專利名稱：含有親水的或鹽形式的藥物的經(jīng)皮制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及經(jīng)皮制劑，更具體地說(shuō)，涉及具有改善的皮膚滲透性的經(jīng)皮制劑，其含有更高濃度的親水的或鹽形式的藥物。
近來(lái)，新的藥物運(yùn)輸系統(tǒng)的開發(fā)開始受到人們的注意并成為藥物科學(xué)的主要部分。開發(fā)藥物運(yùn)輸系統(tǒng)的目的是提供有效而安全的藥物給予和患者的方便。在各種藥物運(yùn)輸系統(tǒng)中，基于給藥途徑的改變的經(jīng)皮藥物運(yùn)輸系統(tǒng)的開發(fā)具有重要意義。使用藥物如硝酸甘油、硝酸異山梨酯、雌二醇、東莨菪堿、可樂(lè)定、尼古丁、睪酮、芬太尼、妥洛特羅等作為主要成份的基于經(jīng)皮藥物運(yùn)輸系統(tǒng)的制劑已被開發(fā)并已上市，且關(guān)于使用其它藥物的基于經(jīng)皮藥物運(yùn)輸系統(tǒng)的研究已被廣泛開展。
與常規(guī)口服給藥或注射相比，這種經(jīng)皮藥物運(yùn)輸系統(tǒng)具有許多優(yōu)點(diǎn)。例如，口服給予的藥物在胃腸道被吸收，在進(jìn)入體循環(huán)之前，因首過(guò)效應(yīng)而轉(zhuǎn)化為非活性的代謝物，通過(guò)首過(guò)效應(yīng)，藥物在肝臟中被酶代謝，導(dǎo)致功效降低。特別地，非甾體抗炎藥經(jīng)口服給予，經(jīng)常導(dǎo)致胃功能障礙，但是通過(guò)經(jīng)皮給予，能夠避免首過(guò)效應(yīng)，且胃功能障礙的發(fā)生和程度可以被降低。另外，在經(jīng)皮藥物運(yùn)輸系統(tǒng)的情況下，血藥水平可以長(zhǎng)時(shí)間地保持恒定的水平，因而可以防止如在口服給藥或注射的情況下因在給藥后立即出現(xiàn)的過(guò)高血藥水平而出現(xiàn)的副作用，對(duì)于因半衰期短而需頻繁給藥的藥物，其給藥頻率可以降低。另外，經(jīng)皮藥物運(yùn)輸系統(tǒng)具有當(dāng)副作用出現(xiàn)時(shí)可以馬上停止應(yīng)用的附加優(yōu)點(diǎn)。
然而，覆蓋在身體表面的皮膚起阻止外界物質(zhì)進(jìn)入身體的屏障作用，因而在藥物滲透過(guò)程中，因皮膚本身充當(dāng)限速步驟，所以藥物的滲透受到限制。因此，除極少數(shù)藥物如東莨菪堿和硝酸甘油之外，大多數(shù)藥物經(jīng)皮吸收足以顯示藥理作用的量的藥物是困難的。另外，已知與一般的藥物相比，親水的或鹽形式的藥物因其高極性而難以透過(guò)皮膚被吸收。
為了解決這一問(wèn)題，已提出并廣泛研究了通過(guò)提高經(jīng)皮藥物運(yùn)輸系統(tǒng)中藥物的濃度而提高從經(jīng)皮藥物運(yùn)輸系統(tǒng)中分配進(jìn)入皮膚的藥物的量的方法，通過(guò)使用低透濕的材料防止汗或水分的釋放從而水化皮膚的方法，使用降低對(duì)外界物質(zhì)的屏障功能的滲透增強(qiáng)劑的方法以及使用超聲或電流的方法。
另一方面，關(guān)于應(yīng)用于經(jīng)皮制劑的藥物，相對(duì)于疏水的或堿性藥物，親水的或鹽形式的藥物與粘合基質(zhì)沒(méi)有好的相容性且顯示差的皮膚滲透，因此主要使用疏水的或堿性藥物。
然而，將藥物轉(zhuǎn)化為鹽的形式的原因在于溶解具有極低溶解度的藥物，遮蔽不良味道和氣味，固化液體藥物或改善藥物穩(wěn)定性。因此，在具有不良?xì)馕痘虻头€(wěn)定性的堿性藥物的情況下，開發(fā)經(jīng)皮藥物運(yùn)輸系統(tǒng)是困難的。
