專利名稱：去鐵酮的新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及去鐵酮(deferiprone)在預(yù)防/穩(wěn)定/降低鐵過載病人(如在患有地中海貧血、血色素沉著癥和鐮刀形細(xì)胞疾病的病人中發(fā)現(xiàn)的)患心臟病(如心衰)危險(xiǎn)中的應(yīng)用，及其相應(yīng)的用去鐵酮治療的方法。
盡管在下列討論中，具體述及地中海貧血，但并不意味著本發(fā)明僅限于該貧血的治療。任何鐵過載狀況都會(huì)因利用本文所述方法以及本發(fā)明其他方面來治療而受益。例如，那些患有血色素沉著癥和鐮刀形細(xì)胞疾病的病人也會(huì)受益。除了其他痛苦外，地中海貧血還必須定期輸血來進(jìn)行治療以延長(zhǎng)病人的生命。然而，輸血普遍引起病人鐵過載。鐵過載是危險(xiǎn)的，因?yàn)樵谏眢w中鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和后，可發(fā)生鐵沉積，結(jié)果引起心肌、肝和內(nèi)分泌器官毒性退化性改變。
通常，用去鐵胺來治療鐵過載。然而，該化合物不能口服給予病人而必須通過非腸道途徑給藥。由于經(jīng)過較長(zhǎng)時(shí)間的輸血后，可能需要8-12小時(shí)通宵輸注較大量的去鐵胺，這種治療方案特別難以堅(jiān)持到使治療成功。因此，進(jìn)行了大量研究以開發(fā)其他藥物。
最近，另一種經(jīng)口服給藥的去鐵酮已經(jīng)成功地用于除去那些不能完成去鐵胺治療的地中海貧血病人身體中的鐵。盡管病人更愿意用去鐵酮治療，但在除去體內(nèi)鐵方面，去鐵酮不比去鐵胺更有效。已知在某些病人中，去鐵酮引起粒細(xì)胞缺乏癥，即體內(nèi)的白細(xì)胞突然下降。因此，歐洲批準(zhǔn)去鐵酮主要用于禁用去鐵胺或用去鐵胺治療時(shí)存在嚴(yán)重毒性的地中海貧血病人。按規(guī)定，常選擇去鐵胺。
奧克蘭兒童醫(yī)院，特別是K.Quirolo，MD將地中海貧血描述為由于正常血紅蛋白缺乏或產(chǎn)生減少，因而導(dǎo)致貧血的遺傳性血液病。α地中海貧血主要發(fā)生在東南亞。β地中海貧血主要發(fā)生在地中海、非洲和東南亞周圍。由于移民的緣故，地中海貧血病的人數(shù)在北美洲有所增加。
地中海貧血是遺傳性血液病，其特征是正常血紅蛋白缺乏或產(chǎn)生減少，因而導(dǎo)致不同程度的小紅細(xì)胞性貧血?？刂浦榈鞍桩a(chǎn)生的基因發(fā)生突變或缺失。這導(dǎo)致相應(yīng)的珠蛋白鏈產(chǎn)生減少和異常的血紅蛋白比。該異常的血紅蛋白比導(dǎo)致血紅蛋白合成減少并且表現(xiàn)為地中海貧血。
以正常量產(chǎn)生的珠蛋白在過量時(shí)卷起并且形成紅細(xì)胞聚集體或包含物。這些聚集體氧化并損害細(xì)胞膜。這些珠蛋白鏈聚集體的數(shù)量和性質(zhì)決定地中海貧血的特征和嚴(yán)重性。β地中海貧血產(chǎn)生過量α珠蛋白，這導(dǎo)致在成紅血細(xì)胞(未成熟的紅細(xì)胞)中積聚的α珠蛋白四聚物形成。這些聚集體是極不易溶的并且沉淀作用干擾紅細(xì)胞生成、細(xì)胞成熟和細(xì)胞膜功能，這導(dǎo)致無效的紅細(xì)胞生成和貧血。α地中海貧血產(chǎn)生過量β珠蛋白，這導(dǎo)致稱作血紅蛋白H的β珠蛋白四聚物的形成。這些四聚物是更穩(wěn)定的并且是可溶性的，但在特定環(huán)境下可導(dǎo)致溶血，通常縮短紅細(xì)胞的壽命。
患有未經(jīng)治療的地中海貧血的兒童通常在生命的最初十年死于貧血和敗血病，并且可能患有病理性骨折。當(dāng)采取延緩性輸血治療時(shí)，兒童可活到青少年，但如果不治療鐵過載，他們最后將死于心衰。通過采取頻繁的長(zhǎng)期輸血治療和皮下給予去鐵胺，目前大多數(shù)兒童可生存至成年。然而，很多人仍然在30歲以前死去，并且大多數(shù)死于心衰。
順應(yīng)該治療的病人的數(shù)量是有限的，因?yàn)橹灰∪诉B續(xù)接受定期輸血，那么使用去鐵胺通常要求使用8-12小時(shí)輸液泵，每周5-7天。這是相當(dāng)苛刻的治療方案并且很多病人不能或者不愿意接受。
因此，長(zhǎng)期以來一直需要改善那些常引發(fā)鐵過載疾病的(例如地中海貧血病人)、處于引發(fā)心臟病危險(xiǎn)的和已經(jīng)引發(fā)心臟病的病人的預(yù)期壽命，并盡可能延遲病人的心衰發(fā)作。這種需要也適用于患有例如血色素沉著癥和鐮刀形細(xì)胞疾病的病人。申請(qǐng)人已知下列討論關(guān)于地中海貧血螯合劑的技術(shù)文獻(xiàn)。
在本發(fā)明詳述中提到下列文獻(xiàn)。
文獻(xiàn)列表1、Gabutti V，Piga A.長(zhǎng)期使用鐵螯合劑治療的結(jié)果，Acta Haematol1996；9526-36。
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申請(qǐng)人還知道下列現(xiàn)有技術(shù)文件36、Gabriela Link，Arie Pinson和Chaim Hershko，口服有效的鐵螯合劑二甲基-和二乙基-羥基吡啶-4-酮以及去鐵胺恢復(fù)鐵過載心臟細(xì)胞肉膜硫醇(Thiolic)酶活性的能力，1994，美國(guó)血液學(xué)學(xué)會(huì)。
37、J.B.Porter，K.P.Hoyes，R.D.Abeysinghe，P.N.Brooks，E.R.Huehns和R.C.Hider，3-羥基吡啶-4-酮在過載和非過載小鼠中亞急性毒性和功效的比較，1991，美國(guó)血液學(xué)學(xué)會(huì)。
38、Glen R.Gale，Wanda H.Litchenberg，Alayne B.Smith等人，去鐵胺、1，2-二甲基-3-羥基吡啶-4-酮、吡多醛異煙酰腙在異羥肟酸鐵過載小鼠中鐵動(dòng)員作用的比較，化學(xué)病理學(xué)和藥理學(xué)的研究通訊。
39、C.Hershko，G.Link，A.Pinson，H.H.Peter，P.Dobbin和R.C.Hider，3-羥基吡啶-4-酮螯合劑對(duì)心肌細(xì)胞進(jìn)行鐵動(dòng)員對(duì)培養(yǎng)大鼠心臟細(xì)胞的研究，1991，美國(guó)血液學(xué)學(xué)會(huì)。
40、Antonius M.M.van der Kraaij，Herk G.Van Eijk和Johan F.Koster，口服活性鐵螯合劑1，2-二甲基-3-羥基-4-吡啶酮(L1)和抗氧化劑(+)-西阿尼醇(Cyanidanol)-3來預(yù)防局部缺血后心臟損傷，循環(huán)198980158-64。
41、Y.Aydinok，G.Nisli K.Kavakli，C.Coker，M.Kantar，N.Cetingul，在土耳其患重型地中海貧血疾病的小學(xué)生中連續(xù)使用去鐵酮和去鐵胺，1999 S.Karger AG Basel。
42、A.Addis，R.Loebstein，G.Koren和T.R.Einarson，口服去鐵酮(L1)臨床功效的中期分析評(píng)估[Meta-analytic review of the clinicaleffectiveness of oral deferiprone(L1)]，Eur J.Clin.Pharmacol(1999)551-6。
43、Gavino Faa和Guido Crisponi，在臨床實(shí)踐中的鐵螯合劑，1999Elsevier Science S.A。
44、Dilip Kaul和Suresh Venkataram，新的鐵螯合劑的緩釋片劑，1992，Marcel Dekker，Inc。
