專利名稱：新的6－氨基或6－肼基－磺?；?－喹啉基膦酸化合物,其制備方法及含有它們的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的6-氨基或6-肼基-磺?；?-喹啉基膦酸化合物，其制備方法及含有它們的藥物組合物。
現(xiàn)有技術描述了一類通過阻礙AMPA(α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑-丙酸)/紅藻氨酸酯受體的初始激活而具有阻礙興奮性氨基酸(EAA)的興奮性和毒性作用的能力的化合物(EP0640612)。它們的用途通過抑制病理學現(xiàn)象特別是與興奮性氨基酸的神經傳導途徑的高興奮性相關的神經中毒現(xiàn)象而得到認識。然而，這些化合物可引起嚴重的腎毒性問題，而且對于其它參考文獻(Journalof Cerebral Blood Flow and Metabolism,1994,14,251-261)中的非NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸酯)拮抗劑，例如6-硝基-7-胺磺酰-苯并[f]喹喔啉-2,3-二酮(NBQX)也存在相同問題。
申請人發(fā)現(xiàn)一些新化合物具有比現(xiàn)有技術化合物更強的非-NMDA拮抗劑的特性，并可同時大大減少腎毒性。因此這些化合物是新的，是用于急性和慢性與那些氨基酸有關的神經性和心理性疾病治療的強有力的潛在的治療試劑，例如，諸如腦血管事故，大腦或脊椎創(chuàng)傷的退行性疾病，特別是諸如阿爾茨海默(Alzheimer’s)病，神經分裂癥(schizophrenia)，肌萎縮性脊髓側索硬化或Huntington’s舞蹈病的慢性神經退行性疾病。
更明確地，本發(fā)明涉及式(Ⅰ)的化合物，其對映和非對映異構體和其與藥學上可接受的酸或堿所形成的加成鹽 其中，R1代表鹵原子或三氟甲基，R2代表氫原子或烷基或環(huán)烷基，
R3代表烷基，環(huán)烷基，芳基，芳烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，羥基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，烷基羰基，芳基羰基，或芳基烷基羰基，或NHR6基團(其中，R6代表氫原子，或烷基，環(huán)烷基，芳基，烷基羰基，芳基羰基，芳基烷基，或芳基烷基羰基)，或R2和R3一起與氮原子構成具有5或6個碳原子的環(huán)，其中一個碳原子可以被氧原子，氮原子或硫原子取代，或被SO或SO2基團或被N Ra基團取代(其中，Ra代表氫原子或烷基，環(huán)烷基，芳基或芳基烷基)，R4和R5可以相同或不同，代表氫原子，或烷基，環(huán)烷基或芳基或芳烷基或基團， (其中R7和R8，可以相同或不同，代表氫原子或烷基，環(huán)烷基或芳基)，可以這樣理解-烷基可理解為是指包含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，-烷氧基可理解為是指包含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，-環(huán)烷基可理解為是指包含3-8個碳原子的環(huán)烷基，-芳基可理解為是指苯基或萘基，它可能是非取代的基團或被1-3個選自烷基，環(huán)烷基，羥基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基，硝基，多鹵代烷基，SO2NR9R10(其中R9和R10可以相同或不同，代表氫原子或烷基，環(huán)烷基或芳基)和鹵原子的基團所取代的基團。
藥學可接受的酸中可能會提及，但非限制性的實例有鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，富馬酸，酒石酸，馬來酸，檸檬酸，抗壞血酸，甲磺酸，樟腦三酸，草酸等。
藥學可接受的堿中可能會提及，但非限制性的實例有氫氧化鈉，氫氧化鉀，三乙胺，叔丁胺等。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物為式(Ⅰ)的化合物，其中R1代表氯原子。
優(yōu)選的R3基團為烷基(例如甲基或丙基)，二烷基氨基烷基(例如二甲基氨基乙基)，芳基(例如苯基)，芳基羰基(例如苯甲?；?或NHCOR基團，其中R代表烷基或芳基。
更優(yōu)選地，本發(fā)明涉及式(Ⅰ)的化合物，其中R2代表氫原子或烷基。
當R2為氫原子時，R3優(yōu)選代表環(huán)烷基，芳基，芳烷基，烷氧基，芳氧基，芳基烷氧基，羥基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，烷基羰基，芳基羰基，芳基烷基羰基或NHR6。
當R2為烷基時，R3優(yōu)選代表烷基。
R4和R5優(yōu)選代表氫原子。
更特別地，本申請涉及的式(Ⅰ)的化合物是*7-氯-2-氧代-6-[(n-丙基氨基)磺?；鵠-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸，*7-氯-6-[(甲基氨基)磺?；鵠-2-氧代-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸，*6-(苯氨基磺?；?-7-氯-2-氧代-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸，*6-[(2-苯甲酰肼基)磺?；鵠-7-氯-2-氧代-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸，*7-氯-6-[(2-{4-[(二-n-丙基氨基)磺酰基]苯甲?；鶀肼基)磺酰基]-2-氧代-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸，和*7-氯-6-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}磺酰基)-2-氧代-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸氫溴酸鹽，本發(fā)明的優(yōu)選化合物的對映異構體，立體異構體和與酸或堿加成的藥學上可接受的鹽構成本發(fā)明的完整的部分。
