專利名稱：糠酸莫米松鼻噴劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于含有糠酸莫米松藥理活性組份的鼻噴劑及其制備方法。屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域。
人鼻腔是藥理活性組份吸收的有效器官。從八十年代起，隨著科技水平的不斷提高，經(jīng)鼻腔黏膜吸收來(lái)發(fā)揮藥理活性組份的局部或全身治療作用的新制劑——統(tǒng)稱鼻腔給藥系統(tǒng)(Nasal Drug Delirery System)的研究與開發(fā)進(jìn)展迅速。
鼻腔噴霧劑(Nasal Spray)是近年發(fā)展的鼻腔給藥新劑型。藥理活性組份與輔料溶液(或混懸液)灌裝在在一個(gè)能高度霧化且具有精確定量閥門的容器內(nèi)，采用手動(dòng)撳壓給藥。鼻腔噴霧劑具有使用方便、作用迅速、吸收良好等優(yōu)點(diǎn)。所以，鼻腔噴霧劑新劑型的問(wèn)世，受到廣大患者和臨床醫(yī)師的高度評(píng)價(jià)。
糖皮質(zhì)甾體激素是治療過(guò)敏性疾病最常用的藥物之一。使用含激素藥物的鼻腔噴霧劑已成功用于過(guò)敏性(包括季節(jié)性或非季節(jié)性)鼻炎的預(yù)防和治療。例如，有常用的丙酸倍氯米松鼻腔噴霧劑。
但是，不管采用何種途徑給藥，大多數(shù)激素藥物常常會(huì)產(chǎn)生全身吸收。由于慢性疾病需要長(zhǎng)期用藥，激素藥物的使用不可避免會(huì)引起較嚴(yán)重的全身不良反應(yīng)，包括下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸抑制。所以，從臨床治療角度看，對(duì)上呼吸道過(guò)敏性炎癥，用鼻噴劑為治療手段，最好的藥物吸收模式是在局部、而不會(huì)或者盡可能少地進(jìn)入全身血液循環(huán)。糠酸莫米松(Mometasone Furoate)，是一種用于治療炎癥的甾體激素類化合物。由先靈(Schering)公司研究成功的糠酸莫米松一水合物鼻噴劑(商品名Nasonex)是個(gè)鼻腔局部吸收良好的制劑。該制劑每噴釋藥量50微克，成人每日用藥量為200微克，據(jù)有關(guān)試驗(yàn)結(jié)果表明，幾乎無(wú)藥物進(jìn)入全身血液循環(huán)。
先靈(Schering)公司申請(qǐng)的糠酸莫米松一水合物及有關(guān)鼻噴劑的制備工藝的專利有中國(guó)專利CN1059911、中國(guó)專利CN1030920、中國(guó)專利CN1139384、美國(guó)專利US6127353、美國(guó)專利US6180781。專利發(fā)明人聲稱糠酸莫米松只有制成糠酸莫米松一水合物才能制得穩(wěn)定、有效的鼻噴劑。糠酸莫米松一水合物的制備可以采用將糠酸莫米松的有機(jī)溶液滴入85攝氏度的水中制成過(guò)飽和溶液，靜置過(guò)夜使析出沉淀。然后收集產(chǎn)物、干燥而獲得糠酸莫米松一水合物(參中國(guó)專利CN1030920)。該工藝過(guò)程復(fù)雜，除了要使用大量有機(jī)溶劑外，還要花費(fèi)大量時(shí)間，帶來(lái)了生產(chǎn)成本高、設(shè)備投資大、產(chǎn)品中殘留的有機(jī)溶劑等問(wèn)題。
本發(fā)明的目的是為了克服糠酸莫米松一水合物鼻噴劑存在的上述問(wèn)題。
發(fā)明的詳述本發(fā)明以糠酸莫米松無(wú)水物為原料，經(jīng)超細(xì)粉碎至一定范圍粒徑后，按特殊配方制成糠酸莫米松水混懸劑。
糠酸莫米松屬于甾體激素類化合物，難溶于水，因此將糠酸莫米松無(wú)水物制成水混懸液的鼻噴劑時(shí)需要加入一定的助懸劑，以形成較穩(wěn)定的混懸液；為促進(jìn)疏水性藥物糠酸莫米松的吸收，還可以加入多元醇類、或適量的聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯類；糠酸莫米松無(wú)水物的粒徑范圍宜在5微米至100微米之間；鼻噴劑介質(zhì)的pH值應(yīng)為酸性，例如，介質(zhì)的pH值為2.0～7.0較好。