另外，通常用于經(jīng)皮藥物和藥貼的粘合劑應(yīng)具有足以長(zhǎng)時(shí)間將制劑貼于皮膚的粘合性質(zhì)。作為平臺(tái)，可以列舉丙烯?；?、橡膠或硅氧烷壓敏粘合劑。在它們中，橡膠和硅氧烷粘合劑與丙烯酸類粘合劑相比是本質(zhì)上疏水的，因而丙烯酸類粘合劑適于作為親水的或鹽形式的藥物的粘合劑。
然而，在丙烯酸類粘合劑中，在幾乎親水的、乳液型丙烯酸類粘合劑的情況下，與過(guò)量鹽形式的藥物混合打破乳化狀態(tài)，導(dǎo)致粘合劑的沉淀。因而，難于加載足量藥物而顯示其藥理作用，導(dǎo)致難于制備經(jīng)皮藥貼。為了解決上述問(wèn)題，已有嘗試將增溶劑如聚乙二醇、甘油加入丙烯酸類粘合劑，或者將親水的聚乙烯吡咯烷酮引入丙烯酸類粘合劑，以使親水的或鹽形式的藥物被加載入粘合劑層。例如，可以列舉以下專利。
美國(guó)專利第5252588號(hào)描述了乙哌立松、托哌酮或其鹽通過(guò)使用丙烯酸類粘合劑和通過(guò)加入交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮而被配方成經(jīng)皮制劑，所述丙烯酸類粘合劑中引入有聚乙烯吡咯烷酮。
日本特許公開JP7145048A公開了通過(guò)使用N—乙烯基—2—吡咯烷酮和通過(guò)加入聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮制備胍那芐和胍法辛的鹽的經(jīng)皮藥貼，N—乙烯基—2—吡咯烷酮是丙烯酸樹脂的一種單體。
國(guó)際專利公開WO200006659A1的特征在于在水分存在下顯示高的皮膚滲透性的藥物通過(guò)經(jīng)皮途徑給予，這是通過(guò)使丙烯酸類粘合劑含有多元醇如甘油、丙二醇、1，3—丁二醇、雙甘油、一縮二丙二醇、1，2，6—己三醇、山梨糖醇、聚乙二醇和季戊四醇的液體物質(zhì)而實(shí)現(xiàn)的。
然而，增溶劑的簡(jiǎn)單加入引起丙烯酸類粘合劑性質(zhì)的變化，導(dǎo)致皮膚粘連的消極效應(yīng)。由于多數(shù)增溶劑是親水的，與丙烯酸類粘合劑的相容性不好，因此難于選擇合適的增溶劑。另外，這種增溶劑的過(guò)度使用可能導(dǎo)致皮膚刺激。
本發(fā)明的發(fā)明者進(jìn)行了廣泛的研究以開發(fā)具有改善的皮膚滲透同時(shí)包含更高濃度的親水的或鹽形式的藥物的經(jīng)皮制劑，結(jié)果是，基于以下發(fā)現(xiàn)完成了本發(fā)明所述目的可以通過(guò)使用具有聚環(huán)氧乙烷或聚環(huán)氧乙烷一甲基醚側(cè)鏈的丙烯酸類粘合劑作為所述制劑的粘合劑而實(shí)現(xiàn)。
本發(fā)明的目的在于提供具有改善的皮膚滲透的經(jīng)皮制劑，其可以含有更高濃度的親水的或鹽形式的藥物，并保證制劑內(nèi)的藥物穩(wěn)定性。


圖1顯示了鹽形式的藥物從實(shí)施例4(●)和比較例4—1(◆)及4—2(■)的制劑中的釋放速度。
圖2顯示了鹽形式的藥物從實(shí)施例8(●)和比較例8(■)的制劑中的釋放速度。
本發(fā)明涉及經(jīng)皮制劑，其可以在粘合劑中含有高濃度的親水的或鹽形式的藥物，顯示藥物的提高的皮膚滲透，且允許粘合劑層內(nèi)改善的藥物穩(wěn)定性。就是說(shuō)，本發(fā)明涉及經(jīng)皮制劑，其包含要透過(guò)皮膚被吸收的藥物和可以含有所述藥物的粘合劑，其特征在于所述藥物是親水的或鹽形式的，且所述粘合劑是具有聚環(huán)氧乙烷(分子量低于10000時(shí)稱為聚乙二醇)或聚環(huán)氧乙烷一甲基醚側(cè)鏈的丙烯酸類聚合物。
本發(fā)明的制劑可以另外包括增溶劑以提高粘合劑層內(nèi)的藥物濃度。
本發(fā)明的制劑可以另外包括皮膚滲透增強(qiáng)劑以改善粘合劑層內(nèi)的藥物的皮膚滲透。