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46、Maria Stearns，治療鐵過載的藥物通過了重要的安全障礙；可能對(duì)患有地中海貧血和其它血液疾病的病人有益。1995-2000，每日科學(xué)雜志。
47、Nancy F.Olivieri和Gary M.Brittenham，去鐵酮在治療地中海貧血疾病中的長(zhǎng)期試驗(yàn)，加拿大多倫多大學(xué)醫(yī)學(xué)和兒科系、兒童醫(yī)院血液部(The Departments of Medicine and Pediatrics The Hospital for SickChildren，Division of Hematology，Univercity of Toronto，Canada(N.F.O.)，1999年9月27日。
48、Kis V.Kowdley和Marshall M.Kaplan，口服去鐵酮進(jìn)行鐵螯合治療-毒性或缺乏功效？1998，馬薩諸塞州醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)。
參考上述文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，在關(guān)于去鐵酮的功效和安全性及其作為口服螯合劑來給藥方面似乎存在兩種分歧和對(duì)立的觀點(diǎn)。尤其在參考文獻(xiàn)11中提到，去鐵酮在減少體內(nèi)鐵儲(chǔ)存方面具有明確的長(zhǎng)期功效，并且應(yīng)該將它給予那些不愿意或不能使用去鐵胺的病人。參考文獻(xiàn)10中指出，兩例用去鐵酮治療的病人發(fā)展為粒細(xì)胞缺乏癥，并且從該試驗(yàn)得出這樣的結(jié)論有待提供關(guān)于未來藥物去鐵酮和去鐵胺長(zhǎng)期功效的數(shù)據(jù)。參考文獻(xiàn)29中，Cohen等人討論了去鐵酮的安全性，發(fā)現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏癥的產(chǎn)生比先前從關(guān)于去鐵酮相關(guān)并發(fā)癥多中心研究中估計(jì)的頻率要少。
參考文獻(xiàn)21中報(bào)道了去鐵酮誘導(dǎo)人肝鐵和心臟中鐵減少的證據(jù)。該參考文獻(xiàn)通過與使用去鐵胺及其痛苦的夜間輸液對(duì)照，討論了口服螯合劑的重要性。因此根據(jù)該報(bào)道的推斷，口服螯合劑是非?？扇〉摹Ｎ墨I(xiàn)33中，Hershko等人討論了去鐵酮及其引起病人負(fù)鐵平衡的適應(yīng)性，該報(bào)道也作出結(jié)論，即他們?cè)谌ヨF酮治療后的沙土鼠中未發(fā)現(xiàn)鐵毒性增強(qiáng)的證據(jù)。
然而，在最近的新英格蘭醫(yī)學(xué)報(bào)告雜志(1998)，即文獻(xiàn)26中報(bào)道了去鐵酮不能充分控制地中海貧血病人體內(nèi)鐵過載并且甚至可能使肝纖維化惡化。參考文獻(xiàn)28中報(bào)道了1例23歲病人在長(zhǎng)期用去鐵酮治療后發(fā)生急性充血性心衰。該參考文獻(xiàn)中提到，當(dāng)1993年開始用去鐵酮治療時(shí)，該病人已經(jīng)用去鐵胺治療15年。該報(bào)道提示人們?nèi)ヨF酮可能引起心衰和心臟纖維化。
參考文獻(xiàn)25中，通過討論3例病人不可接受的肝鐵濃度趨勢(shì)，Tondury等人評(píng)論了用去鐵酮治療地中海貧血病人。盡管沒有顯示發(fā)生粒細(xì)胞缺乏癥，但是也討論了去鐵酮治療引起的其它較小的并發(fā)癥。
參考文獻(xiàn)35中Al-Refaie等人闡述，該研究在關(guān)于去鐵酮引起地中海貧血病人負(fù)鐵平衡方面沒有留下任何疑惑。然而，該參考文獻(xiàn)提出，在沒有確定去鐵酮毒性的準(zhǔn)確發(fā)生率之前，應(yīng)該防止無控制地使用。
參考文獻(xiàn)13中De Franceshchi等人說明，不論去鐵酮治療減少身體總鐵的能力如何，它可從β-地中海貧血紅細(xì)胞中除去病理性非膜鐵。
參考文獻(xiàn)36中Link等人得出結(jié)論，在體外模型中，所有鐵螯合劑在保護(hù)心臟方面都是同樣有效的，但事實(shí)上去鐵胺在除鐵方面是更有效的。
參考文獻(xiàn)37中Porter等人得出結(jié)論，在大鼠模型中，任何螯合劑包括去鐵胺對(duì)脾臟或心臟中的鐵都沒有明顯的減少。
參考文獻(xiàn)38中Gale等人闡述，被研究化合物，無論是去鐵酮還是去鐵胺沒有一個(gè)減少其心臟模型中的心鐵濃度。
參考文獻(xiàn)40中，Dr.van der Kraaij等人注意到，給予口服具有活性的鐵螯合劑去鐵酮可能具有保護(hù)作用，對(duì)局部缺血后需要心臟保護(hù)的病人來說，這也許是一種有希望和容易使用的方法。
參考文獻(xiàn)43中Faa和Crisponi討論了與開發(fā)無毒口服鐵螯合劑有關(guān)的問題，尤其強(qiáng)調(diào)去鐵酮的有用性和安全性。最后，該參考文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)去鐵酮不能充分控制地中海貧血病人的體內(nèi)鐵過載。
1999年9月修訂的參考文獻(xiàn)47得出結(jié)論“總之，從長(zhǎng)期進(jìn)行去鐵酮試驗(yàn)的兩個(gè)中心獲得的數(shù)據(jù)支持我們前述的結(jié)論，即長(zhǎng)期用去鐵酮治療不能充分控制相當(dāng)部分重型地中海貧血病人的體內(nèi)鐵。沒有通過激發(fā)和去激發(fā)證實(shí)去鐵酮對(duì)肝纖維化或心臟病的影響因此不能歸入與治療有明確關(guān)系的類?！眳⒖济绹?guó)專利4,840,958，其中要求保護(hù)一種治療體內(nèi)含有中毒濃度鐵病人疾病的方法，它包括通過口、腸或非腸道途徑給予所述病人降低所述中毒濃度鐵有效量的3-羥基吡啶-4-酮化合物，其中一個(gè)具體方案是用去鐵酮。也見第6欄65行。
最后，參考文獻(xiàn)44中Kaul和Venkataram討論了去鐵酮的緩釋片劑劑型，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員預(yù)期的那樣，該制劑中包括Eudragit(商標(biāo))、丙烯酸為基礎(chǔ)的聚合物和羥丙基甲基纖維素。
因此，盡管所述文獻(xiàn)的一般評(píng)論顯示去鐵酮在除去鐵過載病人的鐵方面是有效的(雖然有某些不贊成的見解)，但并不清楚是否該活性將導(dǎo)致減少鐵誘導(dǎo)的心臟病并延長(zhǎng)生命。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是使用去鐵酮或其生理上適宜的鹽來治療和/或預(yù)防鐵過載如地中海貧血等病人中鐵誘導(dǎo)的心臟病或心臟并發(fā)癥。
本發(fā)明的另一目的是提供一種逆轉(zhuǎn)和/或預(yù)防鐵過載如地中海貧血等病人中鐵誘導(dǎo)的心臟病的方法。
如果考慮到下列本發(fā)明概要和有關(guān)的優(yōu)選具體方案的詳細(xì)描述，那么本發(fā)明的進(jìn)一步以及其他目的將是本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的。
申請(qǐng)人現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，給予患有鐵過載疾病(如患有地中海貧血、血色素沉著癥和鐮刀形細(xì)胞等疾病患者中所見)的病人作為鐵螯合劑有效量的去鐵酮提供了意想不到的預(yù)防/穩(wěn)定/降低鐵過載疾病(如患有地中海貧血等疾病)病人心臟病(如心衰和鐵誘導(dǎo)的心臟并發(fā)癥)發(fā)病危險(xiǎn)的作用。
