13.1mmol)。在室溫、氮氣下攪拌該混合物12小時。然后用二氯甲烷稀釋，用水、1N HCl、1N氫氧化鈉和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥有機混合物，濃縮并用二氯甲烷層析，得到3.20g苯甲酸5-溴代-2-[(4-二氧代-4-丙氧基丁基)氨基]-乙酯。MS(AP+)372，379，M+H。
于0℃，向KH(4.00g，34.9mmol)在20ml甲苯中的懸浮液中加入上面的酰胺(2.17g，5.83mmol)在20ml甲苯和20ml DMF中的溶液。在氫氣釋放停止后，將該反應(yīng)混合物于70℃加熱3小時。使該混合物冷卻至室溫，加入5ml冰醋酸，接著加入20ml水。過濾形成的沉淀，風(fēng)干得到0.93g所需產(chǎn)物。
使上面的固體(0.93g，2.85mmol)與水(0.16ml，8.89mmol)和DMSO(8ml)混合。在氮氣下，將該混合物于150℃加熱3小時。將該混合物傾入水中，用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌有機溶液，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮并用0-50％乙酸乙酯的己烷溶液層析，得到0.44g 7-溴-3，4-二氫-1H-1-苯并氮雜-2，5-二酮。MS(AP+)295，297，M+H。 分兩份向LAH(0.14g，3.69mmol)在10ml THF中的淤漿中加入三氯化鋁(0.46g，3.45mmol)。于室溫下攪拌該混合物15分鐘，滴加7-溴-3，4-二氫-1H-1-苯并氮雜-2，5-二酮(0.22g，0.87mmol)在10ml THF中的溶液。然后于60℃加熱該混合物12小時。冷卻反應(yīng)物并猝滅。用乙酸乙酯提取，用鹽水洗滌有機溶液，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮并用20-100％乙酸乙酯的己烷溶液層析，得到0.07g 7-溴-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜。MS(AP+)267，269，M+H。
然后根據(jù)實施例2和8制備標題產(chǎn)物。LRMS(ES+)595.6(M+H)+。實施例141-[[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氫-6-[2-(甲基磺酰基)苯基]-1H-喹啉-4-酮 根據(jù)實施例4制備1-[[1-[3-氰基-4-氟代苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-6-溴代-[2，3-二氫-1H-喹啉-4-酮]。LRMS(ES+)494.1(M+H)+。根據(jù)實施例2制備1-[[1-[3-氰基-4-氟代苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氫-6-[2-(甲硫基)苯基]-1H-喹啉-4-酮。LRMS(ES+)537.1(M+H)+。然后根據(jù)實施例9制備標題產(chǎn)物。LRMS(ES+)582.1(M+H)+。實施例151-[[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氫-6-[2-(甲基磺?；?苯基]-1H-喹啉 用三氯化鋁(0.116g，0.9mmol)和氫化鋁鋰(33mg，0.9mmol)處理6-溴-2，3-二氫-1H-喹啉-3-酮(0.05g，0.219mmol)的THF(20ml)和碳酸鈉水溶液(5ml)的溶液。將該反應(yīng)物回流18小時，冷卻。將濾液蒸發(fā)至干，使其溶于水中，用乙酸乙酯(3x)提取。經(jīng)硫酸鈉干燥乙酸乙酯提取物并濃縮。粗品殘留物經(jīng)快速層析(己烷/乙酸乙酯，1∶3)純化，得到6-溴-2，3-二氫-1H-喹啉(0.040g，87％)。LRMS(ES+)211.3(M+H)+。
然后，根據(jù)實施例14制備標題產(chǎn)物。LRMS(ES+)568.2(M+H)+。實施例164-[[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氫-7-[2-(甲基磺酰基)苯基]-2H-1，4-苯并噁嗪 通過向體系中快速通入氮氣流20分鐘，使7-溴-1，4-苯并噁嗪-3-酮(0.5g，2.2mmol)和苯硫基甲烷-2-硼酸(0.74g，2.2mmol)在乙二醇二甲醚(20ml)和碳酸鈉水溶液(10ml)的混合物中的溶液脫氧，然后立即用Pd(O)處理。將該反應(yīng)物回流18小時，冷卻，通過Celite過濾，用THF(20ml)洗滌。將濾液蒸發(fā)至干，使其溶于水中，用乙酸乙酯(3x)提取。經(jīng)硫酸鈉干燥乙酸乙酯提取物并濃縮。粗品殘留物經(jīng)快速層析(己烷/乙酸乙酯，1∶3)純化，得到2，3-二氫-7-[2-(甲硫基)苯基]-1，4-苯并噁嗪-3-酮(0.43g，72％)。使該產(chǎn)物(0.2g，0.37mmol)溶于THF中，用氫化鋁鋰(56mg，0.8mmol)處理。使該反應(yīng)混合物回流1小時，濃縮并經(jīng)硅膠塞柱(己烷/乙酸乙酯，1∶1)純化，得到2，3-二氫-7-[2-(甲硫基)苯基]-1，4-苯并噁嗪(135g，71％)。LRMS(ES+)258.4(M+H)+。
