專利名稱：一種心肌顯像劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及心肌顯像劑，更具體地說是一種新的有機锝絡(luò)合物心肌顯像劑。+絡(luò)合物已廣泛地用作心肌顯像劑，但仍存在肝本底高的缺陷，使心尖部分的顯影受到肝影的影響(J.Nucl.Med.,1989,30∶301-311；Nucl.Biol.,1984,11∶225-2a4)。
本發(fā)明的目的是提出一種比已有的心肌顯像劑在心肌中濃集且其心/肝攝取比有所提高的一種新的有機锝絡(luò)合物心肌顯像劑。
本發(fā)明的心肌顯像劑為新的有機锝絡(luò)合物[99mTc(CO)3(MIBI)x(OH2O)3-x]+，式中MIBI為六甲基氧基異丁基異腈，X=1-3本發(fā)明的心肌顯像劑的制備方法(1)合成有機锝的水溶性陽離子[99mTc(CO)3(OH2)3]+先將10-30mg硼氫化鈉、10-20mg碳酸鈉和10-20mg酒石酸鉀鈉裝入一個25ml的圓底小燒瓶中，密封后通入一氧化碳氣體10-20min，將瓶中空氣排凈，然后用注射器加入1ml的高锝酸鈉淋洗液(最高活度可達3×1010貝克(Bq)和1ml pH值為10-12的緩沖溶液，在60-80℃的條件下反應(yīng)10-40min，并在整個反應(yīng)過程中，不斷地向溶液中通入一氧化碳氣體，待反應(yīng)結(jié)束后，將溶液冷卻至室溫，向其中加入PBS(0.05-0.3mol/L氯化鈉和0.01-0.2mol/L磷酸鹽混合物)緩沖溶液調(diào)節(jié)PH值至6-8。
(2)制備心肌顯像劑即正一價的三羰基锝絡(luò)合物[99mTc(MIBI)x、(OH2)a-x]+將1-2mg凍干的MIBI及添加劑50-100ug的L-半胱胺酸、10-20mg的甘露醇和10-20mg的葡萄糖直接加入到步驟(1)制得的[99mTc(CO)3(OH2)3]+中，在80-100℃下反應(yīng)20-45min，即得到所需的產(chǎn)物。
所述的有機锝的水溶性離子[99mTc(CO)a(OH2)a]+，在水和空氣中均比較穩(wěn)定，而且水配體很容易被其它絡(luò)合能力較強的配體所取代，這就使得羰基絡(luò)合物有可能作為放射性藥物應(yīng)用于核醫(yī)學(xué)中。有關(guān)[99mTc(CO)3(OH2)3]+的絡(luò)合物在下列文獻中已有介紹Coordination ChemistryReviews,1999,190-192:901-919；Nature Biotechnology,199,17:897-901。
本發(fā)明的心肌顯像劑的優(yōu)點本發(fā)明的心肌顯像劑與現(xiàn)有顯像劑相比具有心肌攝取快，肺清除快，肝本底低的優(yōu)點，可獲得清晰的心肌顯像而不受肝影的影響。
下面通過具體的實例進一步說明本發(fā)明的特點實例1本實例是制取本發(fā)明的心肌顯像劑。
合成[99mTc(CO)3(OH2)3]+先將1Omg硼氫化鈉、10mg碳酸鈉、15mg酒石酸鉀鈉裝入一個25ml的圓底燒瓶中，密封后通入一氧化碳氣體l0分鐘，將瓶中空氣排凈，然后用注射器加入1ml的高锝酸鈉淋洗液(最高活度可達30GBq)和1ml pH值為10.8的緩沖溶液，在75℃的條件下反應(yīng)25分鐘，并在整個反應(yīng)過程中，不斷向溶液中通入一氧化碳氣體，待反應(yīng)結(jié)束后，將溶液冷卻至室溫，向其中加入PBS(0.1mol/L NaCl/0.05mol/L磷酸鹽)緩沖溶液調(diào)節(jié)pH值至7，得到[99mTc(CO)3(OH2)3]+；接著，制備主要含[99mTc(CO)3(MIBI)3]+的產(chǎn)物。將1mg凍干的MIBI及75μg的L-半胱胺酸、10mg的甘露醇和10mg的葡萄糖直接加入至[99mTc(CO)3(OH2)3]+中，在90℃下反應(yīng)35分鐘，得到所需產(chǎn)物。反應(yīng)產(chǎn)物用薄層色譜層析體系進行分析，固定相為聚酰胺薄片，所用展開劑如表1所示，兩種產(chǎn)物的放射化學(xué)產(chǎn)率均可達85％。
實例2本實例為[99mTc(CO)3(OH2)3]+和實例1制備的[99mTc(CO)3(MIBI)3]+在昆明小鼠體內(nèi)的生物分布結(jié)果及其與[99mTc(MIBI)6]+的比較。
將制得的[99mTc(CO)3(OH2)3]+和[99mTc(CO)3(MIBI)3]+分別注入昆明小鼠的尾靜脈，每個時段用三只小鼠進行實例，注射液活度為925KBq，然后測量各個臟器組織在注射后5、15、30、60min時的放射性，結(jié)果以每克組織的放射性攝取率表示。+(放射化學(xué)產(chǎn)率為85％)在各種組織內(nèi)無特異濃集，但60分鐘內(nèi)的放射性滯留好。[99mTc(CO)3(MIBI)3]+(放射化學(xué)產(chǎn)率為85％)在小鼠的心臟中有明顯濃集，且放射性保留好，而在肝中的濃度卻比較低，上述兩種標(biāo)記產(chǎn)物在小鼠體內(nèi)的分布結(jié)果列于表2、3中。表中“％ID/g”為每克組織占注射的總放射性的百分率即每克組織的放射性攝取率，ID為Imjected dose。