因此，本發(fā)明一方面提供一種治療和/或預(yù)防鐵過載疾病(如地中海貧血等疾病)病人中鐵誘導(dǎo)的心臟病(如心衰和鐵誘導(dǎo)的心臟并發(fā)癥)的方法，它包括給予所述病人足以治療通常與地中海貧血等疾病有關(guān)的鐵過載狀況(鐵誘導(dǎo)的心臟病)的治療有效量的去鐵酮或其生理上可接受的鹽。
本發(fā)明另一方面提供一種去鐵酮治療或預(yù)防鐵過載疾病(如地中海貧血等疾病)病人中鐵誘導(dǎo)的心臟病(如心衰和鐵誘導(dǎo)的心臟并發(fā)癥)的新用途，它包括給予所述病人足以治療通常與地中海貧血等疾病有關(guān)的鐵過載狀況(鐵誘導(dǎo)的心臟病)的治療有效量的去鐵酮或其生理上可接受的鹽。
本發(fā)明另一方面提供去鐵酮或其生理上可接受的鹽在預(yù)防/穩(wěn)定/降低患有與地中海貧血等疾病有關(guān)的鐵過載疾病病人心臟病(如心衰和鐵誘導(dǎo)的心臟并發(fā)癥)發(fā)病危險(xiǎn)中的新用途。
本發(fā)明另一方面提供用于預(yù)防/穩(wěn)定/降低鐵過載疾病(如地中海貧血等疾病)病人心臟病(如心衰和鐵誘導(dǎo)的心臟并發(fā)癥)發(fā)病危險(xiǎn)的有效量的去鐵酮或其生理上可接受的鹽，它包括足以治療通常與地中海貧血等疾病有關(guān)的鐵過載狀況的有效量的去鐵酮或其生理上可接受的鹽。
本發(fā)明另一方面提供一種預(yù)防/穩(wěn)定/降低鐵過載疾病(如地中海貧血等疾病)病人心臟病(如心衰和鐵誘導(dǎo)的心臟并發(fā)癥)發(fā)病危險(xiǎn)的方法，它包括給予足以治療通常與地中海貧血等疾病有關(guān)的鐵過載狀況的治療有效量的去鐵酮或其生理上可接受的鹽。
本發(fā)明另一方面提供去鐵酮在生產(chǎn)用于預(yù)防/穩(wěn)定/降低鐵過載疾病(如地中海貧血等疾病)病人心臟病(如心衰和鐵誘導(dǎo)的心臟并發(fā)癥)發(fā)病危險(xiǎn)的藥物中的新用途，它包括給予足以治療通常與地中海貧血等疾病有關(guān)的鐵過載狀況的治療有效量的去鐵酮或其生理上可接受的鹽。
按照本發(fā)明給予的有效量去鐵酮不僅能夠象去鐵胺一樣除去身體中的鐵，而且能夠在生命器官內(nèi)和/或在與生命器官接觸中與可利用的鐵結(jié)合并因此減少鐵誘導(dǎo)的對(duì)該生命器官的損害。申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)，給予這些有效量的去鐵酮使得所述病人發(fā)生心臟病的危險(xiǎn)比用去鐵胺治療的病人低4倍。
優(yōu)選地，上文所述的用途和方法進(jìn)一步包括預(yù)防/穩(wěn)定/降低鐵過載疾病(如地中海貧血等疾病)病人心臟病(如心衰和鐵誘導(dǎo)的心臟并發(fā)癥)發(fā)病危險(xiǎn)的藥物去鐵酮或其生理上可接受的鹽，并且優(yōu)選地進(jìn)一步包括與本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他賦形劑一起制備的口服劑型的去鐵酮或其生理上可接受的鹽。優(yōu)選地，每天給予去鐵酮或其生理上可接受的鹽的量基本上為25mg/kg-150mg/kg病人體重。在一個(gè)實(shí)施方案中，每天給予病人去鐵酮或其生理上可接受的鹽的劑量大約為0.1-5g。更優(yōu)選地，每天給予病人去鐵酮或其生理上可接受的鹽的劑量大約為0.5-2g。
優(yōu)選地，以靜脈內(nèi)、透皮、直腸、口服、經(jīng)頰或經(jīng)耳給藥的方式給予去鐵酮。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，通過口服來給予去鐵酮。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述劑型是按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的普通知識(shí)制備的緩釋制劑。
盡管可以使用包含液體稀釋劑的細(xì)合物來口服給藥，但是優(yōu)選使用包含固體載體例如常規(guī)固體載體物質(zhì)如淀粉、乳糖、糊精或硬脂酸鎂的組合物，它提供一種穩(wěn)定的和不降解的適于口服的劑型。除了通過注射和口服給藥外，也可以使用其他給藥形式，如通過使用栓劑給藥。
現(xiàn)參照下列附圖簡(jiǎn)述和實(shí)施方案詳述中指定的藥物來舉例說明本發(fā)明。


圖1是描述抽樣人群心功能比較的流程圖。
圖2是在研究期間未患心臟病生存的Kaplan-Meyer分析。
文中的文獻(xiàn)號(hào)為本發(fā)明背景技術(shù)中參考文獻(xiàn)列表中所列的。
由去鐵胺治療嚴(yán)重地中海貧血病人所產(chǎn)生的對(duì)鐵螯合的效力是已知的。已經(jīng)顯示每日皮下輸入去鐵胺(DFO)改善肝、心和內(nèi)分泌的機(jī)能障礙、改善生長(zhǎng)和性成熟并延長(zhǎng)鐵過載地中海貧血嚴(yán)重病人的生存時(shí)間1，2，3，4，5。然而，地中海貧血病人中心臟病仍然頻頻發(fā)生并對(duì)那些受試者死亡的70％負(fù)責(zé)6。經(jīng)血清鐵蛋白比例測(cè)量，載鐵的持續(xù)降低造成低于2500μg/L，并且已經(jīng)確定能否堅(jiān)持每日輸入去鐵胺是嚴(yán)重地中海貧血病人生存最重要的因素1，7。開始螯合治療的年齡和肝鐵濃度也可影響心臟病的發(fā)展4，6。
去鐵酮(L1，1，2-二甲基-3-羥基吡啶-4-酮)是口服活性鐵螯合劑，已被批準(zhǔn)用于去鐵胺禁忌的或?qū)θヨF胺治療存在嚴(yán)重毒性的地中海貧血嚴(yán)重病人。臨床研究結(jié)果表明去鐵酮具有從體內(nèi)除去鐵的能力8，9。從心臟中除去鐵方面，去鐵酮比去鐵胺更有效10，11，12。這種活性是去鐵酮理化性質(zhì)的功能，與更被動(dòng)的去鐵胺作用不同，去鐵酮能夠穿過細(xì)胞膜并直接除去過量的細(xì)胞內(nèi)的鐵13。另一方面，盡管目前在生物學(xué)相關(guān)體外系統(tǒng)用于研究反應(yīng)活性氧時(shí)有證據(jù)提出質(zhì)疑15，但有人提出某些二齒鐵螯合劑可在芬頓反應(yīng)中在不完全鐵結(jié)合條件下起作用14。因此，雖然體內(nèi)(動(dòng)物研究)和體外研究是有用的，但對(duì)于評(píng)價(jià)去鐵酮預(yù)防/穩(wěn)定/降低鐵誘導(dǎo)的心臟病的長(zhǎng)期效果來說臨床研究數(shù)據(jù)是必需的。
由于倫理道德的原因，不可能比較去鐵酮治療病人與非螯合病人的心功能和生存情況，但與原有數(shù)據(jù)進(jìn)行比較是可能的。在非螯合病人中，已報(bào)道心衰發(fā)生后不到一年的時(shí)間內(nèi)可有一半以上的病人死亡2，3，16。另一方面，我們確定為非順應(yīng)者的接受去鐵胺的病人至少在非順應(yīng)期間可作為“未治療”病人類型。因此，文獻(xiàn)表明大約50％的地中海貧血嚴(yán)重病人不能堅(jiān)持每周超過4-5次輸入去鐵胺，結(jié)果是可能在25歲前死亡，死亡原因主要是鐵誘導(dǎo)的心臟病1，6。盡管在各種臨床試驗(yàn)中評(píng)價(jià)了去鐵酮的長(zhǎng)期效力，但對(duì)于去鐵酮在預(yù)防鐵誘導(dǎo)的心臟并發(fā)癥或在延長(zhǎng)地中海貧血嚴(yán)重受試者生存期方面的長(zhǎng)期效力沒有可利用的信息。
雖然不可能進(jìn)行去鐵酮治療和未治療病人比較的預(yù)展研究，但可通過進(jìn)行去鐵酮和去鐵胺治療病人的心臟病和生存情況比較的追溯研究獲得有意義的數(shù)據(jù)。通過預(yù)分析來自一個(gè)進(jìn)行去鐵酮長(zhǎng)期試驗(yàn)之中心的數(shù)據(jù)，使得我們得出使用去鐵酮將防止地中海貧血嚴(yán)重病人中鐵誘導(dǎo)心臟病的發(fā)生。
