專利名稱：具有多芯結(jié)構(gòu)的固體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種至少含有兩種活性化合物的、具有多芯結(jié)構(gòu)的固體制劑，特別是含類胡蘿卜素的干粉，所述活性化合物是適合于食品和動(dòng)物飼料或適用于制藥和化妝品的，本發(fā)明還涉及它們的制備方法及這些固體制劑用于生產(chǎn)食品補(bǔ)充劑和作為食品、動(dòng)物飼料、藥物和化妝品的添加劑的用途。
背景技術(shù)：
組成達(dá)到生理需要并且其中個(gè)別組份在局部存在嚴(yán)重過(guò)量或不足的固體制劑，如油溶性維生素和/或類胡蘿卜素的混合物的使用對(duì)配制有限度的要求。對(duì)于使用者，除了所需的穩(wěn)定性，確保活性化合物在所有顆粒中均等分布是尤其重要的。
在專利文獻(xiàn)中已經(jīng)公開(kāi)了一些配制類胡蘿卜素的方法。
EP-A-0 065 193和EP-A-0 937 412公開(kāi)了將類胡蘿卜素轉(zhuǎn)變成微細(xì)粉末形式的方法。
EP-A-0 498 824公開(kāi)了一種在含保護(hù)膠體的水介質(zhì)中研磨類胡蘿卜素，并接著將此分散液轉(zhuǎn)變?yōu)楦煞鄣姆椒ā?br> EP-A-0410 236涉及一種通過(guò)類胡蘿卜素在高沸點(diǎn)油中的懸浮液與過(guò)熱蒸汽接觸，在保護(hù)膠體的水溶液中乳化該混合物并接著干燥來(lái)制備膠體類胡蘿卜素制劑的方法。
WO98/26008描述了一種制備葉黃素的穩(wěn)定的水懸浮液和干粉的方法。
WO99/48487描述類胡蘿卜素混合物的制劑，其中的類胡蘿卜素源自于天然資源。由于這些制劑中高的磷脂含量以及油性分散液的高粘度，此制劑的使用性質(zhì)不總是令人滿意。
當(dāng)使用類胡蘿卜素混合物時(shí)，上述制劑經(jīng)常碰到穩(wěn)定性和生物可利用性問(wèn)題。另外，在混合物的個(gè)體類胡蘿卜素含量相當(dāng)不同的情況下，類胡蘿卜素間的聚集體的形成能夠?qū)е禄钚曰衔镌谶@些制劑中不希望的非均勻分布。而且，在運(yùn)輸或貯存中，個(gè)體類胡蘿卜素的干粉的混合物也經(jīng)常表現(xiàn)出分離。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是提供固體活性組份制劑或在食品和動(dòng)物養(yǎng)料中及在制藥和化妝品中的用途，其中，除了所需的穩(wěn)定性，確?；钚越M份在所有顆粒中均等分布。
我們發(fā)現(xiàn)按照本發(fā)明的下述固體制劑可達(dá)到本發(fā)明的目的，所述制劑為至少含有兩種活性化合物的、多芯結(jié)構(gòu)形式的固體制劑，其適合于食品和動(dòng)物飼料或適用于制藥和化妝品，其中，多芯結(jié)構(gòu)的至少兩個(gè)芯具有不同的化學(xué)組成。
為了本發(fā)明的目的，多芯結(jié)構(gòu)是一種平均粒徑為5-3000μm、優(yōu)選10-2500μm、特別優(yōu)選50-2000μm，極特別優(yōu)選100-1000μm的粒種(次級(jí)顆粒)，其中稱之為芯的進(jìn)一步的粒種(原始顆粒)被包埋在基體中，所述芯具有優(yōu)選0.01-1.0μm、更優(yōu)選0.03-0.5μm、極特別優(yōu)選0.05-0.2μm的平均粒徑。