根據(jù)實施例14制備標題產(chǎn)物。LRMS(ES+)570.2(M+H)+。實施例173-[[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-4-[2-(甲基磺酰基)苯基]-吲哚 向3-(三氟甲基)-1-(3-氰基-4-氟代苯基)-1H-吡唑甲酸(0.3g， 0.9mmol)的無水乙腈(10ml)溶液中加入亞硫酰氯(0.74g，3.6mmol)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?0℃1小時。減壓除去溶劑和過量的亞硫酰氯。用真空泵干燥得到的物質(zhì)18小時。使殘留物溶于THF中，用4-[2-(甲硫基)苯基]-吲哚(根據(jù)實施例2制備)(0.3g，0.8mmol)在二氯甲烷(5ml)中的混合物和三氯化鋁(135mg，1.1mmol)處理。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物5小時，然后用水猝滅，用乙酸乙酯(3x)提取。經(jīng)硫酸鈉干燥乙酸乙酯提取物并濃縮。粗品殘留物經(jīng)快速層析(己烷/乙酸乙酯，1∶3)純化，得到1-[[1-[3-氰基-4-氟代苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-4-[2-(甲硫基)苯基]-3-吲哚(0.17g，34％)。LRMS(ES+)521.2(M+H)+。
根據(jù)實施例9制備標題產(chǎn)物。LRMS(ES+)501.4(M+H)+。 以下表格包括本發(fā)明的代表性實施例。打算使各表中的每一條與該表表頭的各結(jié)構(gòu)式配對。例如，在表1和2中，打算使實施例1與各結(jié)構(gòu)式配對。
以下命名意在用于以下表中的基團A。 2-吡啶基 3-吡啶基 2-嘧啶基 5-嘧啶基 2-Cl-苯基 2-F-苯基 2，6-二F-苯基苯基表1 G選自4-(甲氧基)苯基；2-(氨基甲基)苯基；3-(氨基甲基)苯基；2-(氨基甲基)-3-氟代苯基；2-(氨基甲基)-4-氟代苯基；2-(氨基甲基)-5-氟代苯基；2-(氨基甲基)-6-氟代苯基；3-氨基-(2，3-二氮雜萘)-5-基；3-氨基-(2，3-二氮雜萘)-6-基；1-氨基異喹啉-7-基；4-氨基喹唑啉-6-基；3-氨基苯并異噁唑-5-基；及3-氨基異吲哚(benzazol)-5-基；
表2 G選自4-(甲氧基)苯基；2-(氨基甲基)苯基；3-(氨基甲基)苯基；2-(氨基甲基)-3-氟代苯基；
2-(氨基甲基)-4-氟代苯基；2-(氨基甲基)-5-氟代苯基；2-(氨基甲基)-6-氟代苯基；3-氨基-(2，3-二氮雜萘)-5-基；3-氨基-(2，3-二氮雜萘)-6-基；1-氨基異喹啉-7-基；4-氨基喹唑啉-6-基；3-氨基苯并異噁唑-5-基；及3-氨基異吲哚-5-基；
很明顯，以上述公開內(nèi)容作為指導(dǎo)，可以對本發(fā)明進行多種修改和改變。因此，可以理解除在此具體所述外，在所附的權(quán)利要求書的范圍內(nèi)，可以實施本發(fā)明。
權(quán)利要求
1.一種式A或B的化合物或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽 G為式I或II的基團 D環(huán)選自-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2N＝CH-、-CH2CH2N＝CH-及含0-2個選自N、O和S的雜原子的5-6元芳族系；當(dāng)D環(huán)存在時，它可由0-2個R取代，條件是，當(dāng)D環(huán)未被取代時，它含有至少一個雜原子；E選自由0-1個R取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基；R選自Cl、F、Br、I、OH、C1-3烷氧基、NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2、CH2NH2、CH2NH(C1-3烷基)、CH2N(C1-3烷基