本發(fā)明還涉及制備式(Ⅰ)的化合物的方法，其特征在于使用式(Ⅱ)的化合物為原料 其中，R1與式(Ⅰ)中的定義相同，在諸如吡啶的堿的存在下與式(Ⅲ)的化合物縮合 得到式(Ⅳ)的化合物 其中R1的定義與前面相同，該化合物在催化量的哌啶的存在下環(huán)化得到式(Ⅴ)的化合物 其中R1的定義與此前相同，該化合物與硝酸和硫酸的混合物反應得到式(Ⅵ)的化合物 其中R1的定義與此前相同，該化合物用鈀碳在氫氣存在下或在稀的醇介質中用鐵還原得到式(Ⅶ)的化合物 其中R1的定義與此前相同，該化合物在轉化成相應的重氮鹽后，在CuCl2的存在下與二氧化硫反應，得到式(Ⅷ)的化合物 其中R1的定義與此前相同，該化合物與式NHR2R3的化合物縮合，其中R2和R3的定義如式(Ⅰ)所定義，得到式(Ⅰ)化合物的特例，式(Ⅰ/a)的化合物 其中R1,R2和R3的定義與此前相同，該化合物可以在例如三甲基溴硅烷的存在下全部或部分去保護得到式(Ⅰ)化合物的特例，式(Ⅰ/b)的化合物 其中，R1,R2和R3的定義與此前相同，R’代表氫原子或乙基，該化合物可與式(Ⅸ)的化合物縮合R”-Cl(Ⅸ)其中，R”代表烷基，芳基或芳烷基或 基團，(其中R7和R8的定義與式(Ⅰ)相同)，得到式(Ⅰ)化合物的特例，式(Ⅰ/c)的化合物 其中R1,R2,R3,R5和R”的定義與此前相同式(Ⅰ/a)到(Ⅰ/c)的化合物構成了全部式(Ⅰ)的化合物，可以通過常規(guī)的分離技術得到純化，并在需要時轉化為其與一藥學可接受的酸或堿的加成鹽，并如果需要，可使用常規(guī)的分離技術分離得到它們的異構體。
本發(fā)明的化合物具有較好的藥理學性質，因為它們是強的AMPA受體抑制劑，此外，它們還具有選擇性，因為它們不受NMDA受體的影響，因此，它們沒有任何NMDA拮抗劑所述的副作用，尤其是沒有與許多AMPA/非NMDA拮抗劑有關的腎毒性。使用這些化合物作為與興奮性氨基酸的神經傳導途徑的高興奮性相關的病理學現(xiàn)象的抑制劑是適宜的。尤其適用于急性和特別是慢性的與那些氨基酸有關的神經性和心理性疾病的治療，例如，諸如腦血管事故，大腦或脊椎創(chuàng)傷的退行性疾病，特別是諸如阿爾茨海默(Alzheimer’s)病，神經分裂癥(schizophrenia)，肌萎縮性脊髓側索硬化或Huntington’s舞蹈病的慢性神經退行性疾病。
本發(fā)明還涉及包含至少一種作為活性成分的式(Ⅰ)化合物本身或與一種或多種藥學可接受組分結合的藥物組合物。
本發(fā)明藥用組合物中，將有特別提及那些適用于口服，注射，經鼻的，經皮或由皮膚的，直腸的，經舌的，眼睛的或呼吸的治療，特別是片劑，或糖衣片，舌下片，sachets,paquets，明膠膠囊劑，glossettes,lozenges，栓劑，乳膏劑，油膏劑，皮膚凝膠，及飲用或注射用安瓿。
劑量根據(jù)患者的性別，年齡和體重，治療的途徑，治療暗示的性質，或協(xié)同的治療而不同，在一個或多個療程中每24小時50mg-1g。
下面的實施例將用于解釋本發(fā)明，但本發(fā)明不限制于此。
實施例1(7-氯-2-氧代-6-[(n-丙基氨基)磺?；鵠-1,2-二氫-3-喹啉基)膦酸二乙酯步驟A[(5-氯-2-甲酰基-苯基氨基甲?；?甲基]膦酸二乙酯向2-氨基-4-氯-苯甲醛(6.18g,39.7mmol)在170ml無水甲苯的溶液中，加入吡啶(3.7ml,45.7mol)，而后向其中滴加氯甲酰基甲基膦酸二乙酯(9.8g,45.7mmol)在15ml無水甲苯中的溶液，期間保持反應混合物的溫度低于30℃。滴加完畢后，混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物用水洗而后用1N HCl溶液洗數(shù)次，而后再用水洗。該混合物最后用標準NaCl水溶液洗滌。有機相用MgSO4干燥，過濾，蒸出溶劑，得到所要的粗產品的橙色油狀物。粗產品用于下面步驟。
步驟B(7-氯-2-氧代-1,2-二氫-3-喹啉基)膦酸二乙酯將步驟A中所得到的全部產物溶于300ml甲苯中，和0.3ml哌啶一起在瓶口裝有Dean-Stark裝置的園底燒瓶中在強力攪拌下回流4小時。室溫下結晶，過濾得到淡黃色固體。
熔點210-213℃
元素分析C％H％ N％ Cl％計算值 49.464.794.4411.23測定值 49.774.784.4611.63步驟C(7-氯-6-硝基-2-氧代-1,2-二氫-3-喹啉基)膦酸二乙酯向用冰浴冷卻的55ml,96％的硫酸溶液中滴加入55ml硝酸，而后向其中分批加入(7-氯-2-氧代-1,2-二氫-3-喹啉基)膦酸二乙酯(14.7g,46.6mmol)，期間保持溫度小于或等于5℃。加料完畢后，繼續(xù)攪拌15分鐘，撤去冰浴，在約一小時30分鐘內使反應混合物的溫度升至室溫。將溶液倒入冰中，攪拌沉淀得到可過濾的固體。過濾，水洗至中性，真空干燥。固體懸浮于210ml乙醇中，回流，冷卻，干燥，過濾得到目標化合物。
熔點258-262℃元素分析C％ H％ N％ Cl％計算值 43.29 3.91 7.77 9.83測定位 43.33 4.06 7.60 9.70步驟D(6-氨基-7-氯-2-氧代-1,2-二氫-3-喹啉基)膦酸二乙酯將步驟C中得到的產物(7.0g,19.4mmol)，鐵粉(10.8g,194mmol)和氯化銨(10.4g,194mmol)在270ml甲醇和90ml水中的懸浮物，在回流下攪拌反應1小時。懸浮物用Celite熱過濾，固體用甲醇淋洗幾次。濾液蒸干，殘余物用水制成懸浮液，固體過濾，用水淋洗，干燥得到目標產物的橙色結晶。
