專利名稱：維生素e琥珀酸酯注射液的生產(chǎn)工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗癌藥的生產(chǎn)工藝。
惡性腫瘤嚴(yán)重地威脅著人類健康，尤其是胃癌在我國(guó)全部惡性腫瘤死亡構(gòu)成比中占第一位。遺憾的是對(duì)腫瘤目前尚沒(méi)有突破治療關(guān)，所以人們一直在尋找對(duì)腫瘤有預(yù)防/治療作用的化學(xué)物即腫瘤化學(xué)預(yù)防/治療劑(Chemopreventive/Chemotherapeut-ic Agents)，這也是當(dāng)前腫瘤研究中的熱點(diǎn)。維生素E琥珀酸酯(Vitamin E Succinate，VES)是維生素E的衍生物，一些研究表明VES可將腫瘤細(xì)胞周期阻斷在G1期和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化、抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成、增加轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子β(TGF-β)的分泌與活化并使TGF-βII型受體表達(dá)增強(qiáng)，還可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。
在國(guó)外試驗(yàn)研究中已證明，VES發(fā)揮抗增生作用的腫瘤細(xì)胞包括鼠類和人類的神經(jīng)母細(xì)胞瘤、大鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤、鼠類B-16黑色素瘤、人類前列腺癌、鳥(niǎo)類淋巴細(xì)胞瘤、人類早幼粒細(xì)胞白血病、人類乳腺癌、人類B淋巴細(xì)胞瘤、鼠類EL4T淋巴細(xì)胞瘤等惡性細(xì)胞，VES對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制在整體試驗(yàn)中也得到證實(shí)，在地鼠頰部上皮癌動(dòng)物模型中，腫瘤局部注射VES(4周)可引起腫瘤的消退。更令人振奮的是VES對(duì)正常細(xì)胞卻沒(méi)有毒性，亦無(wú)生長(zhǎng)抑制作用，這更表明了VES的應(yīng)用前景。
哈爾濱醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院自1997年開(kāi)始在國(guó)內(nèi)首次開(kāi)始對(duì)VES抑制人胃癌細(xì)胞SGC-7901的研究，結(jié)果表明可明顯抑制胃癌細(xì)胞的增殖，抑制胃癌細(xì)胞的DNA合成，并可誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞的凋亡。為了進(jìn)一步探討其應(yīng)用前景，我們又進(jìn)行了小鼠整體試驗(yàn)，用化學(xué)致癌物苯并(a)芘成功誘導(dǎo)了小鼠的前胃癌，同時(shí)用VES進(jìn)行阻斷和治療，結(jié)果表明，B(a)P誘癌率100％。在經(jīng)口給予VES(1.25g/kg和2.5g/kg)4周，抑癌率分別為18.2％和23.1％。而經(jīng)腹腔注射VES20mg/kg(每周二次，共4周)，抑癌率高達(dá)50％。同時(shí)對(duì)每個(gè)動(dòng)物胃癌總體積也有明顯地抑制作用，上述不同劑量組對(duì)腫瘤體積的抑制率分別為63.5％、81.1％和84.1％。
國(guó)外對(duì)VES的研究始于80年代末，但僅局限于少數(shù)幾個(gè)實(shí)驗(yàn)室，他們多側(cè)重于離體試驗(yàn)和作用機(jī)理的研究。其中美國(guó)德克薩斯州大學(xué)的Dr.Yu Weiping是最主要的研究者，其論文主要發(fā)表在Cancer Research，Nutrition & Cancer等雜志。主要內(nèi)容是VES對(duì)人乳腺癌細(xì)胞的抑制作用及機(jī)理研究，并重點(diǎn)研究VES誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡的信號(hào)途徑。但從未進(jìn)行過(guò)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，更無(wú)人群觀察。
國(guó)內(nèi)除發(fā)明者所在教研室外尚未見(jiàn)其它實(shí)驗(yàn)室涉足該領(lǐng)域研究，我們動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果非常樂(lè)觀，下兩個(gè)表中分別列出VES對(duì)B(a)P誘導(dǎo)小鼠前胃癌發(fā)生的抑制情況。
表1 VES對(duì)B(a)P誘導(dǎo)的前胃癌的抑制作用(mean±SE)
*與B(a)P組(第三組)比較有顯著性差異，P＜0.05(用student t-test)注括號(hào)中的數(shù)表示與第三組相比的抑制率。
表2 VES對(duì)B(a)P誘導(dǎo)的腫瘤體積的抑制作用(mean±SE)
**與B(a)P組(第三組)比較有顯著性差異，P＜0.01(用student t-test)注括號(hào)中的數(shù)表示與第三組相比的抑制率。
本發(fā)明的任務(wù)是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提出一種VES注射液的生產(chǎn)工藝。
本發(fā)明的任務(wù)是以如下方式實(shí)現(xiàn)的VES注射液各成分的配比為維生素E1份、琥珀酸酐0.25-4份、三乙醇銨20-60份，在溫度為40-120℃的條件下，反應(yīng)時(shí)間3-11小時(shí)，其合成反應(yīng)式為本發(fā)明的注射液直接注入人體，不需經(jīng)過(guò)人口服用，因此避免了胃中含有多種非特異性的酯酶對(duì)VES結(jié)構(gòu)中的酯鍵會(huì)起破壞作用從而形成的游離VE和琥珀酸，喪失VES原有的抗癌作用。


圖1為本發(fā)明制劑工藝路線圖本發(fā)明的最佳實(shí)施例1，采用的各成份配比是(重量比)維生素E1份，琥珀酸酐0.25份在20份的三乙醇銨中，溫度為40℃的條件下反應(yīng)3小時(shí)即可制得維生素E琥珀酸酯(VES)+H2O。
本發(fā)明的實(shí)施例2，采用維生素E1份，琥珀酸酐0.5份，在25份三乙醇銨中，溫度為50℃的條件下反應(yīng)時(shí)間為4小時(shí)。
本發(fā)明的實(shí)施例3，采用維生素E1份，琥珀酸酐1份，在30份三乙醇銨中，溫度為60℃的條件下反應(yīng)時(shí)間為5小時(shí)。
本發(fā)明的第4個(gè)實(shí)施例，采用維生素E1份，琥珀酸酐4份，在60份三乙醇銨中，溫度為120℃的條件下反應(yīng)11小時(shí)。
權(quán)利要求
1.一種維生素E琥珀酸酯注射液的生產(chǎn)工藝，其特征在于各成份的配比是維生素E1份、琥珀酸酐0.25-4份、三乙醇銨20-60份，在溫度為40-120℃的條件下，反映時(shí)間為3-11小時(shí)，其合成反應(yīng)式為素E琥珀酸酯VES+H2O。
全文摘要
一種維生素E琥珀酸酯注射液的生產(chǎn)工藝,其特征在于:各成份的配比是:維生素E1份、琥珀酸酐0.25－4份、三乙醇銨20－60份,在溫度為40－120℃的條件下,反映時(shí)間為3－11小時(shí),其合成反應(yīng)式為:維生素E+琥珀酸酐
文檔編號(hào)A61K31/352GK1368050SQ01106140
公開(kāi)日2002年9月11日 申請(qǐng)日期2001年2月7日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月7日
發(fā)明者吳坤 申請(qǐng)人:吳坤