)2、CH2CH2NH2、CH2CH2NH(C1-3烷基)和CH2CH2N(C1-3烷基)2；或者D環(huán)不存在；當(dāng)D環(huán)不存在時，E環(huán)選自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基，且E環(huán)可由Ra和Rb取代；Ra選自H、F、Cl、Br、I、SR3、CO2R3、NO2、(CH2)tOR3、C1-4烷基、OCF3、CF3、C(O)NR7R8和(CR8R9)tNR7R8；Rb選自F、Cl、Br、I、OH、C1-3烷氧基、CN、C(＝NR8)NR7R9、NHC(＝NR8)NR7R9、NR8CH(＝NR7)、C(O)NR7R8、(CR8R9)tNR7R8、SH、C1-3烷基-S、S(O)R3b、S(O)2R3a、S(O)2NR2R2a、OCF3及含有1-4個選自N、O和S的雜原子的并由Rc取代的5-6元雜芳族系；或者Ra和Rb結(jié)合形成亞甲基二氧基或亞乙基二氧基；Rc選自O(shè)H、SH、C1-3烷氧基、C1-3硫代烷氧基、NH2、NH(C1-3烷基)、N(C1-3烷基)2、CH2NH2、CH2NH(C1-3烷基)、CH2N(C1-3烷基)2、CH2CH2NH2、CH2CH2NH(C1-3烷基)和CH2CH2N(C1-3烷基)2；Z為N或CR1a；R1a不存在或選自-(CH2)r-R1c、-CH＝CH-R1c、NCH2R1d、OCH2R1d、SCH2R1d、NH(CH2)2(CH2)tR1c、O(CH2)2(CH2)tR1c和S(CH2)2(CH2)tR1c；R1b不存在或選自-(CH2)r-R1c、-CH＝CH-R1c、NCH2R1d、OCH2R1d、SCH2R1d、NH(CH2)2(CH2)tR1c、O(CH2)2(CH2)tR1c和S(CH2)2(CH2)tR1c；或者R1a和R1b，當(dāng)二者均存在時，與它們連接的原子一起形成由0-2個R4取代的飽和、部分飽和或不飽和5-8元環(huán)，所述環(huán)含有0-2個選自N、O和S的雜原子；R1c選自H、C1-3烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-CHO、(CF2)rCF3、(CH2)rOR2、NR2R2a、C(O)R2c、OC(O)R2、(CF2)rCO2R2c、S(O)pR2b、NR2(CH2)rOR2、CH(＝NR2c)NR2R2a、NR2C(O)R2b、NR2C(O)NHR2b、NR2C(O)2R2a、OC(O)NR2aR2b、C(O)NR2R2a、C(O)NR2(CH2)rOR2、SO2NR2R2a、NR2SO2R2b、由0-2個R4取代的C3-6碳環(huán)基以及含有1-4個選自N、O和S的雜原子并由0-2個R4取代的5-10元雜環(huán)系；R1d選自H、CH(CH2OR2)2、C(O)R2c、C(O)NR2R2a、S(O)R2b、S(O)2R2b和SO2NR2R2a；R2，在每次出現(xiàn)時，選自H、CF3、C1-6烷基、芐基、由0-2個R4b取代的C3-6碳環(huán)基、由0-2個R4b取代的C3-6碳環(huán)-CH2-殘基，及含有1-4個選自N、O和S的雜原子并由0-2個R4b取代的5-6元雜環(huán)系；R2a，在每次出現(xiàn)時，選自H、CF3、C1-6烷基、芐基、由0-2個R4b取代的C3-6碳環(huán)基以及含有1-4個選自N、O和S的雜原子并由0-2個R4b取代的5-6元雜環(huán)系；R2b，在每次出現(xiàn)時，選自CF3、C1-4烷氧基、C1-6烷基、芐基、由0-2個R4b取代的C3-6碳環(huán)基以及含有1-4個選自N、O和S的雜原子并由0-2個R4b取代的5-6元雜環(huán)系；R2c，在每次出現(xiàn)時，選自CF3、OH、C1-4烷氧基、C1-6烷基、芐基、由0-2個R4b取代的C3-6碳環(huán)基以及含有1-4個選自N、O和S的雜原子并由0-2個R4b取代的5-6元雜環(huán)系；或者R2和R2a與它們連接的原子一起結(jié)合形成由0-2個R4b取代的5或6元飽和、部分飽和或不飽和環(huán)，該環(huán)還含有另外0-1個選自N、O和S的雜原子；R3，在每次出現(xiàn)時，選自H、C1-4烷基和苯基；R3a，在每次出現(xiàn)時，選自H、C1-4烷基和苯基；R3b，在每次出現(xiàn)時，選自H、C1-4烷基和苯基；R3c，在每次出現(xiàn)時，選自C1-4烷基和苯基；A為由0-2個R4取代的2-5元的連接基團并選自C2-4亞烷基、C2-4亞鏈烯基、(CH2)uO(CH2)u、(CH2)uNH(CH2)u、(CH2)uC(O)(CH2)u、(CH2)uC(O)O(CH2)u、(CH2)uOC(O)(CH2)u