專利名稱：含聚醚成分的親水性藥物釋放體系的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種以親水性聚醚同生物降解性脂肪族聚內(nèi)酯的共聚物和共混物為載體的親水性藥物釋藥體系。
另一方面，如若藥物分子同載體的相容性差、擴散系數(shù)又較小，則藥物釋放不會出現(xiàn)初期爆釋現(xiàn)象，而是呈現(xiàn)初期的釋藥停滯期，即在開始的一段時間內(nèi)，幾乎沒有藥物釋放，而要到一段時間后才有藥物釋放。
然而從提高藥物治療效果上考慮，上述兩種藥物釋放行為都是不符合臨床應(yīng)用要求的。因為，初期的爆釋容易使血藥濃度超過規(guī)定的中毒極限，而在爆發(fā)釋放過后，藥物釋放速度的下降，又會達不到治療所要求的血藥濃度，使治療效果下降；而初期釋藥停滯期的存在又會使患者在服藥的初期，即最需要藥物的時候，達不到有效的血藥濃度。因此，人們期待的是具有“零級”(即“恒速”)釋放行為的藥物制劑，這樣的藥物制劑能夠持續(xù)保持具有最佳治療效果的血藥濃度，這對于那些只具有短生理半衰期的藥物而言則更為重要的要求。因此，調(diào)控藥物制劑的釋藥速度對提高藥物制劑的臨床治療效果具有極為重要的作用。
影響基體型藥物制劑藥物釋放行為的因素頗多，例如載體的組成成分、結(jié)構(gòu)和物理化學(xué)性能，載體的釋藥機制(是溶蝕釋藥機制還是溶脹控制釋藥機制)，藥物的親/疏水性、含量和藥物在基體中的分布形式，以及藥物制劑的幾何形狀等等，其中，藥物載體材料本身對藥物的釋放行為具有最為重要的影響。用不可降解的高分子材料或無機材料作為藥物載體時，一般就常表現(xiàn)出前述的初期爆釋或初期釋藥停滯期兩種藥物釋放行為。而用生物可降解的高分子材料作為藥物載體時，雖然隨著藥物的釋放、釋放含量的減少、藥物釋放速度也會隨之降低，但另一方面，由于隨著藥物載體材料本身的逐步降解、結(jié)構(gòu)變得疏松、含水量提高，藥物分子通過載體時的擴散阻礙會逐漸減小、從而會使藥物的釋放速度逐漸加快。因此，當(dāng)調(diào)節(jié)藥物載體到某特定的降解速度、以及藥物制劑中藥物為某特定的含量，使由于藥物含量減少所引起的藥物釋放速度的下降同由于藥物載體的降解所引起的藥物釋放速度的提高正好相一致時，就可以實現(xiàn)藥物的恒速釋放。此外，由于生物降解高分子在體內(nèi)的生理環(huán)境下可以由于體液或酶等的作用而逐漸降解成為小分子或單體、使之最終被機體吸收或代謝，因此用生物降解高分子作為藥物載體時，還具有在藥物釋放完了后可以無需再將藥物載體從體內(nèi)取出的優(yōu)點。
脂肪族聚內(nèi)酯，如聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚己內(nèi)酯(PCL)等由于具有良好的生物相容性、可調(diào)的理化性能，且可通過調(diào)節(jié)材料的組分組成、分子量和分子量分布等使藥物的釋放周期從數(shù)周至數(shù)月間變化，因此已被用作治療癌癥、吸毒、感染和避孕等藥物的藥物載體，且已商品化，如Decapeptyl、Lupron Depot、Zoladex、Adriamycin和Capronor等。
5-氟脲嘧啶(5-Fluorouracil，5-Fu)是一種廣泛用于癌癥治療的水溶性藥物，已有用聚(丙交酯-乙交酯)(PLGA)制備含5-Fu的微球，用于治療腦部腫瘤的報道(Ph.Menei et al.，Cancer，86，325-330(1999))。但缺點是，采用聚丙交酯均聚物為藥物載體時，因為聚丙交酯的藥物通透性較差、且降解速度慢，而容易出現(xiàn)兩階段釋放行為，即需先經(jīng)過一段時間的初期停滯期，在載體開始降解后藥物分子才緩慢釋放出來(Makoto Miyajima et al.，J.Controlled Release，61，295-304(1999))；而以聚己內(nèi)酯均聚物為藥物載體時，則由于聚己內(nèi)酯具有良好的藥物通透性，而容易出現(xiàn)嚴重的初期爆釋(Bei Jianzhong et al.，Chinese J.Polym.Sci.，13，154-161(1995))，這些都是臨床應(yīng)用所不希望的，因此以單一的PLA和PCL為藥物載體都不能實現(xiàn)藥物的恒速釋放。