熔點255-260℃元素分析C％H％ N％計算值 47.224.888.47測定值 47.064.998.08步驟E(7-氯-6-氯磺?；?2-氧代-1,2-二氫-3-喹啉基)膦酸二乙酯向13.4ml乙酸和2.25ml水的溶液中鼓泡吹入SO2氣體15分鐘，使其被SO2氣飽和。同時，于5℃下制備在步驟D中得到的化合物(3.34g,10.1mmol)和10ml冰乙酸和17ml濃鹽酸的混合物的溶液。向得到的溶液中滴加亞硝酸鈉(767mg,11.11mmol)溶于5ml水中的溶液，反應混合物在5℃下攪拌30分鐘。向SO2氣飽和的溶液中加入CuCl2·2H2O(689mg,4.04mmol)，冷卻至5℃得到懸濁液。向得到的懸濁液中滴加上述所制備的氯化重氮溶液?；旌衔镌?℃下攪拌1小時，而后繼續(xù)攪拌3小時至室溫。將反應混合物倒入冰中，過濾沉淀物，沉淀用水淋洗。干燥得到目標產物為淡黃色粉末。
熔點190-200℃元素分析C％ H％ N％ S％ Cl％計算值 37.70 3.41 3.38 7.74 17.12測定值 38.04 3.47 3.40 7.74 17.16步驟F(7-氯-2-氧代-6-[(n-丙基氨基)磺?；鵠-1,2-二氫-3-喹啉基)膦酸二乙酯在步驟E中所獲得的化合物(1.269,3.0mmol)與n-丙基胺(9.0mmol)在30ml乙腈中的懸濁液攪拌3小時。蒸發(fā)溶劑至干，殘余物用1N鹽酸處理，用乙酸乙酯提取。用無水MgSO4干燥，蒸發(fā)有機相至干，殘余物用乙醚處理。過濾，得到目標產物。
熔點＞300℃元素分析C％H％ N％ S％計算值 43.995.086.417.34測定值 43.995.086.247.07實施例2(7-氯-2-氧代-6-[(n-丙基氨基)磺?；鵠-1,2-二氫-3-喹啉基)膦酸將實施例1中得到的化合物(2.53mmol)在30ml無水乙腈中的懸濁液中加入25.3mmol三甲基溴硅烷?；旌衔镌诨亓飨聰嚢?小時，蒸發(fā)至干。殘余物用真空干燥，加入甲醇。得到的懸浮液攪拌30分鐘，變得越來越稠。將得到的沉淀物過濾，用少量甲醇淋洗，得到目標產物。
熔點＞300℃元素分析C％ H％ N％ S％ Cl％計算值 37.86 3.71 7.36 8.42 9.31測定值 37.60 3.83 7.07 7.78 10.06按照與實施例1和2相似的方法以適宜的物質為原料得到下列實施例。
實施例37-氯-6-[(二-n-丙基氨基)磺酰基]-2-氧代-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸二乙酯按照實施例1的方法，在步驟F中以二丙基胺代替n-丙基胺。
熔點172-175℃
實施例47-氯-6-[(二-n-丙基氨基)磺?；鵠-2-氧代-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸以實施例3中得到的化合物為原料按照實施例2的方法。
熔點＞300℃元素分析C％ H％ N％ S％ Cl％計算值 42.61 4.77 6.63 7.58 8.38測定值 42.40 4.78 6.48 7.35 8.95實施例57-氯-6-[(甲基氨基)磺酰基]-2-氧代-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸二乙酯按照實施例1的方法，在步驟F中以甲基氨代替n-丙基胺。反應在水相中進行。批料形成后，用3N鹽酸酸化，得到沉淀，過濾，得到目標化合物。
熔點261-265℃元素分析C％ H％ N％ S％計算值 41.13 4.44 6.85 7.84測定值 41.05 4.39 6.83 7.86實施例67-氯-6-[(甲基氨基)磺?；鵠-2-氧代-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸以實施例5中得到的化合物為原料按照實施例2的方法。
熔點＞300℃元素分析C％ H％ N％ S％ Cl％計算值 34.06 2.86 7.94 9.09 10.05測定值 34.20 3.01 7.75 8.98 10.18實施例77-氯-6-[(二甲基氨基)磺?；鵠-2-氧代-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸二乙酯按照實施例5的方法，在步驟F中以二甲基氨代替n-丙基胺。
熔點237-240℃元素分析C％ H％ N％ S％ Cl％計算值 42.61 4.77 6.63 7.58 8.38測定值 42.41 4.71 6.46 7.31 8.12實施例87-氯-6-[(二甲基氨基)磺?；鵠-2-氧代-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸以實施例7中得到的化合物為原料按照實施例2的方法。
熔點256-259℃元素分析C％ H％ N％ S％ Cl％計算值 34.06 2.86 7.94 9.09 10.05測定值 34.20 3.01 7.75 8.98 10.18實施例97-氯-6-(4-嗎啉基磺?；?-2-氧代-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸二乙酯按照實施例1的方法，在步驟F中以嗎啉代替n-丙基胺。
實施例107-氯-6-(4-嗎啉基磺?；?-2-氧代-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸以實施例9中得到的化合物為原料按照實施例2的方法。
熔點＞260℃元素分析C％ H％ N％ S％ Cl％計算值 38.20 3.45 6.85 7.84 8.67測定值 37.90 3.64 6.55 7.59 8.70實施例117-氯-6-({[2-(二乙基氨基)乙基]氨基}磺酰基)-2-氧代-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸二乙酯氫溴酸鹽按照實施例1的方法，在步驟F中以二甲基氨基乙基氨代替n-丙基胺。反應在二氯甲烷中進行，水洗后用硅膠柱提純(淋洗液二氯甲烷/甲醇9/1)，得到目標產物。