、(CH2)uC(O)NH(CH2)u、(CH2)uNHC(O)(CH2)u、(CH2)uS(O)p(CH2)u、(CH2)uSO2NH(CH2)u和(CH2)uNHSO2(CH2)u，前提為A形成不為N-O或N-S的鍵；A1為由0-2個R4取代的2-5元的連接基團并選自C2-4亞烷基、C2-4亞鏈烯基、(CH2)uO(CH2)u、(CH2)uNH(CH2)u、(CH2)uC(O)(CH2)u、(CH2)uC(O)O(CH2)u、(CH2)uOC(O)(CH2)u、(CH2)uC(O)NH(CH2)u、(CH2)uNHC(O)(CH2)u、(CH2)uS(O)p(CH2)u、(CH2)uSO2NH(CH2)u和(CH2)uNHSO2(CH2)u，前提為A1形成不為N-O或N-S的鍵；或者CH2-A1基團由選自C＝CH-NH、C＝CH-O和C＝CH-S的基團置換；B選自X-Y、NR2R2a、C(＝NR2)NR2R2a、NR2C(＝NR2)NR2R2a、由0-2個R4a取代的C3-10碳環(huán)基以及含有1-4個選自N、O和S的雜原子并由0-2個R4a取代的5-10元雜環(huán)系；X選自C1-4亞烷基、-CR2(CR2R2b)(CH2)t-、-C(O)-、-C(＝NR1d)-、-CR2(NR1dR2)-、-CR2(OR2)-、-CR2(SR2)-、-C(O)CR2R2a、-CR2R2aC(O)、-S(O)p-、-S(O)pCR2R2a-、-CR2R2aS(O)p-、-S(O)2NR2、-NR2S(O)2-、-NR2S(O)2CR2R2a-、-CR2R2aS(O)2NR2-、-NR2S(O)2NR2-、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-C(O)NR2CR2R2a-、-NR2C(O)CR2R2a、-CR2R2aC(O)NR2-、-CR2R2aNR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-NR2C(O)NR2-、-NR2-、-NR2CR2R2a-、-CR2R2aNR2、O、-CR2R2aO-和-OCR2R2a-；Y選自(CH2)rNR2R2a，前提為X-Y不形成N-N、O-N或S-N鍵，由0-2個R4a取代的C3-10碳環(huán)基，和含有1-4個選自N、O和S的雜原子并由0-2個R4a取代的5-10元雜環(huán)系；R4，在每次出現(xiàn)時，選自H、＝O、(CH2)rOR2、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、-CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2c、NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a、NR2C(O)NR2R2a、CH(＝NR2)NR2R2a、CH(＝NS(O)2R5)NR2R2a、NHC(＝NR2)NR2R2a、C(O)NHC(＝NR2)NR2R2a、SO2NR2R2a、NR2SO2NR2R2a、NR2SO2-C1-4烷基、NR2SO2R5、S(O)pR5、(CF2)rCF3、NCH2R1d、OCH2R1d、SCH2R1d、N(CH2)2(CH2)tR1c、O(CH2)2(CH2)tR1c和S(CH2)2(CH2)tR1c；R4’，在每次出現(xiàn)時，選自H、＝O、(CH2)rOR2、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、-CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2c、NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a、SO2NR2R2a和(CF2)rCF3；R4a，在每次出現(xiàn)時，選自H、＝O、(CH2)rOR2、(CH2)r-F、(CH2)r-Br、(CH2)r-Cl、Cl、Br、F、I、C1-4烷基、-CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2c、NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a、C(O)NH(CH2)2NR2R2a、NR2C(O)NR2R2a、CH(＝NR2)NR2R2a、NHC(＝NR2)NR2R2a、SO2NR2R2a、NR2SO2NR2R2a、NR2SO2-C1-4烷基、C(O)NHSO2-C1- 