通過(guò)以下對(duì)本發(fā)明的詳細(xì)描述，本發(fā)明的如上所述的特征、其它特征和要點(diǎn)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員將清楚。
本發(fā)明的特征在于使用具有聚環(huán)氧乙烷或聚環(huán)氧乙烷一甲基醚側(cè)鏈的丙烯酸類粘合劑以提高基質(zhì)內(nèi)親水的或鹽形式的藥物的含量并提高藥物的皮膚滲透。
根據(jù)本發(fā)明的其它方面，經(jīng)皮制劑中親水的或鹽形式的藥物的濃度可以通過(guò)給丙烯酸類粘合劑加入增溶劑而被提高。另外，可以另外含有皮膚滲透增強(qiáng)劑以通過(guò)提高藥物從經(jīng)皮制劑分配入皮膚或通過(guò)降低皮膚屏障功能而提高藥物滲透入皮膚。
一般而言，親水的或鹽形式的藥物具有非常高的水溶性。因此，它們?cè)诔Ｒ?guī)丙烯酸類粘合劑中的溶解度非常低，導(dǎo)致難于在丙烯酸類粘合劑層內(nèi)含有顯示藥理作用的足量藥物。為了克服這種限制，本發(fā)明的發(fā)明者使用引入有具有親水的聚環(huán)氧乙烷或聚環(huán)氧乙烷一甲基醚的單體的丙烯酸類粘合劑，從而通過(guò)改善親水的或鹽形式的藥物在丙烯酸類粘合劑中的溶解度而提高皮膚滲透。
常規(guī)丙烯酸類粘合劑可以通過(guò)單體的共聚而制備，所述單體例如(甲基)丙烯酸烷基酯單體如甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸異丙酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸異丁酯、丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸異丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯、丙烯酸—2—乙基己酯和甲基丙烯酸甘油酯，羥基單體如丙烯酸羥乙酯和丙烯酸羥丙酯，羧基單體如丙烯酸和甲基丙烯酸，或單體如醋酸乙烯酯。
根據(jù)本發(fā)明的丙烯酸類粘合劑可以通過(guò)上述單體和以下單體共聚而制備提供聚環(huán)氧乙烷的單體，例如聚環(huán)氧乙烷單甲基丙烯酸酯、聚環(huán)氧乙烷丙烯酸酯，或提供聚環(huán)氧乙烷一甲基醚的單體，例如，聚環(huán)氧乙烷一甲基醚單甲基丙烯酸酯；或者通過(guò)將聚環(huán)氧乙烷或聚環(huán)氧乙烷一甲基醚經(jīng)由化學(xué)反應(yīng)引入已制備的丙烯酸類粘合劑，使粘合劑具有聚環(huán)氧乙烷或聚環(huán)氧乙烷一甲基醚側(cè)鏈而制備。
由所述單體提供的聚環(huán)氧乙烷或聚環(huán)氧乙烷一甲基醚的分子量，以及引入側(cè)鏈的聚環(huán)氧乙烷或聚環(huán)氧乙烷一甲基醚的分子量分別在100—30000，優(yōu)選在400—5000的范圍內(nèi)。在終產(chǎn)物聚合物中，聚環(huán)氧乙烷或聚環(huán)氧乙烷一甲基醚的量占聚合物總重在0.01—50％，優(yōu)選在0.05—30％的范圍內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明的具有聚環(huán)氧乙烷或聚環(huán)氧乙烷一甲基醚側(cè)鏈的聚合物可以通過(guò)同時(shí)、以合適的比例進(jìn)行作為單體而被提供的聚環(huán)氧乙烷單甲基丙烯酸酯、聚環(huán)氧乙烷丙烯酸酯或聚環(huán)氧乙烷一甲基醚單甲基丙烯酸酯與上述常規(guī)丙烯酸酯的聚合而得到?；蛘咚梢酝ㄟ^(guò)將聚環(huán)氧乙烷或聚環(huán)氧乙烷一甲基醚引入已制備的丙烯酸類粘合劑而制備。