按本發(fā)明提供的工藝可制得含糠酸莫米松濃度為0.02％至0.10％的水混懸型鼻噴劑。工藝的過(guò)程包括將糠酸莫米松無(wú)水物進(jìn)行超細(xì)粉碎，制得粒徑范圍在5微米至100微米的物料；將糠酸莫米松無(wú)水物于105攝氏度干燥至恒重；與微晶纖維素(MMC)和羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)制成水混懸劑；這里的微晶纖維素的作用是利用其巨大的表面積吸附糠酸莫米松微粒，同時(shí)增加藥物在鼻黏膜的黏附力和逗留時(shí)間。微晶纖維素的粒徑范圍應(yīng)在10微米至100微米之間；羧甲基纖維素鈉起助懸劑作用，以減慢藥物及其載體在水介質(zhì)中的沉降速度。微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的比例為99.5％∶0.5％(重量/重量)至50％∶50％(重量/重量)之間；微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉二者的總重量為混懸劑的0.5％至5.0％(重量/重量)之間；為促進(jìn)疏水性藥物糠酸莫米松的吸收，可以加入丙二醇、甘油、PEG400等多元醇；也可以加入適量的聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯類，如吐溫系列，以增加其吸收、助懸作用；可以加入季銨鹽類，如氯化苯甲烴胺(潔爾滅)、溴化苯甲烴胺(新潔爾滅)；或與苯乙醇、苯甲醇合用；水混懸型鼻噴劑介質(zhì)的pH值為2.0～7.0較好。
制劑質(zhì)量研究1、晶形穩(wěn)定性試驗(yàn)方法按本發(fā)明所提供的處方，加入除微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉以外的全部主、輔料，制成含糠酸莫米松0.05％濃度的混懸液。將所制得的混懸液置于往復(fù)式震蕩儀內(nèi)，于45攝氏度，以每分鐘110次的速度振蕩運(yùn)動(dòng)168小時(shí)；然后取出混懸液于4攝氏度靜置48小時(shí)；取出混懸液，棄去上層清液，用水少量多次洗滌沉淀；沉淀于顯微鏡下(4×10，4×20倍)檢查其晶形，并作DSC檢測(cè)，結(jié)果顯示粉碎前藥物呈針狀結(jié)晶，粉碎后藥物的晶形呈不規(guī)則塊狀；其晶形及其大小在晶形穩(wěn)定性試驗(yàn)前后并無(wú)改變；DSC檢測(cè)證明被測(cè)藥物在晶形穩(wěn)定性試驗(yàn)前后的圖譜并無(wú)任何變化，吸熱峰(即熔點(diǎn))均為230攝氏度，未見有水合物分解的吸熱峰出現(xiàn)(見附

圖1、附圖2)。如果有水合物分解的吸熱峰出現(xiàn)，預(yù)見應(yīng)在100攝氏度左右。
2、再混懸后藥物含量的均一性試驗(yàn)取三批樣品，振搖數(shù)次后，于不同方位取樣五次，測(cè)定混懸液含量的均一性，結(jié)果見表一表一 樣品藥物含量均一性檢測(cè)結(jié)果
結(jié)論本品振搖后能迅速均勻分散，不同方位藥物含量的均一性良好。
3、每噴主藥含量的均勻性試驗(yàn)按本發(fā)明所提供的方法，制備含糠酸莫米松無(wú)水物0.05％濃度的水混懸液，裝入每噴0.10毫升(含主藥50微克)的鼻噴劑裝置內(nèi)，測(cè)定每噴主藥含量的均勻性，結(jié)果見表二表二 每噴主藥含量均勻性檢測(cè)結(jié)果
結(jié)論上述檢測(cè)結(jié)果表明本品的每噴主藥含量均勻性良好。