在US5,780,056中及其中所述的附圖
中和在D.Horn和E.Lüddecke“納米級(jí)胡蘿卜素水溶膠的制備和特性”，細(xì)顆?？茖W(xué)與技術(shù)，761-775[E.Pelizzetti(Ed.)，Kluwer AcademicPublishers，Netherlands 1996]中及H.Auweter等，Angew.Chem.Int.Ed.38(1999)5，2188-91中可找到該多芯結(jié)構(gòu)的實(shí)例。
已知的多芯結(jié)構(gòu)的特征是它們的原始顆粒(參見(jiàn)上面)在組成上是相同的，換言之，在混合物中，如類胡蘿卜素和/或維生素，就存在于其中的類胡蘿卜素/維生素個(gè)體組份的類型和含量而言，每個(gè)芯是相同的。
本發(fā)明的固體制劑的特征是首先通過(guò)個(gè)體活性化合物的膠囊化來(lái)防止或減少多芯結(jié)構(gòu)中活性化合物間的不必要的相互作用，然后它們使含活性化合物的混合物的使用者親和性配方的生產(chǎn)更加靈活組織。
為了本發(fā)明的目的，適合于食品和動(dòng)物養(yǎng)料或適用于制藥和化妝品的活性化合物為下列化合物油溶性維生素，如維生素K族、維生素A和衍生物如乙酸維生素A酯、丙酸維生素A酯或棕櫚酸維生素A酯、維生素D2和維生素D3和維生素E及衍生物。在本文中維生素E為天然的或合成的α-、β-、γ-或δ-維生素E，優(yōu)選天然的或合成的α-維生素E，或?yàn)樯┓?。維生素E衍生物為如生育酚C1-C20-?；ヮ惾绱姿嵘吁セ蜃貦八嵘吁?。
水溶性維生素，特別是抗壞血酸和其鹽如抗壞血酸鈉，和維生素C衍生物如抗壞血酸基2-一磷酸鈉、抗壞血酸基2-一磷酸鈣或抗壞血酸基2-一磷酸鎂或抗壞血酸基2-多磷酸鈣，泛酸鈣、泛醇、維生素B1(硫胺素)，及鹽酸鹽、硝酸鹽或焦磷酸鹽，維生素B2(核黃素)及其磷酸鹽，維生素B6及鹽、維生素B12、生物素、葉酸和葉酸衍生物如四氫葉酸、5-甲基四氫葉酸、5-甲?；臍淙~酸、煙酸和煙酰胺。
具有維生素特性或輔酶特性的化合物，如氯化膽堿、肉堿、γ-丁內(nèi)銨鹽、硫辛酸、肌酸、泛醌、S-甲基蛋氨酸、S-腺苷蛋氨酸。
多不飽和脂肪酸，如亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸。
食用色素如姜黃、胭脂紅或葉綠素。
類胡蘿卜素不僅是胡蘿卜素類，也可以是葉黃素類，如β-胡蘿卜素、番茄紅素、葉黃素、蝦青素、玉米黃質(zhì)、辣椒黃素、辣椒紅素、隱黃質(zhì)、檸黃質(zhì)、雞油菌黃質(zhì)、紅木素、β-阿樸-4-胡蘿卜醛，β-阿樸-8-胡蘿卜醛和β-阿樸-8-胡蘿卜酸酯。
本發(fā)明的固體制劑的優(yōu)選實(shí)施例是上述多芯結(jié)構(gòu)形式的含類胡蘿卜素干粉，其包括至少兩種選自胡蘿卜素類和葉黃素類的上述類胡蘿卜素。
那些其中至少兩個(gè)芯(原始顆粒)包含一種類胡蘿卜素或一種以上的不同的類胡蘿卜素的干粉是特別優(yōu)選的。特別是在制劑中至少兩個(gè)芯包含僅一種類胡蘿卜素類物質(zhì)的代表物。
存在于芯中的類胡蘿卜素能夠是天然的，也可以是合成的。通常它們的純度為至少80％，優(yōu)選大于90％，特別優(yōu)選大于95％，極特別優(yōu)選大于98％，所述純度通過(guò)定量HPLC分析確定。