作為可以加入本發(fā)明的經(jīng)皮制劑的親水的或鹽形式的藥物，可以列舉，但不限于雙氯芬酸、氯芬酸、醋氯芬酸或阿氯芬酸的鈉鹽、鉀鹽或二乙基銨鹽；酮咯酸氨丁三醇；乙哌立松或托哌酮的鹽酸鹽、磷酸鹽或甲磺酸鹽；鹽酸奧昔布寧；苯海拉明、酮替芬、多西拉敏、異丙嗪或阿利馬嗪的鹽酸鹽、氫溴酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、或酒石酸鹽；妥洛特羅、克侖特羅、丙卡特羅、特布他林的鹽酸鹽或硫酸鹽；氫化可的松、地塞米松或倍他米松的醋酸鹽、琥珀酸鹽、戊酸鹽或磷酸二鈉鹽；昂丹司瓊、格拉司瓊或雷莫司瓊的鹽酸鹽。
以丙烯酸類粘合劑層的總重為基準(zhǔn)，制劑中這些藥物的量在1—50％(重量)，優(yōu)選在1—40％(重量)，更優(yōu)選在2—30％(重量)的范圍內(nèi)。
在透過(guò)正常皮膚運(yùn)輸藥物的經(jīng)皮制劑中，藥物應(yīng)與粘合劑聚合物具有相容性。另外，大量藥物應(yīng)能夠通過(guò)藥物從制劑遷移至皮膚而被運(yùn)輸?shù)狡つw，然后遷移的藥物應(yīng)經(jīng)由皮膚滲透進(jìn)入體循環(huán)。只有以這種方式，才能顯示期望的功效。
如上所述，皮膚是身體的表面，起著防止外界病原體或毒性物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)的屏障作用，其限制藥物的滲透或運(yùn)輸。因而，基于經(jīng)皮藥物運(yùn)輸系統(tǒng)的制劑經(jīng)常使用皮膚滲透增強(qiáng)劑以提高皮膚滲透，特別是透過(guò)角質(zhì)層的滲透，角質(zhì)層是外界物質(zhì)進(jìn)入的最外層屏障。
常規(guī)的經(jīng)皮藥物運(yùn)輸系統(tǒng)使用的皮膚滲透增強(qiáng)劑通常基于對(duì)僅改善藥物的皮膚滲透的物質(zhì)的尋找而選擇。因而，在真正的制劑中，這種所選擇的皮膚滲透增強(qiáng)劑與粘合劑聚合物沒(méi)有好的相容性，或者當(dāng)應(yīng)用于使用經(jīng)皮系統(tǒng)的制劑時(shí)，經(jīng)常不能顯示所期望的效果，盡管該效果在與藥物混合的液體載體中顯示。
因此，為了開發(fā)更有效的用于親水的或鹽形式的藥物的經(jīng)皮藥物運(yùn)輸系統(tǒng)，本發(fā)明使用提高親水的或鹽形式的藥物在聚合物粘合劑中的溶解度的增溶劑以使大量的親水的或鹽形式的藥物能夠溶解在聚合物粘合劑中，以及促進(jìn)親水的或鹽形式的藥物，或者它們的組合，向皮膚的遷移和皮膚滲透的皮膚滲透增強(qiáng)劑，從而提供具有與常規(guī)制劑相比高得多的皮膚滲透的制劑。
作為上述親水的或鹽形式的藥物的粘合劑層的增溶劑的例子，可以列舉蒸餾水、乙醇、異丙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇(特別是分子量為200—2000的聚乙二醇)、乙氧二甘醇、二甲基亞砜，以粘合劑層為基準(zhǔn)，它們的用量可以在0.5—50％(重量)，優(yōu)選在1—30％(重量)的范圍內(nèi)。
另外，作為通過(guò)降低皮膚的屏障功能而改善親水的或鹽形式的藥物的皮膚滲透性的皮膚滲透增強(qiáng)劑的例子，可以列舉高級(jí)脂肪酸如月桂酸和油酸；高級(jí)醇如月桂醇和油醇；高級(jí)脂肪酸酯如肉豆蔻酸異丙酯；甘油的脂肪酸酯如甘油單月桂酸酯和甘油單油酸酯；聚乙二醇的脂肪酸醚如聚氧化乙烯(2)十二烷基醚和聚氧化乙烯(2)油基醚；聚乙二醇的脂肪酸酯如聚乙二醇月桂酸酯；丙二醇的脂肪酸醚如丙二醇月桂醚；丙二醇的脂肪酸酯如丙二醇單月桂酸酯和丙二醇單油酸酯；失水山梨糖醇脂肪酸酯如失水山梨糖醇單月桂酸酯和失水山梨糖醇單油酸酯；聚乙二醇失水山梨糖醇脂肪酸酯如聚乙二醇失水山梨糖醇單月桂酸酯；萜烯如薄荷醇、薄荷醇衍生物和檸檬烯；亞砜如二甲基亞砜和十二烷基亞砜；吡咯烷酮如N—甲基—2—吡咯烷酮；酰胺如月桂基二乙醇酰胺；以及N—羥基乳酸甲酯、山梨糖醇、尿素、角鯊?fù)椤㈤蠙煊?、礦物油及其衍生物，以粘合劑層為基準(zhǔn)，它們的用量在0.5—50％(重量)，優(yōu)選在1—30％(重量)的范圍內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明的經(jīng)皮制劑可以被配方成藥貼、硬膏劑、帶、泥敷劑等，各配方的制備方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。