4烷基、NR2SO2R5、S(O)pR5和(CF2)rCF3；或者一個R4a為含有1-4個選自N、O和S的雜原子并由0-1個R5取代的5-6元芳雜環(huán)；R4b，在每次出現(xiàn)時，選自H、＝O、(CH2)rOR3、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、-CN、NO2、(CH2)rNR3R3a、(CH2)rC(O)R3、(CH2)rC(O)OR3c、NR3C(O)R3a、C(O)NR3R3a、NR3C(O)NR3R3a、CH(＝NR3)NR3R3a、NR3C(＝NR3)NR3R3a、SO2NR3R3a、NR3SO2NR3R3a、NR3SO2-C1-4烷基、NR3SO2CF3、NR3SO2-苯基、S(O)pCF3、S(O)p-C1-4烷基、S(O)p-苯基和(CF2)rCF3；R5，在每次出現(xiàn)時，選自CF3、C1-6烷基、由0-2個R6取代的苯基和由0-2個R6取代的芐基；R6，在每次出現(xiàn)時，選自H、OH、(CH2)rOR2、鹵代基、C1-4烷基、CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2b、NR2C(O)R2b、NR2C(O)NR2R2a、CH(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2、SO2NR2R2a、NR2SO2NR2R2a和NR2SO2C1-4烷基；R7，在每次出現(xiàn)時，選自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基羰基、(CH2)n-苯基、C6-10芳氧基、C6-10芳氧基羰基、C6-10芳甲基羰基、C1-4烷基羰基氧基C1-4烷氧基羰基、C6-10芳基羰基氧基C1-4烷氧基羰基、C1-6烷基氨基羰基、苯基氨基羰基和苯基C1-4烷氧基羰基；R8，在每次出現(xiàn)時，選自H、C1-6烷基和(CH2)n-苯基；或者R7和R8結(jié)合形成含有另外0-1個選自N、O和S的雜原子的5或6元飽和環(huán)；R9，在每次出現(xiàn)時，選自H、C1-6烷基和(CH2)n-苯基；n，在每次出現(xiàn)時，選自0、1、2和3；m，在每次出現(xiàn)時，選自0、1和2；p，在每次出現(xiàn)時，選自0、1和2；r，在每次出現(xiàn)時，選自0、1、2和3；s，在每次出現(xiàn)時，選自0、1和2；t，在每次出現(xiàn)時，選自0、1、2和3；及u，在每次出現(xiàn)時，選自0、1、2和3。
2.一種權(quán)利要求1的化合物，其中G選自以下基團 A為由0-2個R4取代的3-5元的連接基團并選自C2-4亞烷基、(CH2)uO(CH2)u、(CH2)uNH(CH2)u、(CH2)uC(O)(CH2)u、(CH2)uC(O)O(CH2)u、(CH2)uOC(O)(CH2)u、(CH2)uC(O)NH(CH2)u、(CH2)uNHC(O)(CH2)u、(CH2)uS(O)p(CH2)u、(CH2)uSO2NH(CH2)u和(CH2)uNHSO2(CH2)u，前提為A形成不為N-O或N-S的鍵；A1為由0-2個R4取代的3-5元的連接基團并選自C2-4亞烷基、(CH2)uO(CH2)u、(CH2)uNH(CH2)u、(CH2)uC(O)(CH2)u、(CH2)uC(O)O(CH2)u、(CH2)uOC(O)(CH2)u、(CH2)uC(O)NH(CH2)u、(CH2)uNHC(O)(CH2)u、(CH2)uS(O)p(CH2)u、(CH2)uSO2NH(CH2)u和(CH2)uNHSO2(CH2)u，前提為A1形成不為N-O或N-S的鍵；或者CH2-A1基團由選自C＝CH-NH和C＝CH-O的基團置換；B選自H、Y、X-Y；X選自C1-4亞烷基、-C(O)-、-C(＝NR)-、-CR2(NR2R2a)-、-C(O)CR2R2a、-CR2R2aC(O)、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-C(O)NR2CR2R2a-、-NR2C(O)CR2R2a、-CR2R2aC(O)NR2-、-CR2R2aNR2C(O)-、-NR2C(O)NR2、-NR2-、-NR2CR2R2a、-CR2R2aNR2-、O、-CR2R2aO-和-OCR2R2a-；Y為NR2R2a，前提為X-Y不形成N-N或O-N鍵，或者Y選自下列由0-2個R4a取代的碳環(huán)和雜環(huán)系之一環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、嗎啉基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、異噁唑基、異噁唑啉基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基和異吲唑基；或者Y選自下列雙環(huán)雜芳環(huán)系 和 K選自O(shè)、S、NH和N；和S為0。