對(duì)于源自天然的類胡蘿卜素，如葉黃素或番茄紅素，可包含高達(dá)20％的作為“雜質(zhì)”的其它的類胡蘿卜素。
可能提到的優(yōu)選的類胡蘿卜素為胡蘿卜素類如β-胡蘿卜素和番茄紅素或葉黃素類如蝦青素、葉黃素、玉米黃質(zhì)和雞油菌黃質(zhì)。
包含一種β-胡蘿卜素、番茄紅素和葉黃素的混合物的干粉是極特別優(yōu)選的。
此類型干粉包括多芯結(jié)構(gòu)的次級(jí)顆粒，其中至少三個(gè)原始顆粒具有不同的類胡蘿卜素組成，分別為一個(gè)粒種僅包含β-胡蘿卜素，第二個(gè)僅包含番茄紅素和第三個(gè)僅包含葉黃素。
本發(fā)明的干粉中的β-胡蘿卜素、番茄紅素和葉黃素的含量通常為0.1-50wt％，優(yōu)選1-35wt％，特別優(yōu)選5-25wt％，極特別優(yōu)選8-20wt％，基于配方的總量。
在上述三元組合的情況下，存在于干粉中的類胡蘿卜素的數(shù)量比為1份β-胡蘿卜素、0.02-20份番茄紅素和0.02-20份葉黃素，優(yōu)選1份β-胡蘿卜素、0.1-5份番茄紅素和0.1-5份葉黃素，特別優(yōu)選1份β-胡蘿卜素、0.2-2份番茄紅素和0.1-2份葉黃素，極特別優(yōu)選1份β-胡蘿卜素、0.3-1.2份番茄紅素和0.1-0.8份葉黃素。
此外，在類胡蘿卜素配方中，特別是上述三元組合中，配方中的磷含量小于2.0wt％，有利地小于1.0wt％，優(yōu)選小于0.5wt％，特別優(yōu)選小于0.1wt％，極特別優(yōu)選小于0.02wt％，基于β-胡蘿卜素、番茄紅素和葉黃素的混合物的總量。
低磷含量同時(shí)與小量磷脂有關(guān)，磷脂能改進(jìn)干粉的使用性能，如特別是在低溫下在油分散液中的流動(dòng)性。
除上述含類胡蘿卜素芯外，在它們的次級(jí)顆粒中，胡蘿卜素制劑能夠包含其它的其活性化合物不是源自于類胡蘿卜素類物質(zhì)的原始顆粒。優(yōu)選含維生素的原始顆粒。
另外，在本發(fā)明的制劑中，原始顆粒具有一芯/殼結(jié)構(gòu)，其中含活性化合物的芯被保護(hù)膠體包覆。
合適的保護(hù)膠體或是帶電聚合物(高分子電解質(zhì))或是中性聚合物。其中典型的例子是明膠如牛明膠、豬明膠或魚(yú)明膠、淀粉、糊精、植物蛋白，如大豆蛋白、可以是經(jīng)水解的大豆蛋白、果膠、瓜爾膠、黃原膠、阿拉伯膠、酪蛋白、酪蛋白鹽或它們的混合物。但是也可使用聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、片紫膠和藻酸鹽。具體參見(jiàn)R.A.Morton脂溶性維生素，Intern.Encyclopedia of Food and Nutrition，第9卷，Pergamon出版社，1970，第128-131頁(yè)。
優(yōu)選的保護(hù)膠體選自明膠如牛明膠、豬明膠和魚(yú)明膠、植物蛋白、果膠、酪蛋白、酪蛋白鹽、阿拉伯膠和紫膠。特別優(yōu)選使用的保護(hù)膠體為明膠、果膠、酪蛋白、酪蛋白鹽、阿拉伯膠和/或魚(yú)明膠的水溶液。
為了提高干粉的機(jī)械穩(wěn)定性，向膠體中加入增塑劑是有用的，所述增塑劑如糖或糖醇，例如蔗糖、葡萄糖、乳糖、轉(zhuǎn)化糖、山梨醇、麥芽醇或甘油；或其它的聚合物如聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮。優(yōu)選使用的增塑劑為蔗糖、山梨醇和乳糖。