例如，如果是藥貼，通常使用背貼材料以保護(hù)制劑，且通過(guò)使用附加背貼材料可以在一定程度上控制皮膚滲透、粘合和外觀。作為本發(fā)明使用的背貼材料，任何在常規(guī)經(jīng)皮系統(tǒng)中使用的背貼材料都可以被使用。例如，可以使用具有高空氣和水分滲透性的材料如無(wú)紡布、棉布和機(jī)織物，或者聚對(duì)苯二甲酸乙二酯、聚氨基甲酸酯、聚乙烯、聚丙烯、乙烯醋酸乙烯酯、鋁處理的聚乙烯等的單分子層膜或?qū)訅耗ぁＨ绻枰瑹o(wú)紡布或棉布可以以層壓形式與沒(méi)有透濕性的塑料薄膜一起使用。
以下，本發(fā)明將通過(guò)參考例、比較例和實(shí)施例被更具體地說(shuō)明，但本發(fā)明不被這些參考例、比較例和實(shí)施例所限制。參考例1(A)丙烯酸類粘合劑—1(對(duì)照)的制備將40重量份丙烯酸—2—乙基己酯、6重量份丙烯酸、20重量份甲基丙烯酸甲酯、34重量份醋酸乙烯酯、1.0重量份過(guò)氧化苯甲酰(BPO)和100重量份乙酸乙酯加入到具有回流冷凝器和攪拌器的反應(yīng)容器中，在氮?dú)夥罩?，在緩慢攪拌下?0℃進(jìn)行聚合。為了控制聚合度，在聚合期間將100重量份乙酸乙酯緩慢加入反應(yīng)混合物中，反應(yīng)進(jìn)行9小時(shí)。此時(shí)，聚合度至少為99.9％。通過(guò)在攪拌(200rpm)下向聚合產(chǎn)物中加入乙酰丙酮鋁而得到自交聯(lián)產(chǎn)物。向得到的聚合物溶液中加入適量乙酸乙酯使固體含量約為40％(重量)。結(jié)果是，得到作為丙烯酸類粘合劑的由丙烯酸乙基己酯、丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯和醋酸乙烯酯組成的共聚物。(B)丙烯酸類粘合劑—2(對(duì)照)的制備將97.4重量份丙烯酸—2—乙基己酯、2.5重量份甲基丙烯酸、0.1重量份聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、1.0重量份過(guò)氧化苯甲酰和100重量份乙酸乙酯加入到具有回流冷凝器和攪拌器的反應(yīng)容器中，在氮?dú)夥罩校诰徛龜嚢柘掠?0℃進(jìn)行聚合。為了控制聚合度，在聚合期間將100重量份乙酸乙酯緩慢加入反應(yīng)混合物中，反應(yīng)進(jìn)行9小時(shí)。此時(shí)，聚合度至少為99.9％。得到的混合物通過(guò)乙酸乙酯的加入而被調(diào)節(jié)使固體含量約為40％(重量)。結(jié)果是，得到作為丙烯酸類粘合劑的由丙烯酸—2—乙基己酯、甲基丙烯酸和聚7二醇二甲基丙烯酸酯組成的共聚物。(C)丙烯酸類粘合劑—3(對(duì)照)的制備在與以上參考例1(B)所述相同的條件下，85重量份丙烯酸—2—乙基己酯、15重量份乙烯吡咯烷酮和1.0重量份過(guò)氧化苯甲酰通過(guò)加入乙酸乙酯而共聚。此時(shí)，聚合度至少為99.9％。向得到的聚合物溶液中加入適量乙酸乙酯使固體含量約為40％(重量)。結(jié)果是，得到作為丙烯酸類粘合劑的由丙烯酸—2—乙基己酯和乙烯吡咯烷酮組成的共聚物。(D)丙烯酸類粘合劑—4(本發(fā)明)的制備在與以上參考例1(B)所述相同的條件下，65重量份丙烯酸—2—乙基己酯、5重量份聚乙二醇(400)單甲基丙烯酸酯(括號(hào)中的數(shù)字表示聚7二醇的分子量，下同)、20重量份丙烯酸丁酯、10重量份甲基丙烯酸甲酯和0.1重量份過(guò)氧化苯甲酰通過(guò)加入乙酸乙酯而共聚。