3.一種權(quán)利要求2的化合物，其中G選自以下基團 A為由0-2個R4取代的3-5元的連接基團并選自C2-4亞烷基、(CH2)uO(CH2)u、(CH2)uNH(CH2)u、(CH2)uC(O)(CH2)u、(CH2)uC(O)O(CH2)u、(CH2)uOC(O)(CH2)u、(CH2)uC(O)NH(CH2)u、(CH2)uNHC(O)(CH2)u、(CH2)uSO2NH(CH2)u和(CH2)uNHSO2(CH2)u，前提為A形成不為N-O或N-S的鍵；A1為由0-2個R4取代的3-5元的連接基團并選自C2-4亞烷基、(CH2)uO(CH2)u、(CH2)uNH(CH2)u、(CH2)uC(O)(CH2)u、(CH2)uC(O)NH(CH2)u、(CH2)uNHC(O)(CH2)u、(CH2)uSO2NH(CH2)u和(CH2)uNHSO2(CH2)u，前提為A1形成不為N-O或N-S的鍵；及或者，CH2-A1基團由選自C＝CH-NH和C＝CH-O的基團置換。
4.一種權(quán)利要求3的化合物，其中G選自 A為由0-2個R4取代的3-5元的連接基團并選自C2-4亞烷基、(CH2)uO(CH2)u、(CH2)uNH(CH2)u、(CH2)uC(O)(CH2)u、(CH2)uC(O)O(CH2)u和(CH2)uOC(O)(CH2)u，前提為A形成不為N-O或N-S的鍵；A1為由0-2個R4取代的3-5元的連接基團并選自C2-4亞烷基、(CH2)uO(CH2)u、(CH2)uNH(CH2)u、(CH2)uC(O)(CH2)u、(CH2)uC(O)NH(CH2)u、(CH2)uNHC(O)(CH2)u、(CH2)uSO2NH(CH2)u和(CH2)uNHSO2(CH2)u，前提為A1形成不為N-O或N-S的鍵；及或者，CH2-A1基團由選自C＝CH-NH和C＝CH-O的基團置換。
5.一種權(quán)利要求4的化合物，其中B選自X-Y、苯基、吡咯烷基、嗎啉基、1，2，3-三唑基和咪唑基，并由0-1個R4a取代；R2，在每次出現(xiàn)時，選自H、CH3、CH2CH3、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基和環(huán)戊基；R2a，在每次出現(xiàn)時，為H或CH3；或者R2和R2a與它們所連接的原子一起，結(jié)合形成由0-2個R4b取代的吡咯烷；R4，在每次出現(xiàn)時，選自O(shè)H、(CH2)rOR2、鹵代基、C1-4烷基、(CH2)rNR2R2a和(CF2)rCF3；R4a選自C1-4烷基、CF3、(CH2)rNR2R2a、S(O)pR5、SO2NR2R2a和1-CF3-四唑-2-基；R4b，在每次出現(xiàn)時，選自H、CH3和OH；R5，在每次出現(xiàn)時，選自CF3、C1-6烷基、苯基和芐基；A為由0-2個R4取代的3-5元的連接基團并選自C2-4亞烷基、(CH2)uO(CH2)u、(CH2)uNH(CH2)u和(CH2)uC(O)(CH2)u，前提為A形成不為N-O或N-S的鍵；A1為由0-2個R4取代的3-5元的連接基團并選自C2-4亞烷基、(CH2)uO(CH2)u、(CH2)uNH(CH2)u、(CH2)uC(O)(CH2)u、(CH2)uC(O)NH(CH2)u、(CH2)uNHC(O)(CH2)u、(CH2)uSO2NH(CH2)u和(CH2)uNHSO2(CH2)u，前提為A1形成不為N-O或N-S的鍵；及或者，CH2-A1基團由選自C＝CH-NH和C＝CH-O的基團置換；X為CH2或C(O)；Y選自吡咯烷基和嗎啉基；及r，在每次出現(xiàn)時，選自0、1和2。
6.一種權(quán)利要求5的化合物，其中B選自2-(氨基磺?；?苯基、2-(甲氨基磺酰基)苯基、1-吡咯烷基羰基、2-(甲磺?；?苯基、2-(N，N-二甲氨基甲基)苯基、2-(N-吡咯烷基甲基)苯基、1-甲基-2-咪唑基、2-甲基-1-咪唑基、2-(二甲氨基甲基)-1-咪唑基、2-(N-(環(huán)丙基甲基)氨基甲基)苯基、2-(N-(環(huán)丁基)氨基甲基)苯基、2-(N-(環(huán)戊基)氨基甲基)苯基和2-(N-(3-羥基吡咯烷基)甲基)苯基。