保護(hù)膠體和增塑劑對(duì)活性化合物的比率通常這樣選擇以使得到的固體制劑包含0.1-50wt％的至少兩種活性化合物，10-50wt％、優(yōu)選15-35wt％的保護(hù)膠體和20-70wt％、優(yōu)選30-60wt％的增塑劑，所有百分?jǐn)?shù)是基于配方的干物料的，并且個(gè)體組份的百分?jǐn)?shù)的總數(shù)為100％。
為了增加活性化合物對(duì)氧化降解的穩(wěn)定性，加入基于配方的干物料的0-10wt％、優(yōu)選0.5-7.5wt％的一種或多種穩(wěn)定劑是有益的，所述穩(wěn)定劑如α-生育酚、叔丁基化羥基甲苯、叔丁基化羥基茴香醚、抗壞血酸或乙氧喹類。
另外，可以使用乳化劑如棕櫚酸抗壞血酸酯、聚甘油脂肪酸酯、山梨醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯或卵磷脂，基于所用的活性化合物，該乳化劑的用量為0-200wt％，優(yōu)選5-150wt％，特別優(yōu)選10-80wt％。
在一些情況下，另外使用生理允許油如芝麻油、玉米油、棉籽油、大豆油或花生油及中鏈植物脂肪酸酯也是有益的?；诨钚曰衔?，該油的用量為0-500wt％，優(yōu)選10-300wt％、極特別優(yōu)選20-100wt％。
存在于多芯結(jié)構(gòu)中的基體通常形成自生理可接受的聚合材料。優(yōu)選是由至少一種上述保護(hù)膠體組成的，該基體可與上述配制助劑如增塑劑、抗氧化劑和/或乳化劑組合。該基體也能夠包含至少一種水溶性維生素。
本發(fā)明還涉及一種通過(guò)干燥包含至少兩種納米級(jí)顆粒形式的活性化合物的水懸浮液來(lái)制備上述固體制劑的方法，該活性化合物是適合于食品和動(dòng)物飼料或適用于制藥和化妝品的，該水懸浮液含有至少兩種具有不同化學(xué)組成的納米級(jí)顆粒。此處的活性化合物為已在上面提到的化合物。
在該方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，該活性化合物為至少兩種類胡蘿卜素，其中特別優(yōu)選至少兩種納米級(jí)顆粒包含一種或多種不同的類胡蘿卜素。
在一極特別優(yōu)選的方法變體中，至少兩種納米顆粒包含僅一種類胡蘿卜素類物質(zhì)的代表物。
出于穩(wěn)定性的原因，如果活性化合物以保護(hù)膠體穩(wěn)定化的納米級(jí)顆粒形式存在是有益的。該納米級(jí)顆粒的粒徑優(yōu)選為0.01-1.0μm，特別優(yōu)選為0.03-0.5μm，極特別優(yōu)選0.05-0.2μm。
用于制備本發(fā)明的制劑的活性化合物，特別是類胡蘿卜素能夠以極細(xì)研磨的晶體，或優(yōu)選以預(yù)制的干粉形式使用。這些干粉均包含個(gè)體類胡蘿卜素的納米級(jí)顆粒和可通過(guò)研磨或微粉化個(gè)體活性化合物來(lái)制備。在EP-A-0 065 193、EP-A-0 937 412和WO 91/06292中可以找到這些實(shí)例。
通過(guò)將起始配料再分散在水溶液中，和通過(guò)已知的方法如噴霧干燥或噴淋冷卻，加或不加入以防止附聚的撒粉將該分散液再轉(zhuǎn)化為干粉，可以得到具有上述多芯結(jié)構(gòu)的本發(fā)明的制劑。在WO 91/06292中可以找到有關(guān)噴霧干燥或噴淋冷卻的詳細(xì)內(nèi)容。