本申請(qǐng)人對(duì)該問題進(jìn)行了深入研究并且在本文中提供了用去鐵酮治療4年或4年以上病人心臟病的流行和進(jìn)展以及生存情況的觀察，將結(jié)果與每日皮下輸入去鐵胺治療相同時(shí)間的病人進(jìn)行比較。下文描述該研究結(jié)果并利用先前所列文獻(xiàn)來解釋所述發(fā)現(xiàn)并正確看待它們。方法研究設(shè)計(jì)該研究是對(duì)從1995年1月1日開始在Centro Microcitemie of theUniversity of Turin所有經(jīng)去鐵酮或去鐵胺治療的重型地中海貧血病人心臟病發(fā)生率和存活率進(jìn)行的單中心、回顧性醫(yī)學(xué)記錄分析。對(duì)回顧開始時(shí)≥5歲并且經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)(電泳和/或DNA分析)和臨床標(biāo)準(zhǔn)(患者的血紅蛋白和對(duì)輸血的依賴性)診斷為重型地中海貧血的所有病人的醫(yī)學(xué)記錄進(jìn)行評(píng)估?；加谐匦偷刂泻Ｘ氀馄渌氀膊〔⑶襀IV抗體陽性或者具有惡性腫瘤史或需要放療或化療的病人不包括在該回顧范圍內(nèi)。最初，該研究?jī)H限于那些在研究開始前2年中至少具有3次血清鐵蛋白水平測(cè)定的病人。然而，當(dāng)認(rèn)識(shí)到該排除標(biāo)準(zhǔn)可能限制了研究對(duì)象的數(shù)目時(shí)，研究者決定研究對(duì)象包括所有除此之外符合回顧條件者。該決定是在對(duì)任何數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估前做出的。這樣做不僅增加了研究對(duì)象的數(shù)目，而且確保在那個(gè)治療中心具有一群更有代表性的病人。為了確保遵從原始記錄，將研究前沒有3次血清鐵蛋白值的病人排除后進(jìn)行第二次分析。
所有病人接受相同的輸血方案，其目的在于保持輸血前血紅蛋白水平在9.5-10.0g/dL并且平均血紅蛋白在12.0g/dL。在每次輸入紅細(xì)胞時(shí)，由負(fù)責(zé)醫(yī)師與每個(gè)病人面談和進(jìn)行臨床評(píng)估。通過每月評(píng)估因輸血輸入的鐵和每3個(gè)月評(píng)估血清鐵蛋白來確定鐵過載。某些病人已通過磁感器(susceptometry)SQUID(德國(guó)漢堡)或通過肝活檢樣品的生化分析對(duì)肝鐵濃度進(jìn)行了一年一次評(píng)估。提供了(并且為了完整以列表形式提供)某些病人追蹤4年后的血清鐵蛋白和肝鐵濃度的結(jié)果。
除了臨床評(píng)價(jià)和實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)外，心臟病學(xué)專家對(duì)病人進(jìn)行定期的、除了體格檢查包括的超聲波心動(dòng)圖和24小時(shí)Holter心電監(jiān)測(cè)(如果需要)外的心臟檢查和評(píng)估。按照紐約心臟協(xié)會(huì)17規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)，由對(duì)患有血紅蛋白病的患者心臟問題有經(jīng)驗(yàn)并且不知道病人接受螯合劑治療的心臟病學(xué)專家進(jìn)行心臟病分類。心臟收縮功能(SF)或射血分?jǐn)?shù)(EF)惡化被定義為研究中第一次評(píng)估有正常結(jié)果但在最后一次評(píng)估時(shí)有異常結(jié)果的病人。好轉(zhuǎn)被定義為第一次評(píng)估有異常結(jié)果但在最后一次評(píng)估時(shí)有正常結(jié)果的病人。將第一次心臟評(píng)估看作各個(gè)病人的基線值。對(duì)于在一年的研究時(shí)間內(nèi)有一次以上超聲波心動(dòng)圖評(píng)估的病人來說，其改變以該年度內(nèi)結(jié)果的平均值為基礎(chǔ)。
1995年開始，中心所追查的大部分病人在臨床試驗(yàn)性或憐憫性治療中都接受過去鐵酮治療。對(duì)這些病人來說，每天以每kg體重25mg，每天3次給予去鐵酮。其余的病人用去鐵胺(20-60mg/kg/天)維持治療，每天皮下輸注8-12小時(shí)，每周4-7天，只有一例病人除外。盡管在評(píng)估期間，去鐵胺組有2例病人因靜脈內(nèi)輸注螯合劑而增強(qiáng)其螯合作用，但他們未被排除在分析之外。
對(duì)于用去鐵胺治療的病人來說，每次輸注后的順應(yīng)性螯合劑治療包括1.0主要集中于對(duì)非指令性行為遵從性的個(gè)別面談，2.0檢查輸注部位3.0比較醫(yī)生規(guī)定的輸注次數(shù)和病人自己報(bào)告的輸注次數(shù)，4.0用記錄輸注次數(shù)的電子輸液器Crono(Cane S.r.I，意大利)記錄，和5.0藥房記錄關(guān)于去鐵胺、注射器和針的調(diào)劑情況。
對(duì)于口服去鐵酮治療的病人來說，除了個(gè)別面談外，在每次輸注時(shí)，通過記錄時(shí)間和每次開啟去鐵酮容器日期的電子MEMS帽(藥物治療事件監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，Ardex Ltd，瑞士)來評(píng)估順從性。假設(shè)每次開啟容器的記錄都代表一次服用劑量。也通過每月清點(diǎn)分發(fā)和返回的口服去鐵酮片劑的數(shù)目來衡量順從性。對(duì)于在評(píng)估期間其螯合劑治療間斷超過4周的病人，間斷期的順從性不計(jì)算，而且各治療期的順從性分別計(jì)算。
使用已有標(biāo)準(zhǔn)化方法18，以輸入血的凈重和血細(xì)胞比容為基礎(chǔ)，計(jì)算每年的血消耗并儲(chǔ)存在特定計(jì)算機(jī)系統(tǒng)中。
意大利Turin區(qū)衛(wèi)生局評(píng)審委員會(huì)(IRB)(The Institutional ReviewBoard(IRB)of the Turin Regional Health Authority，Ttaly)審查并批準(zhǔn)了該研究草案。評(píng)估體檢表得到了病人或者18歲以下病人的監(jiān)護(hù)人的同意。統(tǒng)計(jì)分析為了評(píng)估兩組可能對(duì)心臟病發(fā)生和/或存活有影響的病人之間的基線差異，在研究開始時(shí)，分析下列臨床和實(shí)驗(yàn)室參數(shù)
1)、性別2)、年齡3)、開始螯合治療的年齡4)、研究前一年通過輸血輸入鐵的量5)、在開始評(píng)估時(shí)血清鐵蛋白的結(jié)果6)、50％以上血清鐵蛋白結(jié)果大于2,500μg/L的病人的百分?jǐn)?shù)7)、具有HCV抗體的病人的百分?jǐn)?shù)8)、研究前一年的肝鐵濃度9)、研究前一年尿鐵排泄結(jié)果10)、在第一次心臟評(píng)估時(shí)具有心臟病(NYHA分類I至IV)的病人的發(fā)生率。
下列參數(shù)用于在研究結(jié)束時(shí)進(jìn)行比較1.0無心臟病存活者的Kaplan-Meier分析2.0輸血輸入鐵的量3.0研究最后一年所有血清鐵蛋白結(jié)果的平均值，4.0研究期間50％以上血清鐵蛋白結(jié)果大于2,500μg/L的病人的百分?jǐn)?shù)5.0對(duì)螯合治療的順從性6.0肝鐵濃度7.0研究最后一年尿鐵排泄結(jié)果的平均值8.0在最后一次心臟評(píng)估時(shí)心臟病(NYHA分級(jí)I至IV)病人的發(fā)生率9.0 NYHA分級(jí)的惡化或改善如果適宜，利用兩樣本的t-檢驗(yàn)和X2檢驗(yàn)來比較兩治療組的基線特征。