熔點166-171℃元素分析C％ H％ N％ S％計算值: 43.83 5.41 9.02 6.88測定值 43.50 5.48 8.70 7.05實施例127-氯-6-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}磺?；?-2-氧代-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸氫溴酸鹽以實施例11中得到的化合物為原料按照實施例2的方法。
熔點216-220℃元素分析C％ H％ N％ S％ Br％計算值 31.82 3.70 8.56 6.53 16.28
測定值32.15 3.98 8.37 6.07 15.89實施例136-苯氨基磺酰基-7-氯-2-氧代-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸二乙酯按照實施例1的方法，在步驟F中以苯胺代替n-丙基胺。
熔點139-141℃元素分析C％ H％ N％ S％計算值 48.47 4.28 5.95 6.81測定值 48.60 4.30 5.91 6.90實施例146-(苯氨基磺酰基)-7-氯-2-氧代-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸以實施例13中得到的化合物為原料按照實施例2的方法。
熔點249-253℃元素分析C％ H％ N％ S％ Cl％計算值 43.44 2.92 6.75 7.73 8.55測定值 43.53 2.87 6.64 7.82 9.06實施例156-[(2-苯甲?；禄?磺?；鵠-7-氯-2-氧代-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸二乙酯按照實施例1的方法，在步驟F中以苯甲?；麓鎛-丙基胺。反應在二氯甲烷中進行。目標產物從反應混合物中沉淀出來，通過過濾得到。
熔點202-204℃元素分析C％ H％ N％ S％ Cl％計算值 46.75 4.12 8.18 6.24 6.90測定值 46.66 4.06 8.01 6.18 7.41實施例166-[(2-苯甲酰基肼基)磺?；鵠-7-氯-2-氧代-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸以實施例15中得到的化合物為原料按照實施例2的方法。
熔點242-244℃元素分析C％ H％ N％ S％ Cl％計算值 41.98 2.86 9.18 7.00 7.74測定值 42.12 2.80 8.95 7.05 7.92實施例176-[(2-乙酰基肼基)磺酰]-7-氯-2-氧代-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸二乙酯按照實施例15的方法，在步驟F中以乙酰基肼代替苯酰肼。
熔點125-160℃實施例186-[(2-乙酰基肼基)磺?；鵠-7-氯-2-氧代-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸以實施例17中得到的化合物為原料按照實施例2的方法。
熔點＞300℃元素分析C％ H％ N％ S％ Cl％計算值 33.39 2.80 10.62 8.10 8.96測定值 33.61 3.09 10.18 7.70 8.23實施例197-氯-6-[(2-{4-[(二-n-丙基氨基)磺?；鵠苯甲酰基}-肼基)-磺?；鵠-2-氧代-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸二乙酯按照實施例1的方法，在步驟F中以p-(二-n-丙基氨基)磺酰基)苯甲?；麓鎛-丙基胺。
熔點288-290℃元素分析C％ H％ N％ S％ Cl％計算值 46.12 5.06 8.27 9.47 5.24測定值 45.74 5.09 8.46 9.77 5.83實施例207-氯-6-[(2-{4-[(二-n-丙基氨基)磺酰基]苯甲?；鶀-肼基)-磺酰基]-2-氧代-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸以實施例19中得到的化合物為原料按照實施例2的方法。
熔點210-214℃元素分析C％ H％ N％ S％ Cl％計算值 42.55 4.22 9.02 10.33 5.71測定值 42.35 4.45 8.69 10.52 6.21實施例217-氯-2-氧代-6-({2-[4-[(三氟甲基)苯甲酰基]-肼基}-磺?；?-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸二乙酯按照實施例15的方法，在步驟F中以p-[三氟甲基]苯甲?；麓姹郊柞；隆?br> 熔點281-282℃元素分析C％ H％ N％ S％
計算值43.35 3.46 7.22 5.51測定值43.73 3.55 7.24 5.43實施例227-氯-2-氧代-6-({2-[4-[(三氟甲基)苯甲?；鵠-肼基}-磺酰基)-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸以實施例21中得到的化合物為原料按照實施例2的方法。
熔點278-282℃元素分析C％ H％ N％ S％計算值 38.83 2.30 7.99 6.10測定值 38.80 2.26 7.78 6.01實施例236-[(苯甲酰基氨基)磺?；鵠-7-氯-2-氧代-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸二乙酯根據(jù)實施例1的方法將步驟F中的n-丙基胺換成苯甲酰氨。熔點＞300℃實施例23的化合物也可以通過下面的方式獲得。
步驟A6-(氨基磺?；?-7-氯-2-氧代-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸二乙酯攪拌實施例1步驟E中得到的產物(1.26g,3.0mmol)在18ml 28％的氫氧化銨溶液中的懸濁液，幾分鐘后，發(fā)現(xiàn)批料進入溶液。繼續(xù)攪拌30分鐘，將反應混合物用4N鹽酸酸化。在攪拌下加入幾毫升乙酸乙酯，生成沉淀。將沉淀過濾，真空干燥，得到目標產物，為乳酪色粉末。