7.一種權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自1-[[1-[3-(氨基甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-5-[2-(氨基磺?；?苯基]-2，3-二氫-1H-吲哚；1-[[1-[3-(氨基亞氨基甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-5-[2-(氨基磺酰基)苯基]-2，3-二氫-1H-吲哚；1-[[1-[3-氰基-4-氟代苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-5-[2-(氨基磺?；?苯基]-2，3-二氫-1H-吲哚；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-5-[2-(氨基磺酰基)苯基]-2，3-二氫-1H-吲哚；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氫-5-[2-(甲基磺?；?苯基]-1H-吲哚；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氫-5-[2-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吲哚；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氫-5-[3-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吲哚；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氫-5-[(2’-二甲基氨基甲基)咪唑-1-基]-二氫吲哚；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3，4，5-四氫-7-[2-(氨基磺?；?苯基]-苯并氮雜??；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氫-6-[2-(甲基磺酰基)苯基]-1H-喹啉-4-酮；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氫-6-[2-(甲基磺酰基)苯基]-1H-喹啉；4-[[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氫-7-[2-(甲基磺?；?苯基]-2H-1，4-苯并噁嗪；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-4-[2-(甲基磺?；?苯基]-3-吲哚；5-[2-(氨基磺酰基)苯基]-2，3-二氫-1-[[1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-1H-吲哚；5-[2-(氨基磺?；?苯基]-1-[[1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-1H-吲哚；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-6-[2-(氨基磺?；?苯基]-2，3-二氫-4(1H)-喹啉酮；1-[[1-[3-(氨基甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氫-5-(1-吡咯烷基羰基)-1H-吲哚；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-6-[2-(氨基磺?；?苯基]-1，2，3，4-四氫喹喔啉；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-7-[2-(氨基磺?；?苯基]-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-7-[2-(氨基磺酰基)苯基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜??；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-7-[2-(氨基磺酰基)苯基]-2，3，4，5-四氫-1H-1，4-苯并二氮雜；5-[[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-8-[2-(氨基磺?；?苯基]-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-2-酮；5-[[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-8-[2-(氨基磺?；?苯基]-1，3，4，5-四氫-2H-1，5-苯并二氮雜-2-酮；1-[[1-[3-(氨基亞氨基甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-5-[2-(氨基磺?；?