本發(fā)明可以采用溶液共混和模壓相結(jié)合的方法制備，即先將聚醚同脂肪族聚內(nèi)酯的共聚物或共混物的溶液與藥物混合分散均勻，待溶劑揮發(fā)完全后，再采用聚四氟乙烯模具模壓成型。
本發(fā)明的含聚醚成分的親水性藥物釋放體系的恒速持續(xù)釋藥的周期為一周到一年。
本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)中的初期停滯或爆釋的缺點，通過加入聚醚組分，利用聚醚的親水性和聚內(nèi)酯的藥物透過性以實現(xiàn)對藥物的恒速釋放和持續(xù)釋放，提供一種新的恒速持續(xù)釋藥體系。
實施例二1.6g聚(丙交酯-己內(nèi)酯-聚乙二醇醚)共聚物(PCEL，丙交酯/己內(nèi)酯/乙二醇醚＝74/16/10(mol/mol))溶于40ml二氯甲烷后，將0.2g 5-氟脲嘧啶(5-Fu)通過研磨均勻分散在上述溶液中，待溶劑揮發(fā)完全后，采用模具在150℃模壓的方法制備直徑為10mm、厚約1mm的5-Fu的片劑。此片劑在pH7.4的磷酸鹽緩沖溶液中和37℃的條件下進行體外藥物釋放試驗，藥物釋放量通過紫外分光光度計檢測(λ＝266nm)。此藥物制劑在釋放過程中無初期停滯期，且初期爆釋很小，恒速釋放時間為兩個月。
實施例三0.24g聚(丙交酯-丙二醇醚)嵌段共聚物(PLP，己內(nèi)酯/丙二醇醚＝80/20(mol/mol))溶于6ml二氯甲烷后，將0.03g 5-氟脲嘧啶(5-Fu)通過研磨均勻分散在上述溶液中，待溶劑揮發(fā)完全后，采用模具在120℃模壓的方法制備直徑為10mm、厚約1mm的5-Fu的片劑。此片劑在pH7.4的磷酸鹽緩沖溶液中和37℃的條件下進行體外藥物釋放試驗，藥物釋放量通過紫外分光光度計檢測(λ＝266nm)。此藥物制劑在釋放過程中無初期停滯期，且初期爆釋很小，恒速釋放時間為十個月。
實施例四7g聚丙交酯均聚物(分子量為2.1×104)和1g聚乙二醇醚溶于200ml二氯甲烷后，將1g 5-氟脲嘧啶(5-Fu)通過研磨均勻分散在上述溶液中，待溶劑揮發(fā)完全后，采用模具在180℃模壓的方法制備直徑為10mm、厚約1mm的5-Fu的片劑。此片劑在pH7.4的磷酸鹽緩沖溶液中和37℃的條件下進行體外藥物釋放試驗，藥物釋放量通過紫外分光光度計檢測(λ＝266nm)。此藥物制劑在釋放過程中無初期停滯期，恒速釋放時間為一周，且藥物已基本100％釋放。
對照例一0.8g聚己內(nèi)酯(PCL，分子量為2×104)溶于20ml二氯甲烷后，將0.1g 5-氟脲嘧啶(5-Fu)通過研磨均勻分散在上述溶液中，待溶劑揮發(fā)完全后，采用模具在80℃模壓的方法制備直徑為10mm、厚約1mm的5-Fu的片劑。此片劑在pH7.4的磷酸鹽緩沖溶液中和37℃的條件下進行體外藥物釋放試驗，藥物釋放量通過紫外分光光度計檢測(λ＝266nm)。此藥物制劑在釋放過程中無初期停滯期，初期爆釋嚴重，呈一級釋放行為。
對照例二0.8g聚(丙交酯-乙交酯)(PLGA，丙交酯/乙交酯＝90/10(mol/mol))溶于20ml二氯甲烷后，將0.1g 5-氟脲嘧啶(5-Fu)通過研磨均勻分散在上述溶液中，待溶劑揮發(fā)完全后，采用模具在180℃模壓的方法制備直徑為10mm、厚約1mm的5-Fu的片劑。此片劑在pH7.4的磷酸鹽緩沖溶液中和37℃的條件下進行體外藥物釋放試驗，藥物釋放量通過紫外分光光度計檢測(λ＝266nm)。此藥物制劑在釋放過程中存在初期停滯期，呈明顯的兩階段釋放行為。