熔點288-290℃步驟B6-[(苯甲酰氨基)磺?；鵠-7-氯-2-氧代-1,2-二氫-3-喹啉基)膦酸二乙酯苯甲酸(111mg,0.912mol)在含有173mg(1.06mmol)甲酰二咪唑的3ml無水THF中的溶液，在回流下攪拌45分鐘。平行的準備步驟A中得到的化合物300mg(0.760mmol)在3ml THF中的懸濁液，向其中加入0.125ml(0.836mmol)DBU。在室溫下攪拌15分鐘，而后向其中加入上面制備的苯甲酸溶液?；旌衔镌?0℃加熱3小時。反應混合物用冰浴冷卻，用1N鹽酸酸化。用乙酸乙酯萃取。合并有機相，用飽和NaCl溶液洗滌，用MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，殘余物用硅膠柱柱層析提純，其中用二氯甲烷/甲醇按照95/5-90/10進行梯度淋洗，得到目標產物，為白色固體。
實施例246-[(苯甲?；被?磺?；鵠-7-氯-2-氧代-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸以實施例23中得到的化合物為原料按照實施例2的方法。
熔點236-241℃元素分析C％ Cl％ H％ N％ S％計算值 43.40 8.012.73 6.33 7.24測定值 43.38 8.182.86 6.17 7.20實施例257-氯-6-[({4-[(二丙基氨基)磺?；鵠苯甲酰}氨基)磺?；鵠-2-氧代-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸二乙酯按照實施例23的方法，以4-[(二-n丙基氨基)-磺?；鵠苯甲酸代替苯甲酸。
熔點197-200℃元素分析C％ H％ N％ S％計算值 47.17 5.026.359.69測定值 46.83 5.076.249.84實施例267-氯-6-[({4-[(二丙基氨基)磺?；鵠苯甲酰}氨基)磺酰基]-2-氧代-1,2-二氫-3-喹啉基磷酸以實施例25中得到的化合物為原料按照實施例2的方法。
熔點202-206℃元素分析C％ H％ N％ S％ Cl％計算值 43.60 4.16 6.93 10.58 5.85測定值 43.81 4.27 6.72 10.62 5.96實施例277-氯-6-[(甲氧基氨基)磺?；鵠-2-氧代-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸二乙酯按照實施例1的方法，在步驟F中以甲氧基氨基鹽酸鹽代替n-丙基胺，反應在乙腈/水混合物中進行。
熔點176-180℃元素分析C％ H％ N％ S％ Cl％計算值 39.58 4.27 6.59 7.55 8.35測定值 39.43 4.35 6.39 7.41 8.89實施例287-氯-6-[(甲氧基氨基)磺?；鵠-2-氧化-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸以實施例27中得到的化合物為原料按照實施例2的方法。
熔點259-260℃元素分析C％ H％ N％ S％計算值 32.58 2.73 7.60 8.70測定值 32.78 2.74 7.40 8.73實施例296-[(n-二丙基氨基)磺?；鵠-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸二乙酯實施例29中步驟A-G的方案與實施例1中的相同，在實施例29步驟A中以2-氨基-4-三氟甲基苯甲醛代替2-氨基-4-氯苯甲醛，按照步驟D中的方法用Pd-C/甲酸銨代替Fe/NH4Cl在稀醇介質中進行還原。
步驟A[(5-三氟甲基-2-甲?；?苯基氨基甲酰基)甲基]膦酸二乙酯熔點62-64℃元素分析C％H％ N％計算值 45.794.673.81測定值 45.894.663.76步驟B(7-三氟甲基-2-氧代-1,2-二氫-3-喹啉基)膦酸二乙酯熔點151℃元素分析C％H％ N％計算值 48.154.334.01測定值 48.194.323.92步驟C(7-三氟甲基-6-硝基-2-氧代-1,2-二氫-3-喹啉基)膦酸二乙酯熔點209-215℃元素分析C％ H％ N％計算值 42.65 3.58 7.11測定值 42.86 3.58 6.78步驟D(6-氨基-7-三氟甲基-2-氧代-1,2-二氫-3-喹啉基)膦酸二乙酯將步驟C中得到的化合物490mg(1.24mmol)，甲酸銨650mg(12.4mmol)和120mg的10％Pd/C在50ml乙醇中的混合物，在回流下攪拌反應1小時。用膜過濾除去催化劑，濾液蒸干，殘余物用水處理，將懸浮物過濾，用水淋洗，吸濾，真空干燥得到目標產物的黃色固體。
熔點240-244℃元素分析C％ H％ N％計算值 46.16 4.43 7.69測定值 46.26 4.37 7.62步驟E(7-三氟甲基-6-氯磺?；?2-氧代-1,2-二氫-3-喹啉基)膦酸二乙酯熔點165-171℃元素分析C％ H％ N％ S％ Cl％計算值 34.56 3.15 3.13 7.16 7.92測定值 37.54 3.20 3.18 7.05 7.97步驟F6-[(二-n-丙基氨基)磺?；鵠-2-氧代-7-三氟甲基-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸二乙酯按照實施例1中步驟F的方法，用二丙基胺代替n-丙基胺。
實施例306-[(二-n-丙基氨基)磺?；鵠-2-氧代-7-三氟甲基-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸以實施例29中得到的化合物為原料按照實施例2的方法。
熔點＞260℃元素分析C％ H％ N％ S％計算值 42.11 4.42 6.14 7.03測定值 41.87 4.19 6.03 6.79實施例312-氧代-6-(1-哌啶基磺?；?-7-(三氟甲基)-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸二乙酯按照實施例29的方法，在步驟F以哌啶代替二丙基胺。