使用來自SAS(SAS學(xué)院，Cary，NC)的LIFETEST方法對(duì)研究開始時(shí)無疾病(不適用的NYHA類＝0)病人的無心臟病存活情況進(jìn)行Kaplan-Meier分析。兩組最初的比較基于對(duì)數(shù)排列檢驗(yàn)。由于在研究開始(0年)時(shí)不是對(duì)所有的病人進(jìn)行心臟評(píng)價(jià)，發(fā)展為心臟病的時(shí)間按第1個(gè)可用的NYHA分類0和第一次發(fā)生大于0的NYHA分類之間的時(shí)間差來計(jì)算。除Kaplan-Meier分析之外，也確定每個(gè)治療組中從第一次到最后一次心臟評(píng)價(jià)時(shí)NYHA分類惡化病人的發(fā)生率。進(jìn)行X2檢驗(yàn)來比較兩組之間的發(fā)生率。確定在第一次心臟評(píng)價(jià)時(shí)診斷為心臟病并在研究期中顯示NYHA分類改善的病人的發(fā)生率并使用Fisher’s Exact檢驗(yàn)對(duì)兩個(gè)治療組進(jìn)行比較。
為了評(píng)價(jià)兩組受試者之間螯合劑治療的差別，研究開始后，進(jìn)行2樣本t-檢驗(yàn)和X2檢驗(yàn)來比較其輸血輸入鐵的量、血清鐵蛋白、研究期間50％以上血清鐵蛋白結(jié)果大于2,500μg/L的受試者的百分?jǐn)?shù)、對(duì)螯合治療的順從性、肝鐵濃度和鐵排泄。
所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)都是雙側(cè)的和0.05的1型誤差(α)。SAS(6.12版本)用來進(jìn)行所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)。文件監(jiān)測(cè)對(duì)源文件如臨床試驗(yàn)計(jì)劃表、心臟評(píng)價(jià)報(bào)告和實(shí)驗(yàn)室記錄進(jìn)行評(píng)審。對(duì)心臟評(píng)價(jià)關(guān)鍵數(shù)據(jù)的100％源文件檢驗(yàn)和非關(guān)鍵數(shù)據(jù)(如血清鐵蛋白結(jié)果)的10％源文件檢驗(yàn)進(jìn)行監(jiān)測(cè)?？山邮艿年P(guān)鍵數(shù)據(jù)的總體誤差率為0％，非關(guān)鍵數(shù)據(jù)為小于或等于0.5％。
該研究中采用的方法是對(duì)完整記錄數(shù)據(jù)的追溯分析。重要的是在追溯分析中提供盡可能多的信息以防止任何選擇偏見。為保持這種基本原理，包括了所有符合進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)的病人的數(shù)據(jù)。不管在什么時(shí)候比較去鐵酮和去鐵胺組的參數(shù)，都要確定包括在每組中的受試者的數(shù)目。圖1提供了主要比較組的圖示說明。結(jié)果從1995年1月1日開始在Centro di Microcitemie用去鐵胺或去鐵酮對(duì)168名嚴(yán)重地中海貧血病人中的126名進(jìn)行了4或4年以上的治療。168個(gè)病人中的6名病人因在試驗(yàn)開始時(shí)小于5歲而沒有評(píng)價(jià)。一名病人因存在HIV血清抗體而被排除在外。另有11名病人因其螯合治療或心臟狀態(tài)沒有可利用的信息也被排除在研究之外。剩余24名病人因在研究中至少4年沒有被指定使用去鐵酮或去鐵胺而未進(jìn)行分析。一個(gè)用去鐵酮治療的病人(病人號(hào)96)盡管在研究中間斷治療大約1年但仍進(jìn)行分析。
126名被評(píng)價(jià)病人的幾乎每一個(gè)都在研究開始前按規(guī)定每日皮下輸入去鐵胺來螯合。在1995年，病人中的48名更換用去鐵酮進(jìn)行螯合治療(口服給藥)而剩余的78名病人仍用去鐵胺進(jìn)行治療。研究開始時(shí)，通過磁感器SQUID(德國(guó)漢堡)測(cè)量46名去鐵酮治療病人和17名去鐵胺治療病人的肝鐵濃度。通過肝活組織的生化測(cè)定來測(cè)量37名更換去鐵酮病人的肝鐵濃度。
研究開始時(shí)，兩個(gè)治療組具有類似的年齡、性別分布、血清鐵蛋白值、其血清鐵蛋白值多數(shù)大于2,500μg/L的受試者的百分?jǐn)?shù)和研究的2年中尿鐵排泄結(jié)果，并在前一年具有類似的輸血鐵輸入量。更換為去鐵酮治療的病人用去鐵胺螯合開始治療早于仍用去鐵胺治療的病人。然而，在更換時(shí)，更換為去鐵酮的組中平均肝鐵濃度(1.5mg/g濕重)似乎高于去鐵胺治療組(1.0mg/g濕重)。
兩組在第一次評(píng)價(jià)時(shí)心臟病的流行情況是類似的。表1總結(jié)了研究開始時(shí)的評(píng)價(jià)結(jié)果。表1研究開始時(shí)去鐵酮和去鐵胺治療病人組的比較
*mg Fe/g肝濕重**mg Fe/g肝干重(N)病人數(shù)追蹤研究的平均時(shí)間是用去鐵酮治療病人3.9±1.4年，用去鐵胺治療病人4.8±0.7年，這表示去鐵酮和去鐵胺組觀察的累積總數(shù)分別為216和386病人年。去鐵酮的平均順從性是89％±7％SD(66％-99％)，而去鐵胺是86％±11％(54％-100％)。在此期間去鐵胺的平均給藥劑量是33.5±4.0mg/kg體重/天(20-45的范圍)。
研究期間，去鐵酮治療的病人比去鐵胺治療的病人有更大輸血量(p＝0.0001)，這也表明在研究的前3年間有較高的每年平均血清鐵蛋白值(p＜0.05)。然而，在研究期結(jié)束時(shí)，兩個(gè)治療組之間的每年平均血清鐵蛋白值沒有顯著差異。整個(gè)研究期中，兩組間50％以上的血清鐵蛋白值明顯在心臟病閾值以上(2500μg/L7)的病人的百分?jǐn)?shù)是類似的。去鐵酮誘導(dǎo)的平均每年尿鐵排泄(UIE)大于去鐵胺誘導(dǎo)的尿鐵排泄。在兩組病人的延期觀察中未發(fā)現(xiàn)UIE減少。表2概述了分析結(jié)果。
表2研究期間去鐵酮和去鐵胺治療病人組的比較
*mg Fe/g肝濕重(N)病人數(shù)心臟病去鐵酮組的45名病人和去鐵胺組的59名病人在研究期中至少進(jìn)行了兩次心臟評(píng)價(jià)。用去鐵胺螯合治療并更換用去鐵酮的病人開始時(shí)平均年齡低于一直用去鐵胺治療的病人(4.6±2.6與7.0±5.0歲；p＝0.004)。前組病人也比后組年輕(17.2±3.7與20.9±6.1歲；p＝0.0002)。另一方面，去鐵酮組病人似乎以較高肝鐵濃度開始研究(1.6±0.7與0.9±0.5mg FE/g肝濕重；p＝0.0003)并且在研究期間比用去鐵胺治療的病人有更大量的輸血(8759±1975與7622±2450FE/年；p＝0.0001)。
表3第一次評(píng)價(jià)時(shí)未患心臟病而在研究期間后來的評(píng)價(jià)中診斷為心臟病的病人
在第一次評(píng)價(jià)時(shí)診斷為心臟病的病人中，5名去鐵酮治療病人中的2名(58和170號(hào)病人)和11名去鐵胺治療病人中的3名(1、16和54號(hào)病人)被觀察到NYHA心臟病分類有改善。11名以前被診斷為心臟病的用去鐵胺治療的病人中有1人(50號(hào)病人)被觀察到心臟病惡化，在5名用去鐵酮治療的病人中沒有心臟病惡化。40名第一次評(píng)價(jià)中未患心臟病并在研究期間進(jìn)行第二次評(píng)價(jià)的L1治療的病人中有2名新診斷為心臟病(圖1)。48名第一次評(píng)價(jià)中未患心臟病并在研究期間進(jìn)行第二次評(píng)價(jià)的DFO治療的病人中有9名新診斷為心臟病(表3)。Kaplan-Meyer分析表明兩組間未患心臟病存活的病人略有顯著性差異(p＝0.047)(圖2)?？偟恼f來，去鐵酮治療的病人有2名(4％)而去鐵胺治療的病人有10名(17％)被診斷為心臟病惡化(p＝0.048)。表4概括了研究期間心功能惡化病人的人數(shù)、螯合史和鐵負(fù)載情況。
