專利名稱：魚腥草素鈉注射劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切地說它是一種魚腥草素鈉注射劑的制備方法。
背景技術(shù)：
魚腥草素鈉，亦稱為魚腥草素，是癸酰乙醛的亞硫酸氫鈉加成物，為我國(guó)首創(chuàng)用于臨床的有效抗菌消炎藥(鄭俊民等.合成魚腥草素多晶型和生物利用度的研究 沈陽(yáng)藥學(xué)院學(xué)報(bào) 1981年 總13期P51)，藥理實(shí)驗(yàn)表明，它對(duì)流感桿菌的抑菌濃度為1.25mg/ml，耐藥金葡菌0.08mg/ml，傷寒桿菌1.25mg/ml，結(jié)核桿菌16ug/ml，對(duì)白色念珠菌、新型隱球菌、紅色癬菌、迭瓦癬菌…等的抑菌濃度均為2ug/ml；亦能增加白細(xì)胞吞噬能力和增加備解素濃度，從而提高機(jī)體非特異性免疫力來抵御病原體侵襲(《上海藥物實(shí)用手冊(cè)P210》)。最近在建立的小鼠、大鼠脾切除模型上，合成魚腥草素對(duì)脾切除動(dòng)物細(xì)胞免疫功能具有調(diào)節(jié)作用，其作用主要是通過增強(qiáng)脾切后淋巴結(jié)的功能及調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群來實(shí)現(xiàn)的(中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)2001，17(1)51～53)。對(duì)于環(huán)磷酰胺所致免疫功能低下模型小鼠，能明顯增加環(huán)磷酰胺所致免疫功能低下模型小鼠的脾臟指數(shù)；增強(qiáng)單核巨噬細(xì)胞吞噬功能、遲發(fā)型超敏反應(yīng)強(qiáng)度及ConA誘導(dǎo)的脾臟T淋巴細(xì)胞增殖能力；還能明顯增強(qiáng)環(huán)磷酰胺模型小鼠血清溶血素的生成及脾臟空斑形成細(xì)胞溶血能力(沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)2000，17(2)133～135)。對(duì)巴豆油致小鼠耳腫脹、角叉菜膠致大鼠足腫脹、醋酸致小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性增高均有顯著抑制作用，同時(shí)還可以抑制醋酸所致的小鼠扭體反應(yīng)，延長(zhǎng)熱痛反應(yīng)潛伏期，拮抗甲醛致痛作用(沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào) 1998，15(4)272～275)。對(duì)角叉菜膠致正常大鼠及去腎上腺大鼠足腫脹、大鼠白細(xì)胞游走和巴豆油所致肉芽組織增生都有顯著抑制作用；明顯降低炎癥滲出物中PGE含量(中國(guó)藥理學(xué)通報(bào) 1998，14(5)442～444)。臨床用于小兒肺炎、老年慢性支氣管炎、附件炎等，有效率達(dá)84％～90％以上。最近有作者用魚腥草素治療小兒上感(中原醫(yī)刊 1991，18(3)40；江西中醫(yī)藥1996，27(5)27～28)，結(jié)果痊愈率分別為63.6％、73.2％，總有效率分別為95.4％、87.8％，優(yōu)于常規(guī)青霉素治療。從治療的劑型來看，注射劑型的效果較好，但合成魚腥草素為白色或類白色針狀或鱗片狀結(jié)晶，微溶于水，為了制成注射液，在處方中必需加入吐溫-80，其濃度高達(dá)1.5％，如此高的濃度，不僅易產(chǎn)生溶血，而且有一定毒性，不符合現(xiàn)代藥物制劑要求。有作者研究了魚腥草素β-環(huán)糊精包合物(I)(中國(guó)藥學(xué)雜志1999，34(3)167～169)，雖然I的溶解度有所增大，但β-環(huán)糊精不能靜脈注射，所制成的劑型僅能供口服或外用，而不能靜脈或肌肉注射給藥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種魚腥草素鈉注射劑的制備方法，它解決了魚腥草素的水溶性問題，可制成注射劑型，提供了療效。它由如下方案實(shí)現(xiàn)的將羥丙基β-環(huán)糊精置于注射用水中，攪拌溶解后，再加入魚腥草素鈉，室溫?cái)嚢杌蜓心ィ敏~腥草素鈉溶液，再將所得溶液經(jīng)真空干燥或噴霧干燥或冷凍干燥后，得魚腥草素鈉羥丙基β-環(huán)糊精包合物，其中魚腥草素鈉與羥丙基β-環(huán)糊精的重量比為1∶1～1∶100。上述重量比的最佳范圍是1∶5～1∶30。上述包合物可做為制成注射液、粉針或輸液的原料。