熔點132-135℃。
實施例322-氧代-6-(1-哌啶基磺?；?-7-(三氟甲基)-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸熔點＞260℃元素分析C％ H％ N％ S％計算值 40.92 3.66 6.36 7.28
測定值40.96 3.64 6.31 7.25實施例336-{[(苯甲酰氧基)氨基]磺?；鶀-7-氯-2-氧代-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸二乙酯按照實施例27的方法，以苯甲酰氧基胺鹽酸鹽代替甲氧基胺鹽酸鹽。
熔點233-236℃元素分析C％ H％ N％ S％計算值 47.96 4.43 5.59 6.40測定值 47.84 4.83 5.56 6.24實施例347-氯-6-[(羥基氨基)磺?；鵠-2-氧代-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸二乙酯。
向上述步驟的產物310mg(0.655mmol)在30ml CH2Cl2中的懸濁液中滴加入1.35ml(1.35mmol)的1M BBr3的溶液，冷卻至-60℃。反應混合物在約1小時中升溫至-20℃，而后倒入冰中。攪拌得到的凝膠狀白色懸濁物，而后過濾。白色固體用水淋洗數(shù)次，再用乙醚洗。該沉淀在熱的乙腈中懸浮，得到固體，過濾，得到目標產物。
熔點285-290℃元素分析C％ H％ N％ S％計算值 38.01 3.93 6.82 7.81測定值 38.01 3.97 6.48 7.86實施例357-氯-6-[(羥基氨基)磺酰基]-2-氧代-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸。
以實施例34中得到的化合物為原料按照實施例2中的方法。
熔點285-290℃元素分析C％ H％ N％ S％ Cl％計算值 30.48 2.27 7.90 9.04 10.00測定值 30.76 2.58 7.35 9.03 10.04實施例367-氯-6-[(環(huán)丙氨基)磺?；鵠-2-氧代-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸二乙酯按照實施例1中的方法，在步驟F中以環(huán)丙氨代替n-丙基胺。
熔點261-263℃
元素分析C％ H％ N％ S％ Cl％計算值 44.20 4.64 6.44 7.37 8.15測定值 44.13 4.75 6.03 6.82 8.70實施例377-氯-6-[(環(huán)丙氨基)磺酰基]-2-氧代-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸。
以實施例36中得到的化合物按照實施例2中的方法。
熔點＞300℃元素分析C％ H％ N％ S％ Cl％計算值 38.06 3.19 7.40 8.47 9.36測定值 38.05 3.18 7.08.27 10.47實施例387-氯-6-[(異丙氨基)磺?；鵠-2-氧代-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸二乙酯按照實施例1中的方法，在步驟F中以異丙胺代替n-丙基胺。
熔點239-240℃元素分析C％ H％ N％ S％ Cl％計算值 43.99 5.08 6.41 7.34 8.12測定值 44.13 5.13 6.24 7.25 9.76實施例397-氯-6-[(異丙氨基)磺?；鵠-2-氧代-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸。
以實施例38中得到的化合物為原料按照實施例2中的方法。
熔點＞300℃元素分析C％ H％ N％ S％ Cl％計算值 37.86 3.71 7.36 8.42 9.31測定值 37.56 3.83 7.09 7.98 9.85實施例406-[(n-丁基氨基)磺?；鵠-7-氯-2-氧代-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸二乙酯按照實施例1中的方法，在步驟F中以n-丁基胺代替n-丙基胺。
熔點229-230℃實施例416-(n-丁基氨基)磺?；鵠-7-氯-2-氧代-1,2-二氨-3-喹啉基膦酸。
以實施例40中得到的化合物為原料按照實施例2中的方法。
熔點＞300℃元素分析C％ H％ N％ S％ Cl％計算值 39.55 4.08 7.10 8.12 8.98測定值 39.25 4.05 6.86 7.63 9.77實施例427-氯-6-[(乙基氨基)磺酰基]-2-氧代-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸二乙酯按照實施例1中的方法，在步驟F以乙基胺代替n-丙基胺。
熔點225℃實施例437-氯-6-[(乙基氨基)磺?；鵠-2-氧代-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸。
以實施例42中得到的化合物為原料按照實施例2中的方法。
熔點＞300℃元素分析C％ H％ N％ S％ Cl％計算值 36.03 3.30 7.64 8.74 9.67測定值 35.95 3.44 7.31 8.16 10.51實施例447-氯-2-氧代-6-{[(2-苯基乙基)氨基]磺?；鶀-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸二乙酯按照實施例1中的方法，在步驟F以苯基乙基胺代替n-丙基胺。
熔點267-268℃元素分析C％ H％ N％ S％ Cl％計算值 50.56 4.85 5.61 6.43 7.11測定值 50.71 4.94 5.68 6.22 7.92實施例457-氯-2-氧代-6-{[(2-苯基乙基)氨基]磺?；鶀-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸。