去鐵酮組有4名病人(42、55、58和67號(hào)病人)而去鐵胺組有8名病人(15、16、19、21、22、30、44和101號(hào)病人)在研究的第一次超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià)時(shí)SF異常。觀察到4名去鐵酮治療病人中有2名(55和58號(hào)病人)和8名去鐵胺治療病人中有5名(15、16、19、30和44號(hào)病人)的SF得到改善。在最后的評(píng)價(jià)中觀察到2名去鐵酮治療病人(48和96號(hào)病人)和6名去鐵胺治療病人(20、40、50、61、63和76號(hào)病人)的SF惡化。
第一次評(píng)價(jià)時(shí)觀察到3名病人的EF異常，其中2名用去鐵酮治療(42和67號(hào)病人)并且另一名用去鐵胺治療(30號(hào)病人)。在螯合治療期間3名病人的EF變得正常。觀察到3名病人(21、50和101號(hào)病人)的EF惡化，這3名病人都在去鐵胺組。7名去鐵酮和16名去鐵胺病人在研究期間進(jìn)行至少24小時(shí)的Holter評(píng)價(jià)。第一次評(píng)價(jià)中4名病人被診斷為需要醫(yī)治的心律失常，這4名病人都在去鐵胺病人治療組。在每個(gè)評(píng)價(jià)病人的Holter評(píng)價(jià)中沒有觀察到隨時(shí)間的改變(附1,347到349頁)。
在研究期間，2名病人(12和20號(hào)病人)由于鐵過載嚴(yán)重而接受靜脈去鐵胺注射的強(qiáng)螯合治療。其中一名病人在研究期間也表現(xiàn)為心功能惡化。
將分析限制到治療開始前至少有3個(gè)血清鐵蛋白值的病人時(shí)產(chǎn)生類似的結(jié)果，數(shù)據(jù)上沒有任何定性改變或解釋。分析中兩個(gè)治療組之間心功能總體惡化的差異更具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(p＝0.022)。存活研究期中，去鐵酮或去鐵胺4年或4年以上治療的病人沒有死亡。研究期結(jié)束后3個(gè)月時(shí)，一名前5年中用去鐵胺治療的男性病人(15號(hào)病人)死于充血性心衰。15號(hào)病人在研究開始時(shí)為26歲并且在13歲時(shí)開始用去鐵胺螯合治療。研究期中，他對(duì)去鐵胺的總體順從性是54％并且其血清鐵蛋白值的89％大于2500μg/L。關(guān)于該病人肝鐵濃度沒有可利用的信息。研究中其心功能的第一次評(píng)價(jià)是在研究期的第2年，當(dāng)時(shí)分為II類。在研究期后來的心臟評(píng)價(jià)中，該病人心功能也被確定為II類。
一名研究期中未接受4年或4年以上去鐵酮或去鐵胺治療的重型地中海貧血病人(171號(hào)病人)在CentroMicrocitemie于此期間死亡。這名病人23歲，女性，因嚴(yán)重的局部反應(yīng)而不能皮下輸注去鐵胺，表現(xiàn)為嚴(yán)重的鐵過載(平均血清鐵蛋白＝9000μg/L；SQUID測(cè)得HIC＝9.6mg Fe/g肝濕重；NYHA IV類)。她發(fā)展為心臟病并經(jīng)歷兩次充血性心衰發(fā)作，同時(shí)接受強(qiáng)靜脈注射去鐵胺螯合治療。在第二次發(fā)作(其對(duì)治療無反應(yīng))時(shí)，由于中心導(dǎo)管的感染，去鐵胺的治療永久性中斷。心衰繼續(xù)惡化并且在一個(gè)月后，病人開始用去鐵酮治療，19天后因肺炎而中止治療。沒有中性白細(xì)胞減少跡象。病人一周后死于充血性心衰。討論盡管去鐵胺有效的鐵螯合被利用了25年多，但心臟病仍頻頻發(fā)生并且仍有70％的依賴輸血的地中海貧血病人死亡1，6。去鐵胺的低順從性被認(rèn)為是主要的影響因素并且對(duì)于不能完成每周超過4-5次輸注去鐵胺的病人來說生存過30歲的低于20％1。
這種追溯性研究首先檢查用去鐵酮治療4年或4年以上重型地中海貧血的病人發(fā)展和進(jìn)展為心臟病的具體問題并且將其與同期用標(biāo)準(zhǔn)治療(去鐵胺治療)的病人進(jìn)行比較。
通過紐約心臟協(xié)會(huì)制定的心功能容量分類來定義心臟病，并作為研究的終點(diǎn)，對(duì)所有重型地中海貧血病人都進(jìn)行評(píng)價(jià)而不管其螯合治療的類型。由病人的醫(yī)學(xué)記錄特別是體檢、超聲心動(dòng)圖和24小時(shí)心電圖Holter評(píng)價(jià)獲得建立心臟病診斷和發(fā)展的數(shù)據(jù)。
研究開始前，病人通過皮下輸注去鐵胺來進(jìn)行螯合治療，平均每周6.2天。病人年輕，兩組病人平均年齡＜19歲，并且經(jīng)平均血清鐵蛋白值和小組評(píng)價(jià)的平均肝鐵濃度測(cè)定有良好的鐵螯合。更換為去鐵酮的病人用去鐵胺鐵螯合治療開始的年齡(4.6歲)比一直用去鐵胺治療的病人(6.5歲)年輕。另一方面，通過下列測(cè)定表明用去鐵酮治療的病人似乎具有更嚴(yán)重的鐵負(fù)載輸血鐵輸入(7732±1912與6960±2213mg/Fe/年)、血清鐵蛋白濃度(2047±943與1787±1425μg/L)和血清鐵蛋白結(jié)果50％以上＞2500μg/L的病人的百分?jǐn)?shù)(25％與14％)，盡管其差別在統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒有顯著性。至少進(jìn)行兩次心臟評(píng)價(jià)的去鐵酮治療的病人小組開始時(shí)也用去鐵胺螯合治療，早于去鐵胺治療的病人小組(4.6±2.6與7.0±5.0年)并且試驗(yàn)開始時(shí)比較年輕(17.2±3.7與20.9±6.1年)。另一方面，研究期間更換為去鐵酮的病人小組比一直用去鐵胺治療的病人有更大量輸血(8759±1975與7622±2405mg/Fe/年)。
研究期間，被評(píng)價(jià)的病人沒有死亡，可反映研究期間兩個(gè)治療組的有規(guī)律的鐵螯合治療。研究結(jié)束后3個(gè)月，去鐵胺組的一個(gè)心臟病病人(NYHA II類)死于充血性心衰。該病人在13歲時(shí)開始用去鐵胺螯合治療并且研究期間對(duì)去鐵胺具有54％的總體順從性。同時(shí)，其血清鐵蛋白值的89％在2500μg/L閾值以上。對(duì)于其肝鐵濃度沒有可利用的信息。一個(gè)病人未參與該研究，因?yàn)樗袊?yán)重的局部反應(yīng)而不能皮下輸注去鐵胺，她在研究期間死于鐵誘導(dǎo)的心衰。
在理想條件下，心臟評(píng)價(jià)預(yù)試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)在所有受試者中進(jìn)行。在該研究中，包括了所有符合入選標(biāo)準(zhǔn)的受試者，甚至包括那些研究開始后完成第一次心臟評(píng)價(jià)的。對(duì)于那些研究開始后完成第一次評(píng)價(jià)的病人來說，僅就以后評(píng)價(jià)所產(chǎn)生的可察覺的影響而言是具有短的有效評(píng)價(jià)期。研究的第一次評(píng)價(jià)顯示兩組心臟病病人的百分?jǐn)?shù)是類似的。最后心臟評(píng)價(jià)揭示兩組在研究期間心功能改善病人的數(shù)目也是類似的。然而，去鐵胺治療病人所發(fā)生的心功能惡化比更換用去鐵酮治療的更頻繁。總體看來，2名(4％)去鐵酮治療病人和10名(17％)去鐵胺治療病人被診斷為心功能惡化(p＝0.048)。