本發(fā)明的類胡蘿卜素制劑適合作為添加劑用于食品制劑、特別是飲料制劑的著色，適合作為試劑用于生產(chǎn)藥品和化妝品和適用于生產(chǎn)人或動(dòng)物的食品補(bǔ)充劑。
由此，如通過(guò)使用本發(fā)明水分散性干粉可以將飲料著色，在該干粉中存在上述濃度的β-胡蘿卜素、番茄紅素和葉黃素的混合物。
也可以將包含本發(fā)明的類胡蘿卜素組合物的干粉用于強(qiáng)化奶制品如酸奶、風(fēng)味奶飲料或冰淇淋、或牛奶布丁粉、焙烤混合物和糖果產(chǎn)品如水果軟糖。
本發(fā)明還涉及包含上述制劑、特別是β-胡蘿卜素、番茄紅素和葉黃素的混合物的類胡蘿卜素制劑的食品補(bǔ)充劑、動(dòng)物飼料、藥品和化妝品。
包含本發(fā)明的干粉的食品補(bǔ)充劑和藥品尤其是指片劑、糖衣片劑和硬的和軟的明膠膠囊。優(yōu)選的食品補(bǔ)充劑是在其中加入了所述干粉的片劑，和含類胡蘿卜素的多芯結(jié)構(gòu)以油懸浮液存在于其中的軟明膠膠囊。在這些膠囊中的類胡蘿卜素的含量為0.5-20mg的β-胡蘿卜素、0.5-20mg的番茄紅素和0.5-20mg的葉黃素，優(yōu)選1-15mg的β-胡蘿卜素、1-15mg的番茄紅素和1-10mg的葉黃素，特別優(yōu)選2-10mg的β-胡蘿卜素、2-10mg的番茄紅素和1-5mg的葉黃素。
實(shí)施例在以下實(shí)施例中，將詳細(xì)描述本發(fā)明的干粉的制備方法。
實(shí)施例1將500g含有20wt％的β-胡蘿卜素的含β-胡蘿卜素的干粉、500g含有10wt％的番茄紅素的含番茄紅素的干粉和200g含有10wt％的葉黃素的含葉黃素的干粉(所有干粉均按EP-B-0 065 193制得的)邊攪拌邊再分散在1800ml的65℃水中。粉末基體完全溶解后，通過(guò)加水將該分散液的粘度定在約180cP(在65℃下測(cè)量的)。然后通過(guò)噴淋冷卻和接著的干燥將該分散液轉(zhuǎn)化為粉。以下是通過(guò)HPLC確定的干粉中的類胡蘿卜素的含量

實(shí)施例2與實(shí)施例1相類似的方法，將575g含有20wt％的β-胡蘿卜素的含β-胡蘿卜素的干粉、500g含有10wt％的番茄紅素的含番茄紅素的干粉和200g含有10wt％的葉黃素的含葉黃素的干粉再分散在1900ml水中和然后干燥。得到下述類胡蘿卜素組成的干粉

實(shí)施例3與實(shí)施例1相類似的方法，將700g含有20wt％的β-胡蘿卜素的含β-胡蘿卜素的干粉和600g含有10wt％的葉黃素的含葉黃素的干粉再分散在1800ml水中和然后干燥。得到下述類胡蘿卜素組成的干粉

權(quán)利要求
1.一種至少含有兩種活性化合物的、多芯結(jié)構(gòu)形式固體制劑，所述活性化合物適合于食品和動(dòng)物飼料或適用于制藥和化妝品，其中多芯結(jié)構(gòu)的至少兩個(gè)芯具有不同的化學(xué)組成。
2.如權(quán)利要求1所述的固體制劑，其中所述多芯結(jié)構(gòu)為平均粒徑為5-3000μm的顆粒種，其中所述芯被包埋在基體中。
3.如權(quán)利要求1或2所述的固體制劑，其中所述芯的平均粒徑為0.01-1.0μm。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的固體制劑，是至少含有兩種類胡蘿卜素的含類胡蘿卜素干粉。