以實施例44中得到的化合物為原料按照實施例2中的方法。
熔點＞300℃元素分析C％ H％ N％ S％ Cl％計算值 46.11 3.64 6.33 7.24 8.01測定值 45.60 3.65 6.18 7.06 8.53
實施例462-氧代-6-[(n-丙氨基)磺?；鵠-7-三氟甲基-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸二乙酯按照實施例29中的方法，在步驟F以n-丙基胺代替二丙基胺。
熔點218-220℃元素分析C％ H％ N％ S％計算值 43.41 4.71 5.96 6.82測定值 43.39 4.65 5.82 6.80實施例472-氧代-6-[(n-丙氨基)磺酰基]-7-(三氟甲基)-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸以實施例46中得到的化合物為原料按照實施例2中的方法。
熔點277℃元素分析C％ H％ N％ S％計算值 37.69 3.41 6.76 7.74測定值 37.74 3.57 6.74 8.10實施例486-[(甲基氨基)磺?；鵠-2-氧代-7-(三氟甲基)-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸二乙酯按照實施例29中的方法，在步驟F以甲基氨代替二丙基胺。
熔點142-145℃元素分析C％ H％ N％ S％計算值 40.73 4.10 6.33 7.25測定值 40.64 4.01 6.18 7.11實施例496-[(甲基氨基)磺?；鵠-2-氧代-7-三氟甲基-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸以實施例48中得到的化合物為原料按照實施例2中的方法。
熔點＞300℃元素分值C％ H％ N％ S％計算值 34.21 2.61 7.25 8.30測定值 34.56 2.66 7.34 8.59藥理研究實施例A對注射了鼠皮層mRNAs的非洲蟾蜍卵母細胞給與(R,S)-AMPA(10μM)治療所誘導的電流的抑制向非洲蟾蜍卵母細胞中注射50ng(A+)從鼠的大腦皮層中分離出的mRNAs，并在18℃下孵化2-3天以使蛋白質表達。給與(R,S)-AMPA(10μM)治療所誘導的流入電流用2電極電壓夾的方法(電勢=-60mV)在具有下面組分的介質中測定NaCl(82.5mM),KCl(2.5mM),CaCl2(1mM),MgCl2(1mM),NaH2PO4(1mM),HEPES(5mM),pH7.4。本發(fā)明的產物以濃度依賴的方式在給與激動劑(R,S)-AMPA之前30秒和期中給予。
它們對(R,S)-AMPA所誘導的電流的抑制能力通過IC50值(μM)進行測定，IC50值代表抑制給予(R,S)-AMPA(10μM)所誘導的電流50％的濃度。
本發(fā)明的化合物顯示出色的抑制性，IC50值(μM)為1數(shù)量級。
實施例BDBA/2鼠的音源性驚厥試驗對于未成熟的DBA/2鼠，可通過將其置于高強度，高頻率的聲音刺激下引發(fā)驚厥。AMPA型谷氨酸鹽受體拮抗劑對這種驚厥以劑量依賴的方式產生拮抗作用(Chapman et al.,Epilepsy Res.,1991,9,92-96)。本試驗用于研究本發(fā)明化合物的抗驚厥作用。簡單來說，將未成熟的DBA/2鼠(21-28天)暴露在105dB,18kHz的噪音下60秒。這將導致痙攣性驚厥的出現(xiàn)。用于研究的產物和溶劑在試驗開始前30分鐘以i.p.途徑按0.1ml/10g的量給藥。對每個化合物的ED50值(抑制50％的驚厥發(fā)生的劑量)按照Litchfield和Wicoxon(J.Pharmacol.Exp.Ther.,1949,96,99-113)的方法進行測定。
本發(fā)明化合物顯示出色的驚厥抑制能力，EC50值在10mg/kg ip.數(shù)量級。
實施例CFischer鼠的腎毒性試驗對體重200-250g的成熟的雄性Fischer鼠進行本發(fā)明化合物的腎影響評定。用戊巴比妥(Nembutal,60mg/kg i.p.)對Fischer鼠進行麻醉。麻醉進行90分鐘后，以3,10mg/kg的劑量將測試化合物從靜脈給藥。給藥24小時后，犧牲動物，除去原生質，測定creatinaemia和uraemia。用單因子變量分析法進行統(tǒng)計分析，而后進行Newman-Keuls試驗，對進行治療的動物和僅接受載體的動物進行比較。
本發(fā)明化合物顯示出色的腎耐受力，在劑量小于或等于10mg/kg i.v.下沒有受到毒性。
實施例D藥物組合物
1000片5mg劑量片中7-氯-2-氧代-6-[(n-丙基氨基)磺?；鵠-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸(實施例2)…5g小麥淀粉………………………………………………………………20g玉米淀粉………………………………………………………………20g乳糖……………………………………………………………………30g硬脂酸鎂………………………………………………………………2g硅膠……………………………………………………………………1g羥丙基纖維素…………………………………………………………2g
權利要求