此時(shí)，聚合度至少為99.9％。向得到的聚合物溶液中加入適量乙酸乙酯使固體含量約為40％(重量)。這樣，得到具有聚環(huán)氧乙烷側(cè)鏈的丙烯酸類粘合劑。(E)丙烯酸類粘合劑—5(本發(fā)明)的制備除了使用聚7二醇(1000)單甲基丙烯酸酯代替聚乙二醇(400)單甲基丙烯酸酯之外，它是根據(jù)參考例1(D)中所采用的過(guò)程而制備的。此時(shí)，聚合度至少為99.9％。向得到的聚合物溶液中加入適量乙酸乙酯使固體含量約為40％(重量)。結(jié)果是，得到具有聚環(huán)氧乙烷側(cè)鏈的丙烯酸類粘合劑。(F)丙烯酸類粘合劑—6(本發(fā)明)的制備在與參考例1(D)所述相同的條件下，60重量份丙烯酸—2—乙基己酯、10重量份聚乙二醇(400)丙烯酸酯、5重量份丙烯酸羥乙酯、10重量份甲基丙烯酸甲酯、5重量份丙烯酸、10重量份醋酸乙烯酯和0.1重量份過(guò)氧化苯甲酰通過(guò)加入乙酸乙酯而共聚。此時(shí)，聚合度至少為99.9％。向得到的聚合物溶液中加入適量乙酸乙酯使固體含量約為40％(重量)。結(jié)果是，得到具有聚環(huán)氧乙烷側(cè)鏈的丙烯酸類粘合劑。(G)丙烯酸類粘合劑—7(本發(fā)明)的制備在與參考例1(D)所述相同的條件下，50重量份丙烯酸—2—乙基己酯、10重量份聚乙二醇(400)—甲基醚單甲基丙烯酸酯、15重量份丙烯酸丁酯、10重量份甲基丙烯酸甲酯、5重量份醋酸乙烯酯、5重量份丙烯酸、5重量份丙烯酸羥乙酯和0.1重量份過(guò)氧化苯甲酰通過(guò)加入乙酸乙酯而共聚。此時(shí)，聚合度至少為99.9％。向得到的聚合物溶液中加入適量乙酸乙酯使固體含量約為40％(重量)。結(jié)果是，得到具有聚環(huán)氧乙烷—甲基醚側(cè)鏈的丙烯酸類粘合劑。(H)丙烯酸類粘合劑—8(本發(fā)明)的制備除了使用聚乙二醇(1000)—甲基醚單甲基丙烯酸酯代替聚乙二醇(400)—甲基醚單甲基丙烯酸酯之外，它是根據(jù)參考例1(G)中所采用的過(guò)程而制備的。此時(shí)，聚合度至少為99.9％。向得到的聚合物溶液中加入適量乙酸乙酯使固體含量約為40％(重量)。這樣，得到具有聚環(huán)氧乙烷—甲基醚側(cè)鏈的丙烯酸類粘合劑。(I)丙烯酸類粘合劑—9(本發(fā)明)的制備將40重量份丙烯酸—2—乙基己酯、6重量份丙烯酸、20重量份甲基丙烯酸甲酯、34重量份醋酸乙烯酯、1.0重量份過(guò)氧化苯甲酰(BPO)和100重量份乙酸乙酯加入到具有回流冷凝器和攪拌器的反應(yīng)容器中，在氮?dú)夥罩?，在緩慢攪拌下?0℃進(jìn)行聚合。為了控制聚合度，在聚合反應(yīng)期間將100重量份乙酸乙酯緩慢加入反應(yīng)混合物中，反應(yīng)進(jìn)行9小時(shí)。合成產(chǎn)物在過(guò)量甲醇中沉淀并在真空烘箱中在60℃干燥兩天。此時(shí)，聚合度至少為99.9％。將80重量份合成的丙烯酸類粘合劑、20重量份聚乙二醇(400)一甲基醚、0.5重量份對(duì)甲苯磺酸、0.5重量份鹽酸和200重量份四氫呋喃(THF)加入到具有回流冷凝器和攪拌器的反應(yīng)容器中，反應(yīng)在氮?dú)夥罩性跀嚢柘掠?00℃進(jìn)行16小時(shí)。合成產(chǎn)物用過(guò)量蒸餾水沉淀并在真空烘箱中在60℃干燥兩天。向這樣得到的聚合物中加入適量乙酸乙酯使固體含量約為40％(重量)。結(jié)果是，得到具有聚環(huán)氧乙烷一甲基醚側(cè)鏈的丙烯酸類粘合劑。比較例1—1將1.0克雙氯芬酸鈉溶于9.0克(干重)在參考例1(A)中制備的丙烯酸類粘合劑—1中，在防粘襯墊(release liner)上包衣，使干燥后的厚度約為100微米，并在烘箱中在80℃干燥20分鐘。將聚乙烯膜層壓其上而制備藥貼。比較例1—2將2.0克雙氯芬酸鈉和1.0克聚乙二醇(400)溶于8.0克(干重)在參考例1(A)中制備的丙烯酸類粘合劑—1中，在防粘襯墊上包衣，使干燥后的厚度約為50微米，并在烘箱中在80℃干燥20分鐘。將聚乙烯膜層壓其上而制備藥貼。