5.如權(quán)利要求4所述的含類胡蘿卜素干粉，其中至少兩個(gè)芯包含一種或多種不同的類胡蘿卜素。
6.如權(quán)利要求4或5所述的含類胡蘿卜素干粉，其中至少兩個(gè)芯僅包含一種類胡蘿卜素類物質(zhì)的代表物。
7.如權(quán)利要求4-6中任一項(xiàng)所述的含類胡蘿卜素干粉，其中類胡蘿卜素選自胡蘿卜素類和葉黃素類。
8.如權(quán)利要求4-7中任一項(xiàng)所述的含類胡蘿卜素干粉，包含β-胡蘿卜素、番茄紅素和葉黃素。
9.如權(quán)利要求8所述的含類胡蘿卜素干粉，包含1重量份β-胡蘿卜素、0.02-20重量份番茄紅素和0.02-20重量份葉黃素。
10.如權(quán)利要求4-9中任一項(xiàng)所述的含類胡蘿卜素干粉，具有基于干粉總量的0.1-50wt％的類胡蘿卜素含量。
11.一種制備如權(quán)利要求1所定義的固體制劑的方法，包括干燥包含至少兩種納米級(jí)顆粒形式的活性化合物的水懸浮液，該活性化合物適合于食品和動(dòng)物飼料或適用于制藥和化妝品，該制劑包含至少兩種具有不同化學(xué)組成的納米顆粒。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述活性化合物為至少兩種類胡蘿卜素。
13.如權(quán)利要求11或12所述的方法，其中至少兩種納米顆粒包含一種或多種不同的類胡蘿卜素。
14.如權(quán)利要求11-13中任一項(xiàng)的方法，其中至少兩種納米顆粒包含僅一種類胡蘿卜素類物質(zhì)的代表物。
15.如權(quán)利要求11-14中任一項(xiàng)的方法，其中所述活性化合物以保護(hù)膠體穩(wěn)定化的納米級(jí)顆粒形式存在。
16.如權(quán)利要求11-15中任一項(xiàng)的方法，其中所述納米級(jí)顆粒的粒徑為0.01-1.0μm。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所定義的固體制劑在制備食品補(bǔ)充劑和作為食品、動(dòng)物飼料、藥品和化妝品的添加劑中的用途。
18.如權(quán)利要求17所述的用途，用于制備軟明膠膠囊。
19.一種包含權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)定義的含類胡蘿卜素制劑的食品補(bǔ)充劑、食品、動(dòng)物飼料和藥品及化妝品。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有至少兩種活性化合物的、具有多芯結(jié)構(gòu)的固體制劑,所述活性化合物適合于食品和動(dòng)物飼料或適用于制藥和化妝品,其中多芯結(jié)構(gòu)的至少兩個(gè)芯具有不同的化學(xué)組成,它們的制備方法及這些固體制劑用于制備食品補(bǔ)充劑,和作為食品、動(dòng)物飼料、藥品和化妝品的添加劑的用途。
文檔編號(hào)A61K31/015GK1340310SQ01125900
公開(kāi)日2002年3月20日 申請(qǐng)日期2001年8月30日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月30日
發(fā)明者H·奧維特, N·M·詹森, E·呂德克, F·倫格 申請(qǐng)人:Basf公司