權(quán)利要求
1.含聚醚成分的親水性藥物釋放體系，以重量份計，包括親水性藥物 1～30份藥物載體100份所述的藥物載體是聚醚同脂肪族聚內(nèi)酯的共聚物或共混物，所述脂肪族聚內(nèi)酯為聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚己內(nèi)酯(PCL)、聚β-羥丁酯(PHB)、聚β-羥戊酯(PHV)；所述聚醚為聚乙二醇醚(PEG)、聚丙二醇醚(PPG)和聚丁二醇醚(PBG)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的含聚醚成分的親水性藥物釋放體系，其特征在于所述親水性藥物為為5～20份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的含聚醚成分的親水性藥物釋放體系，其特征在于所述親水性藥物為5-氟脲嘧啶(5-Fu)、鏈霉素、甲硝唑、慶大霉素、阿霉素、胰島素、生長因子或牛血清白蛋白。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的含聚醚成分的親水性藥物釋放體系，其特征在于所述聚醚的分子量為200～20000。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的含聚醚成分的親水性藥物釋放體系，其特征在于所述聚醚的分子量為800～8000。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2的含聚醚成分的親水性藥物釋放體系，其特征在于在聚醚同脂肪族聚內(nèi)酯的共聚物中，聚醚含量為1～50mol％。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的含聚醚成分的親水性藥物釋放體系，其特征在于在聚醚同脂肪族聚內(nèi)酯的共聚物中，聚醚含量為10～40mol％。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2的含聚醚成分的親水性藥物釋放體系，其特征在于在聚醚同脂肪族聚內(nèi)酯的共混物中，聚醚含量為1～30wt％
9.根據(jù)權(quán)利要求8的含聚醚成分的親水性藥物釋放體系，其特征在于在聚醚同脂肪族聚內(nèi)酯的共混物中，聚醚含量為3～10wt％。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的含聚醚成分的親水性藥物釋放體系，其特征在于其恒速持續(xù)釋藥的周期為一周到一年。
全文摘要
本發(fā)明公開了含聚醚成分的親水性藥物釋放體系，以重量份計，包括親水性藥物1～30份；藥物載體100份；所述親水性藥物可為5－氟脲嘧啶、鏈霉素、甲硝唑、慶大霉素、阿霉素、胰島素、生長因子或牛血清白蛋白等；所述的藥物載體是聚醚同脂肪族聚內(nèi)酯的共聚物或共混物。本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)中的初期停滯或爆釋的缺點，是一種恒速持續(xù)的釋藥體系，其恒速持續(xù)釋藥的周期為一周到一年。
文檔編號A61K9/22GK1393217SQ0112001
公開日2003年1月29日 申請日期2001年7月4日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月4日
發(fā)明者王身國, 蔡晴, 貝建中 申請人:中國科學(xué)院化學(xué)研究所