存在心功能惡化的12名病人在研究開始時(shí)的平均年齡為19.5±3.6歲(年齡范圍13-26歲)并且用去鐵胺螯合治療開始時(shí)的平均年齡為5.8±2.7歲(年齡范圍3-12歲)。研究期間，對(duì)螯合方案的平均順從性是88％±12.7％(范圍為54％-99％)并且其平均血清鐵蛋白值范圍為260-9947μg/L(2277±1379μg/L)。盡管12名病人中的5名在研究前或研究期間血清鐵蛋白值的50％以上大于2500ng/mL，但3名病人在研究期間不存在任何大于該閾值的血清鐵蛋白值。心功能惡化病人的肝鐵濃度范圍為0.3mg-4.4mg/Fe/g肝溫重(SQUID)。研究結(jié)束時(shí)，那些病人的平均肝鐵濃度為2.0mg Fe/g肝濕重。存在心功能惡化的病人和不存在惡化的病人之間的這些評(píng)價(jià)沒有任何差別。
這些數(shù)據(jù)說明在這組輸血地中海貧血病人中不能根據(jù)血清鐵蛋白值或肝鐵濃度來預(yù)測(cè)心臟病的發(fā)展。盡管身體載鐵總量越高一般來說發(fā)展為鐵誘導(dǎo)的心臟病危險(xiǎn)性越大，但在那些病人中沒有預(yù)測(cè)心臟病的載鐵量的具體值這些數(shù)據(jù)支持在58名依賴輸血的地中海貧血病人中進(jìn)行的最新研究，其中在肝鐵濃度和心功能間未觀察到相關(guān)性19。結(jié)論該研究發(fā)現(xiàn)保持用去鐵胺治療的病人的心臟狀態(tài)惡化的可能性似乎是用去鐵酮同期治療病人的4倍(p＝0.048)。這種差別似乎與研究期間去鐵胺治療組中順從性缺乏無關(guān)。事實(shí)上，存在心功能惡化的10名去鐵胺治療病人中僅一名具有小于85％的順從率。
其他因素如心臟載鐵量或存在非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合的鐵(NTBI)也可對(duì)鐵過載病人心臟病的發(fā)展起作用20。
上述臨床研究的結(jié)果暗示去鐵酮可從鐵過載心臟中除去鐵10，11，21。通過MRI評(píng)價(jià)(LA-03號(hào)研究)23名用去鐵酮治療一年以上的病人檢測(cè)心臟中的鐵沉積顯示T2松馳時(shí)間增加，這與心臟鐵的減少一致，松馳時(shí)間從26.6±8.4msec增加到30.5±6.7msec(p＜0.005)(正常值為32msec)11。隨機(jī)試驗(yàn)期間MRI評(píng)價(jià)(LA-01號(hào)研究)揭示22個(gè)月的平均治療期后(18-23個(gè)月的范圍)，去鐵酮治療病人的T2松馳時(shí)間明顯提高，但去鐵胺治療的病人沒有變化10。這些MRI數(shù)據(jù)支持本研究對(duì)去鐵酮和去鐵胺的發(fā)現(xiàn)。
Hershko等人最近的出版物表明100μM去鐵胺或去鐵酮對(duì)鐵誘導(dǎo)的新生大鼠肌細(xì)胞傷害顯示相同的心臟保護(hù)作用12。然而，在臨床上這些濃度對(duì)去鐵胺來說是無關(guān)的。盡管去鐵酮100μM的血清濃度可通過一次給予25mg/kg劑量來產(chǎn)生22，但接受40mg/kg/天治療的病人的去鐵胺血清濃度通常低于10μM33。由于在肌細(xì)胞研究中所使用的去鐵胺濃度超過預(yù)期血清濃度的10倍，該螯合劑體內(nèi)心臟保護(hù)作用預(yù)計(jì)低于去鐵酮，但不是保護(hù)弱4倍，在用去鐵胺時(shí)發(fā)展為心臟狀況惡化的可能性增大4倍。
去鐵酮明顯的心臟保護(hù)作用的機(jī)制可能是由于它的親脂性和低的分子量。所以，去鐵酮易于穿過細(xì)胞膜并與細(xì)胞內(nèi)的鐵結(jié)合13?？梢约僭O(shè)甚至在較高肝鐵濃度時(shí)去鐵酮可從肌細(xì)胞中直接除去鐵，因此降低或防止鐵誘導(dǎo)的傷害。這在去鐵胺中從未被證明。
另一因素可能與這些藥物按本研究以標(biāo)準(zhǔn)劑量給藥時(shí)去鐵酮和去鐵胺不同的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性有關(guān)。例如，25mg/kg去鐵酮產(chǎn)生大約100μM的峰濃度并在6小時(shí)中血清濃度降低到10μM，該模型每日重復(fù)3次，每周7天。另一方面，40mg/kg去鐵胺產(chǎn)生僅5-10μM的濃度并僅僅在輸注期間保持(8-12小時(shí)/天，每周5-7天)。長(zhǎng)時(shí)間不存在鐵螯合劑可在肌細(xì)胞中和通過非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合的鐵對(duì)鐵誘導(dǎo)活性的產(chǎn)生具有深刻的影響。這些解釋為了解對(duì)兩種螯合劑不同的反應(yīng)提供了可能的依據(jù)，如Grady等人所述，這可能表示進(jìn)入不同鐵池的化合物24。
研究期間用去鐵酮長(zhǎng)期治療的病人中沒有發(fā)生因充血性心衰而死亡。另外，去鐵酮成功逆轉(zhuǎn)參與研究的病人由鐵誘導(dǎo)的充血性心衰為該鐵螯合劑的心臟保護(hù)作用提供了證據(jù)31。
早期報(bào)告關(guān)注某些鐵螯合劑在不完全鐵結(jié)合條件下促進(jìn)芬頓反應(yīng)的潛在作用14。然而，最近的一份出版物表明在生理?xiàng)l件下基本上不產(chǎn)生自由基傷害，與在對(duì)照條件下預(yù)期的相同15。另外，目前顯示在沙土鼠中用試驗(yàn)化合物CP94觀察的毒性(某些鐵螯合劑可加劇鐵毒性之假說的基礎(chǔ))可能是由于試驗(yàn)中使用的動(dòng)物模型感染而不是由于在研究條件下使用螯合劑CP94所致32，33。
比較這些結(jié)果與地中海貧血病人臨床研究結(jié)果表明臨床前研究中與鐵螯合劑效力和安全性評(píng)價(jià)相關(guān)的困難。長(zhǎng)期被公認(rèn)的是沒有代表重型地中海貧血病人的經(jīng)證實(shí)的動(dòng)物模型34。同樣地，對(duì)于研究慢性鐵過載條件下長(zhǎng)期使用螯合治療來說未能建立合適的動(dòng)物模型。一些因素限制了地中海貧血相關(guān)動(dòng)物模型的利用不同種動(dòng)物中鐵代謝的明顯不同，人體中鐵的更新速度比許多其他動(dòng)物種保守得多，以及人和動(dòng)物系統(tǒng)之間在鐵的吸收、運(yùn)載、分布和排泄方面的明顯不同。而且，螯合劑和鐵螯合劑復(fù)合物的代謝和排泄方面的種間差別損害了從動(dòng)物研究到地中海貧血病人的數(shù)據(jù)推斷。另外，已將一些方法用于載鐵動(dòng)物但并沒有顯示可代表在地中海貧血病人中觀察的鐵過載。
簡(jiǎn)而言之，由于缺少預(yù)示人對(duì)鐵螯合劑反應(yīng)的合適動(dòng)物模型，在動(dòng)物研究中獲得的結(jié)果應(yīng)該(在本文中也正是)被小心解釋。重型地中海貧血病人長(zhǎng)期使用去鐵酮期間所獲得的廣泛臨床經(jīng)驗(yàn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過任何短期動(dòng)物研究中所觀察結(jié)果的價(jià)值。
去鐵酮的臨床試驗(yàn)表明75mg/kg體重/天劑量可控制依賴輸血的地中海貧血病人鐵過載的發(fā)展8，25，27-29，31，35。我們現(xiàn)在期望可使用去鐵酮實(shí)現(xiàn)的降低或穩(wěn)定維持病人體內(nèi)載鐵量會(huì)有助于降低必然發(fā)生在不能或不愿使用去鐵胺病人中的心臟病的發(fā)生。本研究證實(shí)了此結(jié)論。事實(shí)上，該研究教導(dǎo)了有比預(yù)期甚至更大的保護(hù)作用。盡管該研究是追溯分析，但結(jié)果表明和使用去鐵胺同期治療的病人相比在嚴(yán)重地中海貧血病人中使用去鐵酮與心臟病增加的危險(xiǎn)性無關(guān)。結(jié)果也教導(dǎo)在依賴輸血的地中海貧血病人中使用去鐵酮對(duì)防止心臟病具有有利的影響。