所說的注射劑包括“注射液”、“凍干粉針”、“無(wú)菌粉針”、“魚腥草素鈉葡萄糖注射液或輸液”。所說的“凍干粉針”是在魚腥草素鈉溶液中加入適當(dāng)支持劑(賦型劑)，如“甘露醇”、“乳糖”、“右旋糖苷”等，通過冷凍干燥而得。在魚腥草素鈉溶液中加入適當(dāng)支持劑(賦型劑)，如“甘露醇”、“乳糖”、“右旋糖苷”等，通過“冷凍干燥”或“噴霧干燥”得到的粉末進(jìn)行無(wú)菌分裝而得。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是羥丙基β-環(huán)糊精是β-環(huán)糊精的衍生物，其水溶性極高，室溫下，可達(dá)50％以上(β-環(huán)糊精僅約2％)，且無(wú)毒、無(wú)刺激性，是一優(yōu)良的靜脈注射用輔料。本發(fā)明利用羥丙基β-環(huán)糊精對(duì)魚腥草素進(jìn)行包合、助溶，制成注射劑，不僅完全解決了魚腥草素的水溶性問題，而且提高了單位體積中藥物含量(魚腥草素鈉在水中的濃度約為0.1mg/ml，現(xiàn)有注射劑的濃度為每1ml含2mg魚腥草素鈉，而本制劑可達(dá)每1ml含60mg魚腥草素鈉)和藥物穩(wěn)定性，既可制成注射液，也可制成無(wú)菌粉針或凍干粉針，還可制成魚腥草素鈉葡萄糖注射液即輸液，使注射劑更安全、更穩(wěn)定，大量用藥也成為可能，并提高了療效。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1稱取羥丙基β-環(huán)糊精6g，置于6ml蒸餾水中，攪拌溶解。另取0.3g魚腥草素鈉，加入上述羥丙基β-環(huán)糊精溶液中，室溫?cái)嚢杌蜓心?0分鐘，得魚腥草素鈉溶液。(藥物與羥丙基β-環(huán)糊精的重量比為1∶20)。將此溶液進(jìn)行濃縮至5ml，得60mg/ml的魚腥草素鈉溶液。
實(shí)施例2稱取羥丙基β-環(huán)糊精10g，置于100ml注射用水中，攪拌溶解。另取1g魚腥草素鈉，加入上述羥丙基β-環(huán)糊精溶液中，室溫?cái)嚢?0分鐘，過濾，所得溶液，經(jīng)真空干燥，或噴霧干燥，或冷凍干燥后，得白色粉末，即魚腥草素鈉羥丙基β-環(huán)糊精包合物。該包合物的紅外光譜既不同于魚腥草素鈉、羥丙基β-環(huán)糊精，也不同于魚腥草素鈉與羥丙基β-環(huán)糊精混合物。(藥物與羥丙基β-環(huán)糊精的重量比為1∶10)。此包合物易溶于水中，用此作原料，可制成注射液、粉針或輸液。
實(shí)施例3稱取羥丙基β-環(huán)糊精3g，置于20ml注射用水中，攪拌溶解。另取0.1g魚腥草素鈉，加入上述羥丙基β-環(huán)糊精溶液中，室溫?cái)嚢?0分鐘，得一澄清透明溶液(藥物與羥丙基β-環(huán)糊精的重量比為1∶30)。
實(shí)施例4稱取羥丙基β-環(huán)糊精15g，置于100ml注射用水中，攪拌溶解。另取1g魚腥草素鈉，加入上述羥丙基β-環(huán)糊精溶液中，室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入5g甘露醇，攪拌溶解后，加注射用水至250ml，混勻，用0.22um微孔濾膜過濾，所得溶液分裝于西林瓶中，每支1ml，進(jìn)行冷凍干燥，得魚腥草素鈉凍干粉針(每支4mg)。(藥物與羥丙基β-環(huán)糊精的重量比為1∶15)。
實(shí)施例5稱取羥丙基β-環(huán)糊精30g，置于100ml注射用水中，攪拌溶解。另取1g魚腥草素鈉，加入上述羥丙基β-環(huán)糊精溶液中，室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入10g乳糖，攪拌溶解后，加注射用水至250ml，混勻，用0.22um微孔濾膜過濾，所得溶液分裝于西林瓶中，每支5ml，進(jìn)行冷凍干燥，得魚腥草素鈉凍干粉針(每支20mg)。
實(shí)施例6稱取羥丙基β-環(huán)糊精50g，置于200ml注射用水中，攪拌溶解后，加入15g低分子右旋糖苷加熱溶解后，加入0.5g活性炭攪拌15分鐘，過濾除炭，所得溶液中加入3g魚腥草素鈉，攪拌溶解后，加注射用水至300ml，混勻，用0.22um微孔濾膜過濾，所得溶液分裝于西林瓶中，每支1ml，進(jìn)行冷凍干燥，得魚腥草素鈉凍干粉針(每支10mg)。此粉針加入滅菌注射用水溶解后，進(jìn)行無(wú)菌、熱原、溶血等項(xiàng)檢查均合格。
實(shí)施例7稱取羥丙基β-環(huán)糊精20g，置于200ml注射用水中，攪拌溶解。另取0.4g魚腥草素鈉，加入上述羥丙基β-環(huán)糊精溶液中，50℃水浴中攪拌15分鐘后，加入4.6g甘露醇(或乳糖、右旋糖苷)，攪拌溶解后，加注射用水至300ml，混勻，用0.22um微孔濾膜過濾，所得溶液進(jìn)行噴霧干燥，得魚腥草素鈉粉，每克噴霧干燥粉中含魚腥草素鈉16mg(藥物與羥丙基β-環(huán)糊精的重量比為1∶50)。此粉末加水后，能立即溶解成為澄清透明溶液。
實(shí)施例8稱取羥丙基β-環(huán)糊精100g與魚腥草素鈉4g，同置于800ml 80℃注射用水中，攪拌溶解，加注射用水至1000ml，混勻，用0.22um微孔濾膜過濾，所得溶液分裝于安瓿中，每支1ml，110℃滅菌30分鐘，得魚腥草素鈉注射液。此注射液進(jìn)行無(wú)菌、熱原、溶血等項(xiàng)檢查均合格。(藥物與羥丙基β-環(huán)糊精的重量比為1∶25)。
實(shí)施例9稱取羥丙基β-環(huán)糊精8g與注射用葡萄糖500g，置于1000ml 80℃注射用水中，溶解后加入2g活性炭，攪拌20分鐘后過濾除炭，所得溶液中加入魚腥草素鈉0.4g，攪拌溶解，加注射用水至10000ml，混勻，用0.22um微孔濾膜過濾，所得溶液分裝于250ml輸液瓶中，115℃滅菌30分鐘，得魚腥草素鈉葡萄糖注射液(即輸液，每支含魚腥草素鈉10mg)。此注射液進(jìn)行無(wú)菌、熱原、溶血等項(xiàng)檢查均合格。(藥物與羥丙基β-環(huán)糊精的重量比為1∶20)。
實(shí)施例10將“實(shí)施例九”的樣品與未加羥丙基β-環(huán)糊精的魚腥草素鈉葡萄糖注射液(主藥含量均為10mg)共同置于80℃恒溫箱中，進(jìn)行穩(wěn)定性考查，結(jié)果10天后，前者樣品中的魚腥草素鈉為8.1mg，而后者僅剩1.6mg，加入“羥丙基β-環(huán)糊精”后顯著提高了魚腥草素鈉的穩(wěn)定性。
權(quán)利要求
1.魚腥草素鈉注射劑的制備方法，其特征在于將羥丙基β-環(huán)糊精置于注射用水中，攪拌溶解后，再加入魚腥草素鈉，室溫?cái)嚢杌蜓心?，得魚腥草素鈉溶液，再將所得溶液經(jīng)真空干燥或噴霧干燥或冷凍干燥后，得魚腥草素鈉羥丙基β-環(huán)糊精包合物，其中魚腥草素鈉與羥丙基β-環(huán)糊精的重量比為1∶1～1∶100。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的魚腥草素鈉注射劑的制備方法，其特征在于魚腥草素鈉與羥丙基β-環(huán)糊精的重量比的最佳范圍是1∶5～1∶30。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的魚腥草素鈉注射劑的制備方法，其特征在于所說的注射劑包括“注射液”、“凍干粉針”、“無(wú)菌粉針”、“魚腥草素鈉葡萄糖注射液或輸液”。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的魚腥草素鈉注射劑的制備方法，其特征在于所說的“凍干粉針”是在魚腥草素鈉溶液中加入適當(dāng)支持劑(賦型劑)，通過冷凍干燥而得。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的魚腥草素鈉注射劑的制備方法，其特征在于在魚腥草素鈉溶液中加入適當(dāng)支持劑(賦型劑)，通過“冷凍干燥”或“噴霧干燥”得到的粉末進(jìn)行無(wú)菌分裝而得。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的魚腥草素鈉注射劑的制備方法，其特征在于支持劑(賦型劑)可為甘露醇、乳糖、右旋糖苷。
全文摘要
本發(fā)明是一種魚腥草素鈉注射劑的制備方法,它的水中溶解度得到了很大的提高,將羥丙基β－環(huán)糊精置于注射用水中,攪拌溶解后,再加入魚腥草素鈉,室溫?cái)嚢杌蜓心?得魚腥草素鈉溶液,再將所得溶液經(jīng)真空干燥或噴霧干燥或冷凍干燥后,得魚腥草素鈉羥丙基β－環(huán)糊精包合物。首次實(shí)現(xiàn)制備無(wú)吐溫－80的魚腥草素鈉注射劑,使注射劑更安全、更穩(wěn)定,使其大量用藥成為可能。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1359678SQ0113890
公開日2002年7月24日 申請(qǐng)日期2001年12月25日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月25日
發(fā)明者鄧意輝 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥科大學(xué)