1．式(Ⅰ)的化合物，它們的對映和非對映異構體和與藥學可接受的酸或堿加成的鹽 其中，R1代表鹵原子或三氟甲基，R2代表氫原子或烷基或環(huán)烷基，R3代表烷基，環(huán)烷基，芳基，芳烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，羥基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，烷基羰基，芳基羰基，或芳基烷基羰基，或NHR6基團(其中，R6代表氫原子，或烷基，環(huán)烷基，芳基，烷基羰基，芳基羰基，芳基烷基，或芳基烷基羰基)或R2和R3一起與氮原子構成具有5或6個碳原子的環(huán)，其中一個碳原子可以被氧原子，氮原子或硫原子取代，或被SO或SO2基團或被NRa基團取代(其中，Ra代表氫原子或烷基，環(huán)烷基，芳基或芳基烷基)R4和R5可以相同或不同，代表氫原子，或烷基，環(huán)烷基或芳基或芳烷基或基團 (其中R7和R8，可以相同或不同，代表氫原子或烷基，環(huán)烷基或芳基)，可以這樣理解-烷基可理解為是指包含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，-烷氧基可理解為是指包含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，-環(huán)烷基可理解為是指包含3-8個碳原子環(huán)烷基，-芳基可理解為是指苯基或萘基，它可能是非取代的基團或被1-3個選自烷基，環(huán)烷基，羥基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氰基，硝基，多鹵代烷基，SO2NR9R10(其中R9和R10可以相同或不同，代表氫原子或烷基，環(huán)烷基或芳基)和鹵原子的基團所取代。
2．根據(jù)權利要求1的式(Ⅰ)的化合物，其中R1代表氯原子，其異構體和與藥學可接受的酸或堿加成的鹽。
3．根據(jù)權利要求1的式(Ⅰ)的化合物，其中R3代表烷基，其異構體和與藥學可接受的酸或堿加成的鹽。
4．根據(jù)權利要求1的式(Ⅰ)的化合物，其中R3代表芳基，其異構體和與藥學可接受的酸或堿加成的鹽。
5．根據(jù)權利要求1的式(Ⅰ)的化合物，其中R3代表NHCOR基團，其中R代表烷基或芳基，其異構體和與藥學可接受的酸或堿加成的鹽。
6．根據(jù)權利要求1的式(Ⅰ)的化合物，其中R2代表氫原子，其異構體和與藥學可接受的酸或堿加成的鹽。
7．根據(jù)權利要求1的式(Ⅰ)的化合物，其中R4和R5同時代表氫原子，其異構體和與藥學可接受的酸或堿加成的鹽。
8．根據(jù)權利要求1的式(Ⅰ)的化合物，為7-氯-2-氧代-6-[(丙基氨基)磺?；鵠-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸，和7-氯-6-[(甲基氨基)磺?；鵠-2-氧代-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸，其異構體和與藥學可接受的酸或堿加成的鹽。
9．根據(jù)權利要求1的式(Ⅰ)的化合物，為7-氯-6-[(2-{4-[(二丙基氨基)磺?；鵠苯甲?；鶀肼基)磺?；鵠-2-氧代-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸，其異構體和與藥學可接受的酸或堿加成的鹽。
10．根據(jù)權利要求1的式(Ⅰ)的化合物，為7-氯-6-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}磺?；?-2-氧代-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸氫溴酸鹽，其異構體和與藥學可接受的酸或堿加成的鹽。
11．根據(jù)權利要求1的式(Ⅰ)的化合物，為6-(苯氨基磺?；?-7-氯-2-氧代-1,2-二氫-3-喹啉基膦酸，其異構體和與藥學可接受的酸或堿加成的鹽。
12．根據(jù)權利要求1的式(Ⅰ)的化合物，為6-[(2-苯甲酰肼基)磺酰基]-7-氯-2-氧代-1,2-二氫-3-喹啉基)膦酸，其異構體和與藥學可接受的酸或堿加成的鹽。
13．制備根據(jù)權利要求1的式(Ⅰ)的化合物的方法，其特征在于使用式(Ⅱ)的化合物為起始原料 其中，R1與式(Ⅰ)中的定義相同，在諸如吡啶的堿的存在下與式(Ⅲ)的化合物縮合 得到式(Ⅳ)的化合物 其中R1的定義與前面相同，該化合物在催化量的哌啶的存在下環(huán)化得到式(Ⅴ)的化合物 其中R1的定義與此前相同，該化合物與硝酸和硫酸的混合物反應得到式(Ⅵ)的化合物 其中R1的定義與此前相同，該化合物用鈀碳在氫氣存在下或在稀的醇介質中用鐵還原得到式(Ⅶ)的化合物 其中R1的定義與此前相同，該化合物在轉化成相應的重氮鹽后，在CuCl2的存在下與二氧化硫反應，得到式(Ⅷ)的化合物 其中R1的定義與此前相同，該化合物與式HNR2R3的化合物縮合，其中R2和R3的定義如式(Ⅰ)所定義，得到式(Ⅰ)化合物的特例，式(Ⅰ/a)的化合物 其中R1,R2和R3的定義與此前相同，該化合物可以在例如三甲基溴硅烷的存在下全部或部分去保護得到式(Ⅰ)化合物的特例，式(Ⅰ/b)的化合物 其中，R1,R2和R3的定義與此前相同，R’代表氫原子或乙基，該化合物可與式(Ⅸ)的化合物縮合R”-Cl(Ⅸ)其中，R”代表烷基，芳基或芳烷基或 基團，(其中R7和R8的定義與式(Ⅰ)相同)，得到式(Ⅰ)化合物的特例，式(Ⅰ/c)的化合物 其中R1,R2,R3,R5和R”的定義與此前相同式(Ⅰ/a)到(Ⅰ/c)的化合物構成了全部式(Ⅰ)的化合物，可以通過常規(guī)的分離技術得到純化，并在需要時轉化為其與一藥學可接受的酸或堿的加成鹽，并如果需要，可使用常規(guī)的分離技術分離得到它們的異構體。
14．包含至少一種根據(jù)權利要求1-12中任意一項的式(Ⅰ)化合物或其與藥學可接受的酸或堿加成得到的鹽作為活性成分，單獨或與一種或多種藥學可接受的組分結合的藥物組合物。
15．根據(jù)權利要求14的藥物組合物，在制造一種與興奮性氨基酸的神經傳導途徑的高興奮性相關的病理學現(xiàn)象的急性和慢性治療，諸如腦血管事故，大腦或脊椎創(chuàng)傷，癲癇，諸如阿爾茨海默(Alzheimer’s)病，神經分裂癥(schizophrenia)，肌萎縮性脊髓側索硬化或Huntington’s舞蹈病的慢性神經退行性疾病的藥物中的用途。
全文摘要
式(Ⅰ)的化合物,其中:R
文檔編號A61P25/28GK1320601SQ0111628
公開日2001年11月7日 申請日期2001年2月16日 優(yōu)先權日2000年2月18日
發(fā)明者A·科迪, P·迪索斯, P·萊斯塔基 申請人:阿迪爾公司