由于對(duì)本發(fā)明可以進(jìn)行許多改變而不脫離本發(fā)明的范圍，包含在本文中的所有材料都旨在用來解釋本發(fā)明而沒有限定意義。
權(quán)利要求
1.一種治療鐵過載病人如地中海貧血等病人中鐵誘導(dǎo)的心臟病的方法，包括給予患者足以治療通常與鐵過載有關(guān)的鐵誘導(dǎo)心臟病的治療有效量的去鐵酮或其生理上可接受的鹽。
2.一種預(yù)防鐵過載病人如地中海貧血等病人中鐵誘導(dǎo)的心臟病的方法，包括給予患者足以治療通常與鐵過載有關(guān)的鐵誘導(dǎo)的心臟病的治療有效量的去鐵酮或其生理上可接受的鹽。
3.治療鐵過載病人如地中海貧血等病人中鐵誘導(dǎo)的心臟病的應(yīng)用，包括給予患者足以治療通常與鐵過載有關(guān)的鐵誘導(dǎo)的心臟病的治療有效量的去鐵酮或其生理上可接受的鹽。
4.預(yù)防鐵過載病人如地中海貧血等病人中鐵誘導(dǎo)的心臟病的應(yīng)用，包括給予患者足以治療通常與地中海貧血等疾病有關(guān)的鐵過載狀況的治療有效量的去鐵酮或其生理上可接受的鹽。
5.去鐵酮或其生理上可接受的鹽用于預(yù)防患有鐵過載如地中海貧血等疾病病人心臟病發(fā)病危險(xiǎn)的應(yīng)用。
6.去鐵酮或其生理上可接受的鹽用于穩(wěn)定患有鐵過載如地中海貧血等疾病病人心臟病發(fā)病危險(xiǎn)的應(yīng)用。
7.去鐵酮或其生理上可接受的鹽用于降低患有鐵過載如地中海貧血等疾病病人心臟病發(fā)病危險(xiǎn)的應(yīng)用。
8.用于預(yù)防患鐵過載如地中海貧血等疾病病人心臟病發(fā)病危險(xiǎn)的有效治療量的去鐵酮或其生理上可接受的鹽，包括足以治療通常與鐵過載有關(guān)的鐵誘導(dǎo)的心臟病的有效量的去鐵酮或其生理上可接受的鹽。
9.用于穩(wěn)定患鐵過載如地中海貧血等疾病病人心臟病發(fā)病危險(xiǎn)的有效治療量的去鐵酮或其生理上可接受的鹽，包括足以治療通常與鐵過載有關(guān)的鐵誘導(dǎo)的心臟病的有效量的去鐵酮或其生理上可接受的鹽。
10.用于降低患鐵過載如地中海貧血等疾病病人心臟病發(fā)病危險(xiǎn)的有效治療量的去鐵酮或其生理上可接受的鹽，包括足以治療通常與鐵過載有關(guān)的鐵誘導(dǎo)的心臟病的有效量的去鐵酮或其生理上可接受的鹽。
11.一種預(yù)防患鐵過載如地中海貧血等疾病病人心臟病發(fā)病危險(xiǎn)的方法，包括給予足以治療通常與鐵過載有關(guān)的鐵誘導(dǎo)的心臟病的治療有效量的去鐵酮或其生理上可接受的鹽。
12.一種穩(wěn)定患鐵過載如地中海貧血等疾病病人心臟病發(fā)病危險(xiǎn)的方法，包括給予足以治療通常與鐵過載有關(guān)的鐵誘導(dǎo)的心臟病的治療有效量的去鐵酮或其生理上可接受的鹽。
13.一種降低患鐵過載如地中海貧血等疾病病人心臟病發(fā)病危險(xiǎn)的方法，包括給予足以治療通常與鐵過載有關(guān)的鐵誘導(dǎo)的心臟病的治療有效量的去鐵酮或其生理上可接受的鹽。
14.任一前述權(quán)利要求的方法，其中去鐵酮易于轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入紅血細(xì)胞膜與可利用鐵結(jié)合。
15.任一前述權(quán)利要求的用途，其中去鐵酮易于轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入紅血細(xì)胞膜與可利用鐵結(jié)合。
16.去鐵酮在制備用于預(yù)防患鐵過載如地中海貧血等疾病病人心臟病發(fā)病危險(xiǎn)的藥物中的用途，包括給予足以治療通常與鐵過載有關(guān)的鐵誘導(dǎo)的心臟病治療有效量的去鐵酮或其生理上可接受的鹽。
17.去鐵酮在制備用于穩(wěn)定患鐵過載如地中海貧血等疾病病人心臟病發(fā)病危險(xiǎn)的藥物中的用途，包括給予足以治療通常與鐵過載有關(guān)的鐵誘導(dǎo)的心臟病的治療有效量的去鐵酮或其生理上可接受的鹽。
18.去鐵酮在制備用于降低患鐵過載如地中海貧血等疾病病人心臟病發(fā)病危險(xiǎn)的藥物中的用途，包括給予足以治療通常與鐵過載有關(guān)的鐵誘導(dǎo)的心臟病的治療有效量的去鐵酮或其生理上可接受的鹽。
19.任一前述權(quán)利要求的用途，其中與去鐵胺治療的病人相比，所述病人發(fā)展為心臟病的可能性低4倍。
20.任一前述權(quán)利要求的方法，其中與去鐵胺治療的病人相比，所述病人發(fā)展為心臟病的可能性低4倍。
21.任一前述權(quán)利要求的用途，還包括用于預(yù)防鐵過載病人心臟病發(fā)病危險(xiǎn)的活性組分去鐵酮或其生理上可接受的鹽。
22.任一前述權(quán)利要求的用途，還包括用于穩(wěn)定鐵過載病人心臟病發(fā)病危險(xiǎn)的活性組分去鐵酮或其生理上可接受的鹽。
23.任一前述權(quán)利要求的用途，還包括用于降低鐵過載病人心臟病發(fā)病危險(xiǎn)的活性組分去鐵酮或其生理上可接受的鹽。
24.任一前述權(quán)利要求的方法，還包括用于預(yù)防鐵過載病人心臟病發(fā)病危險(xiǎn)的活性組分去鐵酮或其生理上可接受的鹽。
25.任一前述權(quán)利要求的方法，還包括用于穩(wěn)定鐵過載病人心臟病發(fā)病危險(xiǎn)的活性組分去鐵酮或其生理上可接受的鹽。
26.任一前述權(quán)利要求的方法，還包括用于降低鐵過載病人心臟病發(fā)病危險(xiǎn)的活性組分去鐵酮或其生理上可接受的鹽。
27.任一前述權(quán)利要求的方法，還包括口服劑量形式的去鐵酮或其生理上可接受的鹽和其他賦形劑。
28.任一前述權(quán)利要求的用途，還包括口服劑量形式的去鐵酮或其生理上可接受的鹽和其他賦形劑。
29.任一前述權(quán)利要求的方法，還包括每日基本上以25mg/kg-150mg/kg范圍的量將去鐵酮或其生理上可接受的鹽給予病人。
30.任一前述權(quán)利要求的用途，還包括每日基本上以25mg/kg-150mg/kg范圍的量將去鐵酮或其生理上可接受的鹽給予病人。
31.任一前述權(quán)利要求的方法，還包括基本上以約0.1g-5.0g范圍的日劑量將去鐵酮或其生理上可接受的鹽給予病人。
32.任一前述權(quán)利要求的用途，還包括基本上以約0.1g-5.0g范圍的日劑量將去鐵酮或其生理上可接受的鹽給予病人。
33.任一前述權(quán)利要求的方法，還包括基本上以約0.5g-2.0g范圍的日劑量將去鐵酮或其生理上可接受的鹽給予病人。
34.任一前述權(quán)利要求的用途，還包括基本上以約0.5g-2.0g范圍的日劑量將去鐵酮或其生理上可接受的鹽給予病人。
35.任一前述權(quán)利要求的方法，其中去鐵酮的給藥方式選自靜脈內(nèi)、透皮、直腸、口服、經(jīng)頰或經(jīng)耳。
36.任一前述權(quán)利要求的用途，其中去鐵酮的給藥方式選自靜脈內(nèi)、透皮、直腸、口服、經(jīng)頰或經(jīng)耳。
37.任一前述權(quán)利要求的方法，其中口服給予去鐵酮。
38.任一前述權(quán)利要求的用途，其中口服給予去鐵酮。
39.任一前述權(quán)利要求的方法，其中的劑型是持續(xù)釋放制劑。
40.任一前述權(quán)利要求的用途，其中的劑型是持續(xù)釋放制劑。
全文摘要
一種治療鐵過載病人如地中海貧血等病人中鐵誘導(dǎo)的心臟病的方法,包括給予患者治療有效量的去鐵酮或其生理上可接受的鹽,它足以治療通常與鐵過載有關(guān)的鐵誘導(dǎo)的心臟病。
文檔編號(hào)A61P9/00GK1331971SQ0112124
公開日2002年1月23日 申請(qǐng)日期2001年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月30日
發(fā)明者M·斯皮諾, A·比佳 申請(qǐng)人:阿普泰克斯公司