同[99mTc(MIBI)6]+相比，[99mTc(CO)3(MIBI)3]+在小鼠體內(nèi)具有較高的心/肝比，以及與[99mTc(MIBI)6]+相當(dāng)?shù)男?血比，它們的心臟與其鄰近組織的放射性攝取比值列于表4、5中。
實例3本實例為[99mTc(CO)3(MIBI)3]+狗的藥理實驗研究及其與[99mTc(MIBI)6]+的比較。
使用TOSHIBA GCA 7200A雙探頭SPECT，低能平行孔通用準(zhǔn)直器，在對狗進行靜脈注射后(注射劑量5.55×08貝克)，立即動態(tài)照相至120min，采集心、肝、肺、腎時間-放射性曲線，計算靶/非靶放射性比；分別在不同時間進行全身顯像，分析顯像劑的體內(nèi)生物分布；分別在不同時間采集靜脈血樣，分析血藥清除動力學(xué)；不同時間分別進行平面心肌顯像和120min心肌斷層顯像。結(jié)果表明狗的血藥清除曲線符合一次靜脈給藥的藥代動力二次模型，T(α)1/2=1.33±0.12min，T(β)1/2=102.33±25.58min，CL=401.33±73.51ml/h。心、肝、肺、腎時間-放射性曲線顯示[99mTc(CO)3(MIBI)3]+肝曲線幅度低于心肌曲線，而[99mTc(MIBI)6]+肝曲線高于心肌曲線。[99mTc(CO)3(MIBI)3]+的體內(nèi)生物分布、靶/非靶攝取比及與[99mTc(MIBI)8]+的參數(shù)比較列于表6-9中。心肌平面和斷層顯像顯示靜脈注射[99mTc(CO)3(MIBI)3]+后10-120min均可獲得清晰的心肌顯像，不受肝影的影響，肝內(nèi)放射性明顯低于[99mTc(MIBI)6]+。[99mTc(CO)3(MIBI)3]+具有心肌攝取快，肺清除快和肝本底低的優(yōu)點，是一種新的較[99mTc(MIBI)6]+更好的心肌灌注顯像劑。
表1薄層色譜層析所用展開劑及產(chǎn)物的R5值
表2[99mTc(CO)3(OH2)3]+在小鼠體內(nèi)的生物分布(％ID/g，平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差，n=3)
表3正一價[99mTc(CO)3(MIBI)3]+絡(luò)合物在小鼠體內(nèi)的生物分布(％ID/g，平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差，n=3)
表4[99mTc(CO)3(MIBI)3]+的靶/非靶攝取比值
表5[99mTc(MIBI)6]+的靶/非靶攝取比值
表6[99mTc(CO)3(MIBI)3]+在狗體內(nèi)的生物分布(％ID/g,平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差，n=3)
表7[99mTc(MIBI)6]+在狗體內(nèi)的生物分布(％ID/g，平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差，n=1)
表8[99mTc(CO)3(MIBI)3]+靶/非靶攝取比值(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差，n=3)
表9[99mTc(MIBI)6]+靶/非靶攝取比值(n=1)
權(quán)利要求
1．一種心肌顯像劑，其特征在于它是正一價的三羰基锝絡(luò)合物[99mTc(CO)3(MIBI)x(OH2)3-x]+，式中MIBI為六甲基氧基異丁基異腈，X=1-3。
2．權(quán)利要求1所述的心肌顯像劑制備方法包括以下步驟(1)合成[99mTc(CO)3(OH2)3]+將10-30mg硼氫化鈉、10-20mg碳酸鈉和10-20mg酒石酸鉀鈉裝入25m1的圓底小燒瓶中，密封后通入一氧化碳氣體10-20min，將瓶中空氣排凈，然后注入1m1的高锝酸鈉淋洗液和1mlpH值10-12的緩沖溶液，在60-80℃下反應(yīng)10-40min，并在整個反應(yīng)過程中不斷向溶液中通入一氧化碳氣體，待反應(yīng)結(jié)束后，將溶液冷卻至室溫，向其中加入0.05-0.3mol/L NaCl和0.01-0.2mol/L磷酸鹽混合物緩沖溶液，調(diào)節(jié)pH值至6-8，即得到[99mTc(CO)3(OH2)3]+，所述的高锝酸鈉淋洗液最高活度為3×1010貝克。(2)制備[99mTc(CO)3(MIBI)x(OH2)3-x]+心肌顯像劑將凍干的MIBI及添加劑50-1O0μgL-半胱胺酸、10-20mg的甘露醇和10-20mg葡萄糖直接加入到步驟(1)制得的[99m(CO)3(OH2)3]+中，在80-100℃下反應(yīng)20-45min,即得到所需的產(chǎn)物。
全文摘要
本發(fā)明是一種心肌顯像劑及其制備方法,其特點是先合成有機锝的水溶性離子[
文檔編號A61K51/04GK1322575SQ0111546
公開日2001年11月21日 申請日期2001年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月27日
發(fā)明者劉伯里, 蔣燕 申請人:北京師范大學(xué)