苯基]-2，3-二氫-1H-吲哚；[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基][6-[2-[(二甲基氨基)甲基]苯基]-2，3-二氫-1-甲基-1H-吲哚-3-基]甲酮；5-[[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-8-[2-(氨基磺?；?苯基]-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并氧氮雜??；1-[[1-[3-(氨基亞氨基甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氫-5-[2-(甲基磺?；?苯基]-1H-吲哚；[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基][6-[2-[(二甲基氨基)甲基]苯基]-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基]甲酮；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-7-[2-(氨基磺?；?苯基]-1，2，3，4-四氫-5H-1，4-苯并二氮雜-5-酮；1-[[1-[3-(氨基亞氨基甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-2，3-二氫-5-[2-(1-吡咯烷基甲基)苯基]-1H-吲哚；[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基][2，3-二氫-6-[2-(甲基磺酰基)苯基]-1H-吲哚-3-基]甲酮；1-[[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-7-[2-(氨基磺?；?苯基]-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧氮雜；1-[[1-[3-(氨基亞氨基甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-5-[2-[(二甲基氨基)甲基]苯基]-2，3-二氫-1H-吲哚；1-[[1-(1-氨基-7-異喹啉基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]羰基]-5-[2-[(二甲基氨基)甲基]苯基]-2，3-二氫-1H-吲哚；[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基][6-[2-[(二甲基氨基)甲基]苯基]-1H-吲哚-3-基]甲酮；[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基][6-[2-[(二甲基氨基)甲基]苯基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基]甲酮；及[1-(3-氨基-1，2-苯并異噁唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基][6-[2-[(二甲基氨基)甲基]苯基]-3-苯并呋喃基]甲酮；或其藥學(xué)上可接受的鹽形式。
8.一種藥用組合物，它包含藥學(xué)上可接受的載體和治療上有效量的權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽形式。
9.一種治療或預(yù)防血栓栓塞性疾病的方法，該方法包括給予需要此治療的患者治療有效量的權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽形式。
10.用于治療的一種權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7的化合物。
11.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7的化合物在制備用于治療血栓栓塞性疾病的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明一般涉及式A和B的含氮雜雙環(huán)化合物，它們是胰蛋白酶樣的絲氨酸蛋白酶，尤其是Xa因子的抑制劑，涉及含有該化合物的藥用組合物以及使用該化合物作為抗凝藥治療和預(yù)防血栓栓塞性疾病的方法。
文檔編號A61P7/02GK1454211SQ00819731
公開日2003年11月5日 申請日期2000年7月12日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月16日
發(fā)明者I·C·亞各布森, M·L·荃 申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布藥品公司