4、藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)依照國(guó)家藥品監(jiān)督管理局新藥申報(bào)規(guī)定，對(duì)按本發(fā)明所提供的方法制得的糠酸莫米松鼻噴劑進(jìn)行下列項(xiàng)目測(cè)試①4500 Lux光照儀②60攝氏度10天③40攝氏度，1月、2月、3月④室溫留樣3月⑤恒溫(25攝氏度)、恒濕(75％)3月⑥4攝氏度，3月分別考察性狀、pH值、降解產(chǎn)物、含量等項(xiàng)目。藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)的結(jié)果表明，按本發(fā)明所提供的方法制得的糠酸莫米松無(wú)水物鼻噴劑在上述條件下是穩(wěn)定的。
動(dòng)物藥效試驗(yàn)采用染料伊文思蘭滲出法，測(cè)定按本發(fā)明所提供的方法制得的糠酸莫米松無(wú)水物鼻噴劑對(duì)組胺處理的大鼠鼻腔毛細(xì)管滲透性的影響，結(jié)果見表三
表三 不同藥物處理對(duì)大鼠鼻腔伊文思蘭滲出濃度的影響(X±SD/毫升n＝8)
*與未用組胺處理組比較，P＜0.01**與生理鹽水組比較，P＜0.01以上試驗(yàn)結(jié)果表明，按本發(fā)明所提供的方法制得的糠酸莫米松無(wú)水物鼻噴劑與進(jìn)口的Nasonex商品比較，在同一劑量下，對(duì)大鼠由組胺所致鼻腔毛細(xì)管滲透性的增加，都有明顯的拮抗作用。
動(dòng)物毒性研究1、動(dòng)物急性毒性試驗(yàn)將按本發(fā)明所提供的方法制得的糠酸莫米松無(wú)水物鼻噴劑，經(jīng)家兔鼻腔給藥；發(fā)現(xiàn)采用2毫克/公斤(相當(dāng)臨床劑量的1000倍)時(shí)，未出現(xiàn)毒性反應(yīng)和死亡，證明該鼻噴劑對(duì)家兔無(wú)急性毒性；2、鼻腔黏膜刺激性試驗(yàn)將按本發(fā)明所提供的方法制得的糠酸莫米松無(wú)水物鼻噴劑，經(jīng)家兔鼻腔連續(xù)給藥七天，觀察單次和多次給藥后鼻腔黏膜的水腫、充血等情況。結(jié)果表明，該鼻噴劑對(duì)家兔鼻腔黏膜無(wú)明顯刺激作用；另外，將本品在豚鼠進(jìn)行的鼻腔過(guò)敏性試驗(yàn)也證明該鼻噴劑對(duì)鼻腔黏膜無(wú)致敏性。
結(jié)論按本發(fā)明所提供的方法制得的糠酸莫米松無(wú)水物鼻噴劑，經(jīng)動(dòng)物鼻腔給藥，證明其全身急性毒性及局部刺激性都是很低的。
本發(fā)明提供的工藝過(guò)程，具有簡(jiǎn)便可靠，重現(xiàn)性良好的優(yōu)點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明按本發(fā)明的工藝制得的產(chǎn)品，其藥物的晶型穩(wěn)定、藥物在混懸劑中的均勻性和在再混懸后的均一性都為良好。經(jīng)多種條件考察證明，按本發(fā)明的工藝制得的產(chǎn)品是穩(wěn)定的。
將按本發(fā)明的工藝制得的鼻噴劑與相同劑量的Nasonex商品作對(duì)家兔鼻黏膜滲透性的對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果表明兩者有相同的藥效；動(dòng)物毒性試驗(yàn)和對(duì)鼻黏膜刺激試驗(yàn)的結(jié)果表明，本發(fā)明的產(chǎn)品是十分安全的。
以下的實(shí)施例可進(jìn)一步具體說(shuō)明本發(fā)明的方法，但并非限制本發(fā)明的應(yīng)用范圍。
實(shí)施例1、一種含有糠酸莫米松水混懸液的鼻噴劑，糠酸莫米松為無(wú)水物，糠酸莫米松的粒徑范圍在5微米至100微米；鼻噴劑還包括藥用輔料，鼻噴劑的介質(zhì)為水。