將解凍的皮膚剪成2×2厘米2，將在比較例和實(shí)施例中制備的藥貼剪成1.5×1.5厘米2并貼于角質(zhì)層上。
將皮膚置于franz型玻璃滲濾池中，使貼有藥貼的部分面向上，取決于藥物種類，將蒸餾水或適當(dāng)pH值的緩沖液置于接受器中，并將滲濾池保持在37℃。恒速(600rpm)攪拌接受器溶液(緩沖液)。在預(yù)定時(shí)間取接受器液體的等分試樣，并補(bǔ)充相同量的緩沖液。通過(guò)高壓液相色譜(HPLC)測(cè)定滲透過(guò)的藥物的濃度。試驗(yàn)結(jié)果列于表1。表1親水的或鹽形式的藥物透過(guò)豚鼠皮膚的經(jīng)皮滲透
實(shí)驗(yàn)例2藥貼內(nèi)的藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)將所制備的藥貼置于鋁容器中，充氮?dú)?，密封并保存?0℃、相對(duì)濕度75％的烘箱中。在預(yù)定時(shí)間，將其打開，提取藥物并通過(guò)HPLC測(cè)定剩余的藥量。試驗(yàn)結(jié)果列于表2。表2藥貼內(nèi)的藥物穩(wěn)定性
實(shí)驗(yàn)例3藥物釋放試驗(yàn)按照《美國(guó)藥典》第24版中的“藥物釋放”中所述的用于經(jīng)皮運(yùn)輸系統(tǒng)的paddle over disk試驗(yàn)方法進(jìn)行所制備的藥貼的藥物釋放試驗(yàn)。
作為釋放溶液，取決于藥物的種類，將500毫升蒸餾水或適當(dāng)?shù)木彌_液加入釋放試驗(yàn)的容器中，將溫度保持在32.0±0.5℃，槳速保持在100rpm。
開始后，隔1小時(shí)、4小時(shí)或24小時(shí)取1毫升等分試樣，釋放的藥物量通過(guò)HPLC測(cè)定。無(wú)論何時(shí)取樣，都補(bǔ)充相同量的暖至32.0±0.5℃的緩沖液。結(jié)果示于圖1。通過(guò)同樣的方法，測(cè)定實(shí)施例8和比較例8中制備的藥貼，結(jié)果示于圖2。
從表1和圖1及圖2可以看出，與比較例相比，本發(fā)明的實(shí)施例中的鹽形式的藥物被證實(shí)具有更高的經(jīng)皮滲透速度和釋放速度。
從表2可以看出，本發(fā)明的實(shí)施例4、7和11中的藥物穩(wěn)定性好于比較例4—1、4—2、7和11中的藥物穩(wěn)定性。
通過(guò)使用具有作為側(cè)鏈的聚環(huán)氧乙烷或聚環(huán)氧乙烷一甲基醚的丙烯酸類粘合劑，如上所述的本發(fā)明的經(jīng)皮制劑可以含有有效濃度的親水的或鹽形式的藥物，實(shí)現(xiàn)更好的經(jīng)皮滲透和制劑內(nèi)的藥物穩(wěn)定性。
權(quán)利要求
1.一種經(jīng)皮制劑，其包含要透過(guò)皮膚運(yùn)輸?shù)乃幬锖驼澈蟿涮卣髟谟谒鏊幬锸怯H水的或鹽形式的，且所述粘合劑在側(cè)鏈具有聚環(huán)氧乙烷或聚環(huán)氧乙烷一甲基醚。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的經(jīng)皮制劑，其中另外包含一種或多種選自由增溶劑和皮膚滲透增強(qiáng)劑組成的組的組分。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的經(jīng)皮制劑，其中所述藥物的含量在1—50％(重量)的范圍內(nèi)，以粘合劑層的總重為基準(zhǔn)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的經(jīng)皮制劑，其中所述聚環(huán)氧乙烷或聚環(huán)氧乙烷一甲基醚的分子量在100—30000的范圍內(nèi)，且其含量在0.01—50％(重量)的范圍內(nèi)，以聚合物粘合劑的總重為基準(zhǔn)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的經(jīng)皮制劑，其中所述聚環(huán)氧乙烷或聚環(huán)氧乙烷一甲基醚的分子量在400—5000的范圍內(nèi)，且其含量在0.05—30％(重量)的范圍內(nèi)，以聚合物粘合劑的總重為基準(zhǔn)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2的經(jīng)皮制劑，其中所述藥物選自由以下藥物組成的組雙氯芬酸、氯芬酸、醋氯芬酸和阿氯芬酸的鈉鹽、鉀鹽和二乙基銨鹽；酮咯酸氨丁三醇；乙哌立松和托哌酮的鹽酸鹽、磷酸鹽和甲磺酸鹽；氯化奧昔布寧；苯海拉明、酮替芬、多西拉敏、異丙嗪和阿利馬嗪的鹽酸鹽、氫溴酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽和酒石酸鹽；妥洛特羅、克侖特羅、丙卡特羅和特布他林的鹽酸鹽和硫酸鹽；氫化可的松、地塞米松和倍他米松的醋酸鹽、琥珀酸鹽、戊酸鹽和磷酸二鈉鹽；昂丹司瓊、格拉司瓊和雷莫司瓊的鹽酸鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的經(jīng)皮制劑，其中增溶劑是至少一種選自由乙醇、異丙醇、聚乙二醇、乙氧二甘醇、蒸餾水、丙二醇、甘油和二甲基亞砜組成的組的組分，且含量在0.5—50％(重量)的范圍內(nèi)，以粘合劑層為基準(zhǔn)。
8.根據(jù)權(quán)利要求2的經(jīng)皮制劑，其中皮膚滲透增強(qiáng)劑是至少一種選自由以下物質(zhì)組成的組的組分高級(jí)脂肪酸、高級(jí)醇、高級(jí)脂肪酸酯、脂肪酸酯、聚乙二醇的脂肪酸醚、聚乙二醇的脂肪酸酯、丙二醇的脂肪酸醚、丙二醇的脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇失水山梨糖醇脂肪酸酯、萜烯、亞砜、吡咯烷酮、酰胺和N—羥基乳酸甲酯、山梨糖醇、尿素、角鯊?fù)?、橄欖油、礦物油及其衍生物，且該組分的含量在0.5—50％(重量)的范圍內(nèi)，以粘合劑層為基準(zhǔn)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的經(jīng)皮制劑，其中皮膚滲透增強(qiáng)劑是至少一種選自由以下物質(zhì)組成的組的組分月桂酸、油酸、月桂醇、油醇、甘油單月桂酸酯、甘油單油酸酯、聚氧化乙烯(2)十二烷基醚、聚氧化乙烯(2)油基醚、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇單油酸酯、失水山梨糖醇單月桂酸酯、失水山梨糖醇單油酸酯、月桂基二乙醇酰胺、N—甲基—2—吡咯烷酮和肉豆蔻酸異丙酯。
10.根據(jù)權(quán)利要求7—9的經(jīng)皮制劑，其中所述增溶劑和所述皮膚滲透增強(qiáng)劑的含量各自在1—30％(重量)的范圍內(nèi)，以粘合劑層為基準(zhǔn)。
全文摘要
本發(fā)明涉及經(jīng)皮制劑,其在粘合劑中含有高濃度的親水的或鹽形式的藥物,顯示改善的藥物的皮膚滲透,且在粘合劑層內(nèi)具有改善的藥物穩(wěn)定性。
文檔編號(hào)A61P25/22GK1329886SQ0111598
公開日2002年1月9日 申請(qǐng)日期2001年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月16日
發(fā)明者李玩錫, 李永大, 金正鑄 申請(qǐng)人:株式會(huì)社太平洋