實(shí)施例2、按實(shí)施例1所述的鼻噴劑，但所述的藥用輔料包括助懸劑微晶纖維素(MMC)和羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)，微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的比例為99.5％∶0.5％(重量/重量)至50％∶50％(重量/重量)之間；微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉二者的總重量為混懸劑的0.5％至5.0％(重量/重量)之間。
實(shí)施例3、按實(shí)施例2所述的鼻噴劑，但所述的藥用輔料還包括由丙二醇、甘油、PEG400等多元醇中的任意一種或幾種組成的吸收促進(jìn)劑；還可以加入適量的聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯類如吐溫系列。
實(shí)施例4、按實(shí)施例1、2、3所述的鼻噴劑，糠酸莫米松濃度為0.02％至0.10％。
實(shí)施例5、按實(shí)施例1、2、3所述的鼻噴劑，水混懸液的pH值為2.0～7.0。
實(shí)施例6、按實(shí)施例4所述的鼻噴劑，水混懸液的pH值為2.0～7.0。
實(shí)施例7、按實(shí)施例1、2、3、4、5所述的鼻噴劑，糠酸莫米松的濃度為0.05％，每次使用時(shí)釋藥量50微克～200微克。
權(quán)利要求
1.一種含有糠酸莫米松水混懸液的鼻噴劑，其特征在于糠酸莫米松為無(wú)水物，糠酸莫米松的粒徑范圍在5微米至100微米；鼻噴劑還包括藥用輔料，鼻噴劑的介質(zhì)為水。
2.按權(quán)利要求1所述的含有糠酸莫米松水混懸液的鼻噴劑，其特征在于所述的藥用輔料包括助懸劑微晶纖維素(MMC)和羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)，微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的比例為99.5％∶0.5％(重量/重量)至50％∶50％(重量/重量)之間；微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉二者的總重量為混懸劑的0.5％至5.0％(重量/重量)之間。
3.按權(quán)利要求2所述的含有糠酸莫米松水混懸液的鼻噴劑，其特征在于所述的藥用輔料還包括由丙二醇、甘油、PEG400等多元醇中的任意一種或幾種組成的吸收促進(jìn)劑；還可以加入適量的聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯類如吐溫系列。
4.按權(quán)利要求1、2、3所述的含有糠酸莫米松水混懸液的鼻噴劑，其特征在于糠酸莫米松濃度為0.02％至0.10％。
5.按權(quán)利要求1、2、3所述的含有糠酸莫米松水混懸液的鼻噴劑，其特征在于水混懸液的pH值為2.0～7.0。
6.按權(quán)利要求4所述的含有糠酸莫米松水混懸液的鼻噴劑，其特征在于水混懸液的pH值為2.0～7.0。
7.按權(quán)利要求1、2、3、4、5所述的含有糠酸莫米松水混懸液的鼻噴劑，其特征在于糠酸莫米松的濃度為0.05％，每次使用時(shí)釋藥量50微克～200微克。
全文摘要
一種采用糠酸莫米松無(wú)水物制成水混懸型的鼻噴劑及其制備方法,糠酸莫米松的粒徑范圍在5微米至100微米;介質(zhì)中不溶性藥物的載體為微晶纖維素(MMC),助懸劑為羧甲基纖維素鈉(CMC－Na)。本發(fā)明提供的工藝過(guò)程,具有簡(jiǎn)便可靠,重現(xiàn)性良好的優(yōu)點(diǎn),藥物的晶型穩(wěn)定、藥物在混懸劑中的均勻性和在再混懸后的均一性良好?？捎糜谶^(guò)敏性(包括季節(jié)性或非季節(jié)性)鼻炎的預(yù)防和治療。
文檔編號(hào)A61K9/12GK1359681SQ0113915
公開日2002年7月24日 申請(qǐng)日期2001年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月21日
發(fā)明者李常法 申請(qǐng)人:上海